CN114058700A - Rbm10基因的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及RBM10基因的用途。本发明公开了一种用于评价西奥罗尼疗效或指导西奥罗尼用药或预测卵巢癌治疗效果的生物标志物，所述生物标志物是RBM10基因或其mRNA或其编码的蛋白或蛋白片段。本发明通过以患者的无进展生存期（PFS）作为疗效指标，验证了RBM10基因变异与西奥罗尼疗效的关联性，对RBM10基因突变信息的检测，可以指导西奥罗尼的临床用药和评价其对肿瘤治疗的疗效，特别适用于复发、晚期的卵巢癌。

Description

RBM10基因的用途
本申请要求申请日为2020年7月29日、申请号为202010744602.3、发明名称为“RBM10基因的用途”的申请的优先权。所述申请的全部内容以其全部结合于本文中。
技术领域
本发明涉及药物技术领域，具体涉及RBM10基因的用途。
背景技术
卵巢癌位居妇科恶性肿瘤的第三位，其死亡率位居第一位，且发病率有呈逐年上升之趋势。卵巢癌患者经理想的肿瘤细胞减灭术（肿瘤残存病灶<1cm）并辅以铂类加紫杉醇的系统化疗，大多数患者可达到完全缓解（CR），但60%-70%患者治疗后会出现复发。复发患者对再次化疗效果较差：铂敏感复发人群对含铂化疗有效率约30-80%，即使是铂敏感患者，经过2~3次含铂治疗也会转变为铂耐药；铂难治/耐药复发人群对无铂单药化疗有效率仅5-17%，无进展生存期为3个月左右，总生存期小于1年。
近几年，靶向治疗及免疫治疗临床研究证据越来越多，特别是抗血管生成药在铂难治复发卵巢癌患者的应用，相关研究主要包括：
GOG0170D研究，贝伐珠单抗单药用于铂类难治/耐药卵巢癌患者的II期研究，入组62例受试者，ORR为21%，其中2例（3.2%）CR、11例（17.7%）PR。中位PFS和OS分别为4.7和17个月。
GOG0170F研究，索拉非尼单药用于复发且疾病进展距离末次含铂化疗小于12个月的卵巢癌患者的II期研究，共入组71例，包括铂敏感21例（29.6%）和铂耐药50例（70.4%），其中可评价病例59例。2例（3.4%）获得PR，ORR为3.4%，中位PFS和OS分别为2.1和16.3个月。
VEG104450研究，帕唑帕尼单药用于初始治疗CA125完全缓解后升高的高复发风险卵巢癌患者，入组36例受试者，其中14例（39.0%）铂耐药，22例（61.0%）铂敏感。参照GCIG（妇科肿瘤协会）标准缓解率为11例（31.0%），可评估病例按照RECIST标准的缓解率为0。
除了抗血管生成药物，其他机制靶向治疗或免疫治疗在铂难治/耐药复发卵巢癌中的研究也有所进展，如多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制剂如奥拉帕尼、尼拉帕尼，对有BRCA突变的卵巢癌患者有明确的疗效，但对大多数无BRCA突变的铂难治/耐药复发卵巢癌患者仍未得到显著获益。卵巢癌需要探寻更高疗效的治疗方案。
西奥罗尼是一个以多蛋白激酶为靶点的小分子抗肿瘤靶向药物，通过对AuroraB、VEGFR/PDGFR/c-Kit、CSF-1R靶点的高选择抑制活性，具有抑制肿瘤细胞有丝分裂、抗肿瘤血管生成、调控肿瘤免疫微环境等多通路协同作用机制，发挥综合抗肿瘤作用。由于西奥罗尼存在独特的抗肿瘤作用机制，对西奥罗尼与疗效相关的标志物基因研究将有助于为西奥罗尼临床应用找到潜在的获益患者人群和更优的治疗效果。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供RBM10基因或其mRNA或其编码的蛋白或蛋白片段作为生物标志物在评价西奥罗尼疗效或指导西奥罗尼用药或预测卵巢癌治疗效果中的用途。
本发明以西奥罗尼胶囊针对复发难治的晚期卵巢癌进行Ib期临床试验，通过对血浆游离肿瘤DNA（ctDNA）的检测分析，对548个肿瘤相关基因进行了疗效相关生物标志物的伴随研究。所有患者在入组前均提取血液样品，对肿瘤相关基因的基因序列检测，包括基因突变和拷贝数异常。检测结果选取了所有突变发生率0.4%以上的基因，以患者的无进展生存期（PFS）作为疗效指标，分析肿瘤相关基因异常与西奥罗尼疗效的关联性。结果显示，在评价的肿瘤相关基因中，RBM10基因与西奥罗尼疗效有显著的关联性。
具体试验结果表明，RBM10基因的变异与西奥罗尼在卵巢癌患者中的PFS存在显著相关性。在可评价23例受试者中，中位PFS在RBM10基因突变患者中为232天，在野生型患者中为106天，P值为0.02。表明该基因可以成为西奥罗尼疗效相关的生物标志物。
根据上述技术效果，本发明相应地涉及用于检测RBM10基因或其mRNA或其编码的蛋白或蛋白片段的试剂在制备用于评价西奥罗尼疗效或指导西奥罗尼用药或预测卵巢癌治疗效果的试剂盒或微阵列中的用途。在一个实施方案中，如果与野生型相比，受试者的RBM10基因或其mRNA或其编码的蛋白存在变异，则表明对于该受试者而言，西奥罗尼的疗效较佳、能够使用西奥罗尼治疗或者卵巢癌治疗效果较好。在另一个实施方案中，所述用于检测RBM10基因或其mRNA或其编码的蛋白或蛋白片段的试剂为与RBM10基因编码的蛋白或蛋白片段结合的结合剂，或与RBM10基因或其mRNA杂交或扩增RBM10基因或其mRNA的物质。在另一个实施方案中，所述与RBM10基因编码的蛋白或蛋白片段结合的结合剂为抗RBM10的抗体。在另一个实施方案中，所述与RBM10基因或其mRNA杂交或扩增RBM10基因或其mRNA的物质为寡核苷酸引物或探针。
在另一方面，本发明涉及一种用于评价西奥罗尼疗效或指导西奥罗尼用药或预测卵巢癌治疗效果的试剂盒或微阵列，其包含用于检测RBM10基因或其mRNA或其编码的蛋白或蛋白片段的试剂。在一个实施方案中，如果与野生型相比，受试者的RBM10基因或其mRNA或其编码的蛋白存在变异，则表明对于该受试者而言，西奥罗尼的疗效较佳、能够使用西奥罗尼治疗或者卵巢癌治疗效果较好。在另一个实施方案中，所述用于检测RBM10基因或其mRNA或其编码的蛋白或蛋白片段的试剂为与RBM10基因编码的蛋白或蛋白片段结合的结合剂，或与RBM10基因或其mRNA杂交或扩增RBM10基因或其mRNA的物质。在另一个实施方案中，所述与RBM10基因编码的蛋白或蛋白片段结合的结合剂为抗RBM10的抗体，以及所述与RBM10基因或其mRNA杂交或扩增RBM10基因或其mRNA的物质为寡核苷酸引物或探针。
在另一方面，本发明涉及西奥罗尼在制备用于治疗卵巢癌、尤其是存在RBM10基因突变的卵巢癌的药物中的用途。
在又一方面，本发明涉及一种用于评价西奥罗尼疗效或指导西奥罗尼用药或预测卵巢癌治疗效果的生物标志物，所述生物标志物是RBM10基因或其mRNA或其编码的蛋白或蛋白片段。
在又一方面，本发明涉及RBM10基因或其mRNA或其编码的蛋白或蛋白片段作为生物标志物在评价西奥罗尼疗效或指导西奥罗尼用药或预测卵巢癌治疗效果中的用途。
在又一方面，本发明涉及RBM10基因或其mRNA或其编码的蛋白或蛋白片段在制备评价西奥罗尼疗效或指导西奥罗尼用药或预测卵巢癌治疗效果的生物标志物中的用途。
在又一方面，本发明涉及一种评价西奥罗尼疗效或指导西奥罗尼用药或预测卵巢癌治疗效果的方法，其包括以下步骤：
（1）获取受试者的生物样品；和
（2）检测所述样品的RBM10基因或其mRNA或其编码的蛋白或蛋白片段是否存在突变；
其中当受试者的RBM10基因或其mRNA或其编码的蛋白或蛋白片段存在突变的话，则对于该受试者而言，西奥罗尼的疗效较佳、能够使用西奥罗尼治疗或者卵巢癌治疗效果较好。
在一个实施方案中，所述生物样品为ctDNA、肿瘤组织、肿瘤循环细胞或人体其它来源的组织。在一个实施方案中，所述检测以基因测序、PCR、FISH、免疫组化、ELISA、Western或流式细胞技术为检测方法。在一些实施方案中，以卵巢癌肿瘤组织ctDNA为检测样品，采用二代测序技术检测。
在又一方面，本发明涉及西奥罗尼在治疗卵巢癌、尤其是存在RBM10基因突变的卵巢癌中的用途。
附图说明
图1所示为RBM10基因突变型和野生型的无进展生存期。
具体实施方式
参考用于说明的示例应用在下文中描述本发明的数个方面。应当理解的是，陈述许多具体细节、关系和方法来提供对本发明的充分理解。然而，在相关领域的普通技术人员将容易地认识到，可在不含一个或多个具体细节的情况下实施本发明或者可用其他方法来实施本发明。
本发明涉及新发现的生物标志物(即RBM10)的突变和/或表达与西奥罗尼的疗效、西奥罗尼的用药和/或卵巢癌的治疗效果之间的关系。本文所述生物标志物提供用于评价西奥罗尼疗效、指导西奥罗尼用药和/或预测卵巢癌治疗效果的方法。因此，本发明的一个实施方案代表生物标志物的改进，所述肿瘤标志物适用于评价西奥罗尼疗效、指导西奥罗尼用药和/或预测卵巢癌治疗效果。在又一个实施方案中，本发明新发现的生物标志物(即RBM10)可与本领域已知的一种或多种其它癌症标志物(例如CEA、NSE、CA 19-9、CA 125、CA72-4、PSA、proGRP、SCC、NNMT、VEGFR2、HER2、MISIIR、VEGFA、CD24)联用，例如用于评价西奥罗尼疗效、指导西奥罗尼用药和/或预测卵巢癌治疗效果或用于制备用于此目的的试剂盒。
本发明通过以患者的无进展生存期（PFS）作为疗效指标，验证了RBM10基因变异与西奥罗尼疗效的关联性，对RBM10基因突变信息的检测，可以指导西奥罗尼的临床用药和评价其对肿瘤治疗的疗效，尤其适用于卵巢癌，特别适用于复发、晚期的卵巢癌。
在本发明中，“西奥罗尼的疗效较佳、能够使用西奥罗尼治疗或者卵巢癌治疗效果较好”尤其是指西奥罗尼能够显著延长患者例如卵巢癌患者的无进展生存期（PFS）。在某些实施方案中，本发明的试剂盒用于评价西奥罗尼对治疗卵巢癌的疗效和/或指导西奥罗尼用于治疗卵巢癌的用药。
术语“样品”意指已知或疑似表达或含有生物标志物(即RBM10)或结合剂的材料，结合剂为例如对生物标志物(即RBM10)有特异性的抗体。样品可来源于生物来源(“生物样品”)，例如组织(例如活组织检查样品)、提取物或包括细胞(例如肿瘤细胞)、细胞裂解物在内的细胞培养物和生物或生理流体，例如全血、血浆、血清、唾液、脑髓液、汗、尿液、乳汁、腹膜液等。获自来源的样品或在预处理以改进样品特征(例如从血液制备血浆、稀释黏液等)后的样品可直接使用。在本发明的某些方面，样品是人生理流体，例如人血清。在本发明的某些方面，样品是活组织检查样品例如经组织检查获得的肿瘤组织或细胞。在本发明的某些方面，样品是恶性或正常组织样品例如癌旁正常组织样品。
可按照本发明进行分析的样品包括临床来源的多核苷酸。正如本领域技术人员应理解的是，靶多核苷酸可包括RNA，包括而不限于细胞总RNA、聚(A)+信使RNA (mRNA)或其部分、胞质mRNA或由cDNA转录的RNA (即cRNA)。
可采用本领域已知方法，在一个或多个核苷酸上对靶多核苷酸进行可检测标记。可检测标记可以是而不限于发光标记、荧光标记、生物发光标记、化学发光标记、放射性标记和比色标记。
本文使用的术语“标志物”指要用作分析患者实验样品的靶标的分子。这样的分子靶标的实例是基因、蛋白或多肽。在本发明中用作标志物的基因、蛋白或多肽预期包括所述基因或蛋白的天然存在的变体以及所述基因或蛋白或所述变体的片段，特别是免疫学上可检测的片段。免疫学上可检测的片段优选地包含所述标志物多肽的至少6、7、8、10、12、15或20个连续氨基酸。本领域的技术人员可认识到，由细胞释放的蛋白或存在于胞外基质中的蛋白可能受到损害（例如在炎症过程中），且可被降解或切割成这样的片段。某些标志物以无活性形式合成，其可以随后通过蛋白酶解来激活。如熟练的技术人员将明白的，蛋白或其片段也可以作为复合物的部分而存在。这样的复合物也可以用作本发明意义上的标志物。标志物多肽的变体由相同的基因编码，但可能在其等电点（=PI）或分子量（=MW）或以上二者上有差异，例如作为可选的mRNA或mRNA前体加工的结果。变体的氨基酸序列与对应的标志物序列具有95%、96%、97%、98%、99%或更高的同一性。另外，或在替代方案中，标志物多肽或其变体可以携带翻译后修饰。翻译后修饰的非限制性实例是糖基化、酰化和/或磷酸化。
标志物的表达也可通过检测标志物的翻译(即，样品中标志物蛋白的检测)来鉴定。适合于检测标志物蛋白的方法包括用于检测和/或测量得自细胞或细胞提取物的蛋白的任何合适方法。这样的方法包括，但不限于免疫印迹(如蛋白质印迹)、酶联免疫吸附测定(ELISA)、放射免疫测定(RIA)、免疫沉淀、免疫组织化学和免疫荧光。用于检测蛋白的特别优选的方法包括任何基于细胞的测定，包括免疫组织化学和免疫荧光测定。这样的方法是本领域熟知的。
术语“受试者”、“患者”和“个体”在本文可互换使用，是指温血动物，例如哺乳动物。该术语包括但不限于家畜、啮齿动物(例如大鼠和小鼠)、灵长类动物和人。优选该术语是指人。
RBM10 (NG_012548.1)属于含RNA基序结合蛋白家族，位于染色体Xp11.23，编码一个含有930个氨基酸的核蛋白，并含有两个RNA识别结构域(RRM)、两个锌指结构域和一个G-patch结构域。该基因也称为DXS8237E、GPATC9、GPATCH9、S1-1、TARPS和ZRANB5。
术语“野生型”应根据本领域技术人员的一般理解来理解，并且表示呈天然存在的形式而没有进行任何人工突变、核苷酸变换或氨基酸修改的核酸或氨基酸序列。
术语“突变型”应根据本领域技术人员的一般理解来理解。如果核酸序列与其自然或天然核酸序列相比，在其核酸序列中含有至少一个核苷酸的添加、缺失或取代，即如果它含有核酸突变，则将其称为“突变的”。如果氨基酸序列与其自然或天然氨基酸序列相比，在其氨基酸序列中含有至少一个增加的、缺失的或取代的氨基酸，即如果它含有氨基酸突变，则将其称为“突变的”。
在本发明中，RBM10基因或其mRNA的变异是指野生型RBM10基因或其mRNA中的突变，其包括一个或多个核苷酸的添加、缺失和取代以及拷贝数的变化(包括扩增和缺失)。所述核苷酸可以是编码区或非编码区的核苷酸。所述编码区可以是编码RNA识别结构域(RRM)、锌指结构域和/或G-patch结构域的核苷酸序列。所述RBM10基因或其mRNA的变异可以导致RBM10基因表达水平的上升或下降和/或拷贝数的扩增或缺失。例如水平或拷贝数分别为对照或标准的至少约1.1、1.25、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9或10倍或更多倍或者为对照或标准的至多约1/1.1、1/1.25、1/1.5、1/2、1/3、1/4、1/5、1/6、1/7、1/8、1/9或1/10或更少。拷贝数扩增或缺失可通过本领域周知的技术检测，例如全基因测序。
在本发明中，RBM10基因编码的蛋白或蛋白片段的变异包括：1）野生型RBM10基因所编码的蛋白或蛋白片段中的突变，其包括一个或多个氨基酸的增加、缺失或取代；以及2）野生型RBM10基因所编码的蛋白的表达水平的变化。所述氨基酸可以是RNA识别结构域(RRM)、锌指结构域和/或G-patch结构域的氨基酸。所述蛋白片段是指与全长天然蛋白相比具有氨基末端缺失、羧基末端缺失和/或中间缺失的多肽。所述片段还可含有与天然蛋白相比经修饰的氨基酸。在某些实施方案中，片段长度为约5-500个氨基酸。例如，片段长度可为至少5、6、8、10、14、20、50、70、100、110、150、200、250、300、350、400或450个氨基酸。在一个实施方案中，所述片段是免疫学上可检测的片段，其优选地包含标志物多肽的至少6、7、8、10、12、15或20个连续氨基酸。所述蛋白表达水平的变化是指与对照或标准的表达水平相比，至少为对照或标准的表达水平的至少约1.1、1.25、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9或10倍或更多倍或者为对照或标准的表达水平的至多约1/1.1、1/1.25、1/1.5、1/2、1/3、1/4、1/5、1/6、1/7、1/8、1/9或1/10或更少。
术语“多肽”和“蛋白质”在本文可互换使用，表示通过共价和/或非共价键连接的氨基酸的至少一个分子链。该术语包括肽、寡肽和蛋白质及多肽的翻译后修饰，例如糖基化、乙酰化、磷酸化等。蛋白质片段、类似物、突变蛋白质或变体蛋白质、融合蛋白等也包括在该术语的含义中。
在某些实施方案中，如本文所用的测定“蛋白表达水平”、“基因表达”或“基因表达水平”包括但不限于测定相应的RNA、蛋白或者肽水平(或其组合)。本发明不限于测定蛋白、肽或RNA水平的具体方法和试剂，所有这些方法和试剂是本领域熟知的。
用于测定样品中蛋白质的量或浓度的方法为技术人员所知。所述方法包括放射性免疫测定、竞争性结合测定、蛋白质印迹分析和ELISA测定。对于使用抗体的方法，单克隆和多克隆抗体都适用。所述抗体对于蛋白质、蛋白表位或蛋白片段可为免疫学上特异的。
术语“寡核苷酸”是指任何长度的核苷酸的多聚体形式，为核糖核苷酸或脱氧核糖核苷酸。该术语包括双链和单链DNA和RNA，例如多核苷酸的甲基化或帽化等修饰形式和未修饰形式。术语“多核苷酸”和“寡核苷酸”在本文可互换使用。寡核苷酸可但非必需包括其它编码或非编码序列，或者它可以但不一定与其它分子和/或载体或支持材料连接。用于本发明方法或试剂盒的寡核苷酸可具有适于具体方法的任何长度。在某些应用中，该术语是指反义核酸分子(例如处于与编码本发明癌症标志物(例如RBM10)的有义多核苷酸相反方向的mRNA或DNA链)。
用于本发明的寡核苷酸包括互补核酸序列和与这些序列基本相同的核酸，并且还包括因遗传密码简并而不同于核酸序列的序列。可用于本发明的寡核苷酸还包括在严格条件下、优选高严格性条件下与寡核苷酸癌症标志物核酸序列杂交的核酸。
核苷酸杂交测定是本领域熟知的。杂交测定程序和条件将根据应用而变化并依据已知的通用结合方法选择，参见例如J. 萨姆布鲁克等，分子克隆：实验指南(第三版. 科学出版社，2002)；以及Young和Davis，P.N.A.S，80: 1194 (1983)。进行重复和受控杂交反应的方法和设备已经描述于美国专利号5,871,928、5,874,219、6,045,996、6,386,749和6,391,623中，其各自通过引用结合到本文中。
在某些情况下，可能需要扩增样品。基因组样品可通过各种机制扩增，其中一些机制可采用PCR。样品可在阵列上扩增。参见，例如美国专利号6,300,070和美国专利申请系列号09/513,300。
其它合适的扩增方法包括连接酶链反应(LCR) (如Wu和Wallace，Genomics 4，560(1989)、Landegren等Science 241、1077 (1988)和Barringer等Gene 89:117 (1990))、转录扩增(Kwoh等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86，1173 (1989)和WO88/10315)、自维持序列复制(Guatelli等，Proc. Nat. Acad. Sci. USA，87，1874 (1990)和WO90/06995)、目标多核苷酸序列的选择性扩增(美国专利号6,410,276)、共有序列引发的聚合酶链反应(CP-PCR) (美国专利号4,437,975)、任意引发的聚合酶链反应(AP-PCR) (美国专利号5,413,909、5,861,245)和基于核酸的序列扩增(NABSA) (参见美国专利号5,409,818、5,554,517和6,063,603，其各自通过引用结合到本文中)。
可用于检测RBM10表达水平和/或拷贝数的试剂是本领域众所周知的。适用于本发明的这种试剂可市购获得或通过本领域技术人员熟知的方法常规地制得。
术语“结合剂”是指例如与本发明生物标志物(RBM10)特异性结合的多肽、抗体、核糖体或适体等物质。如果物质以可检测的水平与本发明生物标志物起反应，而不与含有无关序列或不同多肽的序列的肽可检测地起反应，则它与本发明生物标志物“特异性结合”。可采用本领域技术人员可容易进行的ELISA来评价结合性质。
结合剂可以是含或不含肽组分的核糖体、RNA或DNA分子或多肽。结合剂可以是包含多肽生物标志物序列、其肽变体或这类序列的非肽模拟物的多肽。
适体包括与核酸和蛋白质结合的DNA或RNA分子。与本发明标志物结合的适体可在无需过多实验的情况下利用常规技术产生。[例如参见下列描述适体体外选择的出版物：Klug等, Mol. Biol. Reports 20:97-107 (1994)；Wallis等, Chem. Biol. 2:543-552(1995)；Ellington, Curr. Biol. 4:427-429 (1994)；Lato等, Chem. Biol. 2:291-303(1995)；Conrad等, Mol. Div. 1:69-78 (1995)；以及Uphoff等, Curr. Opin. Struct.Biol. 6:281-287 (1996)]。
用于本发明的抗体包括但不限于合成抗体、单克隆抗体、多克隆抗体、重组抗体、抗体片段(例如Fab、Fab'、F(ab')2)、dAb (结构域抗体；参见Ward等，1989，Nature，341:544-546)、抗体重链、胞内抗体、人源化抗体、人抗体、抗体轻链、单链Fv (scFv) (例如包括单特异性、双特异性等)、抗独特型(ant-Id)抗体、包含抗体部分的蛋白质、嵌合抗体(例如含有鼠抗体的结合特异性但其中其余部分是人来源的抗体)、衍生物例如酶缀合物或标记的衍生物、双链抗体、线性抗体、二硫键连接的Fv (sdFv)、多特异性抗体(例如双特异性抗体)、上述任一种的表位结合片段和包含所需特异性的抗原识别部位的免疫球蛋白分子的任何其它修饰构型。抗体包括任何类型(例如IgA、IgD、IgE、IgG、IgM和IgY)、任何类别(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)或任何亚类(例如IgG2a和IgG2b)的抗体，抗体不必是任何特定的类型、类别或亚类。在本发明的某些实施方案中，抗体是IgG抗体或其类别或亚类。抗体可来自任何动物来源，包括鸟类和哺乳动物(例如人、鼠、驴、绵羊、兔、山羊、豚鼠、骆驼、马或鸡)。
例如，用于本发明的抗体可市购自例如Invitrogen (货号PA5-83253、PA5-40331、PA5-40330等)、Abcam (例如货号为ab224149的抗体)等。或者，所述抗体可通过本领域周知的重组方法制备。在一些实施方案中，所述抗体是单克隆抗体。对于单克隆抗体的制备参见例如Kohler等(1975) Nature 256:495-497；Kozbor等(1985) J. Immunol Methods 81:31-42；Cote等(1983) Proc Natl Acad Sci 80:2026-2030和Cole等(1984) Mol CellBiol 62:109-120。
本发明的试剂盒可以通过本领域常规方法制备。试剂盒可包含实施本发明方法所用的材料或试剂(包括用于检测RBM10基因或其mRNA或其编码的蛋白或蛋白片段的试剂)。试剂盒可以包括储存反应试剂(例如在合适容器中的引物、dNTP、酶等)和/或支持材料(例如缓冲液、实施检测的说明书等)。例如，试剂盒可以包括一个或多个含有相应反应试剂和/或支持材料的容器(例如盒子)。这样的内容物可一起或分开递送给既定的接受者。作为一个实例，试剂盒可含有用于检测RBM10基因或其mRNA或其编码的蛋白或蛋白片段的试剂、缓冲液以及使用说明书。试剂盒还可含有聚合酶和dTNP等。试剂盒还可含有用于质控的内标、阳性和阴性对照等。试剂盒还可包含用于从样品制备核酸例如DNA的试剂。以上实例不能理解为限制适用于本发明的试剂盒及其内容物。
微阵列是指具有平坦表面的固相支持体，其具有核酸阵列，阵列中的各个成员包含固定在空间上确定的区域或位点上的寡核苷酸或多核苷酸的相同的拷贝，所述区域或位点不与阵列中的其它成员的区域或位点重叠；也就是说，所述区域或位点在空间上是离散的。此外，空间上确定的杂交位点可为“可寻址的”，因为其位置及其固定化的寡核苷酸的身份是已知或预先确定的(例如在其使用前是已知或预先确定的)。通常寡核苷酸或多核苷酸为单链，并通常由5'-端或3'-端与固相支持体共价连接。微阵列中含有非重叠区的核酸的密度通常大于100/cm2，更优选大于1000/cm2。微阵列技术公开于例如以下参考文献中：Schena编辑的Microarrays: A Practical Approach (IRL Press, Oxford, 2000)；Southern, Current Opin. Chem. Biol., 2:404-410，1998，其全部内容通过引用结合到本文中。
本发明公开了RBM10基因的用途，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明所述用途已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述用途进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
以下就本发明所提供的RBM10基因的用途做进一步说明。
实施例1：西奥罗尼单药治疗复发难治的卵巢癌Ib期临床试验
试验药物：西奥罗尼胶囊，规格：5mg、25mg。由深圳微芯生物科技股份有限公司生产。
给药方案：西奥罗尼胶囊按50mg/天、QD给药（对体重或体表面积不做调整）。每天上午空腹服用，用水送服，完整吞服整粒胶囊。连续给药28天为1个治疗周期，每个治疗周期间无间隔。
病例数：入组25例，其中有疗效评价的患者23例。
入选标准：
1.年龄≥18岁，≤70岁，女性；
2.经组织学确诊的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌；
3.受试者需接受过含铂类化疗方案，即
a) 铂类耐药者（含铂类化疗方案结束后≤6个月疾病进展或复发），应接受过至少2个不同化疗方案后疾病进展或复发；
b) 若铂类敏感者（含铂类化疗方案结束后>6个月疾病进展或复发），应接受过至少2个化疗方案后疾病进展或复发，或者受试者拒绝接受再次化疗；
4.根据RECIST1.1标准，至少有一个可测量的靶病灶；
5.ECOG体力评分0-1分；
6.距离前次的化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗或研究药物治疗结束需间隔4周以上，如化疗方案包含丝裂霉素，间隔应在6周以上；
7.主要器官功能符合以下标准：
血常规：中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L，血小板≥90×109/L，血红蛋白≥90g/L；
血生化：总胆红素≤1.5倍正常值参考范围上限(ULN)，AST、ALT≤2倍ULN（肝转移病例：≤5倍ULN）；血清肌酐≤1.5倍ULN；
凝血功能：凝血酶原时间-国际标准化比率(PT-INR)≤1.5倍ULN。
8.预期生存时间≥3个月；
9.自愿签署书面知情同意书。
治疗计划：
试验受试者每天口服西奥罗尼胶囊50mg一次，每28天为一个治疗周期，治疗周期间无停药间隔期。整个试验期间，所有受试者均持续治疗直至出现以下任一情况（以先发生者为准）：疾病进展、不能耐受的毒性反应、死亡、撤回知情同意或失访。
疗效评估：根据RECIST1.1标准，分别在基线期以及治疗后第4周末评估一次，后续每8周重复进行，直到疾病进展。肿瘤影像学检查包括颈部、胸部、全腹、盆腔CT或MRI，其他部位检查根据临床指征，有需要时进行，病灶基线和后续评估测量应采用同样的技术和方法。
安全性评估：包括体格检查、生命体征、ECOG体能评分、血常规、尿常规、12导联ECG、血生化、电解质、凝血功能、心肌酶、肌钙蛋白、TSH、FT3、FT4、淀粉酶、超声心动图、24小时尿蛋白定量（必要时）、不良事件。
生物标志物研究：
在受试者首次服用西奥罗尼前和疾病进展时取外周血10毫升，对血浆游离肿瘤DNA（ctDNA）和白细胞提取DNA（对照）进行基因序列的检测，共包括548个肿瘤相关基因，检测结果包括基因突变和拷贝数异常。
临床试验结果：
25例受试者中，有2例无基线后疗效评估结果，因此可评价病例为23例。23例可评价受试者中，试验期间最佳疗效为：2例（8.7%）PR（其中1例在后续评估中得到确认），14例（60.9%）SD，7例（30.4%）PD，确认的ORR为4.3%，未确认ORR为8.7%。23例可评价受试者中，有3例铂敏感，20例铂耐药。2例PR受试者均为铂耐药受试者，确认的缓解为1例（5.0%）。结果显示西奥罗尼单药治疗卵巢癌有效。
对已评价患者血浆游离肿瘤DNA（ctDNA）检测分析，对548个肿瘤相关基因进行了疗效相关生物标志物的伴随研究。检测结果选取了所有突变发生率0.4%以上的基因，以患者的无进展生存期（PFS）作为疗效指标，分析肿瘤相关基因异常与西奥罗尼疗效的关联性。结果显示，在548个肿瘤相关基因中，发现了一个与西奥罗尼疗效有显著相关性的基因突变，为RBM10基因。可评价23例受试者中RBM10突变7例（30.4%，这些突变包括核苷酸的添加、缺失和取代以及拷贝数的变化）的中位PFS为232天，RBM10野生型16例（69.6%）的中位PFS为106天，两组具有显著差异，提示RBM10基因与西奥罗尼治疗卵巢癌疗效相关，可以成为评价疗效的潜在生物标志物。结果参见表1和图1。
表1:RBM10基因突变与中位PFS相关分析
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以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.用于检测RBM10基因或其mRNA或其编码的蛋白或蛋白片段的试剂在制备用于评价西奥罗尼疗效或指导西奥罗尼用药或预测卵巢癌治疗效果的试剂盒或微阵列中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于如果与野生型相比，受试者的RBM10基因或其mRNA或其编码的蛋白存在变异，则表明对于该受试者而言，西奥罗尼的疗效较佳、能够使用西奥罗尼治疗或者卵巢癌治疗效果较好。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述用于检测RBM10基因或其mRNA或其编码的蛋白或蛋白片段的试剂为与RBM10基因编码的蛋白或蛋白片段结合的结合剂，或与RBM10基因或其mRNA杂交或扩增RBM10基因或其mRNA的物质。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于所述与RBM10基因编码的蛋白或蛋白片段结合的结合剂为抗RBM10的抗体。
5.根据权利要求3所述的用途，其特征在于所述与RBM10基因或其mRNA杂交或扩增RBM10基因或其mRNA的物质为寡核苷酸引物或探针。
6.一种用于评价西奥罗尼疗效或指导西奥罗尼用药或预测卵巢癌治疗效果的试剂盒或微阵列，其特征在于，包含用于检测RBM10基因或其mRNA或其编码的蛋白或蛋白片段的试剂。
7.根据权利要求6所述的试剂盒或微阵列，其特征在于如果与野生型相比，受试者的RBM10基因或其mRNA或其编码的蛋白存在变异，则表明对于该受试者而言，西奥罗尼的疗效较佳、能够使用西奥罗尼治疗或者卵巢癌治疗效果较好。
8.根据权利要求6所述的试剂盒或微阵列，其特征在于所述用于检测RBM10基因或其mRNA或其编码的蛋白或蛋白片段的试剂为与RBM10基因编码的蛋白或蛋白片段结合的结合剂，或与RBM10基因或其mRNA杂交或扩增RBM10基因或其mRNA的物质。
9.根据权利要求8所述的试剂盒或微阵列，其特征在于所述与RBM10基因编码的蛋白或蛋白片段结合的结合剂为抗RBM10的抗体，以及所述与RBM10基因或其mRNA杂交或扩增RBM10基因或其mRNA的物质为寡核苷酸引物或探针。
10.西奥罗尼在制备用于治疗卵巢癌、尤其是存在RBM10基因突变的卵巢癌的药物中的用途。
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