CN114057737A - [4+1]酮甲基二次胺化反应一步直接制备3-酰基咪唑[1,5-a]吡啶的方法 - Google Patents

[4+1]酮甲基二次胺化反应一步直接制备3-酰基咪唑[1,5-a]吡啶的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种[4+1]酮甲基二次胺化反应一步直接制备3‑酰基咪唑[1,5‑a]吡啶的方法，包括以下步骤：在10~25mA恒流条件下，在无隔膜电解槽中，电解1当量的R1基‑乙酮、2当量的吡啶‑2‑R2基‑甲酰胺和1.5当量的NH4I 16~20h，得到产物。本发明开发了一种高效的3‑酰基咪唑[1,5‑a]吡啶的电化学合成方法，廉价酮甲基sp3烃的两次胺化避免了3‑酰基咪唑[1,5‑a]吡啶合成的常规多步反应；直接合成法、廉价的材料、简单的无金属体系、无需外加电解质和氧化剂、可扩展性使该方法成为制备3‑酰基咪唑[1,5‑a]吡啶和大π‑体系的实用绿色方法。

Description

[4+1]酮甲基二次胺化反应一步直接制备3-酰基咪唑[1,5-a] 吡啶的方法
技术领域
本发明涉及一种[4+1]酮甲基二次胺化反应一步直接制备3-酰基咪唑[1,5-a]吡啶的方法，尤其涉及一种电化学介导的[4+1] 酮甲基二次胺化反应一步直接制备3-酰基咪唑[1,5-a]吡啶的方法，属于化学合成技术领域。
背景技术
咪唑并[1,5-a]吡啶是一种特征性的稠合N-杂环化合物，在药物发现的药物化学领域有着广泛的应用。近年来，化学界开发了若干合成方法来构建这些化合物，这大大促进了针对此骨架的药物构效关系的研究（SAR）。但是，这些方法在合成3-酰基咪唑[1,5-a]吡啶方面存在局限性。3-酰基咪唑[1,5-a]吡啶是广泛用于生物活性化合物的关键药效团，例如大麻素受体2型（CB2）激动剂（图1，cmpd 1）、对于炎性疼痛和单碘酸钠（MIA）骨关节炎疼痛治疗膀胱癌的成纤维细胞生长因子受体（FGFR）拮抗剂（图1，cmpd 2）和治疗自身免疫性疾病的维甲酸受体相关孤儿受体γc（RORc）激动剂（图1，cmpd 3）。
3-酰基咪唑[1,5-a]吡啶衍生物采用常规方法合成必须通过多步反应实现，此外，在合成过程中，使用高腐蚀性试剂三氯磷酸盐似乎是不可避免的（图2）。显然，效率不令人满意，而且工艺对环境也有害。最近，化学家报道了3-酰基咪唑[1,5-a]吡啶的聚集诱导发光（AIE）特性，并报道了碘介导的sp和sp2碳氢化合物活化，用于从苯乙炔（苯乙烯）和吡啶-2-苯基（吡啶-2-基）直接合成甲烷胺。由于大多数取代苯乙炔和苯乙烯价格昂贵，甚至在商业上无法购得，因此基于sp3碳氢化合物直接官能化的3-酰基咪唑[1,5-a]吡啶高效绿色方法仍然是迫切需求的。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，提供了一种[4+1]酮甲基二次胺化反应一步直接制备3-酰基咪唑[1,5-a]吡啶的方法，该法采用廉价酮甲基sp3烃的两次胺化很好地避免了3-酰基咪唑[1,5-a]吡啶合成的常规多步反应。本发明的转化表现出良好的底物范围、官能团耐受性和中等至良好的产率。同时，该方法的应用也可推广到其它活性甲基大π体系的制备。直接合成法、廉价的材料、简单的无金属体系、无需外加电化学试剂和氧化剂、可扩展性使该方法成为制备3-酰基咪唑并[1,5-a]吡啶和大π-体系的实用绿色方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
[4+1]酮甲基二次胺化反应一步直接制备3-酰基咪唑[1,5-a]吡啶的方法，包括以下步骤：在10~25mA恒流条件下，在无隔膜电解槽中，于78~81℃下，电解1当量的R1基-乙酮、2当量的吡啶-2-R2基-甲酰胺和1.5当量的NH4I 16~20h，得到产物3-酰基咪唑[1,5-a]吡啶。
溶剂为DMSO或DMA。
所述无隔膜电解槽的阳极为石墨棒，阴极为铂片。
所述石墨棒的直径为0.6~0.7cm；所述铂片的面积为1.0~1.2cm2。
电解反应结束后，加入水，水的加入量相当于溶剂体积的2~3.3倍，获得水溶液，再用乙酸乙酯萃取水溶液至少三次，每次乙酸乙酯的加入量为水的体积的1.5~5倍，合并萃取得到的有机相；再用饱和盐水洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，减压下浓缩；残留物通过硅胶层析，用乙酸乙酯/己烷5:1洗脱，得到产物。
所述R1基包括苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-氟苯基、4-羧甲基苯基、2-CF3-苯基、4-CF3-苯基、2-NO2-苯基、4-S(O)2Me-苯基、
Figure 585775DEST_PATH_IMAGE001
、
Figure 699093DEST_PATH_IMAGE002
、
Figure 451148DEST_PATH_IMAGE003
、
Figure 726141DEST_PATH_IMAGE004
或
Figure DEST_PATH_IMAGE005
。
所述R2基包括苯基、甲基、
Figure 524333DEST_PATH_IMAGE006
、
Figure DEST_PATH_IMAGE007
、
Figure 113446DEST_PATH_IMAGE008
或
Figure DEST_PATH_IMAGE009
。
所述R1基-乙酮可由杂芳基
Figure 562751DEST_PATH_IMAGE010
替换。
所述杂芳基包括
Figure DEST_PATH_IMAGE011
、
Figure 477486DEST_PATH_IMAGE012
、
Figure DEST_PATH_IMAGE013
、
Figure 762974DEST_PATH_IMAGE014
或
Figure DEST_PATH_IMAGE015
。
本发明的有益效果：
本发明使用氧化还原介体对sp3碳氢化合物进行间接电催化官能化，通过使用非官能化廉价起始材料提高合成效率并缩短合成步骤。
本发明开发了一种高效的3-酰基咪唑[1,5-a]吡啶的电化学合成方法，其中廉价酮甲基sp3烃的两次胺化很好地避免了3-酰基咪唑[1,5-a]吡啶合成的常规多步反应。这种转化表现出良好的底物范围、官能团耐受性和中等至良好的产率。同时，该方法的应用也可推广到其它活性甲基大π体系的制备。直接合成法、廉价的材料、简单的无金属体系、无需外加电解质和氧化剂、可扩展性使该方法成为制备3-酰基咪唑并[1,5-a]吡啶和大π-体系的实用绿色方法。
附图说明
图1是现有技术中包含有3-酰基咪唑[1,5-a]吡啶的生物活性物质；
图2是现有技术中3-酰基咪唑[1,5-a]吡啶的合成流程图；
图3是本发明的合成反应图；
图4是本发明的R2基团的适用性研究图；
图5是本发明的克级合成反应图；
图6是本发明的反应机理图；
图7是本发明的电化学介导的反应图；
图8是本发明的产物3-酰基咪唑[1,5-a]吡啶（3a）的1H NMR图；
图9是本发明的产物3-酰基咪唑[1,5-a]吡啶（3a）的13C NMR图；
图10是本发明的产物(5a) 的1H NMR图；
图11是本发明的产物(5a) 的13C NMR图。
具体实施方式
下面结合附图以及具体实施例对本发明[4+1]酮甲基二次胺化反应一步直接制备3-酰基咪唑[1,5-a]吡啶的方法作进一步详细说明。
实施例1：
实验试剂及仪器：
本发明除非另有说明，所有反应均在空气气氛下进行，使用商业材料和溶剂，无需进一步纯化。在室温下，使用CDCl3或DMSO-D6作为溶剂测量1H NMR（400 MHz、500 MHz或600MHz）和13C NMR（101 MHz、126 MHz或151 MHz）光谱。高分辨率质谱（HRMS）记录在BRUKERVPEXII光谱仪上，采用ESI模式。在200-300目硅胶上进行快速柱层析。
如图3所示，[4+1]酮甲基二次胺化反应一步直接制备3-酰基咪唑[1,5-a]吡啶的方法，包括以下步骤：在10 mA恒流条件下，在无隔膜电解槽中电解苯乙酮（1a；0.2 mmol，1当量）、吡啶-2-苯基（吡啶-2-基）甲酰胺（2a；0.4 mmol，2当量）和NH4I（0.3 mmol） 16 h，得到产率为76%的产物3a（表1，条目1）。在优化过程中，考察了氧化还原介质、溶剂、温度等反应参数。至于其他氧化还原介质，KI、NaI和nBu4NI的产率都较低（表1，条目2-4），NH4Br仅给出微量3a（表1，条目5）。对于反应溶剂，DMA作为溶剂提供73%的产率（表1，条目6），而DMF作为溶剂仅提供59%的产率（表1，条目7）。至于反应温度，将温度降低至70℃和升高至90℃均未能提高产率（表1，条目8和条目9），并且在室温下电解后未检测到3a（表1，条目10）。用铂片阳极代替石墨棒阳极也会产生较低的产率（表1，条目11），将电流降低到8 mA并升高到12mA都会产生较低的产率（表1，条目12和13）。使用等量的I2代替NH4I以及电解仅产生18%的3a产率（表1，条目14），DMA中的相同反应失败并产生微量3a（表1，条目15），表明阳极氧化脱氢是该转化的关键因素。
本实施例溶剂为3 mL DMSO，溶剂DMSO 3 mL放入配备石墨棒阳极（直径=0.6cm）和铂阴极（1.0cm2）的20 mL反应管中。在80℃下，10 mA恒流下进行指定时间，通过薄层色谱（TLC）监测反应过程。然后加入水（10mL），并用乙酸乙酯（3×50mL）萃取水溶液。用饱和盐水洗涤合并的有机相，并用无水Na2SO4干燥，减压下浓缩。残留物通过硅胶层析，用乙酸乙酯/己烷（5:1）洗脱，得到产物。
表1 本发明的反应优化表
Figure 155778DEST_PATH_IMAGE016
本发明的底物适用性研究：本发明在优化的条件下，考察了反应的底物范围（表2）。首先，研究了多种苯乙酮（R1组）。结果表明，溶剂效应对相变有很大影响。选择DMA作为缺电子苯乙酮衍生物的溶剂可以避免在DMSO溶剂中发生意外的副反应，而且缺电子苯乙酮衍生物所需的反应时间较短。具体而言，吸电子基团氯比给电子基团甲基（表2，3b-3d vs3e-3g）提供更高的产率，并且需要更少的反应时间，并且在其他苯乙酮衍生物（表2，3h-3o）中发现了类似的电子效应。此外，该电解体系还表现出良好的官能团耐受性，包括甲氧基（表2，3h）、羟基（表2，3i）、氟（表2，3j）、酯基（表2，3k）、三氟甲基（表2，3l和3m）、腈基（表2，3n）、磺酰基（表2，3o）。多取代苯乙酮仍然可获得目标产品（表2，3p-3q）。此外，杂芳酮和不饱和酮也适用于该反应（表2，3r、3s和3t）。对于其他底物胺（R2基团），杂芳基和烷基取代吡啶基胺均能与苯乙酮成功反应，并以中等产率获得相应的目标产物（表2，3u和3v-3y）。上述结果表明，该方法适用于多种酮类和吡啶甲胺类化合物，具有良好的底物适用性。此外，该方法还可以推广到其他活性甲基化合物的大π-体系的构建。结果表明，在标准反应条件下，2-甲基喹啉和3-甲基喹啉均适用于该电解反应，并以令人满意的产率获得相应的产物（图4，5a-5e）。通过这种转换，可以有效地构建具有潜在荧光性质的大π-体系。
表2 本发明的底物适用性研究表
Figure DEST_PATH_IMAGE017
实施例2：
本实施例通过进行10 mmol规模的反应来评估电化学方法。使用25mA恒流并反应20小时，可获得62%的3a产率（图5）。结果表明了该电化学合成咪唑[1,5-a]吡啶的潜力。
具体地，如图5所示，将苯乙酮（1a，10mmol）、苯基（吡啶-2-基）甲酰胺（2a，20mmol）、NH4I（15mmol）、（DMSO 50mL）放置在100mL反应管中，该管配有石墨棒阳极（直径=0.6cm）和铂阴极（1.0cm2）。在80℃、25 mA恒定电流下进行20小时，反应过程通过薄层色谱（TLC）监测。将系统倒入水中（100 mL）并用乙酸乙酯（3×150 mL）萃取。用饱和盐水洗涤合并的有机相，并用无水Na2SO4干燥，减压下浓缩。残留物通过硅胶层析，用乙酸乙酯/己烷（5:1）洗脱，得到产物3a（62%）。
分析本发明的反应机理：NH4I的阳极氧化生成分子碘，分子碘与酮反应生成α-碘代酮1aa。α-碘酮与胺的亲核取代形成中间体I，中间体I经历阳极氧化脱氢形成中间体II，分子内亲核攻击随后阳极氧化脱氢，得到产物3a。
实施例3：
本实施例与实施例1的区别仅在于：于78℃下进行电解反应，石墨棒的直径为0.7cm；铂片的面积为1.2cm2。
实施例4：
本实施例与实施例2的区别仅在于：于81℃下进行电解反应。
综上所述，现有技术中，3-酰基咪唑并[1,5-a]吡啶是传统上通过三步反应制备的具有特征性的药物部分，如图7所示，可本发明通过使用碘化铵作为氧化还原介质，将廉价且易于获得的苯乙酮与吡啶乙胺通过电化学串联sp3（C-H）二次胺化反应一步获得。
产物的NMR谱图数据：
如图8~图9所示，phenyl(1-phenylimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)methanone(3a)1Yellow solid.1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.96 (dd, J = 5.8, 4.6 Hz, 1H),8.66 – 8.52 (m, 2H), 8.10 (dd, J = 8.4, 3.7 Hz, 1H), 8.07 – 7.96 (m, 2H),7.66 – 7.51 (m, 5H), 7.47 – 7.38 (m, 1H), 7.32 – 7.28 (m, 1H), 7.09 (d, J =4.3 Hz, 1H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 182.19, 138.20, 134.68, 133.99,132.09, 131.22, 130.98, 128.83, 128.01, 127.61, 127.32, 125.09, 118.41,116.42. HRMS (ESI) m/z [M+H+] calcd for C20H14N2O 298.1106, found 298.1110。
(1-phenylimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)(o-tolyl)methanone (3b)1Yellowsolid.1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.93 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.9 Hz,1H), 7.88 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.55 – 7.27 (m, 7H),7.10 (s, 1H), 2.49 (s, 3H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 186.44, 138.74, 137.38,135.13, 134.46, 133.88, 131.48, 130.92, 130.56, 130.20, 128.78, 127.62,127.38, 127.23, 125.20, 124.95, 118.46, 116.55, 20.44.HRMS (ESI) m/z [M+H+]calcd for C21H16N2O 312.1263, found 312.1259。
(1-phenylimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)(m-tolyl)methanone(3c)Yellowsolid.1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.91 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 7.3 Hz,1H), 8.29 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.51(t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.41 (tt, J = 15.0, 7.4 Hz, 3H), 7.28 – 7.24 (m, 1H),7.05 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 182.48,138.18, 137.62, 134.55, 134.09, 134.01, 132.87, 131.21, 131.15, 128.80,128.40, 127.85, 127.54, 127.28, 124.99, 118.36, 116.33, 21.51.HRMS (ESI) m/z[M+H+] calcd for C21H16N2O 312.1263, found 312.1268。
(1-phenylimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)(p-tolyl)methanone (3d)1Yellowsolid. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.91 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 7.3Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.5 Hz, 2H),7.51 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.41 (tt, J = 15.0, 7.4 Hz, 3H), 7.25 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.05 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ186.44, 138.74, 137.38, 135.13, 134.46, 133.88, 131.48, 130.92, 130.56,130.20, 128.78, 127.62, 127.38, 127.23, 125.20, 124.95, 118.46, 116.55,20.44. HRMS (ESI) m/z [M+H+] calcd for C21H16N2O 312.1263, found 312.1266。
(2-chlorophenyl)(1-phenylimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)methanone(3e)7Yellow solid.1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.92 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J =9.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.51 – 7.31(m, 7H), 7.13 (t, J = 6.8 Hz, 1H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 182.95, 138.52,135.86, 133.66, 132.18, 131.96, 130.91, 130.81, 130.11, 128.79, 127.77,127.43, 127.26, 126.12, 125.74, 118.50, 116.94. HRMS (ESI) m/z [M+H+] calcdfor C21H15ClN2O332.0716, found 332.0720。
(3-chlorophenyl)(1-phenylimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)methanone(3f)Yellow solid. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.93 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.64 – 8.38(m, 2H), 8.10 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.63 – 7.29 (m,6H), 7.11 (s, 1H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 182.95, 138.52, 135.86, 133.85,133.66, 132.18, 131.96, 130.91, 130.81, 130.11, 128.79, 127.77, 127.43,127.26, 126.12, 125.74, 118.50, 116.94.HRMS (ESI) m/z [M+H+] calcd forC21H15ClN2O332.0716, found 332.0721。
(4-chlorophenyl)(1-phenylimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)methanone(3g)1Yellow solid. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.92 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.54 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.51 (s,4H), 7.40 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.09 (s, 1H).13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ180.55, 138.49, 136.51, 134.91, 133.83, 132.41, 131.40, 128.89, 128.29,127.76, 127.38, 127.31, 125.37, 118.49, 116.66.HRMS (ESI) m/z [M+H+] calcdfor C21H15ClN2O332.0716, found 332.0720。
(4-methoxyphenyl)(1-phenylimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)methanone(3h)1Yellow solid. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.64 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.51 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.5, 7.0 Hz, 1H), 7.02(dd, J = 11.3, 8.0 Hz, 3H), 3.91 (s, 3H).13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 180.83,162.98, 134.18, 134.13, 133.29, 130.89, 130.55, 128.81, 127.49, 127.31,127.28, 124.71, 118.35, 116.11, 113.64, 113.37, 55.42. HRMS (ESI) m/z [M+H+]calcd for C21H16N2O2328.1212, found 328.1208。
(4-hydroxyphenyl)(1-phenylimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)methanone(3i)Yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 10.36 (s, 1H), 9.77 (d, J = 7.0 Hz,1H), 8.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.28 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.4 Hz,2H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.43 (dd, J = 15.4, 7.7 Hz, 2H), 7.27 (d, J =6.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H).13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 179.81,161.75, 133.76, 133.64, 133.33, 132.78, 130.44, 129.07, 128.94, 127.53,126.93, 126.77, 125.90, 118.64, 117.01, 115.02.HRMS (ESI) m/z [M+H+] calcdfor C20H14N2O2314.1055, found 314.1051。
(4-fluorophenyl)(1-phenylimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)methanone(3j)1Yellow solid. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.92 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.08 (d,J = 4.3 Hz, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.52 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.21(s, 2H), 7.09 (s, 1H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 180.46, 165.32(d, JC-F = 252Hz), 134.79, 134.38, 133.87, 133.56 (d, JC-F = 9.1 Hz), 131.30, 128.90,127.74, 127.37, 127.34, 125.24, 118.49, 116.58, 115.11(d, JC-F = 21.1 Hz).HRMS (ESI) m/z [M+H+] calcd for C20H13FN2O316.1012, found 316.1008。
methyl 4-(1-phenylimidazo[1,5-a]pyridine-3-carbonyl)benzoate(3k)Yellow solid. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.92 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J =7.7 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J =7.1 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.35 – 7.27(m, 1H), 7.10 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ186.44, 138.74, 137.38, 135.13, 134.46, 133.88, 131.48, 130.92, 130.56,130.20, 128.78, 127.62, 127.38, 127.23, 125.20, 124.95, 118.46, 116.55,20.44. HRMS (ESI) m/z [M+H+] calcd for C22H16N2O3356.1161, found 356.1165。
(1-phenylimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)(2-(trifluoromethyl)phenyl) methanone(3l)Yellow solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.89 (d, J = 7.1 Hz, 1H),8.06 (d, J = 31.6 Hz, 1H), 7.87 – 7.75 (m, 4H), 7.69 – 7.58 (m, 2H), 7.45 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 9.0, 6.9 Hz, 2H), 7.17 – 7.11 (m, 1H). 13C NMR(101 MHz, CDCl3) δ183.58, 138.29, 135.80, 133.80, 133.55, 132.01, 130.99,130.16, 129.72, 128.79, 128.43 (q, JC-F = 32.3 Hz), 127.80, 127.42, 127.23,126.95 (q, JC-F=4.8 Hz), 125.83, 123.93 (q, JC-F = 274 Hz), 118.51,117.05.HRMS (ESI) m/z [M+H+] calcd for C21H13F3N2O366.0980, found 366.0985。
(1-phenylimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)(4-(trifluoromethyl)phenyl) methanone(3m)Yellow solid. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.94 (d, J = 7.1 Hz, 1H),8.63 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.00 – 7.92 (m, 2H), 7.79(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.33(ddd, J = 8.9, 6.7, 0.8 Hz, 1H), 7.12 (td, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H). 13C NMR (151MHz, CDCl3) δ 180.53, 141.22, 135.37, 133.76, 133.67,133.7 (q, JC-F = 21.2Hz), 131.67, 131.18, 128.91, 127.88, 127.41, 127.32, 125.73, 124.92 (q, JC-F=3.7Hz), 124.01(q, JC-F = 272 Hz), 118.55, 116.93.HRMS (ESI) m/z [M+H+] calcdfor C21H13F3N2O366.0980, found 366.0984。
(2-nitrophenyl)(1-phenylimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)methanone(3n)Yellow solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.81 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.16 – 8.11(m, 1H), 8.01 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.80 – 7.71 (m, 4H), 7.67 – 7.62 (m, 1H),7.43 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.30 (dt, J = 6.8, 4.2 Hz, 2H), 7.11 (td, J = 7.0,1.0 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 181.01, 148.79, 135.76, 135.33,133.40, 133.29, 131.91, 130.64, 130.15, 128.77, 127.79, 127.29, 126.86,125.71, 123.80, 118.59, 117.06.HRMS (ESI) m/z [M+H+] calcd forC20H13N3O3343.0957, found 343.0953。
(4-(methylsulfonyl)phenyl)(1-phenylimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl) methanone(3o)Yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 9.84 (d, J = 6.7 Hz,1H), 8.55 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.37 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.8 Hz,2H), 8.00 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 17.9, 11.2 Hz, 3H), 7.41 (s,2H), 2.50 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-D6) δ 179.50, 143.15, 142.17,134.21, 133.16, 133.09, 131.41, 131.22, 128.95, 127.78, 127.20, 126.93,126.64, 118.72, 117.97, 43.33.HRMS (ESI) m/z [M+H+] calcd forC21H16N2O3S376.0882, found 376.0886。
(3,4-difluorophenyl)(1-phenylimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)methanone(3p)Yellow solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.90 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.56 (ddd, J= 11.5, 8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.50 – 8.39 (m, 1H), 8.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.95(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.35– 7.28 (m, 2H), 7.09 (t, J = 6.5 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 178.64,152.99 (dd, JC-F = 257 Hz, 13.1 Hz), 149.75 (dd, JC-F = 249 Hz, 12.1 Hz),135.10, 134.96 (dd, JC-F= 13.9Hz, 8.8 Hz), 133.67, 133.61, 131.49, 128.93,128.18 – 127.72 (m), 127.41, 127.31, 125.56, 120.45 (d, JC-F= 20.2 Hz),118.53, 116.82(t, JC-F=8.8 Hz).HRMS (ESI) m/z [M+H+] calcd forC20H12F2N2O334.0918, found 334.0914。
(2,4-dichlorophenyl)(1-phenylimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)methanone(3q)Yellow solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.89 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.08 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.89 – 7.82 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J =1.9 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.36 (td, J = 8.3, 2.0 Hz, 3H), 7.18 –7.12 (m, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 181.61, 136.88, 136.36, 136.09,133.65, 133.50, 133.27, 132.15, 131.87, 130.04, 128.85, 127.92, 127.41,127.27, 126.52, 126.00, 118.58, 117.15.HRMS (ESI) m/z [M+H+] calcd forC20H12Cl2N2O366.0327, found 366.0331。
naphthalen-1-yl(1-phenylimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)methanone(3r)Yellow solid. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 10.05 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.23 –7.97 (m, 3H), 7.89 (m, 3H), 7.48 (m, 7H), 7.17 (s, 1H).13C NMR (151 MHz,CDCl3) δ 185.27, 135.24, 134.83, 133.93, 131.70, 131.37, 131.25, 128.80,128.41, 127.80, 127.46, 127.31, 126.95, 126.03, 125.57, 125.45, 124.42,118.55, 116.81.HRMS (ESI) m/z [M+H+] calcd for C24H16N2O348.1263, found348.1267。
furan-2-yl(1-phenylimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)methanone(3s)Yellowsolid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.88 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.01(dd, J = 31.0, 7.9 Hz, 3H), 7.75 (s, 1H), 7.52 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.44 –7.23 (m, 2H), 7.04 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H).13C NMR (101 MHz, CDCl3)δ 169.31, 151.51, 146.87, 134.64, 133.96, 132.85, 131.29, 128.87, 127.66,127.21, 127.06, 124.94, 122.06, 118.51, 116.47, 112.35.HRMS (ESI) m/z [M+H+]calcd for C18H12N2O2288.0899, found 288.0898。
(E)-3-phenyl-1-(1-phenylimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)prop-2-en-1-one(3t)Yellow solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.91 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.36 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.01 – 7.95 (m, 2H), 7.91 (d, J =16.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.46– 7.37 (m, 4H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.06 (td, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H). 13C NMR(101 MHz, CDCl3) δ 178.76, 141.98, 135.32, 134.69, 133.87, 131.63, 130.10,128.88, 128.78, 128.65, 127.70, 127.33, 127.21, 125.02, 123.65, 118.46,116.41.HRMS (ESI) m/z [M+H+] calcd for C22H16N2O324.1263, found 324.1267。
phenyl(1-(pyridin-2-yl)imidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)methanone(3u)Yellowsolid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.91 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 9.00 (d, J = 9.0Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.53 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H),7.77 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.65 – 7.49 (m, 3H), 7.41 – 7.33 (m, 1H), 7.20 (s,1H), 7.11 (t, J = 6.5 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 182.25, 153.96,148.80, 138.17, 136.52, 133.78, 133.19, 132.70, 132.15, 130.99, 128.01,127.11, 126.15, 121.63, 121.42, 120.68, 117.05.HRMS (ESI) m/z [M+H+] calcdfor C19H13N3O299.1059, found 299.1056。
(1-methylimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)(phenyl)methanone(3v)Yellowsolid. 1H NMR (600 MHz, DMSO-D6) δ 9.70 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 6.5Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57 (m, 3H), 7.41 – 7.32 (m, 1H), 7.29 –7.21 (m, 1H), 2.56 (s, 3H).13C NMR (101 MHz, DMSO-D6) δ 179.69, 137.60,131.88, 131.23, 129.70, 127.40, 125.62, 123.83, 117.51, 116.69, 12.19.HRMS(ESI) m/z [M+H+] calcd for C15H12N2O, 236.0950, found 236.0954。
(1-isobutylimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)(phenyl)methanone(3w)Yellowsolid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 9.72 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.4Hz, 2H), 7.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 21.1, 4.9 Hz, 3H), 7.42 –7.15 (m, 2H), 2.82 (s, 2H), 2.07 (s, 1H), 0.94 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz,DMSO-D6) δ 180.26, 138.08, 135.87, 132.26, 131.79, 130.29, 127.91, 126.10,124.43, 117.97, 117.12, 109.61, 35.44, 28.74, 22.22.HRMS (ESI) m/z [M+H+]calcd for C18H18N2O, 278.1419, found 278.1416。
(1-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)(phenyl)methanone(3x)1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δ 9.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 8.08(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 20.9, 5.8 Hz, 3H), 7.32 (d, J = 4.9 Hz,1H), 7.20 (s, 1H), 2.39 (s, 1H), 1.08 – 0.80 (m, 4H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-D6) δ 179.00, 137.20, 136.99, 131.36, 130.98, 130.86, 129.51, 127.09, 125.39,123.50, 117.04, 116.58, 7.35, 6.84.HRMS (ESI) m/z [M+H+] calcd for C17H14N2O,262.1106, found 262.1110。
(1-isopropylimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)(phenyl)methanone(3y)Yellowsolid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 9.71 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 6.9Hz, 2H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 18.6, 6.7 Hz, 3H), 7.32 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 3.43 (dd, J = 12.7, 6.3 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H),1.33 (s, 3H).13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 180.06, 141.81, 138.02, 132.21,131.81, 130.49, 130.27, 127.93, 126.13, 124.30, 117.96, 117.23, 26.30,22.33.HRMS (ESI) m/z [M+H+] calcd for C17H16N2O, 264.1263, found 264.1266。
如图10~图11所示，2-(1-phenylimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)quinoline(5a)Yellow solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.48 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.73 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.99 (dd,J = 20.2, 8.1 Hz, 3H), 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.2 Hz, 1H),7.52 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 7.36 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.10 – 7.01 (m, 1H), 6.93(d, J = 6.5 Hz, 1H).13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 150.69, 147.36, 136.01, 134.90,134.78, 132.72, 129.81, 129.55, 128.97, 128.81, 127.70, 127.08, 126.95,126.90, 126.13, 121.68, 120.71, 118.38, 114.18.HRMS (ESI) m/z [M+H+] calcdfor C22H15N3321.1266, found 321.1262。
6-methyl-2-(1-phenylimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)quinoline(5b)Yellowsolid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.44 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.08 – 7.92 (m, 4H), 7.59 – 7.48 (m, 4H),7.35 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.03 – 6.95 (m, 1H), 6.87 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 2.55(s, 3H).13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 149.92, 145.74, 135.96, 135.31, 135.02,134.88, 132.48, 131.67, 129.57, 128.72, 128.58, 128.47, 126.91, 126.82,126.70, 126.61, 121.42, 120.56, 118.24, 113.92, 21.54.HRMS (ESI) m/z [M+H+]calcd for C23H17N3335.1422, found 335.1425。
6-chloro-2-(1-phenylimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)quinolone(5c)Yellowsolid.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.35 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.08-7.93 (m, 5H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.05 – 6.98 (m, 1H), 6.88 (d, J =6.4 Hz, 1H).13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 150.83, 145.65, 134.93, 134.67, 134.50,132.97, 131.53, 130.35, 130.32, 129.94, 128.78, 127.45, 126.98, 126.91,126.81, 126.37, 121.80, 121.45, 118.37, 114.28.HRMS (ESI) m/z [M+H+] calcdfor C22H14ClN3355.0876, found 355.0872。
6-bromo-2-(1-phenylimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)quinoline(5d)Yellowsolid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.05 – 7.97 (m, 3H), 7.95 – 7.87 (m, 3H), 7.73 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz,1H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.03 – 6.96 (m, 1H),6.89 – 6.81 (m, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3)161.53, 150.96, 145.90, 134.83,132.89, 130.52, 129.73, 128.91, 128.84, 127.41, 127.07, 127.02, 126.96,126.15, 122.70, 121.87, 121.45, 118.37, 115.17, 114.31.HRMS (ESI) m/z [M+H+]calcd for C22H14BrN3399.0371, found 399.0376。
2-(1-phenylimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)quinoxaline(5e)Yellow Solid. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ10.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H),8.05 – 7.97 (m, 3H), 7.95 – 7.87 (m, 3H), 7.73 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H),7.51 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.03 – 6.96 (m, 1H), 6.89– 6.81 (m, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 161.53, 133.94, 132.19, 130.25,129.10, 128.91, 128.22, 127.41, 127.07, 126.15, 122.70, 118.37, 115.17. HRMS(ESI) m/z [M+H+] calcd for C21H14N4 322.1218, found 322.1222。
尽管根据有限数量的实施例描述了本发明，但是受益于上面的描述，本技术领域内的技术人员明白，在由此描述的本发明的范围内，可以设想其它实施例。此外，应当注意，本说明书中使用的语言主要是为了可读性和教导的目的而选择的，而不是为了解释或者限定本发明的主题而选择的。因此，在不偏离所附权利要求书的范围和精神的情况下，对于本技术领域的普通技术人员来说许多修改和变更都是显而易见的。对于本发明的范围，对本发明所做的公开是说明性的，而非限制性的，本发明的范围由所附权利要求书限定。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.[4+1]酮甲基二次胺化反应一步直接制备3-酰基咪唑[1,5-a]吡啶的方法，其特征在于，包括以下步骤：在10~25mA恒流条件下，在无隔膜电解槽中，于78~81℃下，电解1当量的R1基-乙酮、2当量的吡啶-2-R2基-甲酰胺和1.5当量的NH4I 16~20h，得到产物3-酰基咪唑[1,5-a]吡啶。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，溶剂为DMSO或DMA。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述无隔膜电解槽的阳极为石墨棒，阴极为铂片。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述石墨棒的直径为0.6~0.7cm；所述铂片的面积为1.0~1.2cm2。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，电解反应结束后，加入水，水的加入量相当于溶剂体积的2~3.3倍，获得水溶液，再用乙酸乙酯萃取水溶液至少三次，每次乙酸乙酯的加入量为水的体积的1.5~5倍，合并萃取得到的有机相；再用饱和盐水洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，减压下浓缩；残留物通过硅胶层析，用乙酸乙酯/己烷5:1洗脱，得到产物。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述R1基包括苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-氟苯基、4-羧甲基苯基、2-CF3-苯基、4-CF3-苯基、2-NO2-苯基、4-S(O)2Me-苯基、
Figure 221844DEST_PATH_IMAGE002
、
Figure DEST_PATH_IMAGE004
、
Figure DEST_PATH_IMAGE006
、
Figure DEST_PATH_IMAGE008
或
Figure DEST_PATH_IMAGE010
。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述R2基包括苯基、甲基、
Figure DEST_PATH_IMAGE012
、
Figure DEST_PATH_IMAGE014
、
Figure DEST_PATH_IMAGE016
或
Figure DEST_PATH_IMAGE018
。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述R1基-乙酮可由杂芳基
Figure DEST_PATH_IMAGE020
替换。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述杂芳基包括
Figure DEST_PATH_IMAGE022
、
Figure DEST_PATH_IMAGE024
、
Figure DEST_PATH_IMAGE026
、
Figure DEST_PATH_IMAGE028
或
Figure DEST_PATH_IMAGE030
。
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