CN114057691B - 一种双酰胺1-茚酮类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
一种双酰胺1-茚酮类化合物及其制备方法与应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种双酰胺1‑茚酮类化合物及其制备方法和应用，所述双酰胺1‑茚酮类化合物的结构如式(I)所示，本发明制备得到一系列双酰胺1‑茚酮类化合物，所得的化合物可以作为活性成分，用于防治粘虫等害虫，能抑制粘虫等害虫的生长。
Description
技术领域
本发明涉及一种双酰胺1-茚酮类化合物及其制备方法和在防治农作物害虫中的应用。
背景技术
杂环化合物拥有广泛和多样的生物活性，如作为杀虫活性成分在制备杀虫剂中的作用，许多文献都有相关报道。如专利CN111269224A中报道了含悉尼酮或悉尼酮亚胺的二酰胺类化合物作为杀虫剂的应用，只报道了该类化合物在100ppm浓度下的杀虫活性，所述化合物的通式如下所示：
专利WO03015518A1中涉及以下通式化合物作为杀虫剂：
其中R3为C1-C4烷基、异丙基、叔丁基中的一种；
专利WO2012081916中涉及以下结构化合物作为杀虫剂：
除此之外，还未出现本发明限定的如下结构所示化合物关于杀虫活性的文献报道。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种双酰胺1-茚酮类化合物及其制备方法和应用，本发明所得的双酰胺1-茚酮类化合物作物杀虫剂的活性成分，在较小剂量下即可有效控制害虫。
本发明提供一种如式(I)所示的双酰胺1-茚酮类化合物：
通式(I)中，Rm表示氟、氯、溴、碘、甲基、氰基、硝基、甲氧基、三氟甲基中的一种或两种；Rn表示氟、氯、溴、碘、甲基、羟基、氰基、叔丁基、苯基、硝基、甲氧基、三氟甲基、异丙基、环丙基、叔丁基中的一种或两种；Rq表示氟、氯、溴、碘、甲基、氰基、硝基、甲氧基、三氟甲基中的一种或两种；X选自氟、氯、溴、碘、甲基、氰基、硝基、甲氧基、三氟甲基、环丙基中的一种或两种；
本发明合成了一系列通式(I)所示的双酰胺1-茚酮类化合物，如表1所示。
表1本发明合成的部分目标化合物列表
本发明还限定了所述双酰胺1-茚酮类化合物的制备方法，包括如下步骤：
1)中间体式(Ⅱ)所示的化合物制备将式(Ⅲ)所示的化合物、式(Ⅳ)所示的化合物与有机溶剂混合，于20-100℃反应0.5-20小时，反应结束后经分离纯化得到式(Ⅱ)所示的化合物，其反应式如下所示：
进一步地，本发明还限定了式(Ⅲ)所示的化合物、式(Ⅳ)所示的化合物的投料的物质的量比为1-2:1，本发明式(Ⅲ)所示的化合物由已知方法制得，具体参见文献：王艳军,张大永,吴晓明.氯虫苯甲酰胺的合成[J].农药,2010,49(3):170-173。
该步骤的反应在适宜的有机溶剂中进行，有机溶剂可选自DMSO、DMF、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、氯苯、硝基甲烷、硝基乙烷中的一种或多种任意比的混合溶剂；该步骤的反应温度为20-100℃，优选为50-100℃，反应时间为2-6小时；该步的分离纯化为：向反应液中加入水，调酸抽滤得到的固体，以体积比为1000:500～1000的石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，经柱层析纯化得目标产物；
2)式(I)所示的化合物的制备将步骤1)得到的式(Ⅱ)所示的化合物在酰化试剂及有机溶剂存在的条件下于20-100℃反应0.4-5小时，将所得酰氯在路易斯酸及有机溶剂存在的条件下和空气氛围中于20-100℃反应0.5-20小时，经分离纯化得到相应的通式(I)所示的双酰胺1-茚酮类化合物，其反应式如下；
式(Ⅱ)所示的化合物、酰化试剂与路易斯酸的投料物质的量比为1:1-3:1-3；
反应所用的有机溶剂可选自二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、氯苯、硝基甲烷、硝基乙烷中的一种或者其中两种及以上任意比例的混合溶剂；适宜的酰化试剂选自二氯亚砜或草酰氯；适宜的路易斯酸选自三氯化铝、氯化锌、三氯化铁、四氯化锡或三溴化铝等；反应时间为4-10小时；该步分离纯化为：向反应液中加入饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取，干燥脱溶，以1000:1～500的石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，经柱层析纯化得到。
本发明通过限定的方法，制备得到一系列双酰胺1-茚酮类化合物，所得的化合物可以作为活性成分应用于农作物杀虫，所述的应用为：将本发明双酰胺1-茚酮类化合物作为杀虫剂活性成分，用于防治粘虫等害虫；本发明所述的双酰胺1-茚酮类化合物用0.1％吐温80蒸馏水稀释至试验所需的剂量备用，使用浸叶法和喷雾法评价这类化合物的杀虫活性，结果显示所述双酰胺1-茚酮类化合物适用于抑制粘虫等害虫的生长。
本发明杀虫活性测定结果表明：与清水对照相比，本发明的化合物在100mg/L供试剂量下，用浸叶法处理时表1中的化合物64、93在药后2d对粘虫的活性为100％；化合物64在20mg/L、4mg/L、0.8mg/L剂量下对粘虫的活性分别为100％、90％、70％。
具体实施方式
下面结合具体实施例来对本发明进一步说明，但并不将本发明局限于这些具体实施方式。
以下产物含量均为HPLC含量，检测条件如下：
仪器：安捷伦1260液相色谱仪；色谱柱：ChromCore C18，4.6×250mm，5μm；流动相：甲醇/水＝90：10；流速：1mL/min；检测波长：254nm；进样量：1mL/min。
实施例1：表1中化合物64的制备
(1)中间体(2-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-5-氯-3-甲基苯甲酰基)酪氨酸(64-C)的合成：
依次将反应原料6-氯-2-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基)-8-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(64-A，0.9mmol，0.4g)、L-酪氨酸(64-B，0.8mmol，0.15g)、DMSO(10mL)加入到100mL三口反应瓶中，反应在60℃搅拌下6小时，往反应液中加入30mL水，再加入30mL×3乙酸乙酯进行萃取，连续萃取水层3次，合并有机层，无水硫酸镁干燥，减压抽滤去除固体残渣，滤液脱除溶剂，硅胶柱层析得到0.28g棕色固体，即为化合物64-C，液相纯度为96％，收率为50％。
(2)化合物64的合成：
将(2-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-5-氯-3-甲基苯甲酰基)酪氨酸(64-C，1.1mmol，0.7g)、氯化亚砜(5.5mmol，0.65g)和甲苯(15mL)加入到100mL三口反应瓶中，升温回流反应5小时，待反应结束，旋蒸得到的酰氯直接用于下一步反应；将无水AlCl3和二氯甲烷(15mL)加入到100mL三口反应瓶中，在0℃下搅拌30分钟，再加入所得酰氯，放置室温反应6小时，往反应液中加入20mL水淬灭反应，再加入30mL×3二氯甲烷进行萃取三次，再用30mL×3饱和氯化钠溶液洗涤有机层三次，无水硫酸镁干燥，减压抽滤除去固体残渣，滤液脱除溶剂，再经过硅胶柱层析(石油醚、乙酸乙酯的体积比为1:1)分离纯化后得到0.3g黄色固体，即为化合物64，液相纯度为95.0％，收率为44％，熔点209～211.2℃。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:10.56(s,1H),10.54(s,1H),8.48(dd,J＝4.7,1.5Hz,1H),8.15(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),8.05(d,J＝8.8Hz,2H),7.84(d,J＝2.4Hz,1H),7.72(d,J＝2.2Hz,1H),7.59(dd,J＝8.1,4.7Hz,1H),7.50(s,1H),7.34(s,1H),6.81(d,J＝8.8Hz,2H),2.25(s,3H)；HRMS calcd for C26H16BrCl2N5O4[M-H]－609.9690,found 609.9695.
实施例2：表1中化合物93的制备
(1)中间体2-(2-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酰胺基)-5-氯-3-甲基苯甲酰胺基)-3-(2-氟苯基)丙酸(93-C)的合成：
依次将反应原料6-氯-2-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基)-8-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(93-A，2.2mmol，1g)、2-氟苯丙氨酸(93-B，2.2mmol，0.4g)、DMSO(10mL)加入到100mL三口反应瓶中，反应在60℃搅拌下6小时，往反应液中加入30mL水，再加入30mL×3乙酸乙酯进行萃取，连续萃取水层3次，合并有机层，无水硫酸镁干燥，减压抽滤去除固体残渣，滤液脱除溶剂，硅胶柱层析得到1.2g棕色固体，即为化合物93-C，液相纯度为99％，收率为86％。
(2)化合物93的合成：
将2-(2-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酰胺基)-5-氯-3-甲基苯甲酰胺基)-3-(2-氟苯基)丙酸(93-C，1.1mmol，0.75g)、氯化亚砜(5.5mmol，0.65g)和甲苯(15mL)加入到100mL三口反应瓶中，升温回流反应5小时，待反应结束，旋蒸得到的酰氯直接用于下一步反应；将无水AlCl3和二氯甲烷(15mL)加入到100mL三口反应瓶中，在0℃下搅拌30分钟，再加入所得酰氯，放置室温反应6小时，往反应液中加入20mL水淬灭反应，再加入30mL×3二氯甲烷进行萃取三次，再用30mL×3饱和氯化钠溶液洗涤有机层三次，无水硫酸镁干燥，减压抽滤除去固体残渣，滤液脱除溶剂，再经过硅胶柱层析(石油醚、乙酸乙酯的体积比为1:1)分离纯化后得到0.38g棕色固体，即为化合物93，液相纯度为95.0％，收率为52％，熔点221～225℃。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ:δ8.23(dd,J＝10.8,2.9Hz,2H),8.13(s,1H),7.90(d,J＝2.4Hz,1H),7.74(d,J＝1.8Hz,1H),7.55(dd,J＝8.1,4.7Hz,1H),7.46(dd,J＝13.5,6.0Hz,1H),7.35–6.98(m,4H),6.80(s,1H),1.89(s,3H)；HRMS calcd for C26H15BrCl2FN5O3[M-H]－611.9647,found 611.9620.
实施例3：表1中化合物336的制备
(1)中间体2-(2-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酰胺基)-5-氯-3-甲基苯甲酰胺基)-3-(3-氟苯基)丙酸(336-C)的合成：
依次将反应原料6-氯-2-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基)-8-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(336-A，1.64mmol，0.74g)、3-氟苯丙氨酸(336-B，1.64mmol，0.3g)、DMSO(10mL)加入到100mL三口反应瓶中，反应在60℃搅拌下6小时，往反应液中加入30mL水，再加入30mL×3乙酸乙酯进行萃取，连续萃取水层3次，合并有机层，无水硫酸镁干燥，减压抽滤去除固体残渣，滤液脱除溶剂，硅胶柱层析得到1g淡黄色固体，即为化合物336-C，液相纯度为99％，收率为96％。
(2)化合物336的合成：
将2-(2-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酰胺基)-5-氯-3-甲基苯甲酰胺基)-3-(3-氟苯基)丙酸(336-C，1.0mmol，0.64g)、氯化亚砜(5.5mmol，0.66g)和甲苯(15mL)加入到100mL三口反应瓶中，升温回流反应5小时，待反应结束，旋蒸得到的酰氯直接用于下一步反应；将无水AlCl3和二氯甲烷(15mL)加入到100mL三口反应瓶中，在0℃下搅拌30分钟，再加入所得酰氯，放置室温反应6小时，往反应液中加入20mL水淬灭反应，再加入30mL×3二氯甲烷进行萃取三次，再用30mL×3饱和氯化钠溶液洗涤有机层三次，无水硫酸镁干燥，减压抽滤除去固体残渣，滤液脱除溶剂，再经过硅胶柱层析(石油醚、乙酸乙酯的体积比为1:1)分离纯化后得到0.35棕黄色固体，即为化合物336，液相纯度为98.0％，收率为56％，熔点261.9～263℃。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.31–8.20(m,2H),7.92(s,1H),7.86(d,J＝2.5Hz,1H),7.68(d,J＝2.5Hz,1H),7.58(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.54–7.17(m,2H),7.16–7.10(m,2H),7.09–6.95(m,2H),1.88(s,3H)；HRMS calcd for C26H15BrCl2FN5O3[M-H]－611.9647,found611.9637.
实施例4：表1中化合物337的制备
(1)中间体2-(2-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酰胺基)-5-氯-3-甲基苯甲酰胺基)-3-(4-氟苯基)丙酸(337-C)的合成：
依次将反应原料6-氯-2-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基)-8-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(337-A，0.95mmol，0.43g)、4-氟-苯丙氨酸(337-B，0.95mmol，0.17g)、DMSO(10mL)加入到100mL三口反应瓶中，反应在60℃搅拌下6小时，往反应液中加入30mL水，再加入30mL×3乙酸乙酯进行萃取，连续萃取水层3次，合并有机层，无水硫酸镁干燥，减压抽滤去除固体残渣，滤液脱除溶剂，硅胶柱层析得到0.54g棕色固体，即为化合物337-C，液相纯度为95％，收率为90％。
(2)化合物337的合成：
将2-(2-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酰胺基)-5-氯-3-甲基苯甲酰胺基)-3-(4-氟苯基)丙酸(337-C，1.75mmol，1.11g)、氯化亚砜(9.6mmol，1.14g)和甲苯(15mL)加入到100mL三口反应瓶中，升温回流反应5小时，待反应结束，旋蒸得到的酰氯直接用于下一步反应；将无水AlCl3和二氯甲烷(15mL)加入到100mL三口反应瓶中，在0℃下搅拌30分钟，再加入所得酰氯，放置室温反应6小时，往反应液中加入20mL水淬灭反应，再加入30mL×3二氯甲烷进行萃取三次，再用30mL×3饱和氯化钠溶液洗涤有机层三次，无水硫酸镁干燥，减压抽滤除去固体残渣，滤液脱除溶剂，再经过硅胶柱层析(石油醚、乙酸乙酯的体积比为1:1)分离纯化后得到0.4g黄色固体，即为化合物337，液相纯度为92.0％，收率为37％，熔点230～231.8℃。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.56(s,1H),8.48(dd,J＝4.7,1.5Hz,1H),8.24–8.19(m,2H),8.15(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.85(d,J＝2.4Hz,1H),7.76(d,J＝2.4Hz,1H),7.60(dd,J＝8.1,4.7Hz,1H),7.47(d,J＝1.4Hz,2H),7.22(t,J＝8.9Hz,2H),2.26(s,3H)；HRMScalcd for C26H15BrCl2FN5O3[M-H]－611.9647,found 611.9640.
实施例5：表1中化合物328的制备
(1)中间体(2-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-5-氯-3-甲基苯甲酰基)-2-氯苯丙氨酸(328-C)的合成：
依次将反应原料6-氯-2-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基)-8-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(328-A，0.99mmol，0.45g)、2-氯苯丙氨酸(328-B，1.0mmol，0.2g)、DMSO(10mL)加入到100mL三口反应瓶中，反应在60℃搅拌下6小时，往反应液中加入30mL水，再加入30mL×3乙酸乙酯进行萃取，连续萃取水层3次，合并有机层，无水硫酸镁干燥，减压抽滤去除固体残渣，滤液脱除溶剂，硅胶柱层析得到0.59g黄色固体，即为化合物328-C，液相纯度为97％，收率为90％。
(2)化合物328的合成：
将(2-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-5-氯-3-甲基苯甲酰基)-2-氯苯丙氨酸(328-C，0.9mmol，0.59g)、氯化亚砜(4.5mmol，0.54g)和甲苯(15mL)加入到100mL三口反应瓶中，升温回流反应5小时，待反应结束，旋蒸得到的酰氯直接用于下一步反应；将无水AlCl3和二氯甲烷(15mL)加入到100mL三口反应瓶中，在0℃下搅拌30分钟，再加入所得酰氯，放置室温反应6小时，往反应液中加入20mL水淬灭反应，再加入30mL×3二氯甲烷进行萃取三次，再用30mL×3饱和氯化钠溶液洗涤有机层三次，无水硫酸镁干燥，减压抽滤除去固体残渣，滤液脱除溶剂，再经过硅胶柱层析(石油醚、乙酸乙酯的体积比为1:1)分离纯化后得到0.33g棕黄色固体，即为化合物328，液相纯度为99％，收率为58％，熔点271～273.4℃。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.13(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),8.08(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),8.00(s,1H),7.91(dd,J＝2.6,0.7Hz,1H),7.65(dd,J＝2.5,1.0Hz,1H),7.48(dd,J＝8.0,4.7Hz,1H),7.39(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.35–7.07(m,4H),7.01(s,1H),1.99(s,3H)；HRMS calcd for C26H15BrCl3N5O3[M-H]－627.9327,found 627.9351.
实施例6：表1中化合物332的制备
(1)中间体(2-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-5-氯-3-甲基苯甲酰基)-2-溴苯丙氨酸(332-C)的合成：
依次将反应原料6-氯-2-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基)-8-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(332-A，2.2mmol，1.0g)、2-溴苯丙氨酸(332-B，2.2mmol，0.54g)、DMSO(10mL)加入到100mL三口反应瓶中，反应在60℃搅拌下6小时，往反应液中加入30mL水，再加入30mL×3乙酸乙酯进行萃取，连续萃取水层3次，合并有机层，无水硫酸镁干燥，减压抽滤去除固体残渣，滤液脱除溶剂，硅胶柱层析得到1.28g黄色固体，即为化合物332-C，液相纯度为98％，收率为83％。
(2)化合物332的合成：
将(2-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-5-氯-3-甲基苯甲酰基)-2-溴苯丙氨酸(332-C，0.82mmol，0.57g)、氯化亚砜(4.5mmol，0.54g)和甲苯(15mL)加入到100mL三口反应瓶中，升温回流反应5小时，待反应结束，旋蒸得到的酰氯直接用于下一步反应；将无水AlCl3和二氯甲烷(15mL)加入到100mL三口反应瓶中，在0℃下搅拌30分钟，再加入所得酰氯，放置室温反应6小时，往反应液中加入20mL水淬灭反应，再加入30mL×3二氯甲烷进行萃取三次，再用30mL×3饱和氯化钠溶液洗涤有机层三次，无水硫酸镁干燥，减压抽滤除去固体残渣，滤液脱除溶剂，再经过硅胶柱层析(石油醚、乙酸乙酯的体积比为1:1)分离纯化后得到0.3g棕黄色固体，即为化合物332，液相纯度为98％，收率为54％，熔点246～249℃。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.11(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),8.06(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),7.94(s,1H),7.93(d,J＝2.6Hz,1H),7.65(dd,J＝2.6,1.0Hz,1H),7.59–7.54(m,1H),7.47(dd,J＝8.1,4.7Hz,1H),7.26–7.19(m,2H),7.13–7.08(m,1H),6.96(s,1H),5.75(s,1H),1.76(s,3H)；HRMS calcd for C26H15Br2Cl2N5O3[M-H]－671.8846,found 671.8827.
实施例7：表1中化合物338的制备
(1)中间体(2-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-5-氯-3-甲基苯甲酰基)-3-溴苯丙氨酸(338-C)的合成：
依次将反应原料6-氯-2-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基)-8-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(338-A，2.2mmol，1.0g)、3-溴苯丙氨酸(338-B，2.2mmol，0.54g)、DMSO(10mL)加入到100mL三口反应瓶中，反应在60℃搅拌下6小时，往反应液中加入30mL水，再加入30mL×3乙酸乙酯进行萃取，连续萃取水层3次，合并有机层，无水硫酸镁干燥，减压抽滤去除固体残渣，滤液脱除溶剂，硅胶柱层析得到1.35g黄色固体，即为化合物338-C，液相纯度为96％，收率为87％。
(2)化合物338的合成：
将(2-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-5-氯-3-甲基苯甲酰基)-3-溴苯丙氨酸(338-C，1.72mmol，1.2g)、氯化亚砜(8.6mmol，1.025g)和甲苯(15mL)加入到100mL三口反应瓶中，升温回流反应5小时，待反应结束，旋蒸得到的酰氯直接用于下一步反应；将无水AlCl3和二氯甲烷(15mL)加入到100mL三口反应瓶中，在0℃下搅拌30分钟，再加入所得酰氯，放置室温反应6小时，往反应液中加入20mL水淬灭反应，再加入30mL×3二氯甲烷进行萃取三次，再用30mL×3饱和氯化钠溶液洗涤有机层三次，无水硫酸镁干燥，减压抽滤除去固体残渣，滤液脱除溶剂，再经过硅胶柱层析(石油醚、乙酸乙酯的体积比为1:1)分离纯化后得到0.5g棕黄色固体，即为化合物338，液相纯度为96％，收率为43％，熔点229～231.3℃。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.29(dd,J＝4.7,1.5Hz,1H),8.24(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),8.15(s,1H),7.93(d,J＝2.5Hz,1H),7.79–7.74(m,1H),7.61(m,1H),7.57(dd,J＝8.1,4.6Hz,1H),7.51(d,J＝2.1Hz,1H),7.33–7.26(m,2H),6.74(s,1H),5.76(s,1H),1.92(s,3H)；HRMS calcd for C26H15Br2Cl2N5O3[M-H]－671.8846,found 671.8835.
实施例8：表1中化合物333的制备
(1)中间体(2-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-5-氯-3-甲基苯甲酰基)-2-甲基苯丙氨酸(333-C)的合成：
依次将反应原料6-氯-2-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基)-8-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(333-A，2.2mmol，1.0g)、2-甲基苯丙氨酸(333-B，2.2mmol，0.4g)、DMSO(10mL)加入到100mL三口反应瓶中，反应在60℃搅拌下6小时，往反应液中加入30mL水，再加入30mL×3乙酸乙酯进行萃取，连续萃取水层3次，合并有机层，无水硫酸镁干燥，减压抽滤去除固体残渣，滤液脱除溶剂，硅胶柱层析得到1.29g黄色固体，即为化合物333-C，液相纯度为97％，收率为92％。
(2)化合物333的合成：
将(2-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-5-氯-3-甲基苯甲酰基)-2-甲基苯丙氨酸(333-C，1.71mmol，1.08g)、氯化亚砜(8.5mmol，1.02g)和甲苯(15mL)加入到100mL三口反应瓶中，升温回流反应5小时，待反应结束，旋蒸得到的酰氯直接用于下一步反应；将无水AlCl3和二氯甲烷(15mL)加入到100mL三口反应瓶中，在0℃下搅拌30分钟，再加入所得酰氯，放置室温反应6小时，往反应液中加入20mL水淬灭反应，再加入30mL×3二氯甲烷进行萃取三次，再用30mL×3饱和氯化钠溶液洗涤有机层三次，无水硫酸镁干燥，减压抽滤除去固体残渣，滤液脱除溶剂，再经过硅胶柱层析(石油醚、乙酸乙酯的体积比为1:1)分离纯化后得到0.4g黄色固体，即为化合物333，液相纯度为95％，收率为38％，熔点212.2～216℃。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.57(s,1H),8.47(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),8.43(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),8.15(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.85(d,J＝2.5Hz,1H),7.76(d,J＝2.5Hz,1H),7.59(dd,J＝8.1,4.7Hz,1H),7.50(s,1H),7.46(s,1H),7.38(m,1H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.12(m,1H),2.50(s,3H),2.26(s,3H)；HRMS calcd for C27H18BrCl2N5O3[M-H]－607.9897,found 607.9890.
实施例9：表1中化合物334的制备
(1)中间体(2-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-5-氯-3-甲基苯甲酰基)-3-甲基苯丙氨酸(334-C)的合成：
依次将反应原料6-氯-2-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基)-8-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(334-A，1.66mmol，0.75g)、3-甲基苯丙氨酸(334-B，1.66mmol，0.3g)、DMSO(10mL)加入到100mL三口反应瓶中，反应在60℃搅拌下6小时，往反应液中加入30mL水，再加入30mL×3乙酸乙酯进行萃取，连续萃取水层3次，合并有机层，无水硫酸镁干燥，减压抽滤去除固体残渣，滤液脱除溶剂，硅胶柱层析得到1.0g黄色固体，即为化合物334-C，液相纯度为99％，收率为95％。
(2)化合物334的合成：
将(2-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-5-氯-3-甲基苯甲酰基)-3-甲基苯丙氨酸(334-C，1.3mmol，0.82g)、氯化亚砜(6.5mmol，0.77g)和甲苯(15mL)加入到100mL三口反应瓶中，升温回流反应5小时，待反应结束，旋蒸得到的酰氯直接用于下一步反应；将无水AlCl3和二氯甲烷(15mL)加入到100mL三口反应瓶中，在0℃下搅拌30分钟，再加入所得酰氯，放置室温反应6小时，往反应液中加入20mL水淬灭反应，再加入30mL×3二氯甲烷进行萃取三次，再用30mL×3饱和氯化钠溶液洗涤有机层三次，无水硫酸镁干燥，减压抽滤除去固体残渣，滤液脱除溶剂，再经过硅胶柱层析(石油醚、乙酸乙酯的体积比为1:1)分离纯化后得到0.42g黄色固体，即为化合物334，液相纯度为92％，收率为53％，熔点218.2～219℃。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.59(s,1H),8.46(d,J＝4.6Hz,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,1H),8.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.89(s,1H),7.86–7.79(m,1H),7.79–7.68(m,1H),7.58(dd,J＝8.2,4.7Hz,1H),7.51–7.41(m,1H),7.38(d,J＝3.5Hz,1H),7.33(d,J＝7.2Hz,1H),7.28(d,J＝7.3Hz,1H),2.34(s,3H),2.27(s,3H)；HRMS calcd for C27H18BrCl2N5O3[M-H]－607.9897,found 607.9889.
实施例10：表1中化合物335的制备
(1)中间体(2-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-5-氯-3-甲基苯甲酰基)-4-苯基苯丙氨酸(335-C)的合成：
依次将反应原料6-氯-2-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基)-8-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(335-A，2.2mmol，1g)、4-苯基苯丙氨酸(335-B，2.2mmol，0.53g)、DMSO(10mL)加入到100mL三口反应瓶中，反应在60℃搅拌下6小时，往反应液中加入30mL水，再加入30mL×3乙酸乙酯进行萃取，连续萃取水层3次，合并有机层，无水硫酸镁干燥，减压抽滤去除固体残渣，滤液脱除溶剂，硅胶柱层析得到1.2g棕色固体，即为化合物335-C，液相纯度为99％，收率为78％。
(2)化合物335的合成：
将(2-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-5-氯-3-甲基苯甲酰基)-4-苯基苯丙氨酸(335-C，1.56mmol，1.08g)、氯化亚砜(7.8mmol，0.93g)和甲苯(15mL)加入到100mL三口反应瓶中，升温回流反应5小时，待反应结束，旋蒸得到的酰氯直接用于下一步反应；将无水AlCl3和二氯甲烷(15mL)加入到100mL三口反应瓶中，在0℃下搅拌30分钟，再加入所得酰氯，放置室温反应6小时，往反应液中加入20mL水淬灭反应，再加入30mL×3二氯甲烷进行萃取三次，再用30mL×3饱和氯化钠溶液洗涤有机层三次，无水硫酸镁干燥，减压抽滤除去固体残渣，滤液脱除溶剂，再经过硅胶柱层析(石油醚、乙酸乙酯的体积比为1:1)分离纯化后得到0.51棕黄色固体，即为化合物335，液相纯度为98％，收率为49％，熔点149～150.5℃。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.34(dd,J＝4.7,1.5Hz,1H),8.24(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.98(s,1H),7.88(d,J＝2.5Hz,1H),7.86–7.82(m,1H),7.71–7.69(m,1H),7.66(d,J＝1.5Hz,1H),7.65–7.64(m,1H),7.63(s,1H),7.62(s,1H),7.57(dd,J＝8.1,4.7Hz,1H),7.48(d,J＝7.5Hz,1H),7.43(d,J＝1.3Hz,1H),7.40(d,J＝1.9Hz,1H),7.38(s,1H),7.34(d,J＝5.0Hz,1H),7.06(s,1H),1.88(s,3H)；HRMS calcd for C32H20BrCl2N5O3[M-H]－670.0054,found 670.0032.
实施例11：表1中化合物339的制备
(1)中间体2a的合成：
将反应原料3-甲基-2-氨基苯甲酸(1a，0.033mol，5g)、DMF(30mL)加入到100mL三口反应瓶中，室温搅拌下缓慢加入NIS，溶液变黄色澄清，反应在75℃搅拌下1小时，往反应液中加入120mL冰水，搅拌20min，过滤，烘干，得到灰色固体8.68g，收率为94.7％。
(2)中间体4a的合成：
将5-碘-3-甲基-2-氨基苯甲酸(2a，3.3mmol，1g)、3-溴-1-(3-氯-2-吡啶)-1H-吡唑-5-羧酸(3a，3.3mmol，0.92g)20mL乙腈加入到100mL三口反应瓶中，降温至10℃后滴加3-甲基吡啶(16.5mmol，1.54g),保温搅拌30min，加入甲基磺酰氯(7.66mmol，0.878g)搅拌30min，再升至室温反应30min，待反应结束，向反应液中加水，抽滤得棕色固体1.51g，收率为83.8％。
本发明中，式(III)所示的化合物的制备方法可以参照中间体4a的合成步骤或参照文献：王艳军,张大永,吴晓明.氯虫苯甲酰胺的合成[J].农药,2010,49(3):170-173。
(3)中间体6a的合成：
依次将反应原料6-碘-2-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基)-8-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(4a，2.77mmol，1.51g)、L-酪氨酸(5a，2.77mmol，0.5g)、DMSO(10mL)加入到100mL三口反应瓶中，反应在60℃搅拌下6小时，往反应液中加入30mL水，再加入30mL×3乙酸乙酯进行萃取，连续萃取水层3次，合并有机层，无水硫酸镁干燥，减压抽滤去除固体残渣，滤液脱除溶剂，硅胶柱层析得到1.73黄色固体，收率为86％。
(4)化合物339的合成：
将(2-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-5-碘-3-甲基苯甲酰基)酪氨酸(6a，1.0mmol，1.73g)、氯化亚砜(5.0mmol，1.42g)和甲苯(15mL)加入到100mL三口反应瓶中，升温回流反应5小时，待反应结束，旋蒸得到的酰氯直接用于下一步反应；将无水AlCl3和二氯甲烷(15mL)加入到100mL三口反应瓶中，在0℃下搅拌30分钟，再加入所得酰氯，放置室温反应6小时，往反应液中加入20mL水淬灭反应，再加入30mL×3二氯甲烷进行萃取三次，再用30mL×3饱和氯化钠溶液洗涤有机层三次，无水硫酸镁干燥，减压抽滤除去固体残渣，滤液脱除溶剂，再经过硅胶柱层析(石油醚、乙酸乙酯的体积比为1:1)分离纯化后得到0.4g棕黄色固体，即为化合物339，收率为23％，熔点203～206.8℃。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:10.81(s,1H),10.54(s,1H),8.48(dd,J＝4.7,1.5Hz,1H),8.15(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),8.04(d,J＝8.3Hz,2H),7.86(d,J＝2.4Hz,1H),7.72(d,J＝2.2Hz,1H),7.59(dd,J＝8.1,4.7Hz,1H),7.50(s,1H),7.34(s,1H),6.81(d,J＝8.8Hz,2H),2.25(s,3H)；HRMS calcd for C26H16BrClIN5O4[M-H]－701.9046,found 701.9040。
本发明的其它化合物可以参照以上实施例制备，在此不一一赘述。
生物活性测定实施例
用本发明化合物对供试害虫靶标进行了杀虫活性测定试验：将供试物用含0.1％吐温-80乳化剂的DMF溶解配制成1.0％母液，然后用蒸馏水稀释至试验所需的剂量备用。
试验方法如下：
杀虫活性普筛试验：浸叶法：供试靶标为粘虫，即将适量玉米叶在配好的药液中充分浸润后自然阴干，放入垫有滤纸的培养皿中，接粘虫3龄中期幼虫10头/皿，置于24～27℃观察室内培养，2d后调查结果，见表2。以毛笔触动虫体，无反应视为死虫。
杀虫活性初筛试验：浸叶法：供试靶标为粘虫，即将适量玉米叶在配好的药液中充分浸润后自然阴干，放入垫有滤纸的培养皿中，接粘虫3龄中期幼虫10头/皿，置于24～27℃观察室内培养，2d后调查结果，见表3。以毛笔触动虫体，无反应视为死虫。
表2为部分化合物杀虫活性普筛试验结果(活性/％，100mg/L)
| 化合物编号 | 粘虫 |
| 64 | 100 |
| 93 | 100 |
| 118 | 100 |
| 119 | 0 |
| 336 | 0 |
| 337 | 100 |
| 328 | 0 |
| 332 | 0 |
| 338 | 100 |
| 333 | 100 |
| 334 | 100 |
| 335 | 100 |
杀虫活性普筛试验结果表明，100mg/L剂量下，化合物64、93、118、333、334、335、337、338药后2h对粘虫的杀虫活性为100％。
表3部分化合物杀虫活性初筛试验结果(活性/％)
杀虫活性初筛试验结果表明，药后2h，化合物64、118在20mg/L剂量下对粘虫的活性高达100％，在4mg/L剂量下对粘虫也具有一定的活性；在降低剂量至0.8mg/L下，化合物64对粘虫的活性为70％，LC50为0.5525mg/L，杀虫活性优异。
Claims (10)
1.一种双酰胺1-茚酮类化合物，其特征在于结构如式(I)所示：
式(I)中，Rm为3-Cl，Rn为6-OH，Rq为3-CH3-5-Cl、X为3-Br；
或Rm为3-Cl，Rn为4-F，Rq为3-CH3-5-Cl、X为3-Br；
或Rm为3-Cl，Rn为5,6-苯并基，Rq为3-CH3-5-Cl、X为3-Br；
或Rm为3-Cl，Rn为6-F，Rq为3-CH3-5-Cl、X为3-Br；
或Rm为3-Cl，Rn为5-Br，Rq为3-CH3-5-Cl、X为3-Br；
或Rm为3-Cl，Rn为4-CH3，Rq为3-CH3-5-Cl、X为3-Br；
或Rm为3-Cl，Rn为6-苯，Rq为3-CH3-5-Cl、X为3-Br；
或Rm为3-Cl，Rn为5-CH3，Rq为3-CH3-5-Cl、X为3-Br。
2.一种根据权利要求1所述的双酰胺1-茚酮类化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1)式(II)所示化合物的制备
将式(III)所示的化合物、式(IV)所示的化合物加入有机溶剂中混合均匀，于20-100℃下反应0.5-20小时，反应结束后经分离纯化得到式(II)所示化合物，
其反应反如下所示：
2)目标产物的制备
将步骤1)得到的式(II)所示的化合物在酰化试剂及有机溶剂存在，于20-100℃下反应0.4-5小时，得到酰氯；再在空气氛围下，将所得酰氯在路易斯酸及有机溶剂存在下于20-100℃反应0.5-20小时，反应结束后分离纯化得到目标产物式(I)所示的双酰胺1-茚酮类化合物，其反应式如下所示：
3.根据权利要求2所述的双酰胺1-茚酮类化合物的制备方法，其特征在于步骤1)中式(III)所示的化合物、式(IV)所示的化合物的投料物质的量比为1-2:1，反应温度为50-100℃，反应时间为2-6小时。
4.根据权利要求2所述的双酰胺1-茚酮类化合物的制备方法，其特征在于步骤1)中的有机溶剂选自DMSO、DMF(沸点153℃)、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、氯苯、硝基甲烷、硝基乙烷中的一种或多种任意比的混合溶剂。
5.根据权利要求2所述的双酰胺1-茚酮类化合物的制备方法，其特征在于步骤1)中的分离纯化过程为：向反应液中加入水，调酸抽滤得到的固体，以体积比为1000:500～1000的石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，经柱层析纯化得产物。
6.根据权利要求2所述的双酰胺1-茚酮类化合物的制备方法，其特征在于步骤2)中式(II)所示的化合物、酰化试剂与路易斯酸的投料物质的量比为1:1-3:1-3。
7.根据权利要求2所述的双酰胺1-茚酮类化合物的制备方法，其特征在于步骤2)中的酰化试剂为二氯亚砜或草酰氯；路易斯酸为三氯化铝、氯化锌、三氯化铁、四氯化锡或三溴化铝。
8.根据权利要求2所述的双酰胺1-茚酮类化合物的制备方法，其特征在于步骤2)中的反应时间为4-10小时。
9.根据权利要求2所述的双酰胺1-茚酮类化合物的制备方法，其特征在于步骤2)中的分离纯化过程为：向反应液中加入饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取数次，干燥、脱溶后，以石油醚：乙酸乙酯1000:1～500为洗脱剂，经柱层析纯化得目标产物双酰胺1-茚酮类化合物。
10.一种根据权利要求1所述的双酰胺1-茚酮类化合物在制备杀虫剂中的应用。
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| PB01 | Publication | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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