CN114053218B - 一种纳多洛尔缓释口服液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种纳多洛尔缓释口服液，包括以下组分：肠溶药物0.5‑1wt％、速释药物1.5‑2wt％、泊洛沙姆0.05‑0.2wt％、甘油1‑2wt％、聚卡波非0.01‑0.05wt％，剩余为去离子水；肠溶药物是外部包覆有肠溶衣层的粒径5‑20nm的纳多洛尔纳米颗粒，肠溶衣层的原料由丙烯酸树脂和邻苯二甲酸醋酸纤维素酯组成；速释药物是外部包覆有水凝胶层的粒径5‑20nm的纳多洛尔纳米颗粒，水凝胶层由海藻酸和/或其无机盐，以及聚丙烯酰胺和/或其衍生物组成。本药物服用后可以延长药物在体内的释放时间，同时还能控制药物释放的时机。

Description

一种纳多洛尔缓释口服液及其制备方法
技术领域
本发明属于治疗高血压和慢性心绞痛的缓释口服液领域，特别是一种纳多洛尔缓释口服液。
背景技术
纳多洛尔是一种白色或几乎白色结晶性粉末的化学品，微溶于水，易溶于乙醇。纳多洛尔作为一种心血管药，临床上主要用于治疗高血压、心绞痛、心律失常、甲状腺功能亢进症、偏头痛等病症。近年来，有报道将纳多洛尔替代普萘洛尔，能够有效缓解改善因服用普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤导致的睡眠障碍问题。目前的纳多洛尔药物产品，大多数为片剂，例如普通片剂、包衣片、肠溶片、缓释片等。然而片剂需要用水吞服，服用条件有限制，患者的顺应性不高。纳多洛尔口服后，30％经肠道吸收进入血液，且吸收的部分30％与血浆蛋白结合，最终75％经肾脏排除体外，剩余的25％随胆汁分泌到肠道排出，口服后3-4h血浆浓度达到最高，14-24h后就降至一半浓度水平，生物利用度只有30-40％。
口服液相对于片剂，使用方便，患者顺应性好，易于吸收，生物利用度高，是一种理想的口服剂型。目前市面上尚未发现将纳多洛尔制备成口服液的剂型。常见的口服液产品，例如CN110464774A提供的治疗小儿血管瘤的复方盐酸普萘洛尔口服液，使用鸡内金、山楂、蛇莓等各种中草药和盐酸普萘洛尔制备成的普通口服液，在人体内无法起到缓释持效的作用。又例如CN110327311A提供的一种齐墩果酸缓释纳米微胶囊，使用脱氧胆酸修饰壳寡糖形成两亲性聚合物，采用离子交联的方法制备成两亲性聚合物用于包封齐墩果酸，实现药物在胃肠道的释放控制。又例如CN108853017A提供的一种雌三醇纳米口服制剂，在制剂中加入泊洛沙姆稳定剂、十二烷基磺酸钠等表面活性剂，从而将药物粒径控制在纳米级别，改善药物的溶解性和溶出度，提高制剂的生物利用度。上述现有专利的技术方法，如果直接应用在纳多洛尔口服液制剂中，服用后不能在胃肠道中起到长效的缓释效果，血液中的药物浓度下降速度过快，不能长期处于最佳范围，需要每天多次服药，影响患者顺应性，且容易影响治疗效果。
发明内容
针对以上现有技术的不足，本发明提供了一种纳多洛尔缓释口服液，具体通过以下技术实现。
一种纳多洛尔缓释口服液，包括以下组分：肠溶药物0.5-1wt％、速释药物1.5-2wt％、泊洛沙姆0.05-0.2wt％、甘油1-2wt％、聚卡波非0.01-0.05wt％，剩余为去离子水；
所述肠溶药物是外部包覆有肠溶衣层的粒径5-20nm的纳多洛尔纳米颗粒，所述肠溶衣层的原料由丙烯酸树脂和邻苯二甲酸醋酸纤维素酯组成；所述速释药物是外部包覆有水凝胶层的粒径5-20nm的纳多洛尔纳米颗粒，所述水凝胶层由海藻酸和/或其无机盐，以及聚丙烯酰胺和/或其衍生物组成。
上述缓释口服液所用到的水凝胶层，可以选用海藻酸、海藻酸盐中的任意一种或同时使用两种，同时还使用聚丙烯酰胺、聚丙烯酰胺衍生物中的任意一种或同时使用两种。
优选地，上述纳多洛尔缓释口服液包括以下组分：肠溶药物0.8wt％、速释药物1.6wt％、泊洛沙姆0.15wt％、甘油2wt％、聚卡波非0.02wt％，剩余为去离子水。
优选地，组成所述肠溶衣层的丙烯酸树脂和邻苯二甲酸醋酸纤维素酯的用量比为2-4.5:1。
更优选地，组成所述肠溶衣层的丙烯酸树脂和邻苯二甲酸醋酸纤维素酯的用量比为3.5:1。
优选地，组成所述水凝胶层的海藻酸和/或其无机盐，聚丙烯酰胺和/或其衍生物的用量比为1:1-1.5。
更优选地，组成所述水凝胶层的海藻酸和/或其无机盐，聚丙烯酰胺和/或其衍生物的用量比为1:1.2。
本发明还提供了上述纳多洛尔缓释口服液的制备方法，包括以下步骤：
S1、取纳多洛尔纳米颗粒、邻苯二甲酸醋酸纤维素酯溶解在丙酮或丙酮水溶液中，第一次超声震荡处理，真空干燥；再加入溶解了丙烯酸树脂的无水乙醇，第二次超声震荡处理，去除乙醇得到肠溶药物颗粒；
S2、取纳多洛尔纳米颗粒、水凝胶层原料溶解在无水乙醇或乙醇水溶液中，搅拌均匀，真空干燥得到速释药物颗粒；
S3、取泊洛沙姆、甘油、肠溶药物颗粒和速释药物颗粒加至60％的去离子水中搅拌均匀，另外再将聚卡波非加至剩余40％的去离子水中搅拌均匀，最后将两者混合搅拌均匀后得到纳多洛尔缓释口服液成品。
优选地，步骤S1中，所述丙酮水溶液的浓度不低于70％，两次超声震荡处理的功率均为60-80W，处理时间均为5-10min。
优选地，步骤S2中所述乙醇水溶液的浓度不低于60％，搅拌速度为800-1000rpm，搅拌时间30～60min。
优选地，步骤S3中，第一次和第三次搅拌的搅拌速度为200-500rpm，搅拌时间10-30min，搅拌温度为常温；第二次搅拌的搅拌速度为100-200rpm，搅拌时间30～60min，温度为40-60℃。
与现有技术相比，本发明的有益之处在于：本发明制备的纳多洛尔缓释口服液，服用后可以延长药物在体内的释放时间，同时还能控制药物释放的时机，分别在服药大约4h-6h左右(即离开胃部刚刚进入小肠时)，以及服药后约10-12h形成2个释药峰值，使人体服药后在至少18h内始终处于有效药物浓度，提高药物经肠道的吸收率，提高患者用药的顺应性，起到更好的治疗效果。
附图说明
图1为实施例1-5制备的纳多洛尔缓释口服液的释药曲线图；
图2为对比例1-4制备的纳多洛尔缓释口服液的释药曲线图。
具体实施方式
下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动条件下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
以下实施例和对比例除非有特殊说明，所用的原料具体为以下几种：泊洛沙姆采用泊洛沙姆188，丙烯酸树脂采用丙烯酸树脂Ⅰ号。
以下实施例和对比例除非有特殊说明，否则都按以下方法制备而成：
S1、取粒径20nm左右的纳多洛尔纳米颗粒、邻苯二甲酸醋酸纤维素酯溶解在丙酮中，第一次超声震荡处理，真空干燥去除丙酮；再加入溶解了丙烯酸树脂(Ⅰ号)的无水乙醇，第二次超声震荡处理，真空干燥或冷冻干燥去除乙醇得到肠溶药物颗粒；超声震荡处理的功率均为80W，处理时间均为10min；
S2、取纳多洛尔纳米颗粒、水凝胶层原料溶解在无水乙醇中，1000rpm搅拌60min，真空干燥得到速释药物颗粒；
S3、取泊洛沙姆、甘油、肠溶药物颗粒和速释药物颗粒加至60％的去离子水中搅拌均匀(搅拌速度500rpm，搅拌时间30min，常温)；另外再将聚卡波非加至剩余40％的去离子水中搅拌均匀(搅拌速度200rpm，搅拌时间60min，50℃)；最后将两者混合搅拌均匀(搅拌速度500rpm，搅拌时间15min，常温)后得到纳多洛尔缓释口服液成品。
所述肠溶药物是外部包覆有肠溶衣层的粒径20nm左右的纳多洛尔纳米颗粒，所述肠溶衣层的原料由丙烯酸树脂和邻苯二甲酸醋酸纤维素酯组成；所述速释药物是外部包覆有水凝胶层的粒径20nm左右的纳多洛尔纳米颗粒，所述水凝胶层由海藻酸纳、聚丙烯酰胺组成。
实施例1
本实施例提供的一种纳多洛尔缓释口服液，包括以下组分：肠溶药物0.8wt％、速释药物1.6wt％、泊洛沙姆0.15wt％、甘油2wt％、聚卡波非0.02wt％，剩余为去离子水；组成所述肠溶衣层的丙烯酸树脂、邻苯二甲酸醋酸纤维素酯的用量比为3.5:1；组成所述水凝胶层的海藻酸钠、聚丙烯酰胺的用量比为1:1.2。
实施例2
本实施例提供的一种纳多洛尔缓释口服液，其组分和用量，以及制备方法与实施例1相同，不同之处在于：组成所述肠溶衣层的丙烯酸树脂、邻苯二甲酸醋酸纤维素酯的用量比为2:1。
实施例3
本实施例提供的一种纳多洛尔缓释口服液，其组分和用量，以及制备方法与实施例1相同，不同之处在于：组成所述肠溶衣层的丙烯酸树脂、邻苯二甲酸醋酸纤维素酯的用量比为4.5:1。
实施例4
本实施例提供的一种纳多洛尔缓释口服液，其组分和用量，以及制备方法与实施例1相同，不同之处在于：组成所述水凝胶层的海藻酸钠、聚丙烯酰胺的用量比为1:1。
实施例5
本实施例提供的一种纳多洛尔缓释口服液，其组分和用量，以及制备方法与实施例1相同，不同之处在于：组成所述水凝胶层的海藻酸钠，聚丙烯酰胺的用量比为1:1.5。
对比例1
本对比例提供的一种纳多洛尔缓释口服液，其组分和用量与实施例1相同，不同之处在于：组成所述肠溶衣层全部由丙烯酸树脂组成。
纳多洛尔缓释口服液的制备方法中，步骤S1改为：取粒径20nm左右的纳多洛尔纳米颗粒、丙烯酸树脂(Ⅰ号)溶解在无水乙醇中，超声震荡处理，真空干燥或冷冻干燥去除乙醇得到肠溶药物颗粒；超声震荡处理的功率均为80W，处理时间均为10min。
对比例2
本对比例提供的一种纳多洛尔缓释口服液，其组分和用量与实施例1相同，不同之处在于：组成所述肠溶衣层全部由邻苯二甲酸醋酸纤维素酯组成。
纳多洛尔缓释口服液的制备方法中，步骤S1改为：取粒径20nm左右的纳多洛尔纳米颗粒、邻苯二甲酸醋酸纤维素酯溶解在丙酮中，超声震荡处理，真空干燥去除丙酮，得到肠溶药物颗粒；超声震荡处理的功率均为80W，处理时间均为10min。
对比例3
本对比例提供的一种纳多洛尔缓释口服液，其组分、用量和制备方法与实施例1相同，不同之处在于：组成所述水凝胶层全部由海藻酸钠组成。
对比例4
本对比例提供的一种纳多洛尔缓释口服液，其组分、用量和制备方法与实施例1相同，不同之处在于：组成所述水凝胶层全部由聚丙烯酰胺组成。
应用例1：实施例1-5和比较例1-4制备的纳多洛尔缓释口服液的体外释放试验
对实施例1-5和比较例1-4制备的纳多洛尔缓释口服液进行体外释放试验，通过扩散池做药物释放试验，采用5μm的人造纤维膜作为渗透材料，以25％乙醇溶液作为接收介质，供给室给药量为0.2ml，接收池体积7mL，有效渗透面积为3.14cm2。将扩散池置于恒温水浴槽(37℃±0.5℃)中，磁力搅拌器置于恒温水浴槽下，搅拌速度为350r/min。分别于第0.5h、1h、2h、4h、8h、10h、12h、14h、16h、18h、20h、24h，取出5mL接收液，同时补以同体积的空白接收液。将取得的样品进行离心，取上清液，通过液相色谱法分析接收液，以某段时间的释药量占药物总量的百分比，除以这段释药时间得到释药速度。
释药速度的具体计算方法为：假设药物的总量为w，0.5h时药物的释放量为w0，1h时药物累积释放量为w1，则0.5h时药物的释放速度为w0/(0.5w)，30min时药物的释放速度为(w1–w0)/(0.5w)。需要说明的是，w0/(0.5w)中的0.5是30min，即0.5h；(w1–w0)/(0.5w)中的0.5是1h–0.5h＝0.5h，即30min。绘制实施例1-5和比较例1-4的纳米眼用乳的释药曲线图，分别如图1、2所示。
由图1可以发现，实施例1制备的纳多洛尔缓释口服液，在给药后释药速度不断提升，大约在第4h左右达到峰值，随后在第14-16h之间的某个时刻达到第二个峰值。实施例2-5制备的纳多洛尔缓释口服液也同样出现了2个释药速度峰值，只不过出现峰值的时间或早或晚，但出现峰值的时间与实施例1相差不大，不超过1h。
由图2可以发现，当肠溶衣层全部由丙烯酸树脂组成，不含有邻苯二甲酸醋酸纤维素酯时，同样会获得2个释药速度峰值，但第一个峰值出现的时间会明显延后至8h左右，第二个峰值延后至20h左右，且第一个峰值出现之前的时间释药速度，以及两个峰值之间的释药速度都相对较低。当肠溶衣层全部由邻苯二甲酸醋酸纤维素酯组成，不含有丙烯酸树脂时，只在大约12h左右出现1个释药速度峰值，相对实施例1而言时间有所提前。当水凝胶层全部由海藻酸钠组成时，只会获得1个释药速度峰值，峰值出现时间与实施例1基本相同，随后释药速度有所起伏，但无法确定是否存在释药峰值。当水凝胶层全部由海藻酸钠组成时，存在2哥释药峰值，第1个释药峰值与实施例1相差不大，但第二个释药峰值提前至12-14h之间的某个时刻。
通过图1、2的实施例1-5和比较例1-4制备的纳多洛尔缓释口服液的释药速度变化趋势可以获知，其肠溶衣层的丙烯酸树脂和邻苯二甲酸醋酸纤维素酯用量比例变化，以及水凝胶层的海藻酸钠、聚丙烯酰胺的用量比例变化都会对口服液的释药速度产生明显影响，不合理的用量比例会使释药速度的峰值提前或滞后，或只出现1个释药峰值，这些问题在患者正常服用口服液时，都会影响24h内药物浓度的稳定，从而影响药物的持效性。

Claims (10)

1.一种纳多洛尔缓释口服液，其特征在于，包括以下组分：肠溶药物0.5-1wt％、速释药物1.5-2wt％、泊洛沙姆0.05-0.2wt％、甘油1-2wt％、聚卡波非0.01-0.05wt％，剩余为去离子水；
所述肠溶药物是外部包覆有肠溶衣层的粒径5-20nm的纳多洛尔纳米颗粒，所述肠溶衣层的原料由丙烯酸树脂和邻苯二甲酸醋酸纤维素酯组成；所述速释药物是外部包覆有水凝胶层的粒径5-20nm的纳多洛尔纳米颗粒，所述水凝胶层由海藻酸和/或其无机盐，以及聚丙烯酰胺和/或其衍生物组成。
2.根据权利要求1所述的纳多洛尔缓释口服液，其特征在于，包括以下组分：肠溶药物0.8wt％、速释药物1.6wt％、泊洛沙姆0.15wt％、甘油2wt％、聚卡波非0.02wt％，剩余为去离子水。
3.根据权利要求1或2所述的纳多洛尔缓释口服液，其特征在于，组成所述肠溶衣层的丙烯酸树脂和邻苯二甲酸醋酸纤维素酯的用量比为2-4.5:1。
4.根据权利要求3所述的纳多洛尔缓释口服液，其特征在于，组成所述肠溶衣层的丙烯酸树脂和邻苯二甲酸醋酸纤维素酯的用量比为3.5:1。
5.根据权利要求1或2所述的纳多洛尔缓释口服液，其特征在于，组成所述水凝胶层的海藻酸和/或其无机盐，聚丙烯酰胺和/或其衍生物的用量比为1:1-1.5。
6.根据权利要求5所述的纳多洛尔缓释口服液，其特征在于，组成所述水凝胶层的海藻酸和/或其无机盐，聚丙烯酰胺和/或其衍生物的用量比为1:1.2。
7.权利要求1所述的纳多洛尔缓释口服液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、取纳多洛尔纳米颗粒、邻苯二甲酸醋酸纤维素酯溶解在丙酮或丙酮水溶液中，第一次超声震荡处理，真空干燥；再加入溶解了丙烯酸树脂的无水乙醇，第二次超声震荡处理，去除乙醇得到肠溶药物颗粒；
S2、取纳多洛尔纳米颗粒、水凝胶层原料溶解在无水乙醇或乙醇水溶液中，搅拌均匀，真空干燥得到速释药物颗粒；
S3、取泊洛沙姆、甘油、肠溶药物颗粒和速释药物颗粒加至60％的去离子水中搅拌均匀，另外再将聚卡波非加至剩余40％的去离子水中搅拌均匀，最后将两者混合搅拌均匀后得到纳多洛尔缓释口服液成品。
8.根据权利要求7所述的纳多洛尔缓释口服液的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述丙酮水溶液的浓度不低于70％，两次超声震荡处理的功率均为60-80W，处理时间均为5-10min。
9.根据权利要求7所述的纳多洛尔缓释口服液的制备方法，其特征在于，步骤S2中所述乙醇水溶液的浓度不低于60％，搅拌速度为800-1000rpm，搅拌时间30～60min。
10.根据权利要求7所述的纳多洛尔缓释口服液的制备方法，其特征在于，步骤S3中，第一次和第三次搅拌的搅拌速度为200-500rpm，搅拌时间10-30min，搅拌温度为常温；第二次搅拌的搅拌速度为100-200rpm，搅拌时间30～60min，温度为40-60℃。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1650847A (zh) * 2004-02-04 2005-08-10 上海医药工业研究院 一种沙丁胺醇时控脉冲缓释口服制剂及其制备方法
CN102247326A (zh) * 2010-05-17 2011-11-23 天津药物研究院 一种普萘洛尔及其盐类口服择时控释微丸制剂
CN107412198A (zh) * 2017-03-27 2017-12-01 北京万全德众医药生物技术有限公司 盐酸度洛西汀肠溶缓释颗粒剂及其制备方法

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