CN114042099A - 一种抗帕金森-痴呆综合征的青麻药对及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于中药药对技术领域，具体涉及一种抗帕金森‑痴呆综合征的青麻药对及其制备方法，青麻药对的组份包括大青叶提取物和火麻叶提取物，大青叶提取物与火麻叶提取物的重量比为0.1‑2：1‑10；将含靛红的大青叶提取物、含大麻二酚的火麻叶提取物以药对的方式优化组合，并证明其有良好的抗PDD作用，解决了化学药物对PDD治疗的两难困境；本发明成分天然，制备简单，无毒副作用，安全可靠，治疗机制独特，市场前景广阔。
Description
技术领域：
本发明属于中药药对技术领域，具体涉及一种抗帕金森-痴呆综合征的青麻药对及其制备方法。
背景技术：
帕金森病(PD)是一种老年神经退行性疾病，主要表现为运动障碍。痴呆症，又称阿尔兹海默症(AD)，也是一种老年神经退行性疾病，主要是智力障碍。而帕金森-痴呆综合征(PDD)是PD进展过程中出现的伴有运动障碍的认知功能损害，包括记忆丧失，推理和沟通问题，以及损害日常活动能力的人格变化。目前我国超1000万人患有痴呆。晚期痴呆患者丧失独立生活能力，且多伴精神行为症状，患者生活质量持续下降，给整个社会和家庭带来了极大的负担。经典药物如拟胆碱类药可缓解痴呆，却可加重帕金森病；而抗胆碱药减轻帕金森症，又加重痴呆。故当帕金森病和痴呆症并存，即PDD发生时，胆碱类药在这两种病症中表现出矛盾的治疗效果，这种两难的治疗困境使得PDD成为似乎一种难治性绝症。在全世界步入老龄化社会的今天，目前所有药物只能延缓症状恶化，无法对痴呆进行有效治疗和控制，且副作用强。因此，目前亟需开发一种针对性强、毒副作用小的新型抗PDD药物。
大青叶是十字花科植物菘蓝(Isatis indigotica Fort.)的干燥叶为临床常用中药用于治疗温邪入营、高热神昏、发斑发疹等症状。大青叶的化学成分主要包括吲哚类、喹唑酮类、芥子苷类、有机酸类和氨基酸类化合物等，具有抗菌、抗内毒素、抗炎、增强免疫、解热等药理活性，还有良好的抗氧化应激作用。大青叶自古便为传统药茶方，具有保健作用。大麻(Cannabis sativa L.)，别名汉麻、火麻、线麻等，系桑科大麻属草本植物，《周礼》记载其为“五谷之首”，其花、叶、果实等部位在我国作为药用有悠久历史。已证明，大麻中除THC外，大麻提取物有多重生物活性，在我国的使用历史近千年，还有多种医药用途。战国扁鹊曾用“睡圣散”大麻花用于手术的止痛麻醉等。唐代起便有火麻花、叶、茎、果等用于各种疾病治疗的记载，尤其在藏药也有相关记录中，火麻仁、火麻花和火麻叶是中药中常用药物(2003年版《中药大辞典》，2220页)可用于癔病、神经痛、偏头痛等中枢神经系统疾病的治疗。近年来，对大麻的研究已成世界热点。根据四氢大麻酚(THC)含量不同，大麻(火麻)分为工业大麻和毒品大麻。工业大麻是指THC含量低于0.3％的大麻，现在国内外广泛应用的大麻均为工业大麻。根据全国人民代表大会常务委员会关于我国加入《经〈修正1961年麻醉品单一公约的议定书〉修正的1961年麻醉品单一公约》和《1971年精神药物公约》的决定，第二十八条大麻的管制规定为：本公约对于专供工业用途(纤维质及种子)或园艺用途的大麻植物的种植不适用。工业大麻植株中四氢大麻酚含量小于0.3％、已不具备提取毒性成分价值，在我国的法律、法规监督管理下，可以工业化利用。现证明火麻有镇静、抗癫痫、镇痛、抗衰老、抗炎、抗氧化和抗成瘾等多种生物学活性。西方发达国家大部分已允许部分大麻产品用于医疗、化妆品、纺织业等。美国已批准含高浓度大麻二酚新药Epidiolex上市。我国对火麻药用价值的开发和研究已经起步。火麻仁、火麻叶和火麻花已成为我国常用传统中药材(2003年版《中药大辞典》，2220页)。火麻叶提取物含有上百种大麻素活性成分，包括大麻二酚、大麻素、黄酮、萜烯类等。火麻叶、华、根、茎、种或仁等提取物整体入药，可能比大麻二酚单独使用发挥更强大的协同抗炎和抗氧化等作用。
本发明人长期从事天然药物的综合开发利用，长期研究和实验结果表明，大青叶提取物和火麻叶提取物整体入药，以一定比例组成药对配方，使各种天然成分产生协同作用，能产生意想不到的良好抗PDD效果。该新型天然中药毒性低，副作用小，在制备抗PDD药物方面由良好的应用前景，具有巨大的新药开发和经济价值。
发明内容：
本发明的目的在于克服现有技术存在的缺点，寻求一种低毒天然的抗PDD药物及其制备方法。
为了实现上述目的，本发明提供一种抗帕金森-痴呆综合征的青麻药对，其组分包括大青叶提取物和火麻叶提取物，大青叶提取物与火麻叶提取物的重量比为0.1～2：1～10。
优选的，大青叶提取物和火麻叶提取物的重量比是1：2。
本发明还提供所述青麻药对在制备抗PDD药物中的应用，所述PDD主要是帕金森-痴呆综合征，也包括老年性痴呆、认知障碍和阿尔兹海默病。
本发明还提供所述抗帕金森-痴呆综合征的青麻药对的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)大青叶提取物的制备：将大青叶粉碎成粗粉，过筛，使用95％或75％乙醇、石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯其中之一或他们的混合液，采用渗漉法提取，在低于60℃减压回收，浓缩干燥，得到含靛红的大青叶提取物；大青叶提取物可依照文献记载方法制备或购买市售大青叶提取物；
(2)火麻叶提取物的制备：按照中国专利申请CN113081919A中记载的大麻叶提取物的制备方法制备；火麻叶提取物来源于中国云南合法种植、加工提取的工业火麻，火麻叶提取物中含有大麻二酚(CBD)等一百多种大麻素化合物，采用一种工业化清洁生产大麻二酚CBD广谱油的方法，经减压浓缩、结晶和真空冷冻干燥，制得含大麻二酚的火麻叶提取物；
(3)大青叶提取物和火麻叶提取物按重量配比0.1～2：1～10称取，混合均匀，即完成抗帕金森-痴呆综合征的青麻药对的制备。
本发明与现有技术相比，发明人独创性地将含靛红的大青叶提取物、含大麻二酚的火麻叶提取物以药对的方式优化组合，并证明有良好的抗PDD作用，通过大量试验确定青麻药对组分的用量配比，使该青麻药对组合物发挥了极好协同作用，获得了意外的效果；其独有的配方和制备，经过反复试验研究，发现大青叶提取物和火麻叶提取物的比例在0.1～2:1～10时产生了出乎意料的系统作用，有良好的抗PDD作用，解决了化学药物对PDD治疗的两难困境。本发明成分天然，制备简单，无毒副作用，安全可靠，治疗机制独特，市场前景广阔。
具体实施方式：
下面通过具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例1：
本实施例涉及抗帕金森-痴呆综合征的青麻药对，其组分包括大青叶提取物和火麻叶提取物(以下简称青麻药对)，大青叶提取物和火麻叶提取物的重量比为1：2。
本实施例涉及的抗帕金森-痴呆综合征的青麻药对的制备方法，具体包括以下工艺步骤：
(1)大青叶提取物的制备：将大青叶粉碎成粗粉，过筛，使用体积百分比为95％或75％的乙醇、石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯其中之一或他们的混合液，采用渗漉法提取，在低于60℃减压回收，浓缩干燥，得到含靛红的大青叶提取物。大青叶提取物的制备可依照文献记载方法或购买市售大青叶提取物。
(2)火麻叶提取物的制备：中国专利申请CN113081919A中记载的大麻叶提取物的制备方法制备。火麻叶提取物来源于中国云南合法种植、加工提取的工业火麻，火麻叶提取物中含有大麻二酚(CBD)等一百多种大麻素化合物，采用一种工业化清洁生产大麻二酚CBD广谱油的方法，经减压浓缩、结晶和真空冷冻干燥，制得含大麻二酚的火麻叶提取物。
(3)大青叶提取物和火麻叶提取物按重量配比1：2称取，混合均匀，即完成抗帕金森-痴呆综合征的青麻药对的制备。
本实施例涉及的抗帕金森-痴呆综合征的青麻药对还能够通过现有技术制备含有青麻药对100～500mg规格的胶囊、片剂，以便经口服用。
实施例2：
本实施例涉及的抗帕金森-痴呆综合征的青麻药对的组分包括大青叶提取物和火麻叶提取物，大青叶提取物和火麻叶提取物的重量比为2：1。
实施例3：
本实施例涉及的抗帕金森-痴呆综合征的青麻药对的组分包括大青叶提取物和火麻叶提取物，大青叶提取物和火麻叶提取物的重量比为0.1：1。
实施例4：
本实施例涉及的抗帕金森-痴呆综合征的青麻药对的组分包括大青叶提取物和火麻叶提取物，大青叶提取物和火麻叶提取物的重量比为1：5。
实施例5：
本实施例针对经典的东莨菪碱所致的小鼠快速PDD模型，观察不同剂量的青麻药对在一定时间内对PDD小鼠学习记忆能力的改善作用。
1、试验材料：
大青叶：由河北省邯郸市药检所提供并鉴定为十字花科植物菘蓝的干燥叶。
火麻叶：由河北省邯郸市药品检验所提供并鉴定为大麻科一年生草本植物工业大麻叶。
昆明(KM)种小鼠：雌雄各半，6周，18～20g；由山东省青岛市药检所实验动物中心提供。
2、实验方法
取体重18～20g健康小鼠40只，雌雄各半，随机分为4组，每组10只，雌雄各半：第一组为正常对照组：每只小鼠给予生理盐水10ml·kg-1；第二组为模型对照组，第三组和第四组分别为青麻药对小剂量和大剂量组，分别给予浓度为100mg·ml-1、400mg·ml-1的青麻药对(大青叶提取物和火麻叶提取物按重量比1：2混合)的水溶液0.5ml/d灌胃(ig)处理；每组均连续给药28d.
(1)青麻药对对PDD小鼠学习能力的改善情况
第15d ig 1h后，4组小鼠均开始在Morris水迷宫中寻找平台练习，每天1次；第22dig 30min后，除正常对照组外其余3组小鼠分别一次性腹腔注射东莨菪碱(2mg·kg-1)，东莨菪碱注射后30min进行正式水迷宫测试，记录小鼠找到平台的潜伏期和游泳路程，共测试5d。水迷宫参数设置：记录时间90s，上台停留时间10s。
(2)青麻药对对PDD小鼠记忆能力的改善作用
第27d不进行水迷宫实验，第28d撤去平台，于给药后1h将小鼠从同一入水点放入迷宫，记录小鼠穿过平台的次数，在平台所在象限的游泳路程和游泳时间。
3、实验结果
(1)青麻药对对PDD小鼠学习能力的改善情况实验结果
注射东莨菪碱后，模型组小鼠寻找平台的潜伏期和上台前游泳路程明显延长。与模型组比较，测试5d中，青麻药对大剂量组(400mg·ml-1)均能缩短PDD小鼠找到平台的潜伏期，缩短上台前游泳路程，说明大剂量组能有效改善PDD小鼠的学习能力。与模型组比较，青麻药对小剂量组(100mg·ml-1)小鼠能缩短寻找平台潜伏期，差异有统计学意义，但对上台前游泳路程的缩短无显著性差异。说明青麻药对大剂量组在缩短小鼠寻找平台的潜伏期和上台前游泳路程方面优于小剂量组。具体结果见表1和表2。
表1青麻对药对各组小鼠寻找平台潜伏期的影响
注：P*＜0.05，P**＜0.01VS正常组；+P＜0.05，++P VS模型组(
n＝10)
表2青麻对药对各组小鼠上台前游泳路程的影响
注：P*＜0.05，P**＜0.01VS正常组；+P＜0.05，++P VS模型组(χ±s，n＝10)
(2)青麻药对对PDD小鼠记忆能力的改善作用实验结果
与模型组相比，撤掉平台后，青麻药对大剂量组小鼠平台穿过次数、平台所在象限游泳路程和平台所在象限游泳时间较模型组明显增加，记忆力明显改善，差异有统计学意义。青麻药对小剂量组小鼠平台穿梭次数、平台所在象限游泳路程和游泳时间与模型组相比，各项结果有改善趋势，但差异无统计学意义。结果如表3所示。
表3青麻药对各组小鼠记忆能力的影响
注：P*＜0.05，P**＜0.01VS正常组；+P＜0.05，++P VS模型组(
n＝10)
实施例6：
本实施例针对青麻药对进行急性毒性试验，相关数据如下：
1、试验动物：
昆明种小鼠，雌雄兼用，体重(20±2)g，由青岛市药检所实验动物中心提供。
2、药物：
青麻药对、西黄蓍胶。
3、试验方法：
根据国家药品监督管理局一九九九年十一月十二日颁布修订的“中药新药研究技术要求”，对本发明的天然中药药对进行急性毒性实验。因受药物浓度及体积限制，无法测定LD50，故进行最大给药量实验。取昆明种小鼠30只，雌性各半，给予浓度为1000mg·ml-1的青麻药对(大青叶提取物和火麻叶提取物按重量比1：2混合)水溶液，每只0.8ml灌胃(ig)，即小鼠的最大ig体积，用药后观察小鼠活动状态、饮食、粪便、呼吸、体重及死亡情况，连续观察14d。
4.试验结果：
各组小鼠给药后生长良好，体重增加，行为正常，均未见死亡及明显反应。将动物处死后，肉眼观察各主要脏器无异常现象。
结果表明，本发明的天然青麻药对最大剂量口服应用，对动物无明显损害，未发现青麻药对对机体产生的毒性反应，是一种安全可靠的药物。本独有的天然中药药对配方国内外未见相同报道，其治疗效果和机制是独一无二的新型中医药特有制备。
Claims (4)
1.一种抗帕金森-痴呆综合征的青麻药对，其特征在于，其组分包括大青叶提取物和火麻叶提取物，大青叶提取物与火麻叶提取物的重量比为0.1-2：1-10。
2.根据权利要求1所述的抗老年帕金森-痴呆综合征的青麻药对，其特征在于，大青叶提取物和火麻叶提取物的重量比是1：2。
3.根据权利要求1所述的抗老年帕金森-痴呆综合征的青麻药对，其特征在于，其制备方法包括以下步骤：
(1)大青叶提取物的制备：将大青叶粉碎成粗粉，过筛，使用体积百分比为95％或75％的乙醇、石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯其中之一或他们的混合液，采用渗漉法提取，在低于60℃减压回收，浓缩干燥，得到含靛红的大青叶提取物；
(2)火麻叶提取物的制备：按照现有技术工业化清洁生产大麻二酚CBD广谱油的方法，经减压浓缩、结晶和真空冷冻干燥，制得含大麻二酚的火麻叶提取物；
(3)大青叶提取物和火麻叶提取物按重量配比0.1-2：1-10称取，混合均匀，即完成抗帕金森-痴呆综合征的青麻药对的制备。
4.如权利要求1所述的青麻药对在制备抗PDD药物中的应用，其特征在于，所述PDD主要是帕金森-痴呆综合征，也包括老年性痴呆、认知障碍和阿尔兹海默病。
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