CN114028408A - Camkii抑制剂kn93在制备预防和/或治疗雷公藤类制剂所致肝损伤药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，更具体的涉及CAMKII抑制剂KN93在制备预防/或治疗雷公藤类药物所致肝损伤的药物中的应用，经过实验证实，CAMKII抑制剂KN93可以有效降低雷公藤类药物所致的肝损伤。

Description

CAMKII抑制剂KN93在制备预防和/或治疗雷公藤类制剂所致 肝损伤药物中的应用

技术领域

本发明属于医药技术领域，更具体的涉及CAMKII抑制剂KN93在制备预防/或治疗雷公藤类药物所致肝损伤的药物中的应用。

背景技术

雷公藤是治疗风湿病的中药，因疗效显著，且毒副作用和糖皮质激素类相比低而被广泛关注，已经成为国内首选的免疫抑制剂之一，临床使用频度较高。然而，雷公藤的毒副作用，特别是其肝脏毒性位列单味中药之首，常常成为患者放弃治疗的重要原因。

雷公藤甲素（Triptolide，TP)，又名雷公藤内酯醇，是从传统中药雷公藤中提取的环氧二帖内酯类化合物,是雷公藤发挥疗效和产生肝脏毒性的主要成分，被报道为迄今发现的最有效的消炎和免疫调节天然产物之一，在nM级浓度就有强大的抗肿瘤作用，目前在美国已经开展晚期胰腺导管癌的I期临床试验，被cell 杂志评为最可能成药的天然药物之一，已经引起世界范围内的注意。然而，剂量依赖性肝毒性是制约该天然产物进一步开发和利用的瓶颈。如何减轻其肝脏毒性作用而不影响其药物效应是目前亟待解决的关键科学问题。迄今为止，对其毒性机制的研究多局限在细胞水平，普遍认为和其易在肝脏蓄积致氧化应激、肝药酶代谢异常、免疫失衡并最终诱发多种形式的肝细胞死亡有关。目前对抗TP肝毒性的药物研发只局限于抗氧化药物上。然而，公认的强效抗氧化剂维生素C也仅能减轻而非逆转TP的肝毒性。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺陷，寻找具备预防和/或治疗雷公藤类制剂所致的肝损伤用途的活性成分，使其在未来药物的开发中，作为有效成分应用于药物制剂中。

为实现上述目的，本发明所采取的技术方案是：

本发明提供了CAMKII抑制剂KN93在制备预防和/或治疗雷公藤类制剂所致肝损伤的药物中的应用。

作为本发明的一些优选实施方案，所述雷公藤类制剂为含有雷公藤甲素、雷公藤乙素、雷公藤红素、雷公藤碱、雷公藤次碱、雷公藤宁碱、雷公藤春碱、雷公藤碱已和雷公藤内酯A、B中的任一种或两种及以上的组合的制剂。

作为本发明的一些优选实施方案，本发明提供了CAMKII抑制剂 KN93在制备预防和/或治疗含有雷公藤甲素的制剂所致肝损伤的药物中的应用。

如本文所用，“和/或”是指和包括一或多个相关的所列项目的任意和所有可能的组合。

如本文所用，术语“治疗”目的是减轻或消除所针对的疾病状态或病症。如果受试者按照本文所述方法接受了治疗量的CAMKII抑制剂KN93或其药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、溶剂合物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，或其药物组合物，该受试者一种或多种指征和症状表现出可观察到的和/或可检测出的降低或改善，则受试者被成功地“治疗”了。还应当理解，所述的疾病状态或病症的治疗不仅包括完全地治疗，还包括未达到完全地治疗，但实现了一些生物学或医学相关的结果。

容易理解的，本文中CAMKII抑制剂KN93可与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，制备成片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、混悬剂、乳剂、粉剂、溶液、凝胶剂、糖浆剂、丸剂、酊剂、酒剂、煎膏剂、锭剂、合剂、栓剂、注射剂、吸入剂或喷雾剂等形式。

前述“药学上可接受的载体或赋形剂” 包括：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、粒化剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、增甜剂、调味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、增塑剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂，本领域技术人员将理解，某些药学上可接受的赋形剂可以以多于一种功能和以替代性功能来使用，取决于所述赋形剂在制剂中存在多少和在制剂中存在何种其它成分。例如：当用于口服时，可以制成口服制剂，如片剂（包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片）、胶囊剂（包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊）、颗粒剂和丸剂等，包含填充剂（例如糖类衍生物如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和山梨糖醇；淀粉衍生物如玉米淀粉、土豆淀粉、糊精和羧甲基淀粉；纤维素衍生物如结晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠；阿拉伯胶；右旋糖酐；硅酸盐衍生物如偏硅酸镁铝；磷酸盐衍生物如磷酸钙；碳酸盐衍生物如碳酸钙；硫酸盐衍生物如硫酸钙等）、粘合剂（例如明胶、聚乙烯吡咯烃酮和聚乙二醇）、崩解剂（例如纤维素衍生物如羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烃酮）、润滑剂（例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、鲸蜡、硼酸、苯甲酸钠、亮氨酸）、稳定剂（对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等）、矫味剂（例如常用的甜味剂、酸味剂和香料等）。当用于肠胃外时，可以制成注射剂，包括注射用无菌粉末与注射用溶剂，所用载体或赋形剂包含无菌水、林格氏液和等渗氯化钠溶液，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂例如抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。当用于直肠给药时，所述药物可以制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物可以制成吸入剂或喷雾剂等。有许多本领域技术人员可用的资源，这些资源描述了药学上可接受的赋形剂且其可用于选择合适的药学上可接受的赋形剂，例如《雷明登药学大全》、《中国药学年鉴》、《药剂学》等书籍。

采用上述技术方案所产生的有益效果在于：

通过药理试验，本申请人发现细胞内Ca²⁺浓度升高在雷公藤甲素诱导的细胞死亡中占有重要的作用，钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CAMKII)的活化抑制剂KN93对雷公藤甲素所致的肝损伤有明显的抑制作用，针对于雷公藤类制剂所致的肝损伤的治疗和预防提供了一种新方法。

附图说明

为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。

图1是四组小鼠给药前后的体重变化统计图；

图2是KN93对雷公藤甲素所致肝脏系数增加的影响；

图3 是KN93对雷公藤甲素所致谷丙转氨酶（ALT）增加的影响；

图4是KN93对雷公藤甲素所致谷草转氨酶（AST）增加的影响。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面结合具体实施例对发明进行清楚、完整的描述。

实施例1

实验动物：C57BL/6J雄性小鼠。

实验方案：

取C57BL/6J雄性小鼠20只，随机分为4组，分别为阴性对照组、KN93组、TP 组及KN93+TP组，每组5只。KN93的用量4mg/kg，在给予 TP前 1h 腹腔注射。TP采用灌胃给予，用量1 mg/kg。给药后观察动物的一般情况并统计死亡率。 24 h后摘眼球取血，血液4℃静置30 min 后， 3000 rpm离心15min，收集血清用于谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）的含量测定。

实验结果：

给药后24 h, 各组动物一般活动及饮食未见异常。TP组小鼠体重明显降低(P＜0.05)，其余各组未见异常，结果见图1。

给药后24 h, 和阴性对照组相比，TP组肝脏系数（肝脏重量/体重）增加(P<0.01)，血清中ALT和AST显著上升(P均<0.01)。和 TP组相比，TP+KN93组肝脏系数减小(P<0.05)，血清中ALT和AST均降低(P均<0.01)。和阴性对照组相比，KN93组对肝脏系数、血清中ALT和AST水平均未见明显影响，结果见图2、图3、及图4。表明KN93能够明显降低TP所致的肝脏毒性。

最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明实施例技术方案的精神和范围。

Claims (3)

1.CAMKII抑制剂KN93在制备预防和/或治疗雷公藤类制剂所致肝损伤的药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的雷公藤类制剂为含有雷公藤甲素、雷公藤乙素、雷公藤红素、雷公藤碱、雷公藤次碱、雷公藤宁碱、雷公藤春碱、雷公藤碱已和雷公藤内酯A、B中的任一种或两种及以上的组合的制剂。

3.CAMKII抑制剂 KN93在制备预防和/或治疗含有雷公藤甲素的制剂所致肝损伤的药物中的应用。

Images