CN114014893A - 一种含硒铁族金属配合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含硒铁族金属配合物及其制备方法和用途，本发明通过将硒二唑(简称为PhenSe)混于乙二醇，超声均匀后加入(NH4)2OsCl6粉末，高温回流，待冷却继续加入过量高氯酸钠，再加水，析出固体，离心去上清，得黑棕色固体为目标配合物Os(PhenSe)3(ClO4)2；以同主族金属中心钌作对比，将PhenSe混于乙醇，超声搅拌呈悬浊液，再将RuCl3·3H2O粉末混于乙醇中加入所述悬浊液，高温回流后再冷却静置，静置后的液体上清呈橙黄色，取上清后重结晶，橙黄色晶体析出收集为目标配合物Ru(PhenSe)3Cl2。以配体作对比，本发明利用类似方法合成了以碳二唑为配体的钌、锇配合物。本发明通过硒的引入，明显增强锇配合物对所有恶性乳腺癌的生长抑制作用，也增强钌配合物的抗肿瘤活性。
Description
技术领域
本发明属于金属配合物领域，尤其涉及一种含硒铁族金属配合物及其制备方法和用途。
背景技术
癌症仍然是人类健康面临的最大挑战之一，根据2020年全球最新癌症数据，2020年全球癌症死亡病例996万例，其中乳腺癌发病率全球第一，肺癌死亡率全球第一。虽然现代医学治疗手段多样，药物种类丰富，但是在癌症临床治疗上依然面临着很多问题，例如药物的耐受、全身毒性、肿瘤复发等等。
1969年顺铂的发现，打开了金属配合物抗肿瘤药物研究的大门。通过改善顺铂水溶性差、选择性差、耐药等缺点，各式各样的新配合物不断涌现，主要以过渡金属(铂、钌、锇、铁、铜、铱等)和镧系金属作为金属中心，常见的配体有Schiff碱类、联吡啶类、嘌呤类、含苯环类等等。科学家对金属化合物的设计都是以DNA为靶点，主要是利用了恶性肿瘤细胞分裂快的特点，但是这个策略难免会影响到快速分裂的健康细胞，从而引起严重的毒副作用。其实小分子金属配合物抗肿瘤的机理，除了直接作用于DNA，还有其他靶向细胞器、调控蛋白、或引起免疫反应等等机制。
在非铂系药物中，金属钌配合物是最有前途的抗癌药物之一，钌的两个八面体配合物NAMI-A和KP1019已经进入了临床研究。并且硒是人体所必须的微量元素，参与重要的生命活动，在金属配合物中引入机硒配体有望提高生物相容性，并且由于硒的亲核能力，可能会和特异性靶点结合从而发挥活性。钌、锇元素原子序数逐渐增加，原子半径也随之增加，结合含硒或碳的邻菲罗琳衍生物配体，形成六配位的变形的八面体金属配合物。寻找除DNA以外新的靶标，并设计合成具有抗肿瘤活性的Ru、Os金属配合物并研究其抗肿瘤机理，具有十分重要的意义。
初步研究表明，在公开号为CN108794540A专利中锇配合物对Hela细胞的半致死浓度为42.7μM，在联合X-ray使用之后半致死浓度才达到13.55μM，在临床上长期放射治疗对正常细胞有一定的损害。
发明内容
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种含硒铁族金属配合物的制备方法。
本发明的另一个目的是提供一种含硒铁族金属配合物，通过上述的制备方法制得。
本发明的另一个目的在于探究一种含硒铁族金属配合物在保健品、功能食品和生物医药领域中的应用。具体是应用在治疗肿瘤方面，硒的引入导致铁族配合物具有不同的生物活性，使这些含硒配合物有望用于不同恶性乳腺癌的治疗。
本申请方案提供一种含硒铁族金属配合物的制备方法，包括：
以下制备含硒钌配合物Ru(PhenSe)3Cl2(简称为RuSe)的步骤：
(A1)取硒二唑(简称为PhenSe)混于乙醇，超声搅拌呈悬浊液；
(A2)再将RuCl3·3H2O粉末混于乙醇中加入所述悬浊液，高温回流后再冷却静置；
(A3)静置后的液体上清呈橙黄色，取上清后重结晶；黄色晶体析出收集为目标配合物RuSe；
或以下制备含硒锇配合物Os(PhenSe)3(ClO4)2(简称为OsSe)的步骤：
(B1)取硒二唑(简称为PhenSe)混于乙二醇，超声均匀后加入(NH4)2OsCl6粉末，高温回流；
(B2)冷却后加入过量的高氯酸钠，再加水，析出黑色固体，离心去上清，得黑棕色固体为目标配合物OsSe。
进一步的，步骤(A3)中所述的取上清后重结晶为：取上清后旋干再用甲醇或乙醚重结晶。
进一步的，步骤(A2)所述的高温回流后再冷却静置，回流温度75-90℃，回流时间23-25h。
进一步的，步骤(B1)所述的高温回流，回流温度180-200℃，回流时间5.5-6.5h。
本发明还提供一种含硒铁族金属配合物，通过上述任一项制备方法制得。所述含硒铁族金属配合物，包括含硒钌配合物RuSe，或者含硒锇配合物OsSe。
作为对比，本发明利用以上类似的方法，将硒二作替换为咪唑[4,5-f]-[1,10]邻菲罗啉IP制备了含碳钌配合物Ru(IP)3Cl2(简称为RuIP)，含硒锇配合物Os(IP)3(ClO4)2(简称为OsIP)。
本发明还提供含硒铁族金属配合物在保健品、功能食品和生物医药领域中的应用。具体是采用所述含硒铁族金属配合物制备治疗乳腺癌药物方面的应用。
本申请的改进带来如下优点：本专利方案旨在常见的邻菲罗琳配体引入硒，对第Ⅷ族的铁族金属—(钌或锇为金属中心)在治疗乳腺癌方面的应用。通过实验证明，本专利实施例提供的含硒铁族金属配合物通过将硒元素引入到配合物中，能明显增强锇配合物对所有恶性乳腺癌的生长抑制作用，略微增强钌配合物的抗肿瘤活性，发现是由于钌和锇不同的原子半径带来不同的极化效应，导致这些含硒铁族金属配合物对于恶性乳腺癌的治疗有着不同的机制，也具有不同的应用前景。
对比公开号为CN108794540A专利中锇配合物对Hela细胞的半致死浓度为42.7μM，在联合X-ray使用之后半致死浓度才达到13.55μM，在临床上长期放射治疗对正常细胞有一定的损害。在本发明方案中，合成锇配合物过程中引入硒之后，就能更明显提高对乳腺癌细胞的毒性。
附图说明
图1为含硒、含碳铁族金属配合物的制备流程图；
图2为含硒钌配合物Ru(PhenSe)3Cl2的ESI-MS质谱图；
图3为含硒锇配合物Os(PhenSe)3(ClO4)2的ESI-MS质谱图；
图4为含碳钌配合物Ru(IP)3Cl2的ESI-MS质谱图；
图5为含碳锇配合物Os(IP)3(ClO4)2的ESI-MS质谱图；
图6为含硒钌配合物Ru(PhenSe)3Cl2、含硒锇配合物Os(PhenSe)3(ClO4)2、硒二唑PhenSe的红外光谱图；
图7为含碳钌配合物Ru(IP)3Cl2、含碳锇配合物Os(IP)3(ClO4)2、咪唑[4,5-f]-[1,10]邻菲罗啉IP的红外光谱图；
图8为含硒钌配合物Ru(PhenSe)3Cl2、含硒锇配合物Os(PhenSe)3(ClO4)2、硒二唑PhenSe的紫外光谱图；
图9为含碳钌配合物Ru(IP)3Cl2、含碳锇配合物Os(IP)3(ClO4)2、咪唑[4,5-f]-[1,10]邻菲罗啉IP的紫外光谱图；
图10为含硒钌配合物Ru(PhenSe)3Cl2、钌配合物Ru(IP)3Cl2含硒锇配合物Os(PhenSe)3(ClO4)2的荧光光谱图；
图11为含碳锇配合物Os(PhenSe)3(ClO4)2、含碳锇配合物Os(IP)3(ClO4)2的荧光光谱图。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
本发明提供含硒铁族金属配合物，应用在治疗肿瘤方面，硒的引入能明显增强锇配合物对恶性乳腺癌生长抑制作用，略微增强钌配合物的抗肿瘤活性，也就是在铁族配合物引入硒，导致对于恶性乳腺癌具有不同的治疗效果。
实施例1
如图1所示，本发明方案提供含硒铁族金属配合物的制备方法，包括：
制备含硒钌配合物RuSe，包括以下步骤：
S101：称取68.3mg硒二唑(简称为PhenSe)混于5ml乙醇，超声搅拌呈悬浊液；
S102：再将14mgRuCl3·3H2O粉末混于乙醇中加入悬浊液，90℃回流24h，冷却静置；
S103：静置后的液体上清呈橙黄色，沉淀有黄色和橙色两种，取上清旋干再用甲醇重结晶，橙黄色晶体析出收集为目标配合物RuSe。
制备含硒锇配合物OsSe，包括以下步骤：
S201：称取34mg硒二唑(简称为PhenSe)，加入5mL乙二醇，超声均匀后，往里面加入15mg(NH4)2OsCl6粉末，190℃回流6h；
S202：继续加入过量的高氯酸钠，再加二次蒸馏水，析出固体，离心去上清,得黑棕色固体为目标配合物OsSe。
再制备试验对比参照物如下。
制备不含硒的钌配合物RuIP，包括以下步骤：
S701：称取59.1mg咪唑[4,5-f]-[1,10]邻菲罗啉(简称为IP)于5ml乙醇，超声搅拌呈悬浊液；
S702：再将14mgRuCl3·3H2O粉末加入乙醇中，80℃回流24h，冷却静置；
S703：静置后的液体上清呈橙黄色，取上清旋干再用甲醇/乙醚重结晶，黄色晶体析出收集为参照配合物RuIP。
制备不含硒的锇配合物OsIP，包括以下步骤：
S801：称取32mg咪唑[4,5-f]-[1,10]邻菲罗啉(简称为IP)加入5mL乙二醇，超声均匀后，往里面加入22mg(NH4)2OsCl6粉末，190℃回流6h；
S802：待冷却后，继续加入饱和高氯酸钠水溶液，再加二次蒸馏水，析出固体，离心去上清，得黑绿色参照配合物OsIP。
试验检测结果如下。
检测含硒钌配合物RuSe和含硒锇配合物OsSe的表征，以及不含硒的钌配合物RuIP和不含硒的锇配合物OsIP的表征。上述含硒钌配合物RuSe和含硒锇配合物OsSe由实施例1制得，上述不含硒的钌配合物RuIP和不含硒的锇配合物OsIP由对比参照物制备方式制得。
实施例2
(1)质谱检测：取少量配合物样品溶于HPLC甲醇中，再用0.22μM滤头过滤，在型号为1290LC-6545QTOF MS和型号为7890B-5977B质谱测试。
如图1所示，m/z:479.40[Ru(PhenSe)3]2+；
如图2所示，m/z:522.80[Os(PhenSe)3]2+；
如图3所示，m/z:381.97[Ru(IP)3]2+；
如图4所示，m/z:426.08[Os(IP)3]2+；
结果表明含硒钌配合物RuSe和含硒锇配合物OsSe成功合成。
(2)红外光谱检测：取少量配合物粉末在红外光谱仪进行测试，如图5-6所示，IR:RuSe:1406,1341,1128(芳环骨架振动)cm-1；RuIP:1601(C＝C)cm-1、1439,1412,1358,1305(芳环骨架振动)cm-1,1077(C-N)cm-1；OsSe:1407(芳环骨架振动)cm-1,1074(C-H面外)cm-1；OsIP:1601(C＝C)cm-1,1439,1361,1307(芳环骨架振动)cm-1
(3)紫外检测：取5mM配合物DMSO母液溶于甲醇配制成20μM，在型号为UH4150的紫外光谱仪上测试。如图7-8所示，在400-600nm分别有配体到金属中心的配位键的特征吸收。
(4)荧光检测：含钌的配合物母液和含锇的配合物母液分别溶于甲醇、乙腈配制成100μM，在Ru：EX＝460nm，Os：EX＝480nm扫发射峰。如图9-10所示，在相同浓度的条件下，相对于不含硒的配合物，在配合物中引入了硒之后，配合物的荧光减弱。
实验例3，含硒铁族金属配合物体外抗肿瘤活性研究。
采用MTT法测量实施例1和对比例制得的配合物对乳腺癌肿瘤细胞(MDA-MB-231、HCC1937、4T1、MDA-MB-436细胞)的生长抑制作用。主要包括如下步骤：
(1)将配合物溶于DMSO溶剂中，置于超声仪上超声1～2min，制备5mmol/L溶液备用。
(2)取对数生长期的不同肿瘤细胞和正常细胞(美国模式培养物集存库)以密度为2×104cells/mL接种于96孔板中(100μL/孔)，使其贴壁生长24小时。
(3)再分别加入步骤(1)中的不同浓度药物100μL，继续培养72h。细胞出现损伤程度后，每孔加入30μL的MTT溶液(5mg/mL，PBS溶液)，孵育3小时。
(4)接着，抽走96孔板中的上层培养液(DMEM高糖培养基，Gibco)，加入150μLDMSO(二甲基亚砜)，于摇床上轻轻摇动15分钟，使96孔板中的紫色结晶物充分溶解。
(5)接着用多功能酶标仪测量570nm下各孔的吸光值，并计算细胞存活率，同时作图以求得半数抑制浓度(IC50)。细胞存活率(％)＝(OD570实验组/OD570对照组)×100％。
(6)测试结果见表1，可以看出，硒的引入能明显增强锇配合物对恶性乳腺癌生长抑制作用,其中对MDA-MB-231细胞抑制更加明显。但是总体上，含硒钌配合物和含硒锇配合物分别相比于不含硒的钌配合物和锇配合物，乳腺癌肿瘤细胞的细胞存活率有着下降的趋势。例如，对于MDA-MB-231细胞，含硒锇配合物的细胞存活率不到不含硒的锇配合物的一半；对于MDA-MB-436细胞，含硒钌配合物的细胞存活率也只有不含硒的钌配合物的一半左右。由此可见，硒的引入能明显增强含钌配合物和含锇配合物对恶性乳腺癌生长抑制作用。相比于配体，配合物的安全性更高，对于正常细胞的毒性更小。
表1配合物对乳腺癌细胞MTT毒性测试结果
通过上述实验证明，本专利实施例提供的含硒铁族金属配合物通过将硒元素引入到配合物中，能明显增强锇配合物对恶性乳腺癌的生长抑制作用，也能增强钌配合物的抗肿瘤活性，使这些含硒铁族金属配合物有望用于不同的恶性乳腺癌的治疗。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求的保护范围为准。
Claims (9)
1.一种含硒铁族金属配合物的制备方法，其特征在于，包括：
以下制备含硒钌配合物Ru(PhenSe)3Cl2(简称为RuSe)的步骤：
(A1)取硒二唑PhenSe混于乙醇，超声搅拌呈悬浊液；
(A2)再将RuCl3·3H2O粉末混于乙醇中加入所述悬浊液，高温回流后再冷却静置；
(A3)静置后的液体取上清后重结晶；橙黄色晶体析出收集为含硒钌配合物RuSe；
或以下制备含硒锇配合物Os(PhenSe)3(ClO4)2(简称为OsSe)的步骤：
(B1)取硒二唑PhenSe混于乙二醇，超声均匀后加入(NH4)2OsCl6粉末，高温回流；
(B2)继续加入高氯酸钠，再加水，析出固体，离心去上清，得含硒锇配合物OsSe。
2.根据权利要求1所述的一种含硒铁族金属配合物的制备方法，其特征在于，步骤(A3)中所述取上清后重结晶为：取上清后旋干再用甲醇/乙醚重结晶。
3.根据权利要求1所述的一种含硒铁族金属配合物的制备方法，其特征在于，步骤(A2)所述的高温回流后再冷却静置，回流温度75-90℃，回流时间23-25h。
4.根据权利要求1所述的一种含硒铁族金属配合物的制备方法，其特征在于，步骤(B1)所述的高温回流，回流温度180-200℃，回流时间5.5-6.5h。
5.一种含硒铁族金属配合物，其特征在于，通过权利要求1-4任一项所述的制备方法制得。
6.根据权利要求5所述一种含硒铁族金属配合物，其特征在于，包括含硒钌配合物RuSe，或者含硒锇配合物OsSe。
7.根据权利要求5所述的一种含硒铁族金属配合物在保健品、功能食品和生物医药领域中的应用。
8.根据权利要求7所述应用，其特征在于，是所述含硒铁族金属配合物在治疗肿瘤方面的应用。
9.根据权利要求7或8所述应用，其特征在于，是采用所述含硒铁族金属配合物制备治疗乳腺癌药物方面的应用。
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