CN113979893B - 一种n-羟基甲脒衍生物、制备方法及用途 - Google Patents
一种n-羟基甲脒衍生物、制备方法及用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113979893B CN113979893B CN202111315260.4A CN202111315260A CN113979893B CN 113979893 B CN113979893 B CN 113979893B CN 202111315260 A CN202111315260 A CN 202111315260A CN 113979893 B CN113979893 B CN 113979893B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- mmol
- compound
- cyp4z1
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- IONSZLINWCGRRI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxymethanimidamide Chemical class NC=NO IONSZLINWCGRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 101000896935 Homo sapiens Cytochrome P450 4Z1 Proteins 0.000 claims abstract description 17
- 102100022034 Cytochrome P450 4Z1 Human genes 0.000 claims abstract description 11
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 46
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 abstract 1
- -1 environmental toxins Substances 0.000 description 31
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 17
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- QXHDYMUPPXAMPQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)ethanol Chemical compound NC1=CC=C(CCO)C=C1 QXHDYMUPPXAMPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- VSIMNRRKKQUGMF-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxy-n-methylmethanamine Chemical compound CNC(OC)OC VSIMNRRKKQUGMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 8
- 102000003849 Cytochrome P450 Human genes 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FJSHTWVDFAUNCO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-iodophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(I)C=C1 FJSHTWVDFAUNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 5
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- LPLDAFPYOIWSDP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-2-chlorophenyl)ethanol Chemical compound NC1=CC=C(CCO)C(Cl)=C1 LPLDAFPYOIWSDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WACZDUCWYAIUCI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-2-methylphenyl)ethanol Chemical compound CC1=CC(N)=CC=C1CCO WACZDUCWYAIUCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RIJCADRTJADSMY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-3-chlorophenyl)ethanol Chemical compound NC1=CC=C(CCO)C=C1Cl RIJCADRTJADSMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TVXWDVHRJSISGT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-3-methylphenyl)ethanol Chemical compound CC1=CC(CCO)=CC=C1N TVXWDVHRJSISGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LNPMZQXEPNWCMG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminoethyl)aniline Chemical compound NCCC1=CC=C(N)C=C1 LNPMZQXEPNWCMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical group COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 3
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBSCUHKPLGKXKH-ILYOTBPNSA-N 14,15-EET Chemical compound CCCCCC1OC1C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JBSCUHKPLGKXKH-ILYOTBPNSA-N 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- BUYNWUMUDHPPDS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 BUYNWUMUDHPPDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- LQQLBFZHJXGMCR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(4-aminophenyl)butanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCC1=CC=C(N)C=C1 LQQLBFZHJXGMCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- TVIVLENJTXGRAM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-aminophenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(N)C=C1 TVIVLENJTXGRAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYIVBGQBEMSRLO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-iodophenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(I)C=C1 IYIVBGQBEMSRLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJCICRZBZVBLH-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-4-iodophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(I)C(Cl)=C1 NNJCICRZBZVBLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSHBGHWPKIESGF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-iodophenyl)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C1=CC=C(I)C=C1 XSHBGHWPKIESGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- XTCDXMVKTWNLIQ-UHFFFAOYSA-N 20-hydroxyicosa-2,4,6-trienoic acid Chemical compound OCCCCCCCCCCCCCC=CC=CC=CC(O)=O XTCDXMVKTWNLIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJMRZGIIQIWIFS-UHFFFAOYSA-N 3-(4-iodophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(I)C=C1 SJMRZGIIQIWIFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- IZLLPIALNMBCSR-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminoethyl)-2-chloroaniline Chemical compound NCCC1=CC=C(N)C(Cl)=C1 IZLLPIALNMBCSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHJXRJKKURRLNP-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminoethyl)-2-methylaniline Chemical compound CC1=CC(CCN)=CC=C1N NHJXRJKKURRLNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMBLUKUZCUKAMF-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminoethyl)-3-chloroaniline Chemical compound NCCC1=CC=C(N)C=C1Cl MMBLUKUZCUKAMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150051438 CYP gene Proteins 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108010064475 Cytochrome P450 Family 4 Proteins 0.000 description 1
- 102000015222 Cytochrome P450 Family 4 Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 101100298362 Homo sapiens PPIG gene Proteins 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 231100000317 environmental toxin Toxicity 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 102000056262 human PPIG Human genes 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001470 polyketone Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
- C07C259/14—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种如式(I)所示的N‑羟基甲脒衍生物、制备方法及用途。本发明所述的化合物可用于制备治疗乳腺癌及抑制CYP4Z1蛋白活性相关的药物。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种N-羟基甲脒衍生物、制备方法及用途。
背景技术
乳腺癌是目前女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率逐年上升，并呈现低龄化态势。目前治疗乳腺癌仍是手术治疗联合术后辅以化疗、放疗、内分泌治疗或者靶向治疗等，但转移和复发常常导致治疗失败。细胞色素P450(CYP)酶是血液蛋白的一个重要家族，参与内外分子的代谢。CYP的重要性体现在它们负责人类药物代谢中的大多数I相代谢，它们的底物包括广泛的活性药物成分(APIs)、环境毒素、致癌物和食品衍生化学品。另一方面，许多人类CYP参与大量内源性化合物的生物合成、代谢和降解，如类固醇、甾体、脂肪酸等。CYP4Z1是一种新的CYP4家族成员，2004年被发现在人乳腺癌中过表达，与高级别肿瘤和预后不良有关。另有研究也表明，CYP4Z1转录水平与肿瘤分级升高和肿瘤侵袭性增加相关。CYP4Z1在体内和体外都能促进血管生成和肿瘤生长，CYP4Z1的催化底物花生四烯酸的关键代谢物，即20-羟基二十碳三烯酸(20-HETE)和14,15-环氧二十碳三烯酸(14,15-EET)，被认为通过影响血管生成、肿瘤生长和转移在人类癌症进展中发挥作用。CYP4Z1的内源性乳腺特异性表达为乳腺癌治疗提供了一条新的途径，CYP抑制剂已经成功开发用于抗癌治疗。
发明内容
发明目的：本发明提供一种如式(I)所示的N-羟基甲脒衍生物，该衍生物为CYP4Z1抑制剂。本发明还提供了如式(I)所示的N-羟基甲脒衍生物的制备方法及用途。
技术方案：本发明所述的如式(I)所示的N-羟基甲脒衍生物：
R1选自：氢、卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷基、氨基或者C1-C8烷基取代氨基；n为1-8；R2选自：酯基、C1-C8烷基、氧原子、硫原子或者酰胺基；R3选自：氢、羧基、C1-C8烷氧基羰基、C1-C8烷基、酰胺基或者甲酸苯基。
作为本发明的一种优选实施方式：所述R1选自：氢、卤素、C1-C4烷基；所述n为1-4；所述R2选自：C1-C4烷基、酯基、氧原子或者酰胺基；所述R3选自：氢、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、C1-C5烷基。
作为本发明的一种优选实施方式：所述R1选自：氢、氯、甲基；所述n为1，2，3；
所述R2选自：亚甲基、酯基、氧原子或者酰胺基；所述R3选自：氢、羧基、C1-C5直链烷基。
作为本发明的一种具体实施方式，所述化合物选自以下化合物：
本发明所述的N-羟基甲脒衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)中间体和或者/>与1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺反应生成中间体；
(2)将步骤(1)得到的中间体与卤代脂肪烃或者是烷基酸进一步反应得到的中间体或者是步骤(1)的中间体与盐酸羟胺反应生成通式(I)的化合物，得到的通式(I)的化合物可进一步脱烷基反应得到R3为羧基的通式化合物。
作为本发明的一种优选方式，当R3为羧基时，所述N-羟基甲脒衍生物的制备方法为：
(1-1)苯环2位或3位被不同取代基取代的2-(4-碘苯基)烷基酸在二氯亚砜的作用下在烷基醇中生成中间体；所述的烷基酸为C1-C8烷基酸；所述的烷基醇为C1-C3烷基醇；
(1-2)步骤(1-1)得到的中间体在碘化亚铜和L-脯氨酸的作用下与氨水反应生成中间体；
(1-3)步骤(1-2)中得到的中间体和1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺反应；
(1-4)步骤(1-3)中生成的产物和盐酸羟胺反应生成N-羟基甲脒衍生物，N-羟基甲脒衍生物在氢氧化钠的作用下水解生成R3取代基为羧基的N-羟基甲脒衍生物；
当R2为酯基，R3为C1-C8烷基时，所述N-羟基甲脒衍生物的制备方法为：
(2-1)2位或3位被不同取代基取代的4-氨基苯烷基醇或者4-氨基苯烷基胺与1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺反应生成中间体；
(2-2)步骤(2-1)中得到的中间体和烷基酸在缩合剂EDCI和催化剂DMAP的作用下发生缩合反应生成中间体；所述的烷基酸为C1-C8烷基酸；
(2-3)步骤(2-2)中得到的中间体与盐酸羟胺反应生成N-羟基甲脒衍生物；
当R2氧原子，R3为C1-C8烷基时，所述N-羟基甲脒衍生物的制备方法为：
(3-1)2位和3位被不同取代基取代的4-氨基苯烷基醇与1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺反应生成中间体；
(3-2)步骤(3-1)得到的中间体与溴代脂肪烃在钠氢的作用下生成中间体；所述溴代脂肪烃为C1-C8溴代脂肪烃；
(3-3)步骤(3-2)得到的中间体与盐酸羟胺反应生成N-羟基甲脒衍生物。
作为本发明的一种具体实施方式，其中
1)n＝0时，R2为C1烷基，R3为羧基、甲氧羰基中的任意一个时的化合物，该方法
包括：
苯环2位或3位被不同取代基取代的2-(4-碘苯基)乙酸(N0-1)在二氯亚砜的作用下在甲醇中生成中间体N0-2，中间体N0-2在碘化亚铜和L-脯氨酸的作用下与氨水反应生成中间体N0-3，中间体N0-3和1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺反应生成中间体N0-4，中间体N0-4和盐酸羟胺反应生成满足部分上述叙述条件1)的通式I中的部分N-羟基甲脒衍生物(N0-5)，化合物N0-5在氢氧化钠的作用下水解生成满足上述叙述条件1)的通式I中的部分N-羟基甲脒衍生物(N0-6)。
2)n＝1时，R2为C1烷基、C2烷基中的任意一个，R3为羧基、乙氧羰基时的化合物，该方法包括：
苯环2位或3位被不同取代基取代的2-(4-碘苯基)烷基酸(N1-1)(k＝2-8)在二氯亚砜的作用下在乙醇中生成中间体N1-2，中间体N1-2在碘化亚铜和L-脯氨酸的作用下与氨水反应生成中间体N1-3，中间体N1-3和1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺反应生成中间体N1-4，中间体N1-4和盐酸羟胺反应生成满足部分上述叙述条件2)的通式I中的部分N-羟基甲脒衍生物(N1-5)，化合物N0-5在氢氧化钠的作用下水解生成满足上述叙述条件2)的通式I中的部分N-羟基甲脒衍生物(N1-6)。
3)n＝2时，若R2为酯基，则R3仅为C5烷基时的化合物，该方法包括：
2位或3位被不同取代基取代的4-氨基苯乙醇(N2-1)与1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺反应生成中间体N2-2，中间体N2-2和正己酸在缩合剂EDCI和催化剂DMAP的作用下发生缩合反应生成中间体N2-3，中间体N2-3与盐酸羟胺反应生成满足上述叙述条件3)的通式I中的部分N-羟基甲脒衍生物(N2-4)。
4)n＝2时，若R2为酰胺基，则R3仅为C5烷基时的化合物，该方法包括：
2位或3位被不同取代基取代的4-氨基苯乙胺(N2-5)与1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺反应生成中间体N2-6，中间体N2-6和正丁酸在缩合剂EDCI和催化剂DMAP的作用下发生缩合反应生成中间体N2-7，中间体N2-7与盐酸羟胺反应生成满足上述叙述条件4)的通式I中的部分N-羟基甲脒衍生物(N2-8)。
5)n＝2时，若R2为氧原子，则R3为C2烷基、C4烷基、C6烷基中的任意一个时的化合物，该方法包括：
2位和3位被不同取代基取代的4-氨基苯乙醇(N2-9)与1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺反应生成中间体N2-10，中间体N2-10与不同链长的溴代脂肪烃(m＝1,3,5)在钠氢的作用下生成中间体N2-11，中间体N2-11与盐酸羟胺反应生成满足上述叙述条件5)的通式I中的部分N-羟基甲脒衍生物(N2-12)。
本发明还提供了包含式(I)化合物的药物组合物。本发明所述的药物组合物中含有辅料。本发明所述的药物组合物其以治疗有效量的如式(I)所示的N-羟基甲脒衍生物或其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上可接受的载体或辅料制得的制剂。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)和局部给药。
本发明的化合物结合药学上可接受的载体或辅料制备可用于口服的固体剂型，包括胶囊剂、片剂、丸剂、含片、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物可以与一种或多种常规惰性赋形剂结合，其中包含如下成分：粘合剂，例如，羟甲基纤维素、明胶、聚维酮、聚氨酯、阿拉伯胶、聚苯乙烯和淀粉浆；崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或玉米淀粉、藻酸、交联聚合酮、低取代羟丙基纤维素、碳酸钠和枸橼酸；增容剂，例如，蔗糖、淀粉、甘露醇和硅酸；润滑剂，例如，硬脂酸镁、硬脂酸钙、山榆酸甘油酯、固体聚乙二醇和十二烷基硫酸钠。
用于口服的液体剂型，包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。在这些液体制剂中，活性化合物可以结合一种或多种常规惰性稀释剂，如水、助溶剂、乳化剂、增溶剂，其中包含如下成分：乙醇、甘油、丙二醇、异丙醇、乙酸乙酯以及植物油(例如，棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物)。除了这些惰性稀释剂，这些液体剂型还可以包含一些助剂，包括防腐剂、抗氧剂、矫味剂、芳香剂、渗透压调节剂和着色剂。
用于注射或输注的药物剂型可包含生理上可接受的无菌水溶液、乳液、分散剂和无菌粉末。其液体载体包括水、乙醇、多元醇及其合适的混合物。
用于局部给药含有本发明活性化合物的药物剂型包括软膏剂、洗剂、散剂、贴剂、栓剂和吸入剂(例如，喷雾剂、气雾剂、粉雾剂)。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、抗氧剂、缓冲剂一起混合。
应理解，上述辅料与活性化合物的结合只是起辅助作用，并不会改变活性化合物在疾病治疗过程中的主导作用。若将上述辅料与本发明药物组合物配合使用，仍然应属于本发明保护的范围。
本发明还提供了上述的N-羟基甲脒衍生物或其药学上可接受的盐以及上述的药物组合物在制备CYP4Z1抑制剂药物中的用途。
本发明进一步提供了上述的N-羟基甲脒衍生物或其药学上可接受的盐以及上述的药物组合物在制备治疗和预防乳腺癌药物中的用途。
有益效果：本发明的N-羟基甲脒衍生物为具有全新骨架结构的化合物，通过药理实验可见，N-羟基甲脒衍生物对CYP4Z1蛋白酶有明显的抑制作用，可作为肿瘤治疗药物。
具体实施方式
详细说明：除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
R1为通式I中化合物的苯环上的取代基，包括氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、甲基、甲氧基、三氟甲基、二甲胺，并且取代位置主要在除了苯环1位和4位以外的任意位置，通式I中化合物的苯环上的取代基R1的非限制性实例包含：
当R2为“C1-C8烷基”时，C1烷基指-CH2-，C2烷基指-CH2-CH2-，C3-C8烷基指-CH2-连接链-CH2-，其中连接链指碳原子数为1至6的直链脂肪烃基或支链脂肪烃基。
当R3为“C1-C8烷基”时，“C1-C8烷基”指包括1至8个碳原子的直链烷基和含支链烷基，烷基指饱和的脂族烃基团。C1烷基指甲基，C2烷基指乙基,C3烷基指正丙基、异丙基，C4烷基指正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基，C5烷基指正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基，C6烷基指1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基。
烷基是可以被取代或未取代的，取代基优选自以下一个或多个基团，独立地选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基。当被取代时，取代基可以连接于任何可供连接的位置。
当R2为酯基、酰胺基中的任意一个时，其可通过羰基或氧原子或氮原子与R3相连，酯基、酰胺基的非限制性实例包含：
R2a选自氢原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、羟基、氟、氯、溴、碘。其中烷基与上述当R3为“C1-C8烷基”时含义相同。“烷氧基”指-O-烷基，烷基的定义如上当R3为“C1-C8烷基”时所述，“C1-C4烷氧基”指含1-4个碳原子的烷基氧基。“环烷基”指饱和或部分不饱和单环环状烃取代基，“C3-C6环烷基”指含3-6个碳原子的环烷基。
当R2为硫原子、氧原子中的任意一个时，其非限制性实例包含：
当R3为甲酸、甲酸甲酯、甲酸乙酯中的任意一个时，其主要通过羰基与R2相连，甲酸、甲酸甲酯、甲酸乙酯的非限制性实例包含：
当R3为酰胺基时，其主要通过羰基与R2相连，酰胺基的非限制性实例包含：
R3a和R3b可分别独立地选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、羟基、氟、氯、溴、碘。其中烷基的定义如上当R3为“C1-C8烷基”时所述，烷氧基、环烷基的定义如上所述。
当R3为苯甲酸时，R2可连接在苯环上可连接的任意位置，苯甲酸的非限制性实例包含：
下列实施例将更加具体的解释本发明，但应理解，下列实施例旨在说明本发明而不对本发明的范围构成任何的限制。
一、化合物合成
实施例1：化合物甲基2-(4-(N'-羟基甲亚胺酰氨基)苯基)乙酸酯的合成
步骤(1)：将2-(4-碘苯基)乙酸(5g,19mmol)溶解于甲醇(10mL)，然后加入二氯亚砜(2mL,28mmol)，加热至60℃反应2h。冷却浓缩后柱层析(PE:EA＝100:1，v/v)，分离得到中间体甲基2-(4-碘苯基)乙酸酯(5.08g,96％)。
步骤(2)：将步骤(1)所得中间体甲基2-(4-碘苯基)乙酸酯(5.08g,18.4mmol)溶解于DMSO(50mL)中，然后加入碘化亚铜(2.38g,12.5mmol)，L-脯氨酸(2.88g,25mmol)，碳酸钾(26g,187mmol)以及氨水(3.5mL,92mmol)，氩气保护下加热到80℃反应12h。反应结束后向反应体系加入适量水，用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，浓缩后柱层析(PE:EA＝50:1，v/v)，分离得中间体甲基2-(4-氨基苯基)乙酸酯(2.68g,88％)。
步骤(3)：将步骤(2)所得中间体甲基2-(4-氨基苯基)乙酸酯(2.68g,16mmol)溶解于甲苯(10mL)中，加入1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(2.4mL,18mmol)，加热至110℃反应2h。冷却浓缩后柱层析(PE:EA＝6:1，v/v)，分离得到中间体甲基2-(4-(((二甲氨基)亚甲基)氨基)苯基)乙酸酯(3g,84％)。
步骤(4)：将步骤(3)所得中间体甲基2-(4-(((二甲氨基)亚甲基)氨基)苯基)乙酸酯(3g,13.6mmol)溶解于甲醇(10mL)中，加入盐酸羟胺(1.04g,15mmol)，常温反应4h。冷却浓缩柱层析(PE:EA＝8:1)，分离得到化合物1：甲基2-(4-(N'-羟基甲亚胺酰氨基)苯基)乙酸酯(2.35g,83％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,J＝7.7Hz,1H),7.68(d,J＝7.9Hz,1H),7.25–7.20(m,2H),7.15(dt,J＝7.4,1.1Hz,2H),3.66(s,2H),3.58(t,J＝1.0Hz,2H).13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ172.50,143.45,140.02,129.92,127.70,118.64,51.85,40.60.ESI-MS m/z:209.1[M+H]+.
将实施例1的步骤(1)中的2-(4-碘苯基)乙酸分别替换为：2-(4-碘-3-甲基苯基)乙酸、2-(4-碘-2-甲基苯基)乙酸、2-(3-氯-4-碘苯基)乙酸、2-(2-氯-4-碘苯基)乙酸，按照实施例1中的合成方法进行合成表1所示的化合物。
表1 式(I)所示部分化合物结构式
实施例2：化合物2-(4-(N'-羟基甲亚胺酰氨基)苯基)乙酸的合成
步骤(1)：将实施例1所得化合物甲基2-(4-(N'-羟基甲亚胺酰氨基)苯基)乙酸酯(2.35g,11mmol)溶解于四氢呋喃和水的混合溶剂(10mL,THF:H2O＝4:1，v/v)中，加入氢氧化钠(1.13g,28mmol)，常温搅拌5h。反应结束后将四氢呋喃旋干，用1N的盐酸水溶液调pH到6-7，有白色固体析出，即化合物6：2-(4-(N'-羟基甲亚胺酰氨基)苯基)乙酸(1.3g,59％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(s,1H),8.21(s,1H),7.66(s,1H),7.27–7.20(m,2H),7.19–7.13(m,2H),3.57(d,J＝1.1Hz,2H).13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ176.08,145.12,140.04,129.96,127.93,116.52,40.23.ESI-MS m/z:195.1[M+H]+.
将化合物1-5为原料按照实施例2中的合成方法进行合成表2所示的化合物。
表2 式(I)所示部分化合物结构式
实施例3：乙基4-(4-(N'-羟基甲亚胺酰氨基)苯基)丁酸酯的合成
步骤(1)：将2-(4-碘苯基)丁酸(5g,17mmol)溶解于乙醇(10mL)，然后加入二氯亚砜(1.8mL,26mmol)，加热至80℃反应2h。冷却浓缩后柱层析(PE:EA＝100:1，v/v)，分离得到中间体乙基4-(4-碘苯基)丁酸酯(5.25g,95％)。
步骤(2)：将步骤(1)所得中间体乙基4-(4-碘苯基)丁酸酯(5.25g,16mmol)溶解于DMSO(50mL)中，然后加入碘化亚铜(2.14g,11.2mmol)，L-脯氨酸(2.58g,22.4mmol)，碳酸钾(23g,168mmol)以及氨水(3.2mL,82mmol)，氩气保护下加热到80℃反应12h。反应结束后向反应体系加入适量水，用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，浓缩后柱层析(PE:EA＝50:1，v/v)，分离得中间体乙基4-(4-氨基苯基)丁酸酯(2.27g,66％)。
步骤(3)：将步骤2所得中间体乙基4-(4-氨基苯基)丁酸酯(2.27g,11mmol)溶解于甲苯(10mL)中，加入1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(1.6mL,12mmol)，加热110℃回流2h。冷却浓缩后柱层析(PE:EA＝6:1，v/v))，分离得到中间体乙基2-(4-(((二甲氨基)亚甲基)氨基)苯基)乙酸酯(2.36g,82％)。
步骤(4)：将步骤(3)所得中间体乙基2-(4-(((二甲氨基)亚甲基)氨基)苯基)乙酸酯(2.36g,9mmol)溶解于甲醇(10mL)中，加入盐酸羟胺(687mg,10mmol)，常温反应4h。冷却浓缩柱层析(PE:EA＝8:1，v/v)，分离得到化合物16：乙基2-(4-(N'-羟基甲亚胺酰氨基)苯基)乙酸酯(2.35g,83％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(s,1H),8.21(s,1H),7.66(s,1H),7.22–7.10(m,5H),4.08(s,2H),2.54(t,J＝1.0Hz,2H),2.42(s,2H),1.89(d,J＝12.5Hz,1H),1.80(d,J＝12.3Hz,1H),1.22(s,3H).13C NMR(400MHz,CDCl3)δ173.42,146.72,145.18,140.61,129.30,116.40,60.22,34.48,33.73,26.81,14.38.ESI-MS m/z:251.1[M+H]+.
将实施例3的步骤(1)中的2-(4-碘苯基)乙酸分别替换为：3-(4-碘苯基)丙酸、3-(4-碘-3-甲基苯基)丙酸、3-(4-碘-2-甲基苯基)丙酸、3-(3-氯-4-碘苯基)丙酸、3-(2-氯-4-碘苯基)丙酸、4-(4-碘-3-甲基苯基)丁酸、4-(4-碘-2-甲基苯基)丁酸、4-(3-氯-4-碘苯基)丁酸、4-(2-氯-4-碘苯基)丁酸，按照实施例3中的合成方法进行合成表3所示的化合物。
表3 式(I)所示部分化合物结构式
/>
/>
实施例4：化合物乙基2-(4-(N'-羟基甲亚胺酰氨基)苯基)乙酸酯的合成
将实施例3合成的化合物乙基2-(4-(N'-羟基甲亚胺酰氨基)苯基)乙酸酯(2g,8mmol)溶解于四氢呋喃和水的混合溶剂(10mL,THF:H2O＝4:1，v/v)中，加入氢氧化钠(799mg,20mmol)，常温搅拌5h。反应结束后将四氢呋喃旋干，用1N的盐酸水溶液调pH到6-7，有白色固体析出，即化合物26：乙基2-(4-(N'-羟基甲亚胺酰氨基)苯基)乙酸酯(827mg,46％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(s,1H),8.21(s,1H),7.66(s,1H),7.20–7.13(m,5H),2.54(d,J＝1.2Hz,1H),2.23(s,2H),1.73(s,2H).13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ177.85,145.31,140.85,140.04,129.38,115.53,34.46,33.66,26.39.ESI-MS m/z:223.1[M+H]+.
将化合物11-20为原料按照实施例4中的合成方法进行合成表4所示的化合物。
表4 式(I)所示部分化合物结构式
/>
/>
实施例5：化合物4-(N'-羟基甲亚胺酰氨基)苯乙基己酸酯的合成
步骤(1)：将原料2-(4-氨基苯基)乙醇(5g,36mmol)和1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(5mL,40mmol)溶解于甲苯(10mL)中，加热至110℃反应4h。反应结束后，浓缩，柱层析(PE:EA＝2:1，v/v)，分离得无色液体中间体N'-(4-(2-羟基乙基)苯基)-N,N-二甲基甲脒(6.57g,93％)。
步骤(2)：将步骤(1)所得中间体N'-(4-(2-羟基乙基)苯基)-N,N-二甲基甲脒(6.57g,34mmol)和己酸(4mL,34mmol)溶解于四氢呋喃(20mL)中，加入EDCI(19g,102mmol)和DMAP(417mg,3.42mmol)，常温搅拌过夜。反应结束后，向反应体系中加入适量水，用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，浓缩，柱层析(PE:EA＝10:1)，分离得中间体4-(((二甲氨基)亚甲基)氨基)苯乙基己酸酯(8.57g,86％)。
步骤(3)：将步骤(2)所得中间体4-(((二甲氨基)亚甲基)氨基)苯乙基己酸酯(8.57g,29mmol)和盐酸羟胺(2.26g,32mmol)溶解于甲醇(20mL)中，常温搅拌过夜。反应结束后，抽滤，将滤液浓缩后柱层析(PE:EA＝8:1，v/v)，分离得化合物31：4-(N'-羟基甲亚胺酰氨基)苯乙基己酸酯(7.25g,88％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(s,1H),8.21(s,1H),7.52(s,1H),7.16(s,1H),7.16(s,4H),4.18(s,2H),2.85(s,2H),2.30(s,2H),1.61(s,2H),1.31(d,J＝5.9Hz,5H),0.89(s,3H).13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ173.58,144.75,141.63,138.12,127.81,118.19,66.56,35.12,34.36,27.72,24.65,22.35,13.90.ESI-MS m/z:279.2[M+H]+.
将实施例5的步骤(1)中的2-(4-氨基苯基)乙醇分别替换为：2-(4-氨基-3-甲基苯基)乙醇、2-(4-氨基-2-甲基苯基)乙醇、2-(4-氨基-3-氯苯基)乙醇、2-(4-氨基-2-氯苯基)乙醇，按照实施例5中的合成方法进行合成表5所示的化合物。
表5 式(I)所示部分化合物结构式
实施例6：化合物N-(4-(N'-羟基甲亚胺酰氨基)苯乙基)丁酰胺的合成
步骤(1)：将原料4-(2-氨基乙基)苯胺(5g,36.7mmol)溶解于甲苯(10mL)中，加入1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(5mL,40mmol)，加热至110℃反应4h。反应结束后，浓缩，柱层析(EA:PE＝2:1，v/v)，分离得无色液体中间体N'-(4-(2-氨基乙基)苯基)-N,N-二甲基甲脒(6.04g,86％)。
步骤(2)：将步骤(1)所得中间体N'-(4-(2-氨基乙基)苯基)-N,N-二甲基甲脒(6.04g,31mmol)和丁酸(2.8mL,31mmol)溶解于四氢呋喃(20mL)中，加入EDCI(18g,94mmol)和DMAP(385mg,3.16mmol)，常温搅拌过夜。反应结束后，向反应体系中加入适量水，用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，浓缩，柱层析(PE:EA＝8:1，v/v)，分离得中间体N-(4-(((二甲氨基)亚甲基)氨基)苯乙基)丁酰胺(7.59g,92％)。
步骤(3)：将步骤(2)所得中间体N-(4-(((二甲氨基)亚甲基)氨基)苯乙基)丁酰胺(7.59g,29mmol)和盐酸羟胺(959mg,29mmol)溶解于甲醇(20mL)中，常温搅拌过夜。反应结束后，抽滤，将滤液浓缩后柱层析(PE:EA＝10:1)，分离得化合物36：N-(4-(N'-羟基甲亚胺酰氨基)苯乙基)丁酰胺(6.32g,87％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(d,J＝7.7Hz,1H),7.75(d,J＝7.9Hz,1H),7.26(dt,J＝7.5,1.0Hz,2H),7.17–7.12(m,2H),6.50(t,J＝4.9Hz,1H),3.36(q,J＝5.2Hz,2H),2.75(tt,J＝5.4,1.0Hz,2H),2.15(t,J＝6.4Hz,2H),1.53(dtd,J＝13.9,7.5,6.3Hz,2H),0.95(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ173.57,143.42,139.69,133.52,129.42,118.55,41.44,38.85,35.13,20.10,13.90.ESI-MS m/z:250.2[M+H]+.
将实施例6的步骤(1)中的2-(4-氨基苯基)乙醇分别替换为：4-(2-氨基乙基)-2-甲基苯胺、4-(2-氨基乙基)-3-甲基苯胺、4-(2-氨基乙基)-2-氯苯胺、4-(2-氨基乙基)-3-氯苯胺，按照实施例6中的合成方法进行合成表6所示的化合物。
表6 式(I)所示部分化合物结构式
/>
实施例7：化合物N-(4-(2-丁氧基乙基)苯基)-N'-羟基甲脒的合成
步骤(1)：将原料2-(4-氨基苯基)乙醇(5g,36mmol)和1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(5mL,40mmol)溶解于甲苯(10mL)中，加热110℃反应4h。反应结束后，浓缩，柱层析(PE:EA＝2:1，v/v)，分离得无色液体中间体N'-(4-(2-羟基乙基)苯基)-N,N-二甲基甲脒(6.57g,93％)。
步骤(2)：将步骤(1)所得中间体N'-(4-(2-羟基乙基)苯基)-N,N-二甲基甲脒(6.57g,34mmol)溶解于无水四氢呋喃(10mL)中，冰浴下分批加入钠氢(820mg,34mmol)，常温搅拌2h后加入溴丁烷(3.6mL,34mmol)，常温反应12h。反应结束后向反应体系中加入适量水，用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，浓缩，柱层析(PE:EA＝8:1)，分离得中间体N'-(4-(2-丁氧基乙基)苯基)-N,N-二甲基甲脒(7.53g,88％)。
步骤(3)：将步骤(2)所得中间体N'-(4-(2-丁氧基乙基)苯基)-N,N-二甲基甲脒(7.53g,30mmol)和盐酸羟胺(2.11g,30mmol)溶解于甲醇(20mL)中，常温搅拌过夜。反应结束后，抽滤，将滤液浓缩后柱层析(PE:EA＝10:1，v/v)，分离得化合物46：N-(4-(2-丁氧基乙基)苯基)-N'-羟基甲脒(6.37g,89％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,J＝7.7Hz,1H),7.72(d,J＝7.9Hz,1H),7.18–7.08(m,4H),3.69(t,J＝5.9Hz,2H),3.47(t,J＝6.5Hz,2H),2.83(tt,J＝6.0,1.0Hz,2H),1.53(p,J＝6.8Hz,2H),1.34(h,J＝7.0Hz,2H),0.93(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ143.42,139.65,133.21,129.55,118.55,70.94,69.06,36.28,32.43,19.82,14.02.ESI-MS m/z:237.2[M+H]+.
以实施例7的步骤(1)中的2-(4-氨基苯基)乙醇为原料，或替换为：：2-(4-氨基-3-甲基苯基)乙醇、2-(4-氨基-2-甲基苯基)乙醇、2-(4-氨基-3-氯苯基)乙醇、2-(4-氨基-2-氯苯基)乙醇，与溴乙烷按照实施例7中的合成方法进行合成表7所示的化合物41-45；将实施例7的步骤(1)中的2-(4-氨基苯基)乙醇分别替换为：2-(4-氨基-3-甲基苯基)乙醇、2-(4-氨基-2-甲基苯基)乙醇、2-(4-氨基-3-氯苯基)乙醇、2-(4-氨基-2-氯苯基)乙醇，与溴丁烷按照实施例7中的合成方法进行合成表7所示的化合物47-50。
表7 式(I)所示部分化合物结构式
/>
/>
二、化合物药理活性评价
本发明的N-羟基甲脒衍生物的CYP4Z1酶抑制活性测定
(1)在96孔板中每孔加12.5μL测试化合物(1μM)。如果测试化合物的体积小于12.5μL，则加水使体积达到12.5μL。在未处理孔和无-P450对照孔中加入12.5μL水。
(2)CYP反应：每孔加入12.5μL 4X CYP反应混合物，轻轻混合。
无-P450对照组反应：向每孔中加入12.5μL由缺乏CYP活性组分制备的4X对照反应混合物，轻轻混合。
(3)在37℃或室温下预孵育10分钟。
(4)在CYP测定反应和无-P450对照组反应中加入25μL 2X NADPH启动CYP反应。
(5)在与预孵育相同的温度下(37℃或室温下)孵育30分钟。
(6)在CYP测定和对照反应中加入50μL重组荧光素检测试剂。
(7)将96孔板在摇床上振荡10s。
(8)室温孵育20分钟，使发光信号稳定。
(9)使用光度计测定发光情况。
注意：“2X”和“4X”分别是指以最终试剂浓度的2倍或4倍制备的试剂。
表1 部分化合物对CYP4Z1酶的抑制活性(抑制率)
/>
/>
/>
/>
从以上结果可以看出，本发明的化合物对CYP4Z1酶活性具有显著的限制，可以用于制备CYP4Z1抑制剂，特别是可抑制CYP4Z1相关的乳腺癌疾病的发生、发展。
Claims (5)
1.一种具有高CYP4Z1酶抑制活性的N-羟基甲脒衍生物，其特征在于，
R1选自：氢、卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷基、氨基或者C1-C8烷基取代氨基；
n为1-8；
R2选自：酯基、C1-C8烷基、氧原子、硫原子或者酰胺基；
R3选自：氢、羧基、C1-C8烷氧基羰基、C1-C8烷基、酰胺基或者甲酸苯基；
具体选自如下化合物：
2.一种包含如权利要求1所述的化合物的药物组合物。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中含有辅料。
4.一种如权利要求1所述的具有高CYP4Z1酶抑制活性的N-羟基甲脒衍生物或其药学上可接受的盐以及权利要求2所述药物组合物在制备CYP4Z1抑制剂药物中的用途。
5.一种如权利要求1所述的具有高CYP4Z1酶抑制活性的N-羟基甲脒衍生物或其药学上可接受的盐以及权利要求2所述药物组合物在制备治疗和预防乳腺癌药物中的用途。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111315260.4A CN113979893B (zh) | 2021-11-08 | 2021-11-08 | 一种n-羟基甲脒衍生物、制备方法及用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111315260.4A CN113979893B (zh) | 2021-11-08 | 2021-11-08 | 一种n-羟基甲脒衍生物、制备方法及用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113979893A CN113979893A (zh) | 2022-01-28 |
| CN113979893B true CN113979893B (zh) | 2023-10-24 |
Family
ID=79747181
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202111315260.4A Active CN113979893B (zh) | 2021-11-08 | 2021-11-08 | 一种n-羟基甲脒衍生物、制备方法及用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113979893B (zh) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1909896A (zh) * | 2003-11-14 | 2007-02-07 | Mcw研究基金会股份有限公司 | 调节血管生成和癌细胞增殖的方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9480664B2 (en) * | 2014-07-25 | 2016-11-01 | Augusta University Research Institute, Inc. | Compositions and methods for treating cancer |
| RU2702224C2 (ru) * | 2018-03-29 | 2019-10-07 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Мт-Медикалс" | Производные фенил формамидина, обладающие антимикобактериальной активностью |
-
2021
- 2021-11-08 CN CN202111315260.4A patent/CN113979893B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1909896A (zh) * | 2003-11-14 | 2007-02-07 | Mcw研究基金会股份有限公司 | 调节血管生成和癌细胞增殖的方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Liu, Hai 等.HET0016 attenuates the stemness of breast cancer cells through targeting CYP4Z1.Molecular Carcinogenesis.2021,第60卷(第6期),413-426. * |
| Yan, Qi 等.Efficient substrate screening and inhibitor testing of human CYP4Z1 using permeabilized recombinant fission yeast.Biochemical Pharmacology.2017,第146卷174-187. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN113979893A (zh) | 2022-01-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU197295B (en) | Process for production of new derivatives of n-/2'-aminphenil/-benzamid and medical preparatives containing those as active substance | |
| EP3070089A1 (en) | N-benzyl tryptanthrin derivative, and preparation method and application thereof | |
| BG107889A (bg) | Тетралонови производни като антитуморни средства | |
| JPH07228558A (ja) | スチルベン誘導体及びそれを含有する制癌剤 | |
| US9034894B2 (en) | Derivate, preparation method and use of 10-methoxycamptothecin | |
| JP2021165270A (ja) | 置換アリールエーテル系化合物、その調製方法、医薬組成物およびその応用 | |
| CA2977559C (en) | C14-hydroxyl esterified amino acid derivative of triptolide, and preparation method and use thereof | |
| EP2880024A1 (fr) | Derives de griseofulvine | |
| CN113444069B (zh) | 一类2-芳基-4-(1h-吡唑-3-基)吡啶类lsd1/hdac双靶点抑制剂 | |
| CN113979893B (zh) | 一种n-羟基甲脒衍生物、制备方法及用途 | |
| KR20120053245A (ko) | 갈릭산 유도체를 유효성분으로 함유하는 항암 조성물 | |
| KR102334283B1 (ko) | 신규한 트랜스글루타미나제 2 억제제 및 이의 용도 | |
| Desai et al. | Synthesis, characterization, molecular docking studies and biological activity ofcoumarin linked 2-pyridone heterocycles | |
| WO2003031413A1 (fr) | Derives de quinoleine, procede de synthese, et medicaments renfermant ces derives | |
| CA2896209A1 (fr) | 3,5-diaryl-azaindoles comme inhibiteurs de la proteine dyrk1a pour le traitement des deficiences cognitives liees au syndrome de down et a la maladie d'alzheimer | |
| KR102674225B1 (ko) | 트랜스글루타미나제-2 활성 억제용 벤조이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 암 예방 또는 치료용 조성물 | |
| RU2761880C1 (ru) | Адамантилсодержащие производные 1,2,4-триазола и 1,3,4-тиадиазола, имеющие монотерпеноидные фрагменты, используемые в качестве ингибиторов фермента тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 | |
| CN114539204B (zh) | 己糖激酶抑制剂及其合成方法和应用 | |
| KR102674206B1 (ko) | 트랜스글루타미나제-2 활성을 저해하는 신규 화합물 및 이의 용도 | |
| KR101281955B1 (ko) | 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| CN108794358B (zh) | 取代苯磺酰基类化合物及其制备药物的用途 | |
| US6011058A (en) | Seco-cholestane derivatives and methods of making the same | |
| IE853327L (en) | Allylic amines | |
| KR20220129450A (ko) | 트랜스글루타미나제-2 활성 억제용 벤조이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 암 예방 또는 치료용 조성물 | |
| JP2535468B2 (ja) | ベンゾピラン誘導体、その製造法及びそれを含む医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |