CN113956468A - 一种聚肽/聚烯烃杂化共聚物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种聚肽/聚烯烃杂化共聚物的制备方法，通过杂多官能化引发剂的设计与合成，将α‑氨基酸‑N‑羧基酸酐(NCA)的有机催化开环聚合与乙烯基单体的可控自由基聚合相结合，通过调节杂多官能化引发剂中NCA聚合引发基团和乙烯基单体聚合引发基团的相对数量、NCA单体和乙烯基单体的种类，可实现分子拓扑结构(线形、星形等)可调、链化学组成多变的聚肽/聚烯烃杂化聚合物的高效精密合成。与现有技术相比，本发明所述的方法聚合速率快，无副反应且所得杂化共聚物中无均聚物“杂质”，产物无需分离纯化，可直接使用。
Description
技术领域
本发明属于聚合物合成技术领域，具体涉及一种聚肽/聚烯烃杂化共聚物的合成方法。
背景技术
人工合成聚肽是一类具有类天然蛋白质结构的生物大分子，与聚酯和聚碳酸酯等相比，展现出优异的生物相容性、体内无毒降解性和独特的自组装性，在刺激响应材料构筑，药物释放、基因传递、再生医学和组织工程领域有着广泛的应用。
近年来，聚肽杂化共聚物，即同时含有聚肽链段和非聚肽链段的共聚物逐渐成为研究热点。聚肽杂化共聚物中的聚肽链段可赋予共聚物优异的生物相容性、独特的刺激响应性和自组装特性，而非聚肽链段(如聚烯烃、聚酯、聚碳酸酯等)可赋予共聚物良好的溶解性、可再加工性、可控黏附性等。因此，聚肽杂化材料不仅可以模仿具有生物活性的天然蛋白质的化学组成、二级结构和固有的氢键相互作用，而且非聚肽链段的引入可使材料满足特殊应用场合的功能要求。目前已经开发了各种基于聚肽杂化共聚物的先进纳米载体，用于受控/靶向递送抗癌药物，蛋白质和核酸。此外，基于聚肽杂化共聚物制备的胶束类药物如E.G.NK911、NK105、NK012、NC6004等已经进入了不同的临床试验阶段。
然而，到目前为止，聚肽杂化共聚物的合成仍然依赖于传统的伯胺引发α-氨基酸-N-羧基酸酐(NCA)单体的开环聚合反应，即用带有伯胺基团的非聚肽大分子引发NCA单体开环聚合制备聚肽杂化共聚物。该方法的主要缺点是伯胺引发的NCA开环聚合聚合速率非常缓慢且聚合反应中伴随着由去质子化的NCA阴离子引起的副反应。由于聚合过程中链终止和链转移等副反应的存在使得所得聚肽杂化共聚物含有大量的均聚肽(通常被称为杂化共聚物中的“杂质”)。所得产物必须通过繁琐的分离纯化，才能得到具有低分子量分布的聚肽杂化共聚物。因而，基于伯胺引发的NCA开环聚合不仅聚合速率缓慢而且无法实现聚肽杂化共聚物微观结构(包括分子量、分子量分布、分子拓扑结构等)的精准调控。此外，该方法在合成聚肽杂化共聚物过程中还涉及伯胺的保护/脱保护等繁琐步骤。因此，通过高效便捷的方式获得结构明确的聚肽杂化共聚物仍然是一个挑战。
发明内容
为了克服以上技术问题，本发明的目的在于提供一种聚肽/聚烯烃杂化共聚物的合成方法，通过杂多官能化引发剂的设计与合成，将α-氨基酸-N-羧基酸酐(NCA)的有机催化开环聚合与乙烯基单体的可控自由基聚合相结合，通过调节杂多官能化引发剂中NCA聚合引发基团和乙烯基单体聚合引发基团的相对数量、NCA单体和乙烯基单体的种类，可实现分子拓扑结构(线形、星形等)可调、链化学组成多变的聚肽/聚烯烃杂化聚合物的高效精密合成。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种聚肽/聚烯烃杂化共聚物的合成方法，包括以下步骤；
1)首先通过2-溴异丁酰溴或二氯乙酰氯和丙烯酸-2-羟乙基酯的高效酰化反应合成含有丙烯酸酯基团的原子转移自由基聚合(ATRP)引发剂，然后和价廉易得的仲胺型氨基醇(如N-甲基乙醇胺和二乙醇胺)发生高效的迈克尔加成反应生成杂多官能化引发剂(AB，AB2，A2B，A2B2)，所合成杂多官能化引发剂在有机溶剂中先引发乙烯基单体的可控自由基聚合，合成含有叔胺型氨基醇的聚烯烃大分子引发剂，随后在NCA聚合催化剂硫脲作用下，含有叔胺型氨基醇的聚烯烃大分子引发剂在有机溶剂中再引发氨基酸环内酸酐NCA单体聚合生成聚烯烃/聚肽杂化共聚物。
2)所合成的杂多官能化引发剂(AB，AB2，A2B，A2B2)也可首先引发NCA单体的开环聚合，然后再原位引发乙烯基单体的可控自由基聚合，“一锅法”实现聚烯烃/聚肽杂化共聚物的高效精密合成，避免聚肽大分子引发剂的分离纯化过程；
具体步骤为：首先通过2-溴异丁酰溴或二氯乙酰氯和丙烯酸-2-羟乙基酯的高效酰化反应合成含有丙烯酸酯基团的原子转移自由基聚合(ATRP)引发剂，然后和价廉易得的仲胺型氨基醇(如N-甲基乙醇胺和二乙醇胺)发生高效的迈克尔加成反应生成杂多官能化引发剂(AB，AB2，A2B，A2B2)，所合成杂多官能化引发剂首先在NCA聚合催化剂硫脲作用下，在有机溶剂中引发氨基酸环内酸酐NCA单体开环聚合合成聚肽大分子引发剂，随后再引发乙烯基单体的可控自由基聚合，生成聚烯烃/聚肽杂化共聚物；
所述含有丙烯酸酯基团的可控自由基聚合引发剂为具有(1)、(2)结构的分子式：
所述仲胺型氨基醇具有(3)、(4)结构的分子式：
所述步骤1)和2)中，杂多官能化引发剂(AB，A2B，AB2，A2B2)为具有(5)、(6)、(7)、(8)结构的分子式：
所述可控自由基聚合的单体具体结构为式(9)-(12)结构中的一种：
所述NCA开环聚合的单体γ-苄基-L-谷氨酸环内酸酐、N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸环内酸酐、γ-炔丙基-L-谷氨酸环内酸酐、γ-烯丙基-L-谷氨酸环内酸酐分子式如下：
所述NCA开环聚合催化剂的分子结构为式(13)-(21)结构中的一种：
所述步骤1)中，可控自由基聚合中杂多官能化引发剂(AB，AB2，A2B，A2B2)与乙烯基单体的摩尔比为1：(40-1000)，反应温度根据单体反应活性而定，反应时间为0.3h-12h。
所述含有叔胺型氨基醇的聚烯烃大分子引发剂与NCA聚合催化剂、氨基酸环内酸酐(NCA)单体的摩尔比为1：(1-50)：(50-1000)，所述NCA开环聚合的反应温度为25℃，反应时间为0.2h-24h。
所述步骤1)和步骤2)中NCA开环聚合反应的有机溶剂为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺中的一种，所述可控自由基聚合反应的有机溶剂为环氧化物、苯、甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、环己烷、丙酮、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜烷烃中的一种。
本发明的有益效果：
1、现有的聚肽/聚烯烃杂化共聚物合成方法是用带有伯胺基团的聚烯烃大分子引发NCA单体开环聚合，不仅聚合速率非常缓慢，而且副反应多且所得杂化共聚物中含有均聚肽“杂质”，产物需要繁琐的分离纯化。与现有技术形成鲜明对比的是，本发明所述的方法聚合速率快，无副反应且所得杂化共聚物中无均聚物“杂质”，产物无需分离纯化，可直接使用。
2、本发明中NCA的开环聚合高效可控，在温和的条件下，可实现聚肽杂化共聚物微观结构(包括分子量、分子量分布、分子拓扑结构等)的高效精准调控，这是现有技术所不具备的。
附图说明：
图1为杂多官能化引发剂AB，AB2，A2B，A2B2的合成路线示意图(杂多官能化引发剂中羟基引发NCA聚合，Br，Cl引发可控自由基聚合)
具体实施方式
下面结合附图对本发明作进一步详细说明。
实施例
如图1所示：(1)聚烯烃/聚肽杂化聚合物的制备(分步法)
步骤1)：含有丙烯酸酯基团的原子转移自由基聚合(ATRP)
引发剂的制备
原子转移自由基聚合(ATRP)引发剂1的制备：室温下，向250mL放有磁子的反应瓶中加入5g(43mmol)丙烯酸羟乙酯、5.23g(51.7mmol)三乙胺和50mL有机溶剂二氯甲烷，然后在冰浴条件下向反应瓶逐滴加入11.88g(51.7mmol)二溴异丁酰溴。在25℃下持续反应12h后，通过柱层析方法分离和提纯产物，得到浅棕色液体。
原子转移自由基聚合(ATRP)引发剂2的制备：室温下，向250mL放有磁子的反应瓶中加入5g(43mmol)丙烯酸羟乙酯、5.23g(51.7mmol)三乙胺和50mL有机溶剂二氯甲烷，然后在冰浴条件下向反应瓶逐滴加入7.66g(51.7mmol)二氯乙酰氯。在25℃下持续反应12h后，通过柱层析方法分离和提纯产物，得到浅棕色液体。
步骤2)：杂多官能化引发剂(AB，AB2，A2B，A2B2)的制备
室温下，向50mL放有磁子的反应瓶中加入1g(3.77mmol)酸酯类可控自由基聚合(ATRP)引发剂1，然后向反应瓶逐滴加入0.283g(3.77mmol)N-甲基乙醇胺，反应15min后，得到淡黄色液体AB，无需纯化。可直接用于聚合反应。
室温下，向50mL放有磁子的反应瓶中加入1g(4.4mmol)酸酯类可控自由基聚合(ATRP)引发剂2，然后向反应瓶逐滴加入0.33g(4.4mol)N-甲基乙醇胺，反应15min后，得到淡黄色液体AB2，无需纯化。可直接用于聚合反应。
室温下，向50mL放有磁子的反应瓶中加入1g(3.77mmol)酸酯类可控自由基聚合(ATRP)引发剂1，然后向反应瓶逐滴加入0.396g(3.77mmol)二乙醇胺，反应2h后，得到淡黄色液体A2B，无需纯化。可直接用于聚合反应。
室温下，向50mL放有磁子的反应瓶中加入1g(4.4mmol)酸酯类可控自由基聚合(ATRP)引发剂2，然后向反应瓶逐滴加入0.463g(4.4mmol)二乙醇胺，反应2h后，得到淡黄色液体A2B2，无需纯化。可直接用于聚合反应。
步骤3)：含有叔胺型氨基醇的聚烯烃大分子引发剂的制备
实验操作使用schlenk技术在严格的无氧条件下进行。称取0.0688g(0.48mmol)溴化亚铜、0.327g(0.96mmol)杂多官能化引发剂AB、10g(96mmol)单体苯乙烯、0.1664g(0.96mmol)配体PMDETA、10mL溶剂甲苯。利用双排管系统对反应体系进行真空冷冻-抽气-解冻脱气处理，最后向聚合管内充入氮气并密封。将聚合管放入到100℃的油浴锅中搅拌反应6小时，待反应结束后，将聚合管从油浴中取出，然后快速地放入液氮中淬冷，最后打开密封通入空气终止反应。将聚合反应液用二氯甲烷稀释后过中性氧化铝柱以除去铜盐，然后旋蒸浓缩。将浓缩液逐滴加入到大量的无水乙醇中，得到沉淀。将得到的沉淀再溶解，重复溶解-沉淀过程三次后，将得到的产物置于真空烘箱中烘干备用。
实验操作使用schlenk技术在严格的无氧条件下进行。称取0.0688g(0.48mmol)溴化亚铜、0.3555g(0.96mmol)杂多官能化引发剂A2B、10g(96mmol)单体苯乙烯、0.1664g(0.96mmol)配体PMDETA、10mL溶剂甲苯。利用双排管系统对反应体系进行真空冷冻-抽气-解冻脱气处理，最后向聚合管内充入氮气并密封。将聚合管放入到100℃的油浴锅中搅拌反应6小时，待反应结束后，将聚合管从油浴中取出，然后快速地放入液氮中淬冷，最后打开密封通入空气终止反应。将聚合反应液用二氯甲烷稀释后过中性氧化铝柱以除去铜盐，然后旋蒸浓缩。将浓缩液逐滴加入到大量的无水乙醇中，得到沉淀。将得到的沉淀再溶解，重复溶解-沉淀过程三次后，将得到的产物置于真空烘箱中烘干备用。
实验操作使用schlenk技术在严格的无氧条件下进行。称取0.0688g(0.48mmol)溴化亚铜、0.2901g(0.96mmol)杂多官能化引发剂AB2、10g(96mmol)单体苯乙烯、0.1664g(0.96mmol)配体PMDETA、10mL溶剂甲苯。利用双排管系统对反应体系进行真空冷冻-抽气-解冻脱气处理，最后向聚合管内充入氮气并密封。将聚合管放入到100℃的油浴锅中搅拌反应6小时，待反应结束后，将聚合管从油浴中取出，然后快速地放入液氮中淬冷，最后打开密封通入空气终止反应。将聚合反应液用二氯甲烷稀释后过中性氧化铝柱以除去铜盐，然后旋蒸浓缩。将浓缩液逐滴加入到大量的无水乙醇中，得到沉淀。将得到的沉淀再溶解，重复溶解-沉淀过程三次后，将得到的产物置于真空烘箱中烘干备用。
实验操作使用schlenk技术在严格的无氧条件下进行。称取0.0688g(0.48mmol)溴化亚铜、0.3189g(0.96mmol)杂多官能化引发剂A2B2、10g(96mmol)单体苯乙烯、0.1664g(0.96mmol)配体PMDETA配体、10mL溶剂甲苯。利用双排管系统对反应体系进行真空冷冻-抽气-解冻脱气处理，最后向聚合管内充入氮气并密封。将聚合管放入到100℃的油浴锅中搅拌反应6小时，待反应结束后，将聚合管从油浴中取出，然后快速地放入液氮中淬冷，最后打开密封通入空气终止反应。将聚合反应液用二氯甲烷稀释后过中性氧化铝柱以除去铜盐，然后旋蒸浓缩。将浓缩液逐滴加入到大量的无水乙醇中，得到沉淀。将得到的沉淀再溶解，重复溶解-沉淀过程三次后，将得到的产物置于真空烘箱中烘干备用。
步骤4)：聚烯烃/聚肽杂化聚合物的制备
所有聚合反应均在使用Schlenk技术预先处理的无水无氧且氮气氛保护的25mL聚合瓶中进行。
首先将上述合成的含有叔胺型氨基醇的聚烯烃大分子引发剂(AB型，Mn＝3469，0.0132g(0.0038mmol)/AB2型，Mn＝3200，0.0122g(0.0038mmol)/A2B型，Mn＝3935，0.0149g(0.0038mmol)/A2B2型，Mn＝3700，0.0141g(0.0038mmol))和NCA聚合催化剂0.0019g(0.0038mmol)的二氯甲烷溶液(1mL DCM)加入到反应瓶中。在25℃下搅拌1min后，用注射器将0.1g Glu-NCA单体的二氯甲烷溶液(1mL DCM)快速加入到反应瓶中。当单体完全转化后，从反应体系中抽取出0.2mL反应混合物，用HPLC级DMF(含有0.1M LiBr)稀释至10mg/mL进行SEC表征，以确定所得产物的分子量和分子量分布。将剩余的反应混合物倒入甲醇中，进行超声处理，并离心除去溶剂。经两次超声离心处理后，收集白色沉淀并在真空下干燥过夜，得到最终的聚合物。
(2)聚肽/聚烯烃杂化共聚物的制备(“一锅法”)
步骤1)：含有丙烯酸酯基团的原子转移自由基聚合(ATRP)引发剂的制备(具体步骤同上)
步骤2)：杂多官能化引发剂(AB，AB2，A2B，A2B2)的制备(具体步骤同上)
步骤3)：“一锅法”制备聚肽/聚烯烃杂化共聚物
所有聚合反应均在使用Schlenk技术预先处理的无水无氧且氮气氛保护的聚合瓶中进行。
首先将杂多官能化引发剂(AB，0.0013g(0.0038mmol)/AB2，0.0012g(0.0038mmol)/A2B，0.0014g(0.0038mmol)/A2B2，0.0013g(0.0038mmol))和0.0019g(0.0038mmol)NCA聚合催化剂的二氯甲烷溶液(1mL DCM)加入到反应瓶中。在25℃下搅拌1min后，用注射器将0.1g Glu-NCA单体的二氯甲烷溶液(1mL DCM)快速加入到反应瓶中。通过原位红外跟踪反应进程，当NCA单体完全转化后，抽真空除去反应溶剂二氯甲烷。然后称取0.0003g(0.0019mmol)溴化亚铜、0.395g(3.79mmol)苯乙烯、0.0006g(0.0038mmol)配体2-2’联吡啶、1.5mL溶剂DMF。利用双排管系统对反应体系进行真空冷冻-抽气-解冻脱气处理，最后向反应瓶内充入氮气并密封。将反应瓶放入到100℃的油浴锅中搅拌反应24小时，将反应瓶从油浴中取出，然后快速地放入液氮中淬冷，最后打开密封通入空气终止反应。将聚合反应液用二氯甲烷稀释后过中性氧化铝柱除去铜盐，然后旋蒸浓缩。将浓缩液逐滴加入到大量的无水甲醇中，得到沉淀。将得到的沉淀再溶解，重复溶解-沉淀过程三次后，将得到的产物置于真空烘箱中干燥24小时即得聚肽/聚烯烃杂化共聚物。
Claims (10)
1.一种聚肽/聚烯烃杂化共聚物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤；
1)首先通过2-溴异丁酰溴或二氯乙酰氯和丙烯酸-2-羟乙基酯的高效酰化反应合成含有丙烯酸酯基团的原子转移自由基聚合(ATRP)引发剂，然后和价廉易得的仲胺型氨基醇(如N-甲基乙醇胺和二乙醇胺)发生高效的迈克尔加成反应生成杂多官能化引发剂(AB，AB2，A2B，A2B2)，所合成杂多官能化引发剂在有机溶剂中先引发乙烯基单体的可控自由基聚合，合成含有叔胺型氨基醇的聚烯烃大分子引发剂，随后在NCA聚合催化剂硫脲作用下，含有叔胺型氨基醇的聚烯烃大分子引发剂在有机溶剂中再引发氨基酸环内酸酐NCA单体聚合生成聚烯烃/聚肽杂化共聚物。
2.根据权利要求1所述的一种聚肽/聚烯烃杂化共聚物的合成方法，其特征在于，所合成的杂多官能化引发剂(AB，AB2，A2B，A2B2)也可首先引发NCA单体的开环聚合，然后再原位引发乙烯基单体的可控自由基聚合，“一锅法”实现聚烯烃/聚肽杂化共聚物的高效精密合成，避免聚肽大分子引发剂的分离纯化过程；
具体步骤为：首先通过2-溴异丁酰溴或二氯乙酰氯和丙烯酸-2-羟乙基酯的高效酰化反应合成含有丙烯酸酯基团的原子转移自由基聚合(ATRP)引发剂，然后和价廉易得的仲胺型氨基醇(如N-甲基乙醇胺和二乙醇胺)发生高效的迈克尔加成反应生成杂多官能化引发剂(AB，AB2，A2B，A2B2)，所合成杂多官能化引发剂首先在NCA聚合催化剂硫脲作用下，在有机溶剂中引发氨基酸环内酸酐NCA单体开环聚合合成聚肽大分子引发剂，随后再引发乙烯基单体的可控自由基聚合，生成聚烯烃/聚肽杂化共聚物。
3.根据权利要求1或2所述的一种聚肽/聚烯烃杂化共聚物的合成方法，其特征在于，所述含有丙烯酸酯基团的可控自由基聚合引发剂为具有(1)、(2)结构的分子式：
4.根据权利要求1或2所述的一种聚肽/聚烯烃杂化共聚物的合成方法，其特征在于，所述仲胺型氨基醇具有(3)、(4)结构的分子式：
5.根据权利要求1或2所述的一种聚肽/聚烯烃杂化共聚物的合成方法，其特征在于，所述步骤1)和2)中，杂多官能化引发剂(AB，A2B，AB2，A2B2)为具有(5)、(6)、(7)、(8)结构的分子式：
6.根据权利要求1或2所述的一种聚肽/聚烯烃杂化共聚物的合成方法，其特征在于，所述可控自由基聚合的单体具体结构为式(9)-(12)结构中的一种：
7.根据权利要求1或2所述的一种聚肽/聚烯烃杂化共聚物的合成方法，其特征在于，所述NCA开环聚合的单体γ-苄基-L-谷氨酸环内酸酐、N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸环内酸酐、γ-炔丙基-L-谷氨酸环内酸酐、γ-烯丙基-L-谷氨酸环内酸酐分子式如下：
8.根据权利要求1或2所述的一种聚肽/聚烯烃杂化共聚物的合成方法，其特征在于，所述NCA开环聚合催化剂的分子结构为式(13)-(21)结构中的一种：
9.根据权利要求1或2所述的一种聚肽/聚烯烃杂化共聚物的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中，可控自由基聚合中杂多官能化引发剂(AB，AB2，A2B，A2B2)与乙烯基单体的摩尔比为1：(40-1000)，反应温度根据单体反应活性而定，反应时间为0.3h-12h。
10.根据权利要求1或2所述的一种聚肽/聚烯烃杂化共聚物的合成方法，其特征在于，所述含有叔胺型氨基醇的聚烯烃大分子引发剂与NCA聚合催化剂、氨基酸环内酸酐(NCA)单体的摩尔比为1：(1-50)：(50-1000)，所述NCA开环聚合的反应温度为25℃，反应时间为0.2h-24h；
所述1)和2)中NCA开环聚合反应的有机溶剂为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺中的一种，所述可控自由基聚合反应的有机溶剂为环氧化物、苯、甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、环己烷、丙酮、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜烷烃中的一种。
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