CN113956316A - 10β-羟基左炔诺孕酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种10β‑羟基左炔诺孕酮的制备方法，包括如下步骤：S10：将式(I)化合物进行烯醚水解反应，得结构式为式(II)中间体；S20：将式(II)中间体进行烯烃环氧化反应，得结构式为式(III)的式(III)中间体；S30：将式(III)中间体进行环氧开环和脱水反应，得10β‑羟基左炔诺孕酮；其中，式(I)化合物、式(II)中间体和式(III)中间体的结构式如下：
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，特别是涉及一种10β-羟基左炔诺孕酮的制备方法。
背景技术
左炔诺孕酮，化学名称为D(–)-17α-乙炔基-17β-羟基-18-甲基雌甾-4-烯-3-酮，其结构式如下所示。
左炔诺孕酮为速效、短效避孕药，避孕机制是显著抑制排卵和阻止孕卵着床，并使宫颈黏液稠度增加，精子穿透阻力增大，从而发挥速效避孕作用。左炔诺孕酮是当前国内外应用最广泛的口服避孕药，也可用于治疗月经不调，子宫功能性出血及子宫内膜异位症等。左炔诺孕酮为全合成的强效孕激素，是消旋炔诺孕酮的光学活性体，其活性比炔诺孕酮强1倍，剂量比炔诺孕酮可减半，不良反应也减少。
在左炔诺孕酮的药物研发中，产品中关键杂质的研究尤为重要，而左炔诺孕酮有关物质的对照品在国内外均难以购买，且多数杂质无文献报道其制备方法。10β-羟基左炔诺孕酮又称10-B-羟基左炔诺孕酮，其化学名称为D(–)-17α-乙炔基-10β,17β-二羟基-18-甲基雌甾-4-烯-3-酮，为欧洲药典中给出的左炔诺孕酮药物的杂质I，其结构式如下所示。
目前有公开文献报道的10β-羟基左炔诺孕酮合成方法都是通过生物发酵法合成，但生物发酵法合成10β-羟基左炔诺孕酮的选择性不好，反应副产物多，产率很低(通常为3％左右)，且反应时间较长，操作比较麻烦。
发明内容
基于此，有必要针对传统的10β-羟基左炔诺孕酮的合成方法产率低、操作麻烦的问题，提供一种10β-羟基左炔诺孕酮的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明提出的技术方案如下：
一种10β-羟基左炔诺孕酮的制备方法，包括如下步骤：
S10：将式(I)化合物进行烯醚水解反应，得结构式为式(II)中间体；
S20：将所述式(II)中间体进行烯烃环氧化反应，得结构式为式(III)中间体；
S30：将所述式(III)中间体进行环氧开环和脱水反应，得10β-羟基左炔诺孕酮；
其中，所述式(I)化合物、所述式(II)中间体和所述式(III)中间体的结构式如下：
在其中一些实施例中，所述S10中，将式(I)化合物进行烯醚水解反应，包括如下步骤：
将式(I)化合物溶于含水的第一有机溶剂中，加入有机酸进行反应。
在其中一些实施例中，所述S10中，所述有机酸为草酸和甲酸中的至少一种。
在其中一些实施例中，所述S10中，所述第一有机溶剂为二氯甲烷和甲醇的混合溶剂。
在其中一些实施例中，所述S10中，所述烯醚水解反应的温度为0℃～25℃。
在其中一些实施例中，所述S10中，所述烯醚水解反应的时间为0.5h～3h。
在其中一些实施例中，所述S20中，将所述式(II)中间体进行烯烃环氧化反应，包括如下步骤：
向溶有所述式(II)中间体的第二有机溶剂中加入烯烃环氧化试剂进行反应，反应完成后加入淬灭试剂淬灭反应。
在其中一些实施例中，所述S20中，所述烯烃环氧化试剂为间氯过氧苯甲酸。
在其中一些实施例中，所述S20中，所述淬灭试剂为碳酸氢钠和硫代硫酸钠的混合水溶液。
在其中一些实施例中，所述S20中，所述第二有机溶剂为二氯甲烷。
在其中一些实施例中，所述S20中，所述烯烃环氧化反应的温度为-40℃～0℃。
在其中一些实施例中，所述S20中，所述烯烃环氧化反应的时间为2h～4h。
在其中一些实施例中，其特征在于，所述S30中，将所述式(III)中间体进行环氧开环和脱水反应，包括如下步骤：
将所述式(III)中间体溶于第三有机溶剂中，搅拌下加入碱进行反应。
在其中一些实施例中，所述S30中，所述碱为有机碱。
在其中一些实施例中，所述S30中，所述第三有机溶剂为甲醇。
在其中一些实施例中，所述S30中，所述环氧开环和脱水反应的温度为室温。
在其中一些实施例中，所述S30中，所述环氧开环和脱水反应的时间为1h～3h。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明以式(I)化合物为起始原料，依次通过烯醚水解反应、烯烃环氧化反应、环氧键开环和脱水反应，制备得到10β-羟基左炔诺孕酮。本发明首次通过化学合成的方法合成了10β-羟基左炔诺孕酮，相比于传统的生物发酵方法，本发明的制备方法的产率显著提高。
而且本发明的制备方法的起始原料为合成左炔诺孕酮的中间体，原料易得，合成路线短，操作简单，产品容易分离提纯，合成门槛低，在大部分实验室都可以进行。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，对本发明的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。除非另有特别说明，本发明中用到的各种原材料、试剂、仪器和设备等均可通过市场购买得到或者可通过现有方法制备得到。
本发明的一些实施方式提供了一种10β-羟基左炔诺孕酮的制备方法，该制备方法包括以下步骤S10至步骤S30：
步骤S10：将式(I)化合物进行烯醚水解反应，得结构式为式(II)中间体。
其中，式(I)化合物的化学名称为17α-乙炔基-17β-羟基-18-甲基-3-甲氧基雌甾-2,5(10)-二烯，其结构式及碳原子位置编号如下：
本发明以上述式(I)化合物为原料，通过烯醚水解反应使式(I)化合物3位碳原子上的甲氧基和2位碳碳双键转化为3位碳原子上的酮羰基，形成结构式为式(II)中间体。
具体来说，将式(I)化合物溶于含水的第一有机溶剂中，加入有机酸进行搅拌反应，形成上述的式(II)中间体。在有机酸溶液体系中，式(I)化合物中的烯基醚(其结构式左侧的烯基甲基醚)发生烯醚水解反应，甲氧基转化为羰基，烯基醚中的碳碳双键断开形成碳碳单键，得到式(II)中间体。
进一步地，烯醚水解反应完成后，向反应液中加入水，将反应液中的有机酸洗去，加入有机溶剂萃取分液后，取有机相，式(II)中间体溶于有机相中。然后将有机相进行干燥和过滤，可不经过纯化直接投入到下一步反应中。该步骤S10中所用的原料式(I)化合物为合成左炔诺孕酮的中间体，很容易通过市场购买到，原料易得。
在其中一些实施方式中，有机酸采用酸性较弱的有机酸，具体来说，可以采用草酸和甲酸中的至少一种，优选采用草酸。
研究发现，若在烯醚水解反应中采用强酸，则会使式(I)化合物分子中5(10)位碳原子上的碳碳双键发生断开，而在4位碳原子与5位碳原子之间形成新的碳碳双键，进而与3位碳原子上的羰基形成更稳定的共轭结构。
本发明通过在烯醚水解步骤中采用酸性较弱的有机酸(草酸或者甲酸)，既能使式(I)化合物中的烯基醚充分转化为羰基，又可以避免在烯醚水解反应过程中位于式(I)化合物5(10)位碳原子上的碳碳双键易位到4位碳原子上与羰基形成共轭结构。
进一步地，有机酸的用量优选为式(I)化合物重量的20％～40％。
在其中一些实施方式中，步骤S10中，进行烯醚水解反应的温度控制在0℃～25℃，反应的时间控制在0.5h～3h。研究发现，在此反应温度和反应时间条件下进行烯醚水解反应，可以使烯醚水解反应进行地比较彻底，且可尽量避免式(I)化合物中5(10)位碳原子上的碳碳双键发生易位，从而减少副反应，提高反应产率。当反应温度过高时容易出现烯烃易位。
在其中一些实施方式中，步骤S10中，所采用的第一有机溶剂可以为二氯甲烷或者甲醇，也可以是二氯甲烷和甲醇按一定比例形成的混合溶剂。优选采用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂，可以很好地溶解各反应原料。
具体地，在步骤S10中，烯醚水解反应到规定时间后，通过薄层色谱(TLC)检测反应是否完全，当TLC测试发现原料已基本反应完全，产物点也不再变大时，即表示反应完全。当反应完全后向反应液中加入水，将反应液中的有机酸洗去，振摇萃取后静置分层，分出水相，将有机相再用水洗涤两遍，然后对有机相进行干燥(如加入无水硫酸钠等干燥剂)、过滤去除干燥剂，即可得到含有式(II)中间体的二氯甲烷溶液(甲醇可在萃取步骤中进入水相)。该溶液可不经纯化而直接投入到下一步反应中。
步骤S20：将式(II)中间体进行烯烃环氧化反应，得结构式为式(III)中间体。
在经步骤S10反应得到式(II)中间体后，本发明通过将式(II)中间体进行烯烃环氧化反应，使化合物5(10)位碳原子之间的碳碳双键形成环氧键，从而得到式(III)中间体。环氧化反应后所得到的式(III)中间体的结构式如下式(III)所示：
具体地，向溶有式(II)中间体的第二有机溶剂中加入烯烃环氧化试剂进行环氧化反应，反应完成后向反应液中加入淬灭试剂淬灭反应，搅拌一段时间使环氧化试剂完全淬灭，然后静置使反应液分层，分出水相，将有机相进行干燥、过滤去除干燥剂、然后蒸干溶剂，即得到式(III)中间体。
在其中一些实施方式中，步骤S20中，烯烃环氧化试剂可采用过氧化合物，如过氧酸类试剂。具体地，可采用间氯过氧苯甲酸、过氧苯甲酸、过氧乙酸、过氧三氟乙酸等过氧酸类试剂。优选采用间氯过氧苯甲酸，产率高、反应速度较快、反应条件温和。
优选地，烯烃环氧化试剂的加入量为1.1～1.3倍环氧化反应摩尔当量，即式(II)中间体完全反应所需环氧化试剂的摩尔量的1.1～1.3倍。能够确保式(II)中间体环氧化反应进行彻底。
在其中一个具体示例中，烯烃环氧化反应所采用的溶剂，即第二有机溶剂采用二氯甲烷，可以很好地溶解各反应原料。可以理解，烯烃环氧化反应所用的溶剂也可以是该类型反应中常用的其他溶剂。
具体来说，步骤S20中，烯烃环氧化反应的温度为-40℃～0℃，烯烃环氧化反应的时间为2h～4h。在此反应温度和反应时间条件下，可使环氧化反应充分进行彻底，副反应更少，产品收率较高。如果温度过高，则生成的间氯苯甲酸容易导致环氧开环。
进一步地，在进行烯烃环氧化反应时，可先将溶剂体系的温度降低到一个较低的温度(如接近-40℃)，然后将式(II)中间体加入到溶剂中，搅拌均匀，再将环氧化试剂加入到溶剂体系中，待环氧化试剂加入完毕后再将反应体系的温度适当升高(如接近-15℃)，在此温度下进行环氧化反应。
在一些具体示例中，步骤S20中，淬灭环氧化反应所用的淬灭试剂为碳酸氢钠和硫代硫酸钠的混合水溶液。通过向环氧化反应完成后的反应液中加入一定量的碳酸氢钠和硫代硫酸钠的混合水溶液，可以将反应液中过量的环氧化试剂进行淬灭，破坏环氧化试剂中的过氧键，使环氧化试剂形成盐而溶于水中。在淬灭过程中可通过淀粉KI试纸判断淬灭反应是否完全。
需要说明的是，由于烯烃环氧化试剂淬灭反应放热较多，因此需要注意控制淬灭反应中反应液的温度，避免温度过高而引发一些副反应。优选地，可以在冰浴下进行环氧化试剂的淬灭反应。
具体来说，步骤S20中，在烯烃环氧化反应进行到一定时间后，可通过TLC测试反应是否完成，当反应完成后向反应液中加入淬灭试剂对过量的环氧化试剂进行淬灭，搅拌使淬灭反应进行完全后，静置分液，分出水层，将有机相用干燥剂(如无水硫酸钠)进行干燥，然后过滤去除干燥剂，将有机相在旋转蒸发仪上旋干，即得到式(III)中间体，该式(III)中间体可不经过提纯直接投入到下一步反应中。
步骤S30：将式(III)中间体进行环氧开环和脱水反应，得10β-羟基左炔诺孕酮。
在步骤S20得到式(III)中间体后，本发明通过将式(III)中间体进行环氧键的开环反应和脱水反应，从而得到10β-羟基左炔诺孕酮。具体地，将式(III)中间体溶解于第三有机溶剂中，然后加入碱进行搅拌反应，羟基进攻环氧键的碳原子，使式(III)中间体分子中的环氧键断开，在式(III)中间体的5位碳原子和10位碳原子上形成两个相邻的羟基，处于5位碳原子上的羟基进一步脱水，在4位碳原子和5位碳原子之间形成碳碳双键。
由于式(III)中间体分子中3位碳原子上的羰基及5位碳原子上的羟基的吸电子作用，使得4位碳原子上的氢的活性较大，而且在4位上形成的碳碳双键可以与3位上的羰基形成共轭结构；因此，脱水反应会发生在4位碳原子和5位碳原子之间，形成4位碳碳双键，而不会形成6位碳碳双键。
在其中一些实施方式中，步骤S30中，所采用的第三有机溶剂为甲醇。采用极性较大且可与水互溶的甲醇作为开环反应和脱水反应的溶剂，更加有利于开环反应和脱水反应的进行。可以理解，本发明中的第三有机溶剂并不局限于甲醇，其他可实现类似效果的有机溶剂也都是可以的。
具体地，在步骤S30中，开环反应和脱水反应中所用的碱优选为有机碱。如三乙胺等。反应的温度为室温，反应的时间优选为1h～3h。在此反应条件下，反应的产率较高。
在环氧开环反应和脱水反应进行到一定时间后，可通过TLC检测反应进行程度，当TLC检测显示反应进行完成后，即可停止反应。例如，可在一块TLC板上的同一水平位置处间隔点上原料式(III)中间体和反应液，通过观察反应液中原料点的大小即可判断反应是否完成。
反应完成后即可对反应液进行后处理。具体来说，可采用石油醚：乙酸乙酯＝2:1体积比的混合溶剂作为展开剂进行TLC检测，TLC板上极性小的主点Rf值约为0.2，极性大的主点Rf值约为0.15。将反应液减压浓缩去除溶剂，然后进行柱层析，收集极性小(Rf值约0.2)的主点，即为产品。进一步地，收集产品后可将溶剂旋干，充分干燥后进行核磁和质谱表征，检验所得产品是否为目标产物10β-羟基左炔诺孕酮。
本发明的总体合成路线如下所示：
本发明首次通过化学合成的方法合成了10β-羟基左炔诺孕酮，相比于传统的生物发酵方法，本发明的制备方法的产率显著提高，其三步反应的总产率可达30％，而传统的生物发酵法的产品通常仅为3％左右；而且本发明的制备方法的起始原料易得，合成路线短，操作简单，产品容易分离提纯，合成门槛低，在大部分实验室都可以进行。
下面将结合具体实施例和对比例对本发明作进一步说明，但不应将其理解为对本发明保护范围的限制。
实施例1：
(1)式(II)中间体的制备
将3.07g(9.4mmol)式I化合物(17α-乙炔基-17β-羟基-18-甲基-3-甲氧基雌甾-2,5(10)-二烯)溶于61.5mL二氯甲烷中，加入15.5mL甲醇和6mL水，再加入1.56g硅胶促进反应，搅拌均匀，加入0.92g(7.3mmol)草酸，室温(25℃)下反应1h，TLC检测显示反应完全。然后加入60mL水，萃取分液分出水层，有机相再用60mL水洗涤两遍，将有机相干燥，过滤去除干燥剂，得到式(II)中间体的二氯甲烷溶液。不经纯化直接投入下一步反应。
(2)式(III)中间体的制备
将前述步骤得到的式(II)中间体的二氯甲烷溶液(约50mL)置于-40℃的冷阱中，搅拌，加入2.09g(10.3mmol)间氯过氧苯甲酸(85％纯度)，加完后升温至-15℃，反应3h后TLC检测显示反应完全。加入碳酸氢钠和硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，搅拌1h后分液，去除水相取有机相，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤去除干燥剂，将有机相旋干，得淡黄色泡沫状固体，即为式(III)中间体。不经提纯直接投入下一步反应。
(3)10β-羟基左炔诺孕酮的制备
将前述步骤得到的式(III)中间体全部溶于92mL无水甲醇中，加入6.2mL三乙胺，室温搅拌，反应2h后TLC检测显示反应完全，产生两个主要产物(展开剂石油醚：乙酸乙酯＝2:1体积比，极性小的主点Rf值为0.2，极性大的主点Rf值为0.15)。减压浓缩去除溶剂得淡黄色固体。然后将反应产物进行柱层析，收集极性小的主点。旋干收集的产物得白色固体0.92g。经核磁氢谱、核磁碳谱和质谱表征确定为目标产物10β-羟基左炔诺孕酮，三步反应的总摩尔收率为30％。
产物核磁氢谱数据如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ5.78(d,J＝1.6Hz,1H),2.67-2.60(m,1H),2.59(s,1H),2.58-2.50(m,1H),2.42-2.25(m,3H),2.25-1.95(s,5H),1.87(s,3H),1.80-1.65(m,2H),1.64(s,1H),1.55-1.49(m,2H),1.48-1.32(m,3H),1.18-1.05(m,2H),1.02(t,J＝7.4Hz,3H)。
产物核磁碳谱数据如下：13C-NMR(101MHz,CDCl3)δ199.00,164.11，124.85,87.74,81.38,,74.18,70.39,52.09,51.09,47.79,39.57,35.62,33.81,33.67,31.99,31.27,28.24,22.60,20.32,18.84,9.57。
产物质谱数据如下：LCMS，M/Z：[M+H+]＝328.9。
实施例2：
(1)式(II)中间体的制备
将3.26g(10mmol)式I化合物(17α-乙炔基-17β-羟基-18-甲基-3-甲氧基雌甾-2,5(10)-二烯)溶于65mL二氯甲烷中，加入32mL甲醇和6mL水，再加入1.56g硅胶，搅拌均匀，加入1.00g甲酸，室温(25℃)下反应3h，TLC检测显示反应完全。然后加入60mL水，萃取分液分出水层，有机相再用60mL水洗涤两遍，将有机相干燥，过滤去除干燥剂，得到式(II)中间体的二氯甲烷溶液。不经纯化直接投入下一步反应。
(2)式(III)中间体的制备
将前述步骤得到的式(II)中间体的二氯甲烷溶液置于-15℃的冷阱中，搅拌，加入2.44g(12mmol)间氯过氧苯甲酸(85％纯度)，加完后继续在-15℃反应2h，TLC检测显示反应完全。加入碳酸氢钠和硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，搅拌1h后分液，去除水相取有机相，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤去除干燥剂，将有机相旋干，得淡黄色泡沫状固体，即为式(III)中间体。不经提纯直接投入下一步反应。
(3)10β-羟基左炔诺孕酮的制备
将前述步骤得到的式(III)中间体全部溶于100mL无水甲醇中，加入6.5mL吡啶，室温搅拌，反应3h后TLC检测显示反应完全，产生两个主要产物。减压浓缩去除溶剂得淡黄色固体。然后将反应产物进行柱层析，收集极性小的主点。旋干收集的产物得白色固体0.95g。经核磁氢谱、核磁碳谱和质谱表征确定为目标产物10β-羟基左炔诺孕酮。三步反应的总摩尔收率为29％。
实施例3：
(1)式(II)中间体的制备
将0.98g(3mmol)式I化合物(17α-乙炔基-17β-羟基-18-甲基-3-甲氧基雌甾-2,5(10)-二烯)溶于20mL二氯甲烷中，加入10mL甲醇和2mL水，再加入1.56g硅胶，搅拌均匀，加入1.00g草酸，0℃下反应3h，TLC检测显示反应完全。然后加入20mL水，萃取分液分出水层，有机相再用20mL水洗涤两遍，将有机相干燥，过滤去除干燥剂，得到式(II)中间体的二氯甲烷溶液。不经纯化直接投入下一步反应。
(2)式(III)中间体的制备
将前述步骤得到的式(II)中间体的二氯甲烷溶液置于冰水浴中，搅拌，加入2.44g(12mmol)间氯过氧苯甲酸(85％纯度)，加完后继续在0℃反应2h，TLC检测显示反应完全。加入碳酸氢钠和硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，搅拌1h后分液，去除水相取有机相，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤去除干燥剂，将有机相旋干，得淡黄色泡沫状固体，即为式(III)中间体。不经提纯直接投入下一步反应。
(3)10β-羟基左炔诺孕酮的制备
将前述步骤得到的式(III)中间体全部溶于20mL无水甲醇中，加入1.5mL三乙胺，室温搅拌，反应3h后TLC检测显示反应完全。减压浓缩去除溶剂得淡黄色固体，然后将反应产物进行柱层析，旋干收集的产物得白色固体0.23g。经核磁氢谱、核磁碳谱和质谱表征确定为目标产物10β-羟基左炔诺孕酮。三步反应的总摩尔收率为23％。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种10β-羟基左炔诺孕酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S10：将式(I)化合物进行烯醚水解反应，得结构式为式(II)中间体；
S20：将所述式(II)中间体进行烯烃环氧化反应，得结构式为式(III)中间体；
S30：将所述式(III)中间体进行环氧开环和脱水反应，得10β-羟基左炔诺孕酮；
其中，所述式(I)化合物、所述式(II)中间体和式(III)中间体的结构式如下：
2.根据权利要求1所述的10β-羟基左炔诺孕酮的制备方法，其特征在于，所述S10中，将式(I)化合物进行烯醚水解反应，包括如下步骤：
将式(I)化合物溶于含水的第一有机溶剂中，加入有机酸进行反应。
3.根据权利要求2所述的10β-羟基左炔诺孕酮的制备方法，其特征在于，所述S10中，所述有机酸为草酸和甲酸中的至少一种；和/或
所述第一有机溶剂为二氯甲烷和甲醇的混合溶剂。
4.根据权利要求2所述的10β-羟基左炔诺孕酮的制备方法，其特征在于，所述S10中，所述烯醚水解反应的温度为0℃～25℃；和/或
所述烯醚水解反应的时间为0.5h～3h。
5.根据权利要求1所述的10β-羟基左炔诺孕酮的制备方法，其特征在于，所述S20中，将所述式(II)中间体进行烯烃环氧化反应，包括如下步骤：
向溶有所述式(II)中间体的第二有机溶剂中加入烯烃环氧化试剂进行反应，反应完成后加入淬灭试剂淬灭反应。
6.根据权利要求5所述的10β-羟基左炔诺孕酮的制备方法，其特征在于，所述S20中，所述烯烃环氧化试剂为间氯过氧苯甲酸；和/或
所述淬灭试剂为碳酸氢钠和硫代硫酸钠的混合水溶液；和/或
所述第二有机溶剂为二氯甲烷。
7.根据权利要求5所述的10β-羟基左炔诺孕酮的制备方法，其特征在于，所述S20中，所述烯烃环氧化反应的温度为-40℃～0℃；和/或
所述烯烃环氧化反应的时间为2h～4h。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的10β-羟基左炔诺孕酮的制备方法，其特征在于，所述S30中，将所述式(III)中间体进行环氧开环和脱水反应，包括如下步骤：
将所述式(III)中间体溶于第三有机溶剂中，搅拌下加入碱进行反应。
9.根据权利要求8所述的10β-羟基左炔诺孕酮的制备方法，其特征在于，所述S30中，所述碱为有机碱；和/或
所述第三有机溶剂为甲醇。
10.根据权利要求8所述的10β-羟基左炔诺孕酮的制备方法，其特征在于，所述S30中，所述环氧开环和脱水反应的温度为室温；和/或
所述环氧开环和脱水反应的时间为1h～3h。
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