CN113952509B - 一种具有单面疏水性的双网络水凝胶薄膜及其制备方法 - Google Patents

一种具有单面疏水性的双网络水凝胶薄膜及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种具有单面疏水性的双网络水凝胶薄膜及其制备方法，该薄膜包括水凝胶内层A、单脂肪酸甘油酯类中间层B和单面疏水外层C。制作方法：将聚乙烯醇和壳聚糖溶液物理交联，以植酸镁作为刺激反应物加入其中，使用匀胶旋涂法将水凝胶铺平在培养皿并在凝固前加入多巴胺溶液，静置后冷冻解冻循环后形成双网络水凝胶体系；将水凝胶浸润于配置完成的单月桂酸甘油酯成膜液中，形成中间抗菌过渡层；在其单面旋涂聚氨酯/有机硅改性聚合物，形成疏水外层后室温干燥，即可制得集抗菌、适宜力学性能、良好生物相容性以及适宜降解速率于一体的水凝胶薄膜。

Description

一种具有单面疏水性的双网络水凝胶薄膜及其制备方法
技术领域
本发明涉及化工材料及制备方法，特别涉及一种具有单面疏水性的双网络水凝胶薄膜及其制备方法。
背景技术
在泌尿外科方面，尿道修复问题一直是临床外科医师中棘手的难题之一，先天畸形、炎症、外伤或肿瘤等疾病致使尿道损伤、狭窄或缺损，需要进行相应的修复与重建，同时随着材料与医疗水平的发展，自体皮肤、黏膜、组织工程支架等替代材料得到广泛应用，能够为细胞提供必要的支撑结构和孔隙，但传统组织工程技术在控制孔隙率、微观结构和孔隙连接等方面存在困难，限制了细胞的长入以及营养物质与细胞废物的交换。
目前，生物可降解材料由于具有良好的生物相容性和适宜机械强度，且与细胞外基质成分和生长因子等信号分子结合后有利于尿道的完全修复而广泛应用，先进的制备技术将生物可降解材料与细胞或信号分子结合制备出性能优良的尿道黏膜或支架，从而促进尿道结构和功能的恢复。其中，水凝胶生物材料是一种具有空间三维网状结构的高分子聚合物，由于其固有的结构完整性与人体皮肤组织相似具有良好的生物相容性，并且水凝胶有利于改善损伤微环境，促进组织修复，以及与导尿管拆除达成匹配的降解速率，解决了现有尿道修复补片存在的不足。
其中，水凝胶可分为合成高分子水凝胶和天然高分子水凝胶，化学合成水凝胶包括丙烯酰胺(AAM)及其衍生共聚物、丙烯酸(AA)、聚乙烯醇(PVA)、聚磷腈(PPZ)等，天然高分子水凝胶如壳聚糖(CS)、胶原、海藻酸钠、葡聚糖等，但由于天然高分子水凝胶力学性能差，因而采用共混改性如物理合成方法，将天然材料与合成材料交联以保证较大孔隙率的基础上提高机械性能。同时，由于尿道复杂的病菌环境，大肠杆菌等细菌直接侵入尿路、泌尿系梗阻与返流都会使尿液引流不畅而滞留在泌尿道里引起炎症，植酸、脂肪酸及其衍生物均具有抑菌作用，如植酸对细菌的细胞的破坏损伤作用会导致细胞壁和细胞膜的破坏，造成细胞内原生质外渗；脂肪酸如月桂酸等会抑制膜的流动性，从而改变细胞膜通透性抑制细菌生长，同时酸会以末端的未解离状态及因其疏水性能通过细胞膜进入细胞，然后再细胞质中解离，引起胞内酸化从而使质子驱动合成解偶联以抑制毒性因子的表达，因而可通过添加有关抗菌因子以提高水凝胶的生物性能和抗菌性能。
临床上对尿道修复材料的要求需要具备良好的生物相容性、适宜的降解速率、良好的柔性、弹性等力学性能。同时，为防止上尿路感染等炎症，修复材料最好具有一定的疏水性能，而这与高吸收亲水材料的水凝胶性能相反。因此，通过表面改性处理等手段可以获得疏水且具有抗菌性能的水凝胶医用薄膜，如嫁接疏水聚合物以构建亲水涂层与疏水聚合物的紧密结合。
发明内容
发明目的：本发明目的是提供一种集抗菌、良好的机械性能、疏水弹性及生物相容性于一体的分层式尿道软组织修复薄膜。
本发明另一目的是提供所述具有单面疏水性的双网络水凝胶薄膜的制备方法和用途。
技术方案：本发明提供一种具有单面疏水性的双网络水凝胶薄膜，包括水凝胶内层A、单脂肪酸甘油酯类中间层B和单面疏水外层C。
进一步地，所述水凝胶内层A为双网络水凝胶体系，整体包括以天然高分子水凝胶壳聚糖(CS)与亲水型聚合物聚乙烯醇(PVA)为主体构建基层，植酸镁作为刺激反应物交联于侧链中，外表面包覆聚多巴胺纳米层。
进一步地，所述单脂肪酸甘油酯类中间层B为单月桂酸甘油酯(GML)抗菌层，其同时具有疏水性长链烃基及亲水羟基，分别与内层及外层紧密结合。
进一步地，所述单面疏水外层C为有机硅改性物，构建聚二甲基硅氧烷及聚氨酯交联形成聚合物弹性网络。
进一步地，所述有机硅改性物至少包括聚二甲基硅氧烷(PDMS)、聚硅氧烷(PSI)或四乙氧基硅烷(TOES)中的一种。
进一步地，所述水凝胶内层A水凝胶体系含水量为85-90％，厚度为0.03-1mm；中间抗菌层B厚度为0.05-1mm；单面疏水外层C厚度为1-3mm。
所述的具有单面疏水性的双网络水凝胶薄膜的制备方法，包括如下步骤：
步骤1、分别将高分子材料聚乙烯醇(PVA)和天然水凝胶材料壳聚糖(CS)配置成混合溶胶；
步骤2、将植酸溶液与六水合氯化镁混合，将配置的植酸镁溶液于室温下加入到步骤1中混合溶胶中，混合搅拌后，平铺溶胶；
步骤3、配置多巴胺单体溶液：将多巴胺粉末溶于Tris-HCl溶液中，倒入步骤2铺平的溶胶中，反应，静置后冷冻解冻循环若干次后形成内层A水凝胶体系；
步骤4、配置单月桂酸甘油酯(GML)成膜液，将甘油与单月桂酸混合，高速均质，抽真空脱气，获得成膜液，将水凝胶充分浸润于单月桂酸甘油酯溶液中，表面改性后取出，构建出中间层B，月桂酸双亲分子，头部极性基团，亲水性头部与水凝胶结合，尾部碳氢链，自组装成层状。
步骤5、制备单面疏水外层C，将聚二甲基硅氧烷和正硅酸乙酯混合均匀，减压脱气，再将其与等量的聚氨酯(PU)混合，滴加二月桂酸二丁基锡作为催化剂，使其混合均匀后快速脱气，将配好的溶液滴至于中间单面层B上，形成疏水外层。
进一步地，所述步骤(3)的多巴胺单体溶液浓度可通过调节比例配比成30mg/ml，50mg/ml及75mg/ml。
本发明充分利用了聚二甲基硅氧烷等有机硅材料中由于Si-O键的特殊柔顺性；以及甲基间低的分子间作用力导致的有机硅聚合物良好的疏水性。结合分层交联技术，使用匀胶旋涂仪制备了具有抗菌、疏水弹性及生物相容性的尿道软组织修复薄膜。
本发明中制备的双网络水凝胶薄膜内部具有丰富的多孔结构，孔隙大小可达5-100μm，能够维持尿道结构稳定并促进新生组织在三维空间中生长，壳聚糖材料为细胞附着和生长提供较大的表面积外，为细胞的增殖、迁移和生长具有促进作用，同时整体具有200-600％的延伸率，1.2-2MPa的抗拉强度，保证其具有基本强度的同时拥有良好的延伸性，以粘附在细胞上，促进创面愈合和皮肤组织修复。
薄膜内添加的植酸对于大肠杆菌具有较强的抑制和杀灭作用，同时单月桂酸甘油酯是具有良好的乳化性和抗菌性能，即达到长效抗菌性能又促进亲水基团和疏水聚合物的有效连接。按照GBT 31402-2015国际标准对水凝胶的抗菌效果进行定性分析，已证实该薄膜拥有良好的抗菌性能，抗菌率可达99.9％。
单面疏水界面的构建，保证界面疏水角可达120°，其有效阻止尿液冲刷造成的细菌感染，同时具有优异的弹性，与水凝胶基体形成匹配的弹性模量。在聚合物制备中采用匀胶旋涂法，提供了另一种控制孔隙的过程，使得开始旋膜时基板上的大部分溶液都被甩走，并且聚合物溶液迅速固化，从而达到几十至几百纳米的孔洞薄膜。
有益效果：本发明与现有技术相比，具有如下优势：
在双网络水凝胶内加入抗菌因子并在外构建仿皮肤结构的弹性疏水聚合物层，其在减少尿液冲刷带来危害的同时，有效抑制炎症并具备一定的抗菌效果(抗菌率可达99.9％)，同时，改性水凝胶具有良好的韧性、弹性等力学性能，并且能粘附在组织表面，为细胞修复提供足够的空间，同时整个水凝胶材料具有适宜的可降解特性，保证在导尿管拆除前完成促进组织修复作用。
附图说明
图1为本发明所述薄膜的整体结构示意图；
图2为本发明所述内层(实施例1)的水凝胶扫描电镜图；
图3为实施例1-4的水凝胶体系的抗拉强度数据结果图；
图4为实施例2中植酸镁的扫描电镜图；
图5为实施例1-4的大肠杆菌抗菌性能检测图。
具体实施方式
一种具有单面疏水性的双网络水凝胶薄膜，包括三层不同结构：水凝胶内层A，单脂肪酸甘油酯类中间层B，单面疏水外层C。在本实施例中，所采用的水凝胶内层为双网络水凝胶体系，整体包括以天然高分子水凝胶壳聚糖(CS)与亲水型聚合物聚乙烯醇(PVA)为主体构建基层，植酸镁作为刺激反应物交联于侧链中，外表面包覆聚多巴胺纳米层；中间层为单月桂酸甘油酯(GML)抗菌层，其同时具有疏水性长链烃基及亲水羟基，分别与内层及外层紧密结合；单面疏水外层为有机硅改性物，主要是聚二甲基硅氧烷及聚氨酯交联形成交联聚合物弹性网络。薄膜内层A水凝胶体系含水量为85-90％，厚度为0.03-1mm；中间抗菌层B厚度为0.05-1mm；单面疏水外层C厚度为1-3mm。整体结构示意图如图1所示。
本发明所述的一种具有单面疏水性的双网络水凝胶薄膜的制备方法，包括以下步骤：
步骤1、分别将高分子材料聚乙烯醇(PVA)和天然水凝胶材料壳聚糖(CS)配置成溶液，包括将PVA颗粒溶解于去离子水中，并于90℃下水浴加热1h充分搅拌成溶液状态，将CS粉末溶解于0.2％醋酸溶液配比成5％壳聚糖醋酸溶液，并按4∶1，6∶1，或8：1的比例将PVA溶液与CS醋酸溶液充分混合。
步骤2、将70％植酸溶液与六水合氯化镁按6∶1比例搅拌混合，将配置的植酸镁溶液于室温下加入到步骤1中混合溶胶中，混合搅拌后，均用NaOH水溶液调节PH至6-8后将溶液静态滴至培养皿中心，使用匀胶旋涂仪以800r/min的速率旋涂1min至溶液均匀铺平培养皿。
步骤3、配置多巴胺单体溶液，将多巴胺粉末溶于Tris-HCl溶液中，并于40-60℃下搅拌30min后，取10ml 50mg/ml的多巴胺单体溶液倒入步骤2铺平的溶胶中，并于40℃下过夜反应48h，改性后晾干后放入-20℃冰箱中进行冷冻16h，再至25℃室温下解冻8h，通过冷冻解冻循环5次后形成内层A水凝胶体系。
步骤4、配置单月桂酸甘油酯(GML)成膜液，将2g甘油与0.2％添加量的GAL混合，高速均质1min，在-0.075MPa条件下抽真空脱气，获得成膜液，再将水凝胶充分浸润于单月桂酸甘油酯溶液中，表面改性18h后取出，构建出中间层B，月桂酸双亲分子，头部极性基因，亲水与水凝胶结合，尾部碳氢链，自组装成层状。
步骤5、制备单面疏水外层C，首先按摩尔比将聚二甲基硅氧烷(PDMS)和正硅酸乙酯(TEOS)混合均匀，减压脱气30s，再将其与等量的聚氨酯(PU)混合，可滴加1～2滴催化剂使其混合均匀后快速脱气，将配好的溶液调节PH至6-8后滴至于中间单面层B上，分批滴入，旋涂速率600r/min，30min，聚合物充分交联形成疏水外层后，在真空干燥器中室温放置48h。
下面结合一些具体实施例对本发明作进一步的说明，实际不止下列实施例。
实施例1
(1)将14g PVA颗粒溶解于40ml去离子水中，并于90℃下水浴加热1.5h充分磁力搅拌成溶液状态，将3.5gCS粉末溶解于10ml 0.2％醋酸溶液中，并加入40ml去离子水于室温下磁力搅拌30min溶解成溶液后，将PVA和CS充分混合放置40℃下磁力搅拌1h。
(2)将58mg植酸溶液与75mg六水合氯化镁搅拌混合，将配置的植酸镁溶液于室温下加入到步骤1中混合溶胶中，并加入3ml的0.1mol/ml的NaOH水溶液调节PH至6，充分混合后将溶液静态滴至培养皿中心，使用匀胶旋涂仪以800r/min的速率旋涂1min至溶液均匀铺平培养皿。
(3)将10ml 30mg/ml的多巴胺单体水溶液加入到混合溶液中，40℃下过夜反应，产物经过三次10000r/min离心处理30min后，加20ml水稀释后，取20ml以旋涂速率300r/min分批滴入反应10min后，再静置1h后放入-20℃冰箱中进行冷冻16h，再至25℃室温下解冻8h，通过冷冻解冻循环5次后形成内层A，形成含水量为85％，半径为35mm，厚度为0.5mm的水凝胶圆形薄膜。薄膜中剪切一片1cm×1cm大小的薄片，在冻干机中真空抽气24h，后在扫描电镜中观察到截面结构如图2所示，并且将所得的薄膜中剪切一段长宽为30mm×5mm，厚度为0.5mm的膜片，测其抗拉强度。
(4)取30ml配置0.2％的月桂酸甘油酯成膜液倒入新培养皿中，将水凝胶浸润其中，室温下反应18h，表面出现明显油脂状不易脱落的0.05mm厚度的膜层。
(5)按摩尔比2∶1将聚二甲基硅氧烷和正硅酸乙酯混合均匀，减压脱气30s，再将其与等量的聚氨酯混合，可滴加1～2滴二月桂酸二丁基锡使其混合均匀后快速脱气，以旋涂速率600r/min动态分批滴入30min，使其聚合物充分交联形成厚度为1mm的疏水外层后，在真空干燥器中室温放置48h。按照标准配置培养基，通过对比参照样和样品菌落的数目来定性的评价抗菌性能。
实施例2
(1)将12g PVA颗粒溶解于50ml去离子水中，并于90℃下水浴加热1h充分磁力搅拌成溶液状态，将2gCS粉末溶解于10ml 0.2％醋酸溶液中，并加入30ml去离子水于室温下磁力搅拌30min溶解成溶液，后将PVA和CS充分混合放置40℃下磁力搅拌1h。
(2)将116mg植酸溶液与150mg六水合氯化镁搅拌混合，将配置的植酸镁溶液于室温下加入到步骤1中混合溶胶中，并加入5ml的0.1mol/ml的NaOH水溶液调节PH至6，充分混合后将溶液静态滴至培养皿中心，使用匀胶旋涂仪以700r/min的速率旋涂1min至溶液均匀铺平培养皿。
(3)将10ml 50mg/ml的多巴胺单体水溶液加入到混合溶液中，40℃下过夜反应，产物经过三次10000r/min离心处理30min后，加10ml水稀释后，取20ml以旋涂速率300r/min分批滴入反应10min后，再静置1h后放入-20℃冰箱中进行冷冻16h，再至25℃室温下解冻8h，通过冷冻解冻循环5次后形成内层A，形成含水量为87％，半径为35mm，厚度为1mm的水凝胶圆形薄膜。在薄膜上剪切薄膜中剪切一片1cm×1cm大小的薄片，在冻干机中真空抽气24h，后在扫描电镜中观察到植酸镁结构如图4所示，将所得的薄膜中剪切一段长宽为30mm×5mm，厚度为1mm的膜片，测其抗拉强度。
(4)取30ml配置0.2％的月桂酸甘油酯成膜液倒入新培养皿中，将水凝胶浸润其中，室温下反应18h，表面出现明显油脂状不易脱落的膜层。
(5)按摩尔比2∶1将聚二甲基硅氧烷和正硅酸乙酯混合均匀，减压脱气30s，再将其与等量的聚氨酯混合，可滴加1～2滴二月桂酸二丁基锡使其混合均匀后快速脱气，以旋涂速率600r/min动态分批滴入30min，使其聚合物充分交联形成厚度为2mm的疏水外层后，在真空干燥器中室温放置48h。按照标准配置培养基，通过对比参照样和样品菌落的数目来定性的评价抗菌性能。
实施例3
(1)将10g PVA颗粒溶解于45ml去离子水中，并于90℃下水浴加热1h充分磁力搅拌成溶液状态，将2gCS粉末溶解于10ml 0.2％醋酸溶液中，并加入30ml去离子水于室温下磁力搅拌30min溶解成溶液后，将PVA和CS充分混合放置40℃下磁力搅拌1h。
(2)将174mg植酸溶液与225mg六水合氯化镁搅拌混合，将配置的植酸镁溶液于室温下加入到步骤1中混合溶胶中，并加入7ml的0.1mol/ml的NaOH水溶液调节PH至6，充分混合后将溶液静态滴至培养皿中心，使用匀胶旋涂仪以600r/min的速率旋涂1min至溶液均匀铺平培养皿。
(3)将10ml 75mg/ml的多巴胺单体水溶液加入到混合溶液中，40℃下过夜反应，产物经过三次10000r/min离心处理30min后，加10ml水稀释后，取20ml以旋涂速率300r/min分批滴入反应10min后，再静置1h后放入-20℃冰箱中进行冷冻16h，再至25℃室温下解冻8h，通过冷冻解冻循环5次后形成内层A，形成含水量为89％，半径为35mm，厚度为0.5mm的水凝胶圆形薄膜。将所得的薄膜中剪切一段长宽为30mm×5mm，厚度为0.5mm的膜片，测其抗拉强度。
(4)取30ml配置0.4％的月桂酸甘油酯成膜液倒入新培养皿中，将水凝胶浸润其中，室温下反应18h，表面出现明显油脂状不易脱落的膜层。
(5)按摩尔比2∶1将聚二甲基硅氧烷和正硅酸乙酯混合均匀，减压脱气30s，再将其与等量的聚氨酯混合，可滴加1～2滴二月桂酸二丁基锡使其混合均匀后快速脱气，以旋涂速率600r/min动态分批滴入30min，使其聚合物充分交联形成厚度为3mm的疏水外层后，在真空干燥器中室温放置48h。按照标准配置培养基，通过对比参照样和样品菌落的数目来定性的评价抗菌性能。
实施例4
(1)将10g PVA颗粒溶解于50ml去离子水中，并于90℃下水浴加热1h充分磁力搅拌成溶液状态，将1.25gCS粉末溶解于10ml 0.2％醋酸溶液中，并加入30ml去离子水于室温下磁力搅拌30min溶解成溶液后，将PVA和CS充分混合放置40℃下磁力搅拌1h。
(2)将232mg植酸溶液与300mg六水合氯化镁搅拌混合，将配置的植酸镁溶液于室温下加入到步骤1中混合溶胶中，并加入10ml的0.1mol/ml的NaOH水溶液调节PH至6，充分混合后将溶液静态滴至培养皿中心，使用匀胶旋涂仪以500r/min的速率旋涂1min至溶液均匀铺平培养皿。
(3)将10ml 75mg/ml的多巴胺单体水溶液加入到混合溶液中，40℃下过夜反应，产物经过三次10000r/min离心处理30min后，加10ml水稀释后，取20ml以旋涂速率500r/min分批滴入反应10min后，再静置1h后放入-20℃冰箱中进行冷冻16h，再至25℃室温下解冻8h，通过冷冻解冻循环5次后形成内层A，形成含水量为90％，半径为35mm，厚度为0.5mm的水凝胶圆形薄膜。将所得的薄膜中剪切一段长宽为30mm×5mm，厚度为0.5mm的膜片，测其抗拉强度。实施例1-例4的抗拉强度图如图3所示，相比于不添加内部植酸镁的对照组可以看出，通过添加植酸镁和外接多巴胺能有效提高强度与延伸率。
(4)取30ml配置0.6％的月桂酸甘油酯成膜液倒入新培养皿中，将水凝胶浸润其中，室温下反应24h，表面出现明显油脂状不易脱落的膜层。
(5)按摩尔比2∶1将聚二甲基硅氧烷和正硅酸乙酯混合均匀，减压脱气30s，再将其与等量的聚氨酯混合，可滴加1～2滴二月桂酸二丁基锡使其混合均匀后快速脱气，以旋涂速率600r/min动态分批滴入30min，使其聚合物充分交联形成厚度为1mm的疏水外层后，在真空干燥器中室温放置48h。按照标准配置培养基，通过对比参照样和样品菌落的数目来定性的评价抗菌性能。如图5所示，能明显观察到薄膜具有良好的抗菌性能，抗菌率可达99.9％。

Claims (5)

1.一种具有单面疏水性的双网络水凝胶薄膜，其特征在于：包括水凝胶内层A、单脂肪酸甘油酯类中间层B和单面疏水外层C，
所述水凝胶内层A为双网络水凝胶体系，整体包括以天然高分子水凝胶壳聚糖(CS)与亲水型聚合物聚乙烯醇(PVA)为主体构建基层，植酸镁作为刺激反应物交联于侧链中，外表面包覆聚多巴胺纳米层，
所述单面疏水外层C为聚二甲基硅氧烷及聚氨酯交联形成聚合物弹性网络。
2.根据权利要求1所述的具有单面疏水性的双网络水凝胶薄膜，其特征在于：所述单脂肪酸甘油酯类中间层B为单月桂酸甘油酯(GML)抗菌层，其同时具有疏水性长链烃基及亲水羟基，分别与内层及外层紧密结合。
3.根据权利要求1所述的具有单面疏水性的双网络水凝胶薄膜，其特征在于：所述水凝胶内层A水凝胶体系含水量为85-90％，厚度为0.03-1mm；中间抗菌层B厚度为0.05-1mm；单面疏水外层C厚度为1-3mm。
4.权利要求1-3任一项所述的具有单面疏水性的双网络水凝胶薄膜的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
步骤1、分别将高分子材料聚乙烯醇(PVA)和天然水凝胶材料壳聚糖(CS)配置成混合溶胶；
步骤2、将植酸溶液与六水合氯化镁混合，将配置的植酸镁溶液于室温下加入到步骤1中混合溶胶中，混合搅拌后，平铺溶胶；
步骤3、配置多巴胺单体溶液：将多巴胺粉末溶于Tris-HCl溶液中，倒入步骤2铺平的溶胶中，反应，静置后冷冻解冻循环若干次后形成内层A水凝胶体系；
步骤4、配置单月桂酸甘油酯(GML)成膜液，将甘油与单月桂酸混合，高速均质，抽真空脱气，获得成膜液，将水凝胶充分浸润于单月桂酸甘油酯溶液中，表面改性后取出，构建出中间层B，月桂酸双亲分子，头部极性基团，亲水性头部与水凝胶结合，尾部碳氢链，自组装成层状；
步骤5、制备单面疏水外层C，将聚二甲基硅氧烷和正硅酸乙酯混合均匀，减压脱气，再将其与等量的聚氨酯(PU)混合，滴加二月桂酸二丁基锡作为催化剂，使其混合均匀后快速脱气，将配好的溶液滴至于中间单面层B上，形成疏水外层。
5.根据权利要求4所述的具有单面疏水性的双网络水凝胶薄膜的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)的多巴胺单体溶液浓度可通过调节比例配比成30mg/mL，50mg/mL及75mg/mL。
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