CN113952359A - 顺铂与Tri-1的联合抗肺癌药物组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种顺铂与Tri‑1的联合抗肺癌药物组合物及其应用。本发明药物组合物包括顺铂和Tri‑1。所述顺铂与Tri‑1的联合抗肺癌药物组合物由以下方法制备而成：称取顺铂与Tri‑1，以生理盐水和二甲基亚砜分别溶解，配成顺铂浓度为50‑200mmol/L，Tri‑1浓度为50‑100mmol/L的贮存液在‑20℃下保存，制备得到顺铂与Tri‑1的联合抗肺癌药物组合物。本发明药物组合物在治疗肺癌中，能够降低肿瘤细胞对顺铂的耐药性，并增强顺铂对肿瘤细胞迁移的抑制作用，降低了用药剂量，提高了药物的疗效，减少了副作用的发生。
Description
技术领域
本发明涉及药物组合物技术，尤其涉及一种顺铂与Tri-1的联合抗肺癌药物组合物及其应用。
背景技术
肺癌是一种跟人类呼吸系统最相关的恶性肿瘤，据2020年全球癌症统计数据显示，肺癌仍是目前导致癌症死亡的首要原因，占总体癌症死亡人数的 18.0％。肺癌死亡率极高的原因之一是一般患者被确诊肺癌时均已处于癌症晚期，已错过了最佳的治疗时期，且肺癌极易出现转移，患者预后差，5年生存率低。化疗是肺癌治疗的主要手段之一，其中顺铂(DDP)可谓是治疗肺癌的化疗药物中的佼佼者，属于肺癌治疗中的一线化疗药物，但毒副作用和耐药性的产生限制了顺铂临床应用剂量和次数，这大大降低了其抗癌效果。因此，急需开发既能降低其使用剂量的同时提高其药效又能逆转肿瘤对其产生的耐药性的药物。
发明内容
本发明的目的在于，针对目前顺铂毒副作用和耐药性，限制了其临床应用剂量和次数，这大大降低了其抗癌效果的问题，提出一种顺铂与Tri-1的联合抗肺癌药物组合物，该药物组合物在治疗肺癌中，能够降低肿瘤细胞对顺铂的耐药性，并增强顺铂对肿瘤细胞迁移的抑制作用，降低了用药剂量，提高了药物的疗效，减少了副作用的发生。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：顺铂与Tri-1的联合抗肺癌药物组合物，包括顺铂和Tri-1。
其中顺铂及Tri-1的结构式如Ⅰ、Ⅱ所示。
进一步地，所述顺铂与Tri-1的联合抗肺癌药物组合物由以下方法制备而成：称取顺铂与Tri-1，以生理盐水和二甲基亚砜分别溶解，配成顺铂浓度为50-200 mmol/L，Tri-1浓度为50-100mmol/L的贮存液在-20℃下保存，制备得到顺铂与 Tri-1的联合抗肺癌药物组合物。
进一步地，所述顺铂与Tri-1的摩尔比为0.2-5:1，优选的摩尔比为0. 5-5:1。
进一步地，所述顺铂与Tri-1的浓度分别为5-30μM和4-25μM，优选的浓度分别为5-15μM和5-20μM。
进一步地，所述顺铂与Tri-1的稀释溶剂分别为生理盐水和二甲基亚砜。
本发明的另一个目的还公开了一种顺铂与Tri-1的联合抗肺癌药物组合物在制备治疗肺癌的药物中的应用。
进一步地，所述顺铂与Tri-1的联合抗肺癌药物组合物给药顺序为同时给药。
进一步地，所述顺铂与Tri-1的联合抗肺癌药物组合物给药时间为24-72小时。
本发明顺铂与Tri-1的联合抗肺癌药物组合物、其制备方法及应用，与现有技术相比较具有以下优点：
1)Tri-1是一种有效的、特异性的、不可逆的细胞质硫氧还蛋白还原酶1 的抑制剂，研究显示其具有抗肿瘤作用，且对线粒体的毒性很小，具有很好的应用前景。
2)顺铂是目前常用的金属铂类络合物，是当前抗癌化疗中最常用的药物之一，该化合物将氯解离后与癌细胞的DNA交叉联结，从而破坏DNA结构。但毒副作用和耐药性的产生限制了顺铂临床应用剂量和次数，这大大降低了其抗癌效果。
3)本发明的药物组合物在治疗肺癌中，能够降低肿瘤细胞对顺铂的耐药性，并增强顺铂对肿瘤细胞迁移的抑制作用，降低了用药剂量，提高了药物的疗效，减少了副作用的发生。
附图说明
图1为顺铂与Tri-1联用对顺铂耐药肺癌细胞A549/DDP的细胞增殖的影响，其中显著性分析是以每组只加顺铂药物为对照，图中“**”表示P<0.01，为说明两组之间具有显著的差异；
图2为各实施例对细胞迁移率的影响的统计分析结果，其中显著性分析是以每组只加顺铂药物为对照，图中“**”表示P<0.01，为说明两组之间具有显著的差异。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明进一步说明：
下面结合实施例对本发明作进一步的阐述，但不能以此限定本发明的保护范围。实施例1-2中所用的生物材料、药品和实验方法如下：
细胞：肺癌细胞A549、耐顺铂肺癌细胞A549/DDP均可从商业途径中获得，例如中国科学院细胞库。
药品：准确称量顺铂(购自上海源叶生物)与Tri-1(购自Med Chem Express)，以生理盐水和二甲基亚砜分别溶解，配成顺铂浓度为50-200 mmol/L，Tri-1浓度为50-100mmol/L的贮存液在-20℃下保存，使用时用新鲜的培养基稀释到合适的浓度，实施例1-2中使用的培养基为DMEM高糖培养基。
噻唑蓝(MTT)检测细胞增殖：细胞于含5-20％胎牛血清、80-120kU/L 青霉素、80-120mg/L链霉素的DMEM高糖培养基中，37℃、体积比为5％CO2的条件下培养。将细胞用胰酶消化后，用血细胞计数板进行计数。按每孔 100-200μL体积接种于96孔细胞培养板(细胞接种量8000-10000个/孔，根据细胞大小和生长速度选择)，体积比为5％CO2、37℃培养箱中培养12-36 小时后加入不同浓度的顺铂和Tri-1单药或双药，体积比为5％CO2、37℃培养箱中孵育24-72小时。弃去培养基，用PBS洗一次，而后每孔加入含有 0.2-1.0mg/mL MTT的无血清培养基100-200μL，体积比为5％CO2、37℃培养箱中孵育4-8小时。将96孔板孔内的培养基吸去，然后每孔加入100-200μL 二甲基亚砜。用酶标仪进行检测，检测波长为570nm，参考波长为630nm。根据该波长下的吸光度值计算顺铂和Tri-1单药或双药对肿瘤细胞增殖的影响。
划痕实验检测对细胞迁移的影响：先用Marker笔在6孔板背面，用直尺比着，均匀的划横线，大约每隔0.5-1.0厘米一道，横穿过孔，每孔3-5条线。将待用的细胞用胰酶消化后，用血细胞计数板进行计数。细胞密度按5×105个细胞/孔，接种于6孔细胞培养板或其他孔板中，具体数量因细胞种类不同而不同，接种原则为过夜后融合率为80-100％。接种细胞18-24小时后，用 100-200uL的枪头比着尺子，尽量垂直于背后的横线划痕。然后用PBS缓冲液洗2-3次细胞，去除划下的细胞，同时拍照记录时间点为0小时时各组的划痕情况，然后去除孔中的PBS缓冲液，加入无血清培养基/无血清培养基稀释过的指定浓度的药物，然后将孔板重新放入37℃，体积比为5％CO2培养箱中继续培养。可按照0，6，12，24这种时间点取样拍照，也可以按其他自定义的时间点取样拍照。拍照后采用Image J软件或其他类似软件打开图片后，随机划取3-8条水平线，计算细胞间距离的均值。细胞迁移率＝划痕宽度(0小时)-划痕宽度(取样时间点)/划痕宽度(0小时)×100％。
实施例1
本实施例提供了一种顺铂与Tri-1的联合抗肺癌的方法，本实施例检测两者联合使用时，Tri-1逆转肿瘤细胞对顺铂的耐药作用，具体步骤如下：
(1)MTT检测顺铂单药对正常肺癌细胞A549和顺铂耐药肺癌细胞 A549/DDP增殖的影响：两种细胞均在10％胎牛血清、100kU/L青霉素、100 mg/L链霉素的DMEM高糖培养基中，37℃、体积比为5％CO2的条件下培养。将细胞用胰酶消化后，用血细胞计数板进行计数。按每孔100μL体积接种于96孔细胞培养板(细胞接种量8000-10000个/孔，根据细胞大小和生长速度选择)，体积比为5％CO2、37℃培养箱中培养24小时后加入不同浓度梯度的顺铂单药，体积比为5％CO2、37℃培养箱中孵育48小时。弃去培养基，用PBS洗一次，而后每孔加入含有0.5mg/mL MTT的无血清培养基100 μL，体积比为5％CO2、37℃培养箱中孵育4小时。将96孔板孔内的培养基吸去，然后每孔加入100μL二甲基亚砜。用酶标仪进行检测，检测波长为570nm，参考波长为630nm。根据该波长下的吸光度值计算顺铂单药对A549 和A549/DDP细胞增殖的影响，结果显示顺铂单药对正常肺癌细胞A549作用48小时后的半数致死浓度(IC50)为5.17±0.98μM，顺铂单药对顺铂耐药肺癌细胞A549/DDP作用48小时后的半数致死浓度(IC50)为40.10±1.36 μM，A549/DDP的耐药指数为7.76，其中耐药指数RI＝耐药细胞的IC50/对应的非耐药细胞的IC50。
(2)MTT法检测Tri-1与不同浓度顺铂联用对A549/DDP细胞增殖的影响：A549/DDP细胞于含10％胎牛血清、100kU/L青霉素、100mg/L链霉素的DMEM高糖培养基中，37℃、体积比为5％CO2的条件下培养。将细胞用胰酶消化后，用血细胞计数板进行计数。按每孔100μL体积接种于96孔细胞培养板(细胞接种量8000-10000个/孔，根据细胞大小和生长速度选择)，体积比为5％CO2、37℃培养箱中培养24小时后同时加入终浓度为10μM的 Tri-1和终浓度为6.25-50μM的顺铂药物组合，体积比为5％CO2、37℃培养箱中孵育48小时。弃去培养基，用PBS洗一次，而后每孔加入含有0.5 mg/mL MTT的无血清培养基100μL，体积比为5％CO2、37℃培养箱中孵育 4小时。将96孔板孔内的培养基吸去，然后每孔加入100μL二甲基亚砜。用酶标仪进行检测，检测波长为570nm，参考波长为630nm。根据该波长下的吸光度值，以及合用指数的计算方法计算10μM Tri-1和顺铂的联用效果。结果显示10μM Tri-1和6.25-50μM的对A549/DDP细胞联合作用48小时后，对A549/DDP细胞增殖的影响见附图1，顺铂对A549/DDP细胞的半数致死浓度为16.95±1.12μM，联合用药时A549/DDP细胞对顺铂的耐药指数由7.76降为3.28，说明10μM的Tri-1确实逆转了耐药细胞对顺铂的耐药性。
实施例2
本实施例提供了一种顺铂与Tri-1联合抗肺癌的方法，本实施例测定两者联合使用时，Tri-1增强了顺铂对细胞迁移的抑制作用，具体步骤如下：
划痕实验检测对细胞迁移的影响：先用Marker笔在6孔板背面，用直尺比着，均匀的划横线，大约每隔1.0厘米一道，横穿过孔，每孔3条线。将待用的细胞用胰酶消化后，用血细胞计数板进行计数。细胞密度按5×105个细胞/孔，接种于6孔细胞培养板中，接种细胞24小时后，用200uL的枪头比着尺子，尽量垂直于背后的横线划痕。然后用PBS缓冲液洗2次细胞，去除划下的细胞后，显微镜下拍照，记录加药0小时划痕，然后去除孔板中的 PBS缓冲液，加入无血清培养基/无血清培养基稀释过的指定浓度的药物，本实施例中Tri-1的终浓度为10μM，顺铂的终浓度为6.25μM和12.5μM，然后将孔板重新放入37℃，体积比为5％CO2培养箱中继续培养24小时后，重新取出孔板，显微镜下拍照，记录加药24小时后的划痕。拍照后采用Image J软件打开图片后，随机划取5条水平线，计算细胞间距离的均值。细胞迁移率＝划痕宽度(0小时)-划痕宽度(取样时间点)/划痕宽度(0小时)×100％。结果显示10 μM的Tri-1与6.25μM的顺铂联合使用时，细胞迁移率由相同浓度的顺铂单药作用时的88.1％降为29.89％，10μM的Tri-1与12.5μM的顺铂联合使用时，细胞迁移率由相同浓度的顺铂单药作用时的40.23％降为17.02％，说明 Tri-1与顺铂联合使用时，确实增强了顺铂对肿瘤细胞迁移的抑制作用，结果详见附图2。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (8)
1.一种顺铂与Tri-1的联合抗肺癌药物组合物，其特征在于，包括顺铂和Tri-1。
2.根据权利要求1所述顺铂与Tri-1的联合抗肺癌药物组合物，其特征在于，由以下方法制备而成：称取顺铂与Tri-1，以生理盐水和二甲基亚砜分别溶解，配成顺铂浓度为50-200mmol/L，Tri-1浓度为50-100mmol/L的贮存液在-20℃下保存，制备得到顺铂与Tri-1的联合抗肺癌药物组合物。
3.根据权利要求1所述顺铂与Tri-1的联合抗肺癌药物组合物，其特征在于，所述顺铂与Tri-1的摩尔比为0.2-5:1。
4.根据权利要求1所述顺铂与Tri-1的联合抗肺癌药物组合物，其特征在于，所述顺铂与Tri-1的浓度分别为5-30μM和4-25μM。
5.根据权利要求1所述顺铂与Tri-1的联合抗肺癌药物组合物，其特征在于，所述顺铂与Tri-1的稀释溶剂分别为生理盐水和二甲基亚砜。
6.一种权利要求1-5任意一项所述顺铂与Tri-1的联合抗肺癌药物组合物在制备治疗肺癌的药物中的应用。
7.根据权利要求6所述应用，其特征在于，所述顺铂与Tri-1的联合抗肺癌药物组合物给药顺序为同时给药。
8.根据权利要求6所述应用，其特征在于，所述顺铂与Tri-1的联合抗肺癌药物组合物给药时间为24-72小时。
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2021
- 2021-11-19 CN CN202111376273.2A patent/CN113952359A/zh active Pending
Patent Citations (3)
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