CN113950367A - 用于在药物生产或处理期间将干粉与溶剂混合的密闭系统 - Google Patents

用于在药物生产或处理期间将干粉与溶剂混合的密闭系统 Download PDF

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CN113950367A CN202080044579.5A CN202080044579A CN113950367A CN 113950367 A CN113950367 A CN 113950367A CN 202080044579 A CN202080044579 A CN 202080044579A CN 113950367 A CN113950367 A CN 113950367A
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A·S·德亚力山德罗
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Abstract

用于混合溶剂和干粉的固体装料密闭设备和方法，包括用于从干粉容器中安全地移除干粉的双室隔离器、混合器皿和负压级联压力控制器。该双室隔离器包括分级室、装料室和原料进入端口，该原料进入端口连接到分级室并且被配置成将干粉容器与周围大气隔离。混合器皿包括混合腔和固体装料端口，固体装料端口将混合腔流体连接到双室隔离器的装料室中的密闭阀。负压级联压力控制器在分级室和装料室中都产生负压。该密闭设备和方法可用于在药物处理过程期间产生溶剂和干粉的浆料或溶液混合物。

Description

用于在药物生产或处理期间将干粉与溶剂混合的密闭系统
技术领域
本发明涉及用于在密闭环境中处理药物物质或产品的系统、方法和设备。
背景技术
在过去二十年中，药物生产已经取得了相当大的进展并且非常有潜力，产品和物质在对抗许多疾病如癌症中发挥了越来越重要的作用。在生产和处理这些有效药物成分、产品和物质的过程期间，对于人类操作者来说，通常需要和/或更有效地的是使用他们的手(或手动操作的工具和仪器)来处理有效药物成分、产品和物质的容器。在这种情况下，必须没有有效的药物成分、产品和物质被周围的大气污染，没有有效的药物成分、产品或物质被释放到周围的环境中，并且没有有效的药物成分、产品和物质与人直接物理接触。药物产品和成分有时被微粉化。在这些情况下，人们吸入灰尘是主要关注的问题。但是液体药品和成分以及液体药物副产品也会对操作者和环境造成非常严重的危险。因此，在从药物活性成分的合成到最终药物产品的分配的药物产品的整个制备过程期间，必须保护操作药物产品的操作者免于直接接触药物产品和成分，并且必须保护药物产品和成分免于被周围环境或人接触污染。
许多药品、成分和物质在“洁净室”内生产和/或处理。洁净室(或“净室/无尘室”)是通常用作包括药品制造在内的专门工业生产或科学研究的一部分的实验室设施。洁净室设计成保持极低水平颗粒，颗粒是例如灰尘、空气传播的有机体或蒸发的颗粒。洁净室通常具有由在预定分子测量下每立方米的颗粒数量量化的清洁度水平。典型的城市地区的室外环境空气每立方米含有35百万个颗粒，每个颗粒具有至少0.5μm的尺寸范围。这种清洁水平相当于ISO 9洁净室。对比来说，ISO 1洁净室不允许在该尺寸范围内的颗粒，并且每立方米仅允许12个颗粒，每个颗粒具有不超过0.3μm的尺寸范围。从外部进入净化室的空气通常被过滤以排除灰尘，并且内部的空气不断地再循环通过高效微粒空气(HEPA)过滤器和/或超低微粒空气(ULPA)过滤器以去除内部产生的污染物。工作人员必须通过气锁(有时包括空气淋浴阶段)进入和离开，并且穿着防护服，例如头巾、面罩、手套、靴子和连体工作服。洁净室内部的设备被设计成产生最小的空气污染。仅使用特殊的拖把和桶。洁净室设备也被设计成产生最少的颗粒，并且必须易于清洁和净化。
在一些情况下，有必要或期望在被分类为“C级”空间的空间中生产或处理药品(药物和药品)。C级空间是当该空间是“可操作”时(即，当该空间在使用中时)满足ISO 8的国际标准化组织(ISO)洁净室分类，并且当该空间处于静止时(即，当该空间不在使用中时)满足ISO 7的洁净室分类的空间。因此，当操作时，C级空间是这样的空间，其对于≥0.5微米的颗粒具有3,520,000个颗粒每立方米的最大浓度、对于≥1微米的颗粒具有832,200个颗粒每立方米的颗粒≥1微米的最大浓度、以及对于≥5微米的颗粒具有29,300个颗粒每立方米的最大浓度(与ISO 8一致)。当静止时，C级空间具有的最大浓度对于≥0.5微米的颗粒为每立方米352,000个颗粒，对于≥1微米的颗粒为每立方米83,200个颗粒，对于≥5微米的颗粒为每立方米2,930个颗粒(与ISO 7一致) 。在所有这些要求中，传统的C级洁净室极其昂贵(通常建造、维护和操作花费数百万美元)，并且占据巨大的空间。
因此，在制药工业中存在对用于处理和制造药品以及用于处理药品副产品的密闭系统的迫切需求，该密闭系统在药品处理或制造设施中占据较小的“占地面积”，并且比传统的洁净室需要少得多的金钱和时间来建造、维护和使用。关键地，这种密闭系统必须允许有效的药物、药物成分和药物副产品以与传统密闭系统（例如洁净室）一样安全、优选甚至更安全的方式处理，在于其提供三重保护的能力，即：(1)防止药物产品的污染，(2)防止周围大气的污染，和(3)防止药物产品、成分和副产品在生产和处理期间与操作者直接接触。
发明内容
本发明的实施例提供了一种固体装料密闭设备、系统和方法，其使用极少的空间并且需要相当少的时间和金钱来构建、使用和维护，同时还提供和支持对产品、对周围环境和对人类操作者的改进的三重保护。本发明的实施例可以有利地用于例如由原料的干粉组合物生产浆料或溶液，同时提供这种三重保护，所述原料例如是活性药物成分(API)和药品。在一些实施例中，本发明可以提供用于药物(诸如药物和药品)的生产和处理的更小、便携且便宜得多的C级分类空间，从而避免构建、维护和操作常规的C级分类空间所需的时间、费用和努力。
通常，本发明的密闭系统包括双室柔性隔离器，在双室之间具有级联的压差。双室在本文中有时称为第一室和第二室。在系统内保持负压级联，以确保原料不会逃逸到周围环境中。负压也用于防止两个室之间的交叉污染。通过提供负压控制器来确保负压差，该负压控制器基本上减少或消除(1)第一室中的空气传播的颗粒传送离开第一室并进入周围环境，以及(2)第二室中的空气传播的颗粒传送离开第二室并进入第一室的机会。
在一个方面，本发明的实施例提供了一种用于将溶剂与干粉混合而不将干粉暴露至周围大气的密闭系统。在具有密封连接的干粉容器中将干粉供给到系统。该密闭系统包括(a)用于从干粉容器安全地移除干粉的双室隔离器，以及(b)混合器皿。该双室隔离器包括分级（staging）室、装料室、连接至分级室的原料进入端口，该原料进入端口被配置成在将干粉容器转移到分级室中时将干粉容器与周围大气隔离。隔板将分级室与装料室隔开。在隔板中的可再密封的开口允许干粉容器被转移离开分级室并进入装料室，而不将干粉暴露到周围大气。
位于装料室内的密闭阀具有适当地配置成与干粉容器上的密封连接配合的配件。负压级联压力控制器在分级室和装料室中都产生负压。密闭阀允许操作者将干粉容器联接到混合器皿。密闭阀的主体也可以具有围绕其主体的护罩，以提供额外的保护以防止任何颗粒从密闭阀本身、与混合器皿和/或干粉容器的连接处逃逸。密闭阀提供气密导管以将干粉从干粉容器输送到混合器皿。密闭阀可以包括蝶形阀或干式锁定阀。
混合器皿可以但不必须由例如玻璃、钢、聚合物或硼硅酸盐制成，混合器皿包括混合腔、将混合腔流体连接到双室隔离器的装料室中的密闭阀的固体装料端口。固体装料端口允许干粉传送离开密闭阀并进入混合腔，而不会将干粉暴露在周围大气中。混合器皿通常包括用于允许溶剂进入混合腔的溶剂入口，并且在一些实施例中，但不必在所有实施例中，混合器皿包括用于在混合腔中将溶剂和干粉混合在一起的搅拌器。该系统可用于在混合腔中产生溶剂和干粉的混合物，该混合物包括例如浆料或溶液。混合器皿还可以包括用于从混合腔排出溶剂和干粉混合物(例如浆料或溶液)的出口阀。在本发明的一些实施例中，密闭系统还包括排出装置，用于促进混合物从混合腔经由出口阀排出。排出装置可以包括例如泵、正压源或负压源，例如真空。
在本发明的另外的实施方式中，负压级联压力控制器被配置为用惰性气体（例如，诸如氮气或氩气）填充分级室的内部和/或装料室的内部。负压级联压力控制器通常在双室隔离器的外部和分级室之间提供约0.01至约0.5英寸水柱的负压差(以双室隔离器的外部为基准的负压)，以及在分级室和装料室之间提供约0.010至约0.500英寸水柱的第二负压差(以双室隔离器的分级室内部为基准的负压)。分级室内部的负压的典型操作范围(与隔离器外部相比)优选在约0.005和0.125英寸水柱之间，更优选在约0.010和0.100英寸水柱之间，最优选在约0.015和0.075英寸水柱之间。装料室内的负压的典型操作范围(与分级室内部相比)优选在约0.010和0.125英寸水柱之间，更优选在约0.015和0.100英寸水柱之间，最优选在约0.020和0.075英寸水柱之间。
负压可由通风系统产生并保持，该通风系统不断地从隔离器的每个室中去除比允许进入隔离器的每个室的气体量更大的气体量。进入通风装置的入口气体和排气流都可以被适当地过滤(例如，利用HEPA过滤器或滤芯)。外部环境和隔离器内部的工作容积之间的差压(ΔP)有助于防止干粉颗粒经由双腔柔性隔离器的物理屏障中的泄漏而逃逸到外部环境中。事实上，通过裂缝的任何可能的泄漏将进入隔离器，这防止了干粉颗粒的扩散。如果隔离器的门或端口被意外地打开、或者如果手套被意外地撕裂或破裂，则双室隔离器内部的负压还用于帮助将干粉保持在隔离器内部。在一些实施例中，柔性隔离器可以包括通气系统，该通气系统可以被启用以用惰性气体（例如氮气(N2)或氩气(Ar)）替换隔离器内的大部分或全部氧气(O)，使得药物物质或药物产品的任何降解被最小化，并且更安全地使用隔离器来处理或处理潜在易燃或爆炸材料。
在本发明的另一个实施方式中，还包括双室隔离器、负压级联压力控制器和混合器皿，双室隔离器包括顶部和底部，顶部和底部通过一个或多个侧壁连接在一起以形成内部部分，该内部部分具有将内部部分分成第一室和第二室的内壁。终止于手套的一个或多个袖套延伸到隔离器的内部部分的一个或两个室中，所述手套形成在一个或多个侧壁中。一个或多个袖套和手套被构造成在人类操作者处理隔离器内部的干粉容器时接收和保护人类操作者的手、手腕和手臂。
第一可密封开口形成在第一室的侧壁之一中，第一可密封开口允许密封的干粉容器从隔离器的外部传送到第一室的内部。通常，在第一室内部对干粉容器进行清洁、消毒和/或杀菌，以从密封的干粉容器的外表面去除大部分或所有的任何干粉颗粒或其它不期望的灰尘颗粒或液体。形成在第一室和第二室之间的内壁中的第二可密封开口允许密封的干粉容器从第一室转移到第二室中，而不将干粉容器暴露于周围大气。
位于第二室内的密闭阀具有适当地配置成与干粉容器上的密封连接配合的配件。该负压级联压力控制器可操作以在第一室和第二室内产生足够的负压，以(1)防止第一室中的空气传播的颗粒传送离开第一室并通过第一室中的第一可密封开口进入周围环境，以及(2)防止第二室中的空气传播的颗粒传送离开第二室并通过形成在第一室和第二室之间的内壁中的第二可密封开口进入第一室。
混合器皿包括混合腔和固体装料端口，固体装料端口将混合腔流体连接到双室隔离器的第一室中的密闭阀。干粉容器与密闭阀的连接，以及密闭阀与混合器皿上的固体装料端口的连接，允许干粉通过密闭阀传送离开干粉容器并进入混合腔，而不会将干粉暴露在周围大气中。混合器皿上的溶剂入口用于允许溶剂进入混合腔，在混合腔中溶剂将与干粉混合，优选通过设置在混合腔内的搅拌器的启动来实现。在混合器皿内用搅拌器混合溶剂与干粉产生了溶剂和干粉混合物，例如浆料或溶液。混合器皿中的出口阀使得能够从混合腔排出溶剂和干粉混合物。
在本发明的一些实施例中，双室柔性隔离器包括四个侧壁，其被布置成限定基本上为矩形的内部部分(即，形成形状像“盒子”或“立方体”的内部部分)。在其它实施例中，双室柔性隔离器可以包括圆形或椭圆形顶部和底部以及单个圆柱形侧壁，该单个圆柱形侧壁密封地连接到圆形或椭圆形顶部和底部，使得顶部、底部和单个侧壁一起限定形状为大致圆柱形的内部部分。在另外的实施例中，顶部、底部和侧壁还可以被布置和连接以限定基本上为三角形实心或金字塔形状的内部部分。无论双室柔性隔离器的内部部分的形状如何，本领域技术人员将理解，第一室和第二室可以彼此相邻地定位(即，处于水平或“并排”配置)，或旋转使得室中的一个位于另一个室上方或下方(即，处于竖直配置)，而不脱离要求保护的本发明的范围。双室柔性隔离器的侧壁可以由任何合适的柔性材料（例如，聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯(PP)或聚苯乙烯）形成。本发明的一些实施例可以包括一个或多个手套和袖套的组合，其形成在双室柔性隔离器的两个室的侧壁中，以保护操作者的手、腕和手臂不与干粉、浆料或溶液、或药物副产品直接接触。在本发明的一些实施例中，第一可密封开口和/或第二可密封开口包括拉链锁密封件、或夹具、或卷曲密封件、或扭转密封件，但是在不脱离要求保护的本发明的范围的情况下，可以使用其它类型的密封件。
在本发明的一些实施例中，密闭系统还包括用于将柔性隔离器连接到另一系统、过程或装置的另一端口。附加端口可以例如选择性地连接到(i)真空源和(ii)惰性气体源，使得封闭件内部的空气可以由惰性气体替换。
在本发明的各种实施例中，密闭系统还包括溶剂罐，该溶剂罐经由溶剂入口流体连接到混合器皿。
在本发明的另外的实施例中，密闭系统还包括在混合器皿上的第二溶剂入口，其被配置成允许第二溶剂进入混合腔。在本发明的一些实施例中，第二溶剂入口可用于使反溶剂进入混合器皿。在本发明的这些实施例中，密闭系统还包括反溶剂罐，用于向混合腔中产生的混合物提供反溶剂。
在另一实施方式中，本发明的实施方式提供了一种双室柔性隔离器，其包括(i)顶部和底部，(ii)至少一个手套，(iii)第一可密封开口，(iv)第二可密封开口，(v)密闭阀，以及(vi)负压级联压力控制器。顶部和底部通过一个或多个侧壁连结在一起，从而形成内部部分，该内部部分包括内壁，该内壁密封地连接到一个或多个侧壁上，并将内部部分分成第一室和第二室。至少一个手套形成在至少一个侧壁中，并且被配置为可延伸到柔性隔离器的内部。第一可密封开口形成在侧壁之一中，从而允许干粉材料容器放置在第一室内。第二可密封开口形成在内壁中，并且允许干粉容器从第一室移动到第二室中，而不将干粉暴露到周围大气。位于第二室内的密闭阀具有配件，该配件被适当地配置成与干粉容器上的密封连接配合。负压级联压力控制器在第一室和第二室内产生负压，以基本上减少或消除空气传播的颗粒传送离开第二室并进入第一室、或传送离开第一室并进入周围环境的机会。
另外，或者作为手套的替代，本发明的实施例可以配备有允许操作者操纵隔离空间(即，隔离室)内的物品的其他装置。这种装置包括但不限于延长的袖套和机器人臂。隔离器还可以具有一个或多个入口和出口端口，其允许通过侧壁进入隔离空间，以便于允许或移除各种产品、物质和材料，例如加压气体、自来水、电力等。
柔性隔离器还可以包括一个或多个探针和/或传感器，而不局限于特定类型的探针或传感器。传感器可包括例如温度、压力、p (O2)或p (N2)传感器或报警装置。传感器或探针可以连接到计算机系统或由计算机系统控制。由传感器和/或探针收集的信息可以被传输到和/或保存在计算机系统上。用压力传感器连续监测隔离器内部的压力是一种可以用于确定隔离器中是否已经形成任何孔或泄漏的方法。
在又一方面，本发明提供一种用于将溶剂与干粉混合而不将干粉暴露于周围大气的密闭系统，其中密闭系统包括：a)第一级密闭子系统，所述第一级密闭子系统包括具有配件的分离蝶形阀SBV，所述配件被配置成接纳干粉容器上的密封连接以及到混合器皿的固体填充端口的连接；和b)第二级密闭子系统，其包括混合器皿、双室柔性隔离器和负压级联压力控制器。在一些实施例中，本发明的密闭系统还包括第三密闭子系统，该第三密闭子系统包括负压室、或下流室、或排气装置、或溶剂排出装置、或防护地板、或一次性防护帘、或其中一种或多种的组合。 在本发明的一些实施例中，双室柔性隔离器包括分级室、装料室、连接到分级室的原料进入端口、将分级室与装料室分开的隔板、以及隔板中的可再密封的开口，原料进入端口被配置成在将干粉容器转移到分级室中时将干粉容器与周围的大气隔离，可再密封的开口允许干粉容器被转移离开分级室并进入装料室中而不将干粉暴露于周围的大气。
在另一方面，本发明提供了一种由干粉和溶剂制备浆料或溶液的方法。该方法包括以下步骤：
(a)提供双室隔离器，所述双室隔离器包括分级室、连接到所述分级室的原料进入端口、装料室、位于所述装料室中的密闭阀、以及所述分级室与所述装料室之间的隔板，
(b)将负压级联压力控制器连接至所述双室隔离器；
(c)提供混合器皿，所述混合器皿包括溶剂入口、混合腔和流体连接到所述混合腔的固体装料端口；
(d)接收容纳所述干粉的干粉容器，所述干粉容器具有密封连接；
(e)启动所述负压级联压力控制器以在所述双室隔离器的所述分级室和所述装料室两者中产生负压；
(f)允许所述干粉容器经由所述原料进入端口进入所述分级室；
(g)通过使所述干粉容器穿过所述隔板中的可再密封的开口，将所述干粉容器从所述分级室转移到所述装料室；
(h)关闭所述隔板中的所述可再密封的开口；
(i)将所述干粉容器上的所述密封连接连接至所述双室隔离器的所述装料室中的所述密闭阀的一端上的配件；
(j)将混合器皿上的固体装料端口连接到密闭阀的相对端；
(k)打开干粉容器上的密封连接、密闭阀上的配件和混合器皿上的固体装料端口，以便干粉将传送离开双室隔离器的装料室中的干粉容器，通过密封连接、配件和固体装料端口，并进入混合器皿的混合腔；
(l)将所述溶剂经由所述溶剂入口引入所述混合器皿的所述混合腔中；以及
(m)在混合腔中搅拌干粉和溶剂以产生浆料或溶液。
在本发明的一些实施例中，所述方法还包括：将反溶剂加入到在混合器皿的混合腔中形成的组合物中以形成浆料。在本发明的其它实施例中，引入混合腔的溶剂溶解干粉以产生溶液。
在本发明的另外的实施例中，混合器皿还包括第二溶剂入口，并且该方法还包括：(i)经由第二溶剂入口将反溶剂引入混合器皿的混合腔中；和(ii)在混合腔中搅拌干粉和反溶剂以产生浆料。
在本发明的其它实施例中，该方法还包括：在干粉容器处于分级室内部时执行分级过程，其中分级过程包括清洁干粉容器。干粉容器可用适当的溶液（如水或酒精）清洗。合适的醇包括但不限于异丙醇或甲醇。
在本发明的另外的实施例中，所述方法还包括：将转移装置附接到混合器皿上，并且启动转移装置以促进将浆料或溶液从混合器皿排出。转移装置可以包括泵、正压源或负压源，例如真空或抽吸装置。
附图说明
图1是本发明的示例性密闭系统的框图；
图2是本发明的示例性密闭系统的透视图；
图3A和3B示出了本发明的示例性密闭系统的另外的透视图；
图4A和4B一起示出了说明根据本发明的密闭系统的操作过程的流程图；
图5是本发明的密闭系统的实施例的示例性双室柔性隔离器的原料进入端口的实施例的透视图；
图6是本发明的密闭系统的示例性双室柔性隔离器的操作者袖套的透视图；
图7是根据本发明的与密闭系统相关联的固体颗粒装料端口的实施例的透视图；
图8是用于本发明的密闭系统的实施例中的示例性密闭阀的透视图；
图9示出了可以与本发明的实施例一起使用以供应干粉的干粉容器的示例。
图10是根据本发明的密闭系统的示例性实施例的附接到示例性双室隔离器的混合器皿的透视图；
图11A示出了示例性的可选的湿磨设备，其可与本发明的实施例一起使用以将在密闭系统中所产生的混合物、溶液或浆料中的颗粒减小至均匀的粒度，从而导致更快的干燥时间和更高质量的干粉。图11B是示例性湿磨设备的透视图，该湿磨设备可以用于被配置成根据本发明的实施例操作的密闭系统的某些实施例中。
图12是与本发明的示例性双室隔离器相关联的反溶剂器皿的透视图；
图13是示出与根据本发明的密闭系统的实施例的示例性双室柔性隔离器相关联的空气压力泵的示意性透视图；
图14是根据本发明的密闭系统的各种实施例使用的溶剂罐的透视图；
图15是根据本发明的密闭系统的各种实施例使用的示例性溶剂供应管线的透视图。
具体实施方式
作为概述，本发明的示例性实施例提供了一种系统、设备和方法，其在原料与溶剂混合以产生浆料或溶液时，允许对诸如药物物质或产品的原料进行良好操作规范(GMP)水平的密闭。有利地，本发明的实施例可用于小的、紧凑的空间(相对于在无菌药物制造中使用的传统洁净室所需的空间)、灵活、易于使用并且在使用后易于处理。
图1示出了本发明的示例性密闭系统100。如图1所示，密闭系统100被配置成容纳双室隔离器105和混合器皿140。双室隔离器105便于从干粉容器125中安全地取出干粉124，双室隔离器105具有分级室110、装料室115和连接到分级室110的原料进入端口130。原料进入端口130被配置为在将干粉容器125转移到分级室110中时将干粉容器125与周围大气隔离。隔板120将分级室110与装料室115隔开。隔板120具有可再密封的开口122，其允许干粉容器125被转移出分级室110并进入到装料室115中，而不将干粉124暴露于周围大气190。
密闭系统100还包括位于装料室115内部的密闭阀135。密闭阀135具有配件(图1中未示出)，该配件被配置成与干粉容器125上的密封连接配合。密闭系统100还包括用于在分级室110和装料室115两者中产生负压的负压级联压力控制器185。
密闭系统100还包括用于将干粉与来自溶剂器皿155的溶剂150混合的混合器皿140。混合器皿140包括混合腔145、固体装料端口160，该固体装料端口将混合腔145流体连接至双室隔离器105的装料室115中的密闭阀135，以允许干粉124通过密闭阀135传送离开干粉容器125并进入混合腔145，而不会将干粉124暴露于周围大气190。
混合器皿140还包括用于允许溶剂150进入混合腔145的溶剂入口165。优选地，可以启动悬浮在混合腔145的内部170内的搅拌器(图1中未示出)，以在混合腔145中将溶剂150和干粉124混合在一起，以产生溶剂和干粉混合物175。混合器皿140还包括用于从混合腔145排出溶剂和干粉混合物175的出口端口180。溶剂和干粉混合物可以包括浆料或溶液。
混合器皿140的盖优选地具有以下端口：溶剂入口165，其包括汲取管、氮气源、经由汲取管的样品端口、出口汲取管、用于固体填充的蝶形阀和排气口。优选地，样品端口和相关联的汲取管被引导至双室隔离器105的装料室115，并且便于在C级环境中进行密闭取样。蝶形阀可以是任何合适的尺寸。但是阀的直径优选为2-6英寸。
图2示出了根据本发明的一个实施例的密闭系统200，包括具有分级室210、装料室215、具有可重新密封的开口220的隔板217的双室柔性隔离器205，以及具有盖290的30升(30L)混合器皿240。在图2所示的示例性实施例中，双室柔性隔离器205的分级室210和装料室215包括四个孔口212a、212b、212c和212d，它们被配置成连接四个袖套和手套的组合(图2中未示出)，使得操作者可以将他们的手插入分级室210和装料室215中，以便在干粉容器125被清洁并从一个室传送到另一个室时操纵该干粉容器。30L混合器皿240可以是带夹套的并装备有气动顶置式搅拌器(搅拌器的一个示例示于图10中并用附图标记1050表示)。30L器皿240上的固体装料端口250连接到位于双室柔性隔离器205的装料室215中的密闭阀235 (例如，分离蝶形阀)。
图3A和3B示出了根据本发明配置的密闭系统的示例性实施例的另外的透视图。图3A示出了包括双室柔性隔离器305的密闭系统300，该双室柔性隔离器包括由具有可重新密封的开口322的隔板320分开的分级室310和装料室315。密闭系统300还包括具有盖390和混合腔345的30L混合器皿340。混合器皿340具有连接到密闭阀335的装料端口350，该密闭阀又连接到双室柔性隔离器305的装料室315的底部。如图3A所示，分级室310和装料室315还可以包括多个袖套和手套的组合301、302、303和304。密闭系统300还可包括溶剂罐352。通过泵送或抽吸溶剂通过将溶剂罐352连接到30L混合器皿340的盖390的端口和管(为清楚起见，在图3中未示出)的合适布置，可以将储存在溶剂罐352内的溶剂引入30L混合器皿340的混合腔345。出口端口362提供了从30L混合器皿340的混合腔345提取浆料或溶液的机制。
图3B是图3A所示密闭系统的双室柔性隔离器305的装料室315的透视图，其包含袖套和手套的组合303和304。为了在附图中清楚起见，未示出手套。图3B还示出了混合器皿340的一部分，包括混合腔345和包含溶剂入口365、出口端口180和固体装料端口360的盖390。
图4A和4B一起示出了流程图，其说明了根据本发明的实施例由干粉和溶剂制备浆料或溶液的方法。作为第一步骤405，提供了双室隔离器105。双室隔离器105包括分级室110、连接到分级室110的原料进入端口130、装料室115、位于装料室115中的密闭阀135、以及在分级室110和装料室115之间的隔板120。步骤410提供了混合器皿140，其包括溶剂入口165、混合腔145和流体连接到混合腔145的固体装料端口160。
在步骤415，接收包含干粉124的干粉容器125。干粉容器具有密封连接。然后，在步骤420，负压级联压力控制器185被启用以在双室隔离器105的分级室110和装料室115两者中产生负压。在步骤425，允许干粉容器经由原料进入端口130进入分级室。用户可以通过原料进入端口130将原料(例如，用于药物物质或药物产品)和选择的处理设备(例如，漏斗、勺等)传递到分级室110中。原料进入端口130可以是聚合物套管。然后，原料进入端口130被封闭，从而提供室与外部环境的密封。
步骤430通过使干粉容器125穿过隔板122中的可重新密封的开口而将干粉容器125从分级室110转移到装料室115。然后在步骤435关闭在隔板120中的可重新密封的开口122。在步骤440，将干粉容器125中的密封连接连接到双室隔离器105的装料室115中的密闭阀135的一端上的配件。然后，在步骤445，混合器皿140上的固体装料端口160连接到密闭阀135的相对端。
步骤450包括打开a)干粉容器125上的密封连接，b)密闭阀135上的配件和混合器皿140上的固体装料端口160，以便干粉124将通过密封连接、配件和固体装料端口160传送离开双室隔离器105的装料室115中的干粉容器125，并且进入混合器皿140的混合腔145。混合器皿140（例如30L混合器皿）可以带有夹套，并使用例如相关的Huber单元加热或冷却以控制夹套温度。
在步骤455，溶剂150然后经由溶剂入口165被引入混合器皿140的混合腔145中。溶剂150从（优选由不锈钢制成的）氮气惰性器皿或罐155通过在线过滤器排出到混合器皿140（例如30L器皿）中。最后，在步骤460，在混合腔145中搅拌干粉124和溶剂150以产生浆料或溶液175。
可选地，通过对所述混合物进行湿磨来进一步处理溶剂和所需材料的混合物，以减小药物粒度并改善药物溶解度。适于制备纳米颗粒的任何类型的研磨和研磨装置都可以与本发明结合使用。示例性类型的研磨操作可包括但不限于湿磨、介质研磨、低温研磨和高压均化。
图5描绘了在本发明的密闭系统中有用的双室隔离器的示例性原料进入端口530。如图5所示，原料进入端口530通常包括柔性的管状塑料导管、管道或套筒，其直径适当地足够大以允许干粉容器125从外部环境转移到密闭系统的分级室中。优选地，在干粉容器125位于内部之后，原料进入端口530的开口端可以被扭结封闭并用合适的绳、绳索、带、结或卷曲532打结，使得很少或没有空气或气载颗粒可以在任一方向上穿过开口端。
图6示出了密封地连接到本发明的密闭系统的双室隔离器的壁上的操作者袖套601和602。操作者使用操作者袖套来操作在本发明的双室柔性隔离器的分级室和装料室内的材料和物品。操作者袖套601和602也可以用作分级室，用于去除废物以及用于引入和去除清洁用品和消毒剂。消毒剂，例如汽化过氧化氢(VHP)，也可以经由在双室中的一个或两个中的卫生连接端口引入到双室隔离器中。
图7和8分别提供了与根据本发明的密闭系统相关联的密闭阀735和835的实施例的透视图。密闭阀735和835是分离蝶形阀，它们分别连接到干粉容器725和825的密封连接730和830。图8还示出了具有与分离蝶形阀835配合的密封连接830的干粉容器825的实施例。
图9示出了具有密封连接910的干粉容器905的示例，其中密封连接910包括夹具。如图9所示，密封连接910联接到密闭阀915的顶部。在图9所示的干粉容器905的示例中，提供了附接到干粉容器905的冲洗端口920，其配置成允许润湿干粉容器905内的干粉。
图10是根据本发明的密闭系统的示例性实施例可使用的混合器皿1030、混合腔1045和盖1090的透视图。混合器皿1030包括搅拌器1050，用于在混合腔1045中混合溶剂、浆料和溶液。优选基本上平坦的并且由不锈钢构造成的盖1090具有多个贯穿的器皿端口以便于化学合成。在替代实施例中，盖1090可以由玻璃构造成和/或可以具有圆顶的形状。
图11A示出了示例性湿磨设备1100，其可与本发明的各种实施例一起使用以将混合物、溶液或浆料中的颗粒减小至较小的粒度，从而得到更快的干燥时间和更高质量的干粉。如图11A所示，研磨设备1100包括湿磨装置1110，其可用于纳米晶体沉淀、无定形沉淀或1-5μm范围内的微粉化晶体材料的沉淀。湿磨装置1110包括用于允许混合物、浆料或溶液从混合器皿140 (图1)进入的入口端口，以及用于将研磨的混合物、溶液或浆料排出到沉淀器皿1120中的出口端口，该沉淀器皿可以是例如100L的器皿。
沉淀器皿1120包括用于从湿磨装置1110接收研磨的混合物、浆料或溶液的第一入口阀1130和用于从反溶剂器皿1160接收反溶剂的第二入口阀1170，由此促进反溶剂和研磨的混合物、浆料或溶液的混合。沉淀器皿1120还包括再循环管线阀1140，用于在用于控制流率的蠕动泵1150的帮助下将纳米颗粒沉淀混合物、浆料或溶液排出到湿磨装置1110中。沉淀器皿1120还包括用于将纳米颗粒沉淀混合物、浆料或溶液排出到另一装置中的出口阀。使用第二蠕动泵1190以通过沉淀器皿出口阀1180灌注湿磨装置1110，并维持流率。图11B示出了研磨装置1110的一个示例的更详细的图示。图12是与本发明的密闭系统的示例性实施例相关的溶剂(反溶剂)罐1200的透视图，其保持可以经由溶剂入口1210引入到混合器皿1030的混合腔1040中的溶剂或反溶剂1205。
图13示出了与根据本发明的密闭系统的实施例的示例性双室柔性隔离器相关联的空气压力泵1300。
图14是根据本发明的密闭系统的各种实施例使用的溶剂罐1400和1401的透视图。溶剂罐是提供给本发明的密闭系统中的混合器皿的溶剂源。
图15是可根据本发明的密闭系统的各种实施例使用的示例性溶剂供应管线面板1500的透视图。如图15所示，示例性的溶剂供应管线面板1500包括两个溶剂输入管线1501和1502，以及一个溶剂输出管线1503。连接到阀(图15中未示出)的手柄可以由操作者操纵以控制通过溶剂输入管线1501和1502进入溶剂供应管线面板1500和通过溶剂输出管线1503离开溶剂供应管线面板1500的溶剂量。溶剂输入管线1501和1502通常连接到溶剂(或反溶剂)罐(例如图12所示的溶剂(和反溶剂)罐1200和图14所示的溶剂罐1400和1401)，而溶剂输出管线1503通过混合器皿上的溶剂输入端口附接到混合器皿。如图15所示，溶剂供应管线面板1500可以合适地附接到位于所连接的溶剂(反溶剂)罐和混合器皿附近的壁1530。
虽然已经参考具体实施例详细描述了本发明，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，可以在本发明的范围内进行各种修改。因此，本发明的范围不应由本文所述的实施例限制，而应由以下提供的权利要求限制。

Claims (44)

1.一种用于将溶剂与干粉混合而不将所述干粉暴露于周围大气的密闭系统，其中所述干粉在具有密封连接的干粉容器中被供应到所述密闭系统，所述密闭系统包括：
(a)用于从干粉容器中安全地移除干粉的双室隔离器，所述双室隔离器包括：
分级室，
装料室，
原料进入端口，所述原料进入端口连接至所述分级室，所述原料进入端口配置成在将所述干粉容器转移到所述分级室中时将所述干粉容器与周围大气隔离，
分隔所述分级室和所述装料室的隔板，
在所述隔板中的可再密封的开口，所述可再密封的开口允许所述干粉容器被转移出所述分级室并进入所述装料室而不将所述干粉暴露于周围大气，
位于所述装料室内的密闭阀，所述密闭阀具有配件，所述配件被适当地配置成与所述干粉容器上的密封连接配合，以及
用于在分级室和装料室中都产生负压的负压级联压力控制器；以及
(b)混合器皿，所述混合器皿用于混合所述干粉和所述溶剂，所述混合器皿包括：
混合腔，
固体填充端口，所述固体填充端口将所述混合腔流体连接至所述双室隔离器的所述装料室中的所述密闭阀，以允许所述干粉通过所述密闭阀传送离开所述干粉容器并进入所述混合腔而不将所述干粉暴露于周围大气，
溶剂入口，用于允许溶剂进入混合腔；以及
搅拌器，用于在混合腔中将溶剂和干粉混合在一起，以产生溶剂和干粉混合物，以及
出口阀，用于从所述混合腔排出所述溶剂和干粉混合物。
2.根据权利要求1所述的密闭系统，还包括排出装置，所述排出装置用于促进所述干粉混合物经由所述出口阀从所述混合腔的排出。
3.根据权利要求2所述的密闭系统，其中，所述排出装置包括泵、正压源或负压源。
4.根据权利要求1所述的密闭系统，其中，所述装料室中的密闭阀包括分离蝶形阀。
5.根据权利要求1所述的密闭系统，还包括溶剂罐，所述溶剂罐通过所述溶剂入口流体连接到所述混合腔。
6.根据权利要求1所述的密闭系统，还包括反溶剂罐，所述反溶剂罐用于容纳待引入到所述混合腔中的反溶剂。
7.根据权利要求1所述的密闭系统，还包括在所述混合器皿上的第二溶剂入口，所述第二溶剂入口被配置成允许第二溶剂进入所述混合腔中。
8.根据权利要求7所述的密闭系统，其中，所述第二溶剂是反溶剂。
9.根据权利要求1所述的密闭系统，其中，所述混合器皿由钢、或聚合物、或硼硅酸盐、或它们中的一种或多种的组合制成。
10.根据权利要求1所述的密闭系统，其中，所述负压级联压力控制器被配置成用惰性气体填充所述分级室。
11.根据权利要求1所述的密闭系统，其中，所述负压级联压力控制器被配置为用惰性气体填充所述装料室。
12.根据权利要求10或11所述的密闭系统，其中，所述惰性气体是氮气或氩气。
13.一种用于将溶剂与干粉混合而不将所述干粉暴露于周围大气的密闭系统，其中，所述干粉在具有密封连接的干粉容器中被供应到所述密闭系统，所述密闭系统包括：
a)用于从所述干粉容器安全地移除所述干粉的双室柔性隔离器，所述双室柔性隔离器包括：
顶部和底部，所述顶部和所述底部通过一个或多个侧壁连结在一起，从而形成内部部分，所述内部部分包括内壁，所述内壁密封地连接到所述侧壁并且将所述内部部分分成第一室和第二室；
至少一个手套，其形成在所述侧壁中的至少一个中，所述至少一个手套延伸到所述双室柔性隔离器的所述内部部分中；以及
第一可密封开口，其形成在所述侧壁中的一个中，以允许将干粉材料容器放置在所述第一室内；
第二可密封开口，其形成在所述内壁中，用于允许所述干粉容器从所述第一室移动到所述第二室中，而不将所述干粉暴露于周围大气；
位于第二室内的密闭阀，所述密闭阀具有合适地配置为与干粉容器上的密封连接配合的配件，和
用于在第一室和第二室内产生负压级联压力控制器；以及
b)混合器皿，用于混合所述干粉和所述溶剂，所述混合器皿包括：
混合腔；
固体填充端口，其将所述混合腔流体连接至所述双室柔性隔离器的所述第二室中的所述密闭阀，以允许所述干粉通过所述密闭阀传送离开所述干粉容器并进入所述混合腔而不将所述干粉暴露于周围大气，
溶剂入口，用于允许溶剂进入混合腔；
搅拌器，用于在混合腔中将溶剂和干粉混合在一起以产生溶剂和干粉混合物；以及
出口阀，用于从所述混合腔排出所述溶剂和干粉混合物。
14.根据权利要求13所述的密闭系统，其中，所述第二室中的所述密闭阀包括分离蝶形阀。
15.根据权利要求13所述的密闭系统，其中，双室柔性隔离器包括四个侧壁。
16.根据权利要求13所述的密闭系统，其中，双室柔性隔离器的侧壁由聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯(PP)或聚苯乙烯制成。
17.根据权利要求13所述的密闭系统，其中，所述负压级联压力控制器在所述双室柔性隔离器的外部和所述第一室之间提供约0.01至约0.5英寸水柱的第一负压差(以所述双室柔性隔离器的外部为基准的第一负压差)，并且在所述第一室和所述第二室之间提供约0.01至约0.5英寸水柱的第二负压差(以所述双室柔性隔离器的第一室的内部为基准的第二负压差)。
18.根据权利要求13所述的密闭系统，其中，第一可密封开口包括拉链锁密封件、或夹具、或卷曲密封件、或扭转密封件。
19.根据权利要求13所述的密闭系统，其中，第二可密封开口包括拉链锁密封件、或夹具、或卷曲密封件、或扭转密封件。
20.根据权利要求13所述的密闭系统，还包括用于将所述双室柔性隔离器连接到另一装置的附加端口。
21.根据权利要求20所述的密闭系统，其中，所述附加端口可以选择性地连接到(i)真空源，和(ii)惰性气体源，由此所述双室柔性隔离器内的空气可以由惰性气体替换。
22.根据权利要求13所述的密闭系统，还包括通过所述溶剂入口流体连接到所述混合器皿的溶剂罐。
23.根据权利要求13所述的密闭系统，还包括反溶剂罐，所述反溶剂罐用于容纳待引入到所述混合腔中的反溶剂。
24.根据权利要求13所述的密闭系统，还包括在所述混合器皿上的第二溶剂入口，所述第二溶剂入口被配置成允许第二溶剂进入所述混合腔中。
25.根据权利要求24所述的密闭系统，其中，所述第二溶剂是反溶剂。
26.一种双室柔性隔离器，包括：
顶部和底部，所述顶部和所述底部通过一个或多个侧壁连结在一起，从而形成内部部分，所述内部部分包括内壁，所述内壁密封地连接到所述侧壁并且将所述内部部分分成第一室和第二室；
至少一个手套，其形成在所述侧壁中的至少一个中，所述至少一个手套延伸到所述双室柔性隔离器的所述内部部分中；以及
第一可密封开口，其形成在所述侧壁中的一个中，用于允许干粉材料容器放置在所述第一室内部；
第二可密封开口，其形成在所述内壁中，用于允许所述干粉材料容器从所述第一室移动到所述第二室中，而不将所述干粉材料容器中的干粉材料暴露于周围大气；
位于第二室内部的密闭阀，所述密闭阀具有配件，所述配件被适当地配置成与干粉材料容器上的密封连接配合；以及
负压级联压力控制器，用于在所述第一室和所述第二室内产生负压。
27.根据权利要求26所述的双室柔性隔离器，其中，第二室中的密闭阀包括分离蝶形阀。
28.根据权利要求26所述的双室柔性隔离器，还包括用于将所述双室柔性隔离器连接至另一装置的端口。
29.根据权利要求26所述的双室柔性隔离器，其中，所述双室柔性隔离器包括四个侧壁。
30.根据权利要求26所述的双室柔性隔离器，其中，所述负压级联压力控制器在所述双室柔性隔离器的外部与所述第一室之间产生约0.01英寸至约0.5英寸水柱的第一负压差(以所述双室柔性隔离器的外部为基准的第一负压差)，并且在所述第一室与所述第二室之间产生约0.01英寸至约0.5英寸水柱的第二负压差(以所述双室柔性隔离器的第一室的内部为基准的第二负压差)。
31. 一种用于将溶剂与干粉混合而不将所述干粉暴露于周围大气的密闭系统，其包括：
a)第一级密闭子系统，所述第一级密闭子系统包括具有配件的密闭阀，所述配件被配置成接收干粉容器上的密封连接以及到混合器皿的固体装料端口的连接；以及
b)第二级密闭子系统，包括：
所述混合器皿；
双室柔性隔离器；以及
负压级联压力控制器。
32.根据权利要求31所述的密闭系统，还包括第三级密闭子系统，所述第三级密闭子系统包括负压室、或下流室、或排气装置、或溶剂排出装置、或防护地板、或一次性防护帘、或它们中的一者或多者的组合。
33.根据权利要求31所述的密闭系统，其中，双室柔性隔离器包括：
分级室，
装料室，
原料进入端口，所述原料进入端口连接至所述分级室，所述原料进入端口配置成在将所述干粉容器转移到所述分级室中时将所述干粉容器与周围大气隔离，
将所述分级室与所述装料室分开的隔板，和
所述隔板中的可再密封的开口，所述可再密封的开口允许所述干粉容器被转移离开所述分级室并进入所述装料室，而不使所述干粉暴露于周围大气。
34.根据权利要求33所述的密闭系统，其中，负压级联压力控制器被配置为用惰性气体填充分级室、装料室或分级室和装料室两者。
35.根据权利要求34所述的密闭系统，其中，所述负压区阶式压力控制器在所述双室柔性隔离器的外部和所述分级室之间产生约0.01至约0.5英寸水柱的第一负压差(以所述双室柔性隔离器的外部为基准的第一负压差)，并且在所述分级室与所述装料室之间产生约0.01英寸至约0.5英寸水柱的第二负压差(以所述双室柔性隔离器的分级室的内部为基准的第二负压差)。
36.一种由干粉和溶剂制备浆料或溶液的方法，包括：
提供双室隔离器，所述双室隔离器包括分级室、连接到所述分级室的原料进入端口、装料室、位于所述装料室中的密闭阀、以及在所述分级室与所述装料室之间的隔板，
将负压级联压力控制器连接至所述双室隔离器；
提供混合器皿，所述混合器皿包括溶剂入口、混合腔和流体连接到所述混合腔的固体装料端口；
接收容纳所述干粉的干粉容器，所述干粉容器具有密封连接；
启动所述负压级联压力控制器以在所述双室隔离器的所述分级室和所述装料室两者中产生负压；
允许所述干粉容器经由所述原料进入端口进入所述分级室；
通过使所述干粉容器穿过所述隔板中的可再密封的开口，将所述干粉容器从所述分级室转移到所述装料室；
关闭所述隔板中的所述可再密封的开口；
将所述干粉容器上的所述密封连接连接至所述双室隔离器的所述装料室中的所述密闭阀的一端上的配件；
将混合器皿上的固体装料端口连接到密闭阀的相对端；
打开所述干粉容器上的密封连接和所述密闭阀上的配件，以允许干粉传送离开所述双室隔离器的装料室中的干粉容器，通过密封连接和配件以及固体装料端口，并且进入混合器皿的混合腔；
将所述溶剂经由所述溶剂入口引入所述混合器皿的所述混合腔中；以及
在所述混合腔中搅拌所述干粉和溶剂以产生浆料或溶液。
37.根据权利要求36所述的方法，还包括：将反溶剂引入所述混合腔中以产生浆料。
38.根据权利要求36所述的方法，其中，引入到所述混合器皿的所述混合腔中的所述溶剂溶解所述干粉以产生所述溶液。
39. 根据权利要求36所述的方法，其中：
所述混合器皿还包括第二溶剂入口；以及
所述方法还包括：
(i)将反溶剂经由第二溶剂入口引入到所述混合器皿的混合腔中，和
(ii)在所述混合腔中搅拌所述干燥粉末和反溶剂以产生浆料。
40.根据权利要求36所述的方法，还包括：操作所述负压级联压力控制器以提供在所述双室隔离器的外部与所述分级室之间的约0.01至约0.5英寸水柱的第一负压差(以所述双室柔性隔离器的外部为基准的第一负压差)，并且在所述分级室与所述装料室之间产生约0.01英寸至约0.5英寸水柱的第二负压差(以所述双室柔性隔离器的分级室的内部为基准的第二负压差)。
41.根据权利要求36所述的方法，还包括：在所述干粉容器位于所述分级室内时执行分级过程，其中，所述分级过程包括清洁所述干粉容器。
42.根据权利要求36所述的方法，其中，所述密闭阀包括蝶形阀。
43. 根据权利要求36所述的方法，还包括：
(i)将转移装置附接到混合器皿上；以及
(ii)启动所述转移装置以促进将所述浆料或溶液从所述混合器皿排出。
44.根据权利要求43所述的方法，其中，所述转移装置包括泵、正压源或负压源。
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