CN113939275A - 用于药物的体内释放的水凝胶 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于药物的体内释放的水凝胶,包括至少一种药物,其中水凝胶包括:(i)用官能化剂,优选地伯氨基烷基酚,官能化的蛋白质类生物聚合物,官能化剂能够与氧化的β‑环糊精形成客体‑主体相互作用,更优选地用酪胺官能化的明胶(GTA),以及(ii)氧化的β‑环糊精(oβ‑CD),其中在存在生物相容性光引发剂的情况下,水凝胶通过暴露于可见光而交联,使得计算为(溶胀重量‑干重)/干重的溶胀度在2至20的范围内。本发明进一步涉及水凝胶的制备方法,以及其用于治疗肌肉骨骼疾病,优选地用于治疗感染、炎症、恶性过程、生长障碍、退行性疾病、创伤、自身免疫疾病或治疗这些疾病(治疗这些疾病的外科治疗)引起的疼痛的药物。
Description
技术领域
本申请涉及用于药物的体内释放的水凝胶。特别地,涉及药物,例如,布比卡因和/或其他局部麻醉剂的控释和局部释放。更特别地,本发明涉及用于与骨架结构紧密接触的水凝胶。本发明进一步涉及其体外和体内制备的方法。
背景技术
水凝胶是水溶性聚合物的三维物理或化学交联网络。它们的亲水性、与活组织相似的含水量和弹性,使它们成为生物医学应用的优异候选物。因此,有相当多的可生物降解的水凝胶的现有技术,其设计用于在(人或动物)体内以持续的方式释放药物。
例如,在“J.Adv.Res.2017,8,217-233”中,E.A.Kamoun等对水凝胶及其医疗应用进行了全面评述。如该文章的简介中指出的,进一步的概述可见E.Caló等的Eur.Polym.J.2015,65,252-267,“Biomedical applications of hydrogels:A review ofpatents and commercial products”。
Q.Feng等在Biomaterials 2016,101,217-228中描述了“Mechanicallyresilient,injectable,and bioadhesive supramolecular gelatin hydrogelscrosslinked by weak host-guest interactions assist cell infiltration and insitu tissue regeneration”。
在RSC Adv.,2017,734053中,T.T.H.Thi等描述了将可注射水凝胶作为用于疏水药物的释放的新平台。在苯酚-苯酚交联明胶水凝胶中引入另外的希夫碱反应,以增加粘附性。通过希夫碱反应将具有疏水性空腔并且氧化以呈现醛基的β-环糊精(下文“oβ-CD”)接枝到明胶主链上,空腔为疏水性药物提供封装。在存在辣根过氧化物酶和过氧化氢(下文“HRP/H2O2”)的情况下,简单地将明胶-酪胺(下文“GTA”)和oβ-CD混合,快速并且可控地原位形成GTA-oβ-CD水凝胶。发现GTA-oβ-CD水凝胶的最佳组成为5wt%GTA和1wt%oβ-CD。由于另外的亚胺键,它们的弹性模量和降解率比GTA水凝胶的高1.8倍和1.5倍。疏水性药物(例如,地塞米松和姜黄素)可均匀溶解在GTA-oβ-CD基质中,负载效率大大高于GTA基质。使用人真皮成纤维细胞进行的体外细胞活性试验表明,GTA-oβ-CD水凝胶是细胞相容的。综上,双官能可注射的GTA-oβ-CD水凝胶可用作有希望的平台,以提高组织粘附性和疏水性药物释放。
在这些水凝胶的设计过程中要考虑的重要因素包括:1)递送的持续时间,和2)相对于其作用机制的递送的位置。例如,为了有效地缓解局部疼痛,必须在靠近疼痛源给予麻醉剂并且保持原位一段时间内。对于小分子,如布比卡因(下文“Bupi”),缓释的问题尤其具有挑战性。
Bupi是非常有效且相对便宜的局部麻醉剂。但是,其作用时间仅限于约8小时。增加常规布比卡因溶液的剂量或浓度以延长作用的持续时间可导致全身性和局部毒性,参见“Gitman M,Barrington MJ“Local Anesthetic Systemic Toxicity:A Review of RecentCase Reports and Registries”,Regional Anesthesia&Pain Medicine2018;43:124-130”。心脏和中枢神经系统毒性是众所周知的布比卡因的全身毒性作用。因此,寻找局部和延迟释放Bupi的方法是令人感兴趣的,由此与传统的布比卡因应用(如局部推注)相比,布比卡因的作用时间更长,局部和全身性细胞毒性发生率降低。
此外,很少有水凝胶满足在水凝胶的制备、应用、机械性能和生物相容性方面的临床转化的严格要求。本发明人着手设计生物相容性、可生物降解的水凝胶,其具有药物的控释和持续释放。此外,发明人着手设计水凝胶,该水凝胶用途广泛,易于大规模生产,易于交联,并且能够以可控方式交联,从而生产出既柔韧又牢固的水凝胶。在这方面,应理解水凝胶必须具有足够的柔性和强度,以允许其被植入,并且承受局部环境和力,以便在植入的位置停留足够的时间以释放药物,而不会断裂或受到其他损坏。这意味着水凝胶可适应例如施用其的骨骼结构的表面形状,从而实现与骨骼结构的外骨骼表面的紧密接触。以类似的方式,它可以被压在其他肌肉骨骼组织或外科植入物的表面上。通常,这需要弹性/压缩模量(杨氏模量)在100kPa到600kPa之间的水凝胶。
发明内容
本发明提供了用于药物的体内释放的水凝胶,包括至少一种药物,其中水凝胶包括:
(i)用伯氨基烷基酚官能化的生物聚合物,优选地用酪胺官能化的明胶(GTA),和
(ii)氧化的β-环糊精(oβ-cd),
其中在存在生物相容性光引发剂的情况下,水凝胶经暴露于可见光而交联,使得计算为(溶胀重量-干重)/干重的溶胀度在2至20,优选地2至6的范围内。溶胀重量是水凝胶在体内的平衡重量。可在模拟体液,比如PBS中,在体温,比如37℃下,体外溶胀24小时后(或达到平衡时),通过实验测定溶胀重量。
附图说明
图1是GTA的形成和GTA的交联的示意图。这里,显示了在核黄素/过硫酸钠(SPS)和光的影响下的(a)型的交联。
图2是希夫反应中,明胶的胺基与oβ-CD的醛基的(b)型的交联,以及显示GTA的酪胺基与环糊精中的空腔之间的客体-主体相互作用的(c)型的交联的示意图。
图3a显示了根据本发明实施方式的环元件的俯视图,图3b显示了图3a的环元件的横截面A-A;
图4显示了布置在螺钉元件的杆上的图3a的螺钉元件和环元件的组合;
图5显示了拧入患者的骨骼中的图4的组合。
图6a显示了人工髋关节植入物的实施方式;图6b显示了图6a的人工髋关节植入物的实施方式,包括布置在人工髋关节植入物的股骨部件的颈部上的套筒元件的第一实施方式。
图7a和图7b显示了具有环状或螺钉状紧固装置的“拇指指甲”的实施方式。图7c显示了布置为附接到骨骼的实施方式7a。
图8显示了GTA-oβCD混合物的动态振幅测试的图表。
图9显示了甘油处理前后GTA含量为20wt%的水凝胶的压缩力的图表。
图10显示了甘油处理前后GTA含量为20wt%的环状水凝胶的断裂伸长率(原始内径的%)的图表。
图11显示了甘油处理前后20wt%时GTA水凝胶的压缩模量的图表。
图12显示了0.01M,pH 6柠檬酸盐缓冲液中布比卡因晶体从水凝胶基质的累积释放的图表。水凝胶部分涂布PLGA膜。释放表示为总药物含量的百分比。
具体实施方式
可通过交联水溶性聚合物来合成水凝胶。水溶性聚合物,比如聚(丙烯酸)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(乙二醇)、聚丙烯酰胺和多糖(例如,透明质酸)是用于形成水凝胶的最常见系统。这些水溶性聚合物是生物相容性的并且广泛地用于各种药学和生物医学应用。发现,这些常见的水凝胶可用作Bupi的载体,但是缺乏重要的特性,比如是柔韧的/可变形的但是坚固的,生物相容性的和可生物降解的,并且允许广泛调整其特性。有趣的是,发现生物聚合物,比如明胶和类似聚合物的交联可提供提高的载体。
尽管存在许多不同的水凝胶,但是本发明聚焦为生物相容性的并且可在体内植入和使用的医用水凝胶。此外,它们必须是可生物降解的。由于水凝胶包括生物聚合物,即由活生物体产生的天然聚合物,因此水凝胶是可生物降解的,即可在人体内自然分解。
尽管本发明特别参考使用明胶进行了描述,但是可使用包括氨基和羟基的任何水溶性生物相容性的生物聚合物。例如,可使用蛋白质类和/或多糖类聚合物,比如,透明质酸、壳聚糖和纤维素。优选地,生物聚合物是蛋白质类聚合物,例如弹性蛋白、丝、胶原蛋白、纤维蛋白或明胶。更优选地,蛋白质类生物聚合物是丝、胶原蛋白、纤维蛋白或明胶。这些聚合物含有可用于核黄素介导的交联的酪氨酸基团。最优选地,水凝胶基于明胶。水凝胶也可包括其他生物相容性的水溶性合成或天然聚合物。按重量计,其他聚合物可占整个聚合物含量的高达50%。考虑到明胶的可用性、生物相容性和成本,优选使用明胶作为唯一的聚合物组分。
氧化的β-环糊精与生物聚合物,优选地明胶的量可在宽范围内变化。优选地,oβ-CD的量可为按水凝胶的重量的0.1%至10%,优选地在按水凝胶的重量的2%至6%的范围内。由于增加了酪胺官能团与氧化的β-环糊精空腔之间的相互作用,使用更高量的氧化的β-环糊精可干扰明胶的化学交联。
生物聚合物,优选地明胶,优选地用酪胺、4-(2-氨基乙基)苯酚作为官能化剂来官能化。除了酪胺或代替酪胺,可使用式NH2-R-PhOH的其他伯氨基烷基酚及其取代形式。酪胺是最常用的化合物,经用明胶羧酸基的官能化在明胶主链上引入酚羟基。可选地,可经使用官能化剂,比如羟基苯基丙酸与明胶氨基反应而引入酚羟基。重要的是官能化剂的生物相容性以及其与环糊精形成客体-主体相互作用的可能性。考虑到其可用性、生物相容性和成本,优选使用酪胺作为唯一的试剂使生物聚合物官能化。
官能化的程度可能在宽范围内改变。为了确保适当的交联,优选地明胶中5%至50%,优选地20%至25%的羧酸基与酪胺或类似的官能化剂反应。如果使用替代的生物聚合物,则需要类似程度的官能化。
β-环糊精在水凝胶中的用途是已知的。在本发明中,β-环糊精是氧化的。为了确保接枝至明胶,需要β-环糊精的氧化。氧化度可为5%至30%,优选地20%至30%的仲羟基。氧化使得分子中的仲羟基转化成醛基。优选的氧化度允许最大限度地将oβ-CD接枝到明胶主链上,同时限制任何未反应的醛基可能产生的细胞毒性作用,并且确保oβ-CD在水中足够的溶解性。
尽管基于GTA和环糊精的水凝胶是已知的,但是本发明人发现可提高现有水凝胶的物理和化学性质。因此,本发明的新水凝胶可植入并且固定到需要药物的特定位置,特别是需要实现止痛的位置。这可为例如可变形体形式的水凝胶,由此水凝胶符合固定其的骨骼结构或外科植入物的形状。因此,新的水凝胶总是在适当的位置释放它们的内容物,例如像Bupi这样的药物。在这方面重要的是,实现特定的交联密度,使得计算为溶胀重量(平衡溶胀时)-干重/干重的溶胀度在2至20的范围内,优选地在2至6的范围内。通过使用下面类型的交联来实现交联密度:
(a)用伯氨基烷基酚或类似的官能化剂进行官能化的生物聚合物中的苯酚-苯酚交联,
(b)官能化的生物聚合物上的氨基与oβ-CD的醛基之间的希夫碱交联,以及
(c)接枝在生物聚合物上的官能化剂的酚部分与oβ-CD的空腔之间的客体-主体相互作用。
本发明尤其提供了苯酚交联物的形成的优异控制和可调节性。因此,可在交联类型(a)、(b)和(c)之间以多种比率制备水凝胶。此外,通过调节交联密度,也可改变弹性。本文下面讨论了这一点的重要性,其中讨论了本发明水凝胶的各种实施方式。
可通过用涂层部分涂布水凝胶表面来进一步提高药物的释放方向。将植入的水凝胶贴附在待治疗的身体部位附近,并且将水凝胶的裸露表面贴附在待治疗的身体部位附近,可减少甚至避免药物在其他方向上的释放。这具有减少副作用的优点,并且有可能使用较低浓度的药物,可选地,由于常规剂量药物的更缓慢释放,因此工作时间更长。
涂层可由水凝胶的材料组成,前提是其不含药物并且足够厚。然而,优选地,涂层由比水凝胶本身的材料对药物的渗透性更小的材料组成。涂层可为柔性的或壳状的。与水凝胶类似,涂层必须由生物相容性的生物聚合物组成。与水凝胶相比,生物降解性可相同或延长。合适的材料包括但不限于聚己内酯(下文“PCL”)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(下文“PLGA”)、明胶或藻酸盐。
因此,重要的是光引发剂的性质。本领域已知用于(a)型交联的交联系统,并且基于HRP/H2O2。利用核黄素、过硫酸钠(SPS)和可见光的组合实现交联是新的。核黄素,也称为维生素B2,在体内自然循环,是生物相容性的,并且目前用于角膜胶原交联的临床应用(Belin,Michael W.,等Cornea 2018,37,1218-1225)。在存在SPS的情况下,将核黄素暴露于可见光,产生反应性中间体。对于可见光,指的是电磁光谱中人眼可见的部分。通常人眼将对380纳米至740纳米或甚至780纳米的波长做出反应。特别是,本发明已经用400纳米至700纳米之间的波长进行了测试。其他可用的光引发剂是二茂铁和蒽醌。
此外,与现有技术已知的HRP/H2O2系统相比,使用光诱导交联提供了更好的控制和可调节性。优选地,以1:5至20,优选地约1:10的摩尔比(核黄素:SPS)使用核黄素和SPS。例如,可以0.1mM至10mM的核黄素和1mM至100mM的SPS,使用核黄素和SPS。优选地,核黄素为黄素单核苷酸,其为核黄素的水溶性形式。
如上面讨论的,通过改变生物聚合物与环糊精的量,通过改变生物聚合物的官能化,通过改变环糊精的氧化量以及通过改变光引发剂的量,可将交联密度,因此溶胀度以及弹性模量调节至预期的用途,例如,环形水凝胶、套筒形水凝胶、拇指指甲形水凝胶、楔形水凝胶(例如,用于截骨术)或其他适当形状的水凝胶,比如适于在钢板和骨头之间使用的形状。对于植入和提供药物的持续释放的能力,需要以下的特性。
·高交联度,产生机械坚固的水凝胶和缓慢降解。因此,降解对药物释放的影响最小化;
·药物朝着优选位置的定向释放,例如通过使用涂层,以及
·适应施加其的结构,比如骨骼结构或外科植入物的表面的形状的能力,从而实现与结构的紧密接触。
转向图3,水凝胶可发现不同的应用。在共同未决申请中,描述了水凝胶作为环形药物的局部释放载体的使用(PCT/NL2018/050832,通过引用并入本文),其中水凝胶与螺钉结合使用。图3a中显示了根据先前发明的水凝胶。图3a显示了根据本发明的实施方式的环元件(通常由附图标记1)表示的俯视图。环元件1包括具有中心开口3的可变形环体2。环元件1设计为放置在外科螺钉元件的柄部,例如脊柱固定系统的椎弓根螺钉。环体2由水凝胶制成。图3b显示了环元件1的横截面A-A。环元件1的外表面壁由骨接触表面4和隔室壁5形成。骨接触面4和腔室壁5限定了腔室6。基本上由环体2形成的腔室6包含药物。在优选的实施方式中,骨接触表面4在植入后具有待释放药物的第一释放速率,并且隔室壁5具有待释放药物的第二释放速率。优选地,第一释放速率基本上大于第二释放速率,例如第二释放速率的至少2倍,优选地至少10倍。根据优选的实施方式,药物将主要通过骨接触表面4,根据随时间推移的期望释放曲线,从腔室6释放。图4显示了手术螺钉元件20和安装在螺钉元件20的柄部21上的图3a的环元件1的组合。柄部21包括螺纹22,用于将螺钉元件20拧入提供在患者骨骼中的孔中。螺钉元件20进一步包括近端部分23,近端部分23具有与柄部21集成的螺钉头24和单独的连接器部分25。值得注意的是,螺钉元件20是标准螺纹元件,也就是说,不专门适合与环元件1组合使用。螺钉元件20例如是US 2010/031228中公开的脊柱固定系统的螺钉元件。图5显示了外科螺钉元件20和环元件1在被拧入待治疗患者的骨骼51中提供的孔50后的组合。骨骼51例如是患者的脊柱的椎弓根。根据本发明的水凝胶,具有约4的溶胀度和400kPa的弹性模量,非常适合于所述应用。
在另一共同未决申请中,描述了使用水凝胶作为载体,以套管的形式用于药物的局部释放,例如用于关节假体(NL2023208,通过引用并入本文)。图6a中显示了根据先前发明的水凝胶。图6a显示了通常由附图标记60表示的人工髋关节植入物。人工髋关节植入物60包括附接到患者股骨的股骨组件61和附接到患者的髋臼(髋窝)的髋臼组件65。股骨组件61包括要放入股骨中的杆62、颈部63和支撑在颈部63上的头部64。髋臼组件65包括髋臼杯66,髋臼杯66可具有布置在髋臼杯66中的衬套67。人工髋关节植入物60在本领域中是广为人知的。使用这些类型的人工髋关节植入物60进行髋关节置换是目前最常见的矫形手术之一,但是短期和长期患者满意度差异很大。鉴于髋关节置换术的可能负面影响,比如疼痛和感染风险,需要在植入人工髋关节植入物60后向患者施用一种或多种医用活性剂。
图6b显示了图6a的人工髋关节植入物60,其中根据本发明实施方式的套筒元件68布置在股骨部件61的颈部63上。所述套筒元件68包括根据本发明的水凝胶,并进一步包括药物,例如疼痛治疗药物,比如麻醉剂或止痛剂。根据本发明的水凝胶具有约4的溶胀度和400kPa的弹性模量,非常适合于所述应用。
在另一应用中,如果水凝胶的一部分具有足够的刚性,足以充当“拇指指甲”的针轴,而水凝胶的其余部分形成拇指指甲的头部,则也可使用水凝胶。这如图3c中阐释的,其中针轴为(72),并且指甲的头为(71)。药物可能包含在针轴或指甲的头中。在该实施方式中,用与水凝胶相比具有不同渗透性的生物聚合物涂层涂布远离针轴的头部(73)的外表面是有吸引力的。这确保了药物定向释放至骨骼的方向。根据本发明的水凝胶,具有约4的溶胀度和400kPa的弹性模量,非常适合于所述应用。优选地,拇指指甲的头被外涂布。此外,针轴可单独由水凝胶之外的可生物降解材料制成。
这些实施方式中的每一个都非常适合于治疗肌肉骨骼疾病,并且尤其用于治疗骨骼疾病,因为水凝胶能够适应施加其的骨骼或植入物的形状。这些疾病包括感染、炎症、恶性过程、生长障碍、退行性疾病、创伤、自身免疫疾病或治疗这些疾病(外科治疗)引起的疼痛。优选地,这些疾病包括感染、炎症、恶性过程、生长障碍、退行性疾病或治疗由这些疾病(这些疾病的外科治疗)引起的疼痛。
参考Bupi的使用描述了本发明,但是可使用任何(局部)麻醉剂。局部麻醉剂通常分为酰胺类和酯类;酰胺类更常用。麻醉剂优选地为氨基-酰胺局部麻醉剂,比如阿替卡因、普鲁卡因、氯普鲁卡因、依替卡因、丙胺卡因、布比卡因、左旋布比卡因、罗哌卡因、甲哌卡因、利多卡因、二布卡因或其他氨基卡因,但也可为酯类,比如丁卡因、普鲁卡因或氯普鲁卡因。麻醉剂还可包括两种或多种麻醉剂的组合。优选地,所述麻醉剂为布比卡因、脂质体布比卡因或左旋布比卡因、利多卡因或包含布比卡因、脂质体布比卡因和/或左旋布比卡因的麻醉剂组合。药物也可为或包括抗生素或抗癌剂、生长因子、免疫调节药物等。药物还可为亲水性的或疏水性的。由于水凝胶的亲水性,亲水性药物容易并入水凝胶中。oβ-CD的疏水性腔为疏水性药物提供了封装。因此,关于疏水性药物,本发明的水凝胶相比不含oβ-CD的水凝胶具有优势。优选地,药物是疏水性的。测量药物疏水性的指标是辛醇-水分配系数P,其为平衡时辛醇和水的混合物中药物的浓度的比率。对于疏水性药物,log P>0,优选地logP>2。
水凝胶可包括另外的组分,例如着色剂、稳定剂、助溶剂、缓冲剂和类似的常用添加剂。如果并在一定程度上使用布比卡因作为药物,则优选以0.01mg/mL至200mg/mL体积的量使用。此外,药物本身可以50nm至200μm的尺寸范围封装在纳米颗粒或微粒中,然后将其包含在水凝胶中。其可封装在PLGA、PCL、明胶、藻酸盐或脂质体中。
通过药物的原位结晶,可以进一步延长布比卡因从水凝胶的释放。具体而言,使用碱性溶液作为水凝胶的溶胀介质,诱导在水凝胶基质中形成布比卡因晶体。晶体在周围介质中的缓慢溶出可确保布比卡因的控释。
除了药物之外,还可包括一种或多种其他成分,优选地选自辅助药物、助溶剂、着色剂和缓冲剂中的其他成分。辅助药物可考虑为添加到水凝胶中的任何另外的药物,优选地增强水凝胶中存在的至少一种药物的效果的药物。助溶剂包括但不限于增塑剂。一种这种增塑剂是甘油。向水凝胶基质中添加甘油产生更高的弹性,但不会影响样品硬度。所得水凝胶的断裂伸长率可在100%至300%之间,优选地在120%至250%之间。
制备水凝胶原料的方法是已知的。因此,将明胶和相关生物聚合物用酪胺和相关的伯氨基烷基酚官能化是已知的。同样地,氧化环糊精是已知的。参见Thi等,RSCAdv.2017,其已在上文中引用,并通过引用包含在本文中。但是重要的是,在医疗应用领域中常见的是去除所有形式的污染。举例来说,可通过以下方法制备水凝胶:
1.制备GTA、oβ-CD、SPS、核黄素和布比卡因的溶液。
2.将溶液混合,以获得预定浓度的GTA、oβ-CD、SPS和核黄素。这些浓度可以根据所需的机械性能和释放性能而变化,其中较高的GTA、oβ-CD(在一定范围内)和SPS浓度产生更紧密地交联的水凝胶。
3.然后将获得的溶液暴露于可见光预定的时间量。时间可以根据期望的机械性能而变化,其中低的暴露时间产生较不致密地交联的水凝胶。
4.然后将所得水凝胶浸没在布比卡因溶液中,以允许布比卡因(以及如需要,甘油等助溶剂)扩散到水凝胶中。
5.然后使水凝胶干燥并且备用。
6.任选地,可用与水凝胶相比对于布比卡因具有不同渗透性的生物聚合物溶液部分涂布水凝胶,以确保封装药物的定向释放。涂层还可以增强水凝胶的机械性能。在步骤6之后,可将涂层施加到水凝胶上。可选地,也可形成预定义形状的涂层外壳,并且将步骤2的溶液引入该外壳中,从而涂层充当水凝胶的模具。
举例来说,可如下制备涂布的水凝胶:
1.在适当的溶剂(在PCL的情况下,这是二氯甲烷)中制备生物聚合物(例如PCL)的溶液。使用的PCL溶液的浓度范围为0.5wt%至25wt%。
2.可应用两个选择:
a、将金属模具浸渍在生物聚合物的溶液中。将聚合物溶液涂布模具。然后使聚合物溶液干燥并且从模具中取出。制成了模具形状的涂层。
b、将水凝胶浸入生物聚合物的溶液中。用溶液涂布水凝胶。然后使聚合物溶液在水凝胶上干燥,以在水凝胶周围形成涂层。使用另一方法,PCL溶液也可喷涂在水凝胶上,以通过喷涂实现涂层。
3.根据所述聚合物溶液的粘度、浸渍步骤的持续时间、浸渍步骤的速度(浸没和缩回)和浸渍重复的次数(例如,在1到10之间),可以获得所需的涂层厚度。
4.然后,由于扩散表面的减少和对水凝胶的一些机械支撑,涂层提供了定向释放、从水凝胶的缓慢释放和降解/水凝胶的缓慢释放和降解。
在步骤3暴露于光之前,可在步骤2中将封装在纳米颗粒/微粒中的布比卡因添加到溶液中,从而将封装的布比卡因加载到水凝胶中。在这种情况下,可在步骤4中将另外的布比卡因引入水凝胶中,但也可跳过步骤4。
如果在上述方法中使用酪胺官能化的明胶(GTA),则可使用其他官能化剂官能化的生物聚合物来代替GTA,或除了GTA之外还使用其他官能化剂官能化的生物聚合物。同样,在上述方法中,布比卡因用作药物时,可使用其他药物,以及选自辅助药物、助溶剂、着色剂和缓冲剂中的其他成分。
该方法可用于在使用水凝胶的身体外部交联的水凝胶。作为上述方法的一种改进,缺少步骤6,也可以将药物与GTA、oβ-CD、核黄素、SPS和布比卡因的溶液混合,并且在待施用药物的位置将其注入体内,例如通过灌注或注射。然后在体内进行步骤3。
实施例
采用说明书中描述的方法。
材料:
明胶(猪皮,A型,300g凝胶强度)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺(EDC)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、盐酸酪胺、2-吗啉乙磺酸一水合物(MES)、过硫酸钠(SPS)、碳酸氢钠(NaHCO3)、过碘酸钠、β-环糊精、甘油、磷酸盐缓冲盐(PBS)、核黄素(RB)和乙二醇购自Sigma Aldrich。纤维素透析膜(光谱/PorTM,0,5kDa;12kDa分子量截止)购买自Spectrum实验室。布比卡因获得自Siegfried,Switzerland。
明胶-酪胺(GTA)的合成:
在50℃下将A型明胶溶解在MES缓冲液中,然后添加酪胺、EDC和NHS。将反应混合物搅拌过夜。然后用水对混合物进行透析,并通过冷冻干燥获得产物。
酪胺含量测量
通过在275nm下测量聚合物溶液(0.1%,w/v)的吸光度,并且通过测量蒸馏水中已知百分比的酪胺的吸光度获得的校准曲线来计算而确定明胶的官能化程度。
β-环糊精的氧化:
通过与过碘酸钠反应制备氧化的β-环糊精。简单地说,将β-环糊精分散在蒸馏水中,然后添加过碘酸钠,并且在室温下在黑暗中搅拌过夜。通过添加乙二醇终止反应。使用MWCO为500Da的透析膜(Spectrum Labs)对混合物进行去离子水透析3天,并通过冷冻干燥收集产物。以氘化二甲基亚砜(DMSO-d6)或氧化氘(D2O)作为溶剂,通过1H NMR测定氧化度。尽管β-环糊精的质子比率为4.8至4.9ppm,而4ppm的质子比率约为2,04,但可通过将比率改变至约为1,49而观察反应的进展。
GTA/β-环糊精水凝胶的制备:
在水凝胶交联之前,制备GTA、oβ-CD、SPS和核黄素的溶液。
除非另有说明,否则GTA的官能化程度为10%至25%,而oβ-CD的次羟基氧化度为15%至30%。混合这些溶液,以获得20wt%的GTA、0wt%至10wt%的oβ-CD、0mM至100mM的SPS和0mM至10mM的核黄素的最终浓度。不含oβ-CD的样品作为对照。将获得的溶液暴露于可见光,特别是使用400nm至700nm的波长范围的白光灯的可见光下,以确保水凝胶形成。
溶胀比例的测定:
使用定制模具制备的盘状GTA水凝胶进行溶胀研究。合成后,将水凝胶样品在pH7.4和37℃的PBS中浸泡24小时或直到达到平衡溶胀。在预定的时间点,去除多余的水并称重样品(Ws)。然后将水凝胶冻干以获得干重(Wd)。溶胀率定义为(Ws-Wd)/Wd。
为了测定凝胶组分,合成后将样品冷冻干燥(Wd1),然后在水中浸泡24小时,以去除可溶组分。然后干燥水凝胶(Wd2),并且凝胶分数(%)计算为(Wd1/Wd2)×100%。
结晶
为了诱导布比卡因晶体的形成,合成后,将水凝胶在0.1M NaHCO3水缓冲液(pH8.5)(任选地包含30%(v/v)甘油)中浸泡2小时,以诱导药物结晶(任选地允许甘油扩散)到水凝胶中。然后让水凝胶在37℃下干燥。
机械测试:
使用动态机械分析仪(DMA Q800,TA Instruments,UK)对盘状溶胀水凝胶进行压缩试验。实验在室温下以控制力模式进行,力攀升率为3N min-1至18N。弹性模量由5%至10%应变下的应力-应变曲线的斜率确定。
使用最大容量为500N的Mark-10 ES10手动力试验台,在室温下测量诱导受试材料塑性变形所需的力(即不恢复原始形式/形状/状态)。在直径为5mm横截面为1cm的水凝胶上采用平行板设计。使用Mark-10 ES10中的数字测力仪测量施加的压缩力。
通过将样品安装在测径器工具上,使用定制方法测量环形水凝胶的伸长率。首先使用测径器测量环的初始内径,然后逐渐延伸。记录环断裂时的内径。然后将伸长率计算为((断裂时的ID-静止状态的ID)/静止状态的ID)*100%。
流变学行为:
为了研究GTA与oβCD之间的相互作用,进行流变学实验。
流变学-凝胶化时间
在混合官能化的明胶和oβCD的溶液(最终浓度分别为20%和2%(w/v))后,立即将溶液沉积在流变仪板上,并且在37℃下随时间监测凝胶化(应变设置为1%恒定,角频率设置为1rad/s)。在大约8分钟时,观察到储能模量(G’)和粘性模量(G”)之间的交叉,其中G’高于G”,表明凝胶点。对凝胶化进行总共90分钟的监测,然后停止实验。该实验清楚地证实,在最终的水凝胶中,除了苯酚-苯酚偶联之外,oβCD和改性聚合物之间还存在另外的交联(希夫碱反应;主体-客体相互作用)。
流变学-动态振幅试验(高应变变形)
凝胶化实验后,进行动态振荡振幅测试,以评估网络中交联相互作用的可逆性。以1rad/s的恒定角频率在低应变(1%)和高应变(2000%)下进行交替循环,并监测G’和G”。每个循环进行200秒(图8)。在低应变(1%)下,G’(开放圆)高于G”(灰色圆),表明类固体行为。然后,在下一个循环中,应变增加到2000%,并且G”高于G’,表明类粘性行为。下一步,当应变减小时,材料能够恢复其原始硬度。该实验显示了水凝胶材料的自愈能力,这是由于oβCD和酪胺官能化的明胶之间存在相互作用,除了二酪氨酸交联之外,还充当牺牲键,有助于提高水凝胶材料的机械性能。
药物装载及体外药物释放试验
为了研究药物释放特性,通过将所获得的水凝胶浸入50mg/mL的布比卡因的水溶液中24小时,然后在基质内进行pH诱导的布比卡因结晶,以装载布比卡因。
通过将水凝胶放置在含有1mL的0.1M柠檬酸盐缓冲液,pH值为6,的小瓶中,在37℃下测量布比卡因从水凝胶中的释放。
在预定的时间点,从释放溶液中取出等份100uL样品,并用新鲜缓冲液替换。样品按1:10稀释。使用甲酸铵(10mM,pH 2.4)和乙腈/水/甲酸的混合物(96:5:0.2,v:v:v)作为流动相,通过UPLC测定布比卡因的释放。
分析结果
分析了水凝胶的溶胀率和溶胶分数随光引发剂浓度的增加而增加。溶胀率在所有试验浓度下相似;略高于4。溶胶分数(凝胶的非交联部分)在2mM浓度时最低,接近0%,其他水凝胶约为1%。2mM是水凝胶的优选浓度。
基于10wt%、15wt%和20wt%的GTA,使用核黄素/SPS作为光引发剂,通过在可见光下暴露固定的时间来制备水凝胶(对照)。GTA含量为20wt%的水凝胶的最大抗压强度为52±13N。甘油处理后,GTA含量为10wt%的水凝胶显示200N至400N的压缩力,GTA含量为15%的水凝胶显示大于400N的压缩力。GTA含量为20%的水凝胶最耐压缩,评分远高于400N(图9)。
此外,向水凝胶基质中添加甘油提高了弹性,因为在甘油处理前后,环状水凝胶的伸长率分别从80.3±6.5%显著增加到189.3±56.8%(图10)。
同样,制备了水凝胶(对照),但现在用20wt%的固定GTA含量,使用增加SPS浓度,然后暴露于可见光。在0mM SPS时,未形成水凝胶。在低浓度下,水凝胶并没有保留其形式。较高浓度的SPS导致水凝胶超过机械测试仪的最大容量(500N)。基于本发明,选择的SPS浓度提供了最佳的机械性能和最低的细胞毒性作用。
再次制备水凝胶,但现在用20wt%的固定GTA含量、固定RB/SPS浓度和不同量的oβ-CD、0wt%(对照)、2wt%(本发明)、4wt%(本发明)和6wt%(本发明)。oβ-CD浓度越高,溶胀度越小,交联度越高。溶胀率约为6至3。
在GTA含量为20wt%、RB/SPS比例固定、oβ-CD浓度固定的水凝胶上,评估了辐照时间对压缩模量的影响。随着辐照时间的延长,水凝胶的压缩模量增加。压缩模量为从167.5(±20)kPa(5分钟)、从328.3(±29)kPa(10分钟);从455.7(±63)kPa(20分钟)、从552.3(±138)kPa(30分钟)。随着辐照时间的延长,水凝胶的溶胀度降低,这与交联度的增加相一致。在10分钟至30分钟之间的辐照时间内,溶胀达到约4。向水凝胶中添加甘油不会导致压缩模量的变化(图11)。
同样,用不同浓度的oβ-CD制备水凝胶。测试了在水凝胶中加入布比卡因对压缩模量的影响。发现其对压缩模量没有影响。如前所述,oβ-CD的增加确实增加了水凝胶的压缩模量。
根据上面引用的Thi等,RSC Adv.2017制备水凝胶,其中GTA含量为20wt%,HRP为0.5EU/mL,H2O2为0.04%,并且oβ-CD的浓度不同。将其与根据本发明制备的水凝胶进行比较,水凝胶具有类似含量的GTA和oβ-CD,但以RB和SPS作为光引发剂制备。在相同的聚合物浓度下,根据本发明的水凝胶表现出更高的压缩模量。
使用利用人类MSC细胞的活/死分析测试本发明水凝胶的单独组分的细胞毒性。细胞在规定浓度下暴露于化合物(溶于PBS)1小时。将细胞活力与对照孔进行比较,水凝胶仅暴露于PBS 1小时。48小时后,根据制造商的方案进行活/死试验。对于测试的所有浓度的核黄素和oβ-CD,细胞活力与对照孔相似。
使用alamar BlueTM试验评估人类MSC细胞的代谢活性。将细胞暴露于根据上面引用的Thi等,RSC Adv.2017的水凝胶中,或暴露于根据本发明的同等GTA含量的水凝胶中48小时。随后,根据方案进行分析。测试的水凝胶的代谢活性几乎与对照组相似,证实了当前光引发剂的细胞相容性。甘油处理前后,水凝胶中的细胞活力或代谢活性没有观察到显著差异。
此外,使用碱性缓冲液在水凝胶内诱导布比卡因结晶,在与细胞接触时未导致任何细胞毒性作用。
在pH值为6.0的0.01M柠檬酸盐缓冲液中,部分涂布PLGA的水凝胶中结晶的布比卡因的释放超过168小时。释放曲线的特征是初始突发释放(前8小时约占总药物含量的约20%),然后是布比卡因的近线性释放阶段。药物释放168小时后,如通过水凝胶降解完成实验后确定的,总药物含量的20%保留在水凝胶内(图12)。
为了确定涂层对定向释放的影响,将含有亚甲基蓝的水凝胶浇铸在通过浇铸获得的180μm厚PCL膜上。在3%藻酸盐凝胶中模拟水凝胶中亚甲基蓝的释放,与氯化钙交联以获得组织状稠度。只有水凝胶的顶部涂布有PCL。在0、1、2和3小时检查样本。水凝胶垂直放置,以消除重力对释放方向的任何影响。目视检查显示,亚甲基蓝仅在非PCL涂布方向上释放。对布比卡因也进行了同样的实验。对累积释放进行评估,发现从PCL涂布方向开始8小时后,累积释放量达到约2mg,而在非PCL涂布方向上,在1小时内达到该累积释放量。这证实可使用涂层提供水凝胶内的药物的定向释放。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.一种用于药物的体内释放的水凝胶,包括至少一种药物,其中所述水凝胶包括:
(i)用引入了能够与氧化的β-环糊精形成客体-主体相互作用的酚羟基的官能化剂,优选地伯氨基烷基酚,官能化的蛋白质类生物聚合物,更优选用酪胺官能化的明胶(GTA),和
(ii)氧化的β-环糊精(oβ-CD),
其中在存在生物相容性光引发剂的情况下,所述水凝胶经暴露于可见光而交联,使得计算为(溶胀重量-干重)/干重的溶胀度在2至20的范围内,并且其中所述生物相容性光引发剂为核黄素和过硫酸钠的组合。
2.根据权利要求1所述的水凝胶,进一步包括助溶剂,优选地,其中所述助溶剂为增塑剂。
3.根据权利要求2所述的水凝胶,其中所述增塑剂为甘油。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的水凝胶,其中oβ-CD中10%至30%,优选地15%至25%的仲羟基已经转化为醛基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的水凝胶,其中oβ-CD的量为按所述水凝胶的重量计的0.1%至10%,优选地在按所述水凝胶的重量计的0.1%至10%的范围内。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的水凝胶,包括作为药物的布比卡因,优选地以晶体形式,量为0.01mg/mL至200mg/mL体积。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的水凝胶,其中所述药物封装在生物聚合物中,优选地封装在PLGA、PCL、明胶、藻酸盐或脂质体中。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的水凝胶,包括作为药物的布比卡因和一种或多种其他成分,优选地选自辅助药物、着色剂和缓冲剂中的其他成分。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的水凝胶,包括下述类型的交联:
(a)用所述官能化剂,优选地用伯氨基烷基酚官能化的所述生物聚合物中的苯酚-苯酚交联;
(b)所述官能化的生物聚合物上存在的氨基与oβ-CD的醛基之间的希夫碱交联,和
(c)接枝在所述生物聚合物上的所述伯氨基烷基酚的酚部分与oβ-CD的空腔之间的客体-主体相互作用。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的水凝胶,包括在100kPa和600kPa之间的弹性模量,所述弹性模量是从应力-应变曲线的斜率测量的,所述应力-应变曲线是通过在受控力模式中,用3N min-1的力攀升率至18N,在5%至10%的应变下的动态力学分析获得的。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的水凝胶,部分由涂层,优选地可生物降解的聚合物涂层,优选地PLGA、PCL、明胶或藻酸盐的涂层覆盖。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的水凝胶,其中所述蛋白质类生物聚合物(i)选自丝、胶原蛋白、纤维蛋白或明胶,更优选明胶。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的水凝胶,其中所述官能化剂为伯氨基烷基酚,优选酪胺。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的水凝胶,其中所述药物为疏水性药物。
15.根据权利要求14所述的水凝胶,其中所述用官能化剂官能化的蛋白质类生物聚合物为用酪胺官能化的明胶(GTA)。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的水凝胶,具有范围为约4的溶胀度和约400kPa的弹性模量,所述弹性模量是从应力-应变曲线的斜率测量的,所述应力-应变曲线是通过在受控力模式中,用3N min-1的力攀升率至18N,在5%至10%的应变下的动态力学分析获得的,并且
(a)具有用于附接到骨骼的孔,或
(b)形状为套筒以环绕骨骼的一部分,或
(c)形状为拇指指甲并且包括用于固定到骨骼上的刚性部分。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的水凝胶,具有在100%和300%之间,优选地在120%和250%之间的断裂伸长率,所述断裂伸长率是从环状水凝胶测量的,通过将样品安装在测径器工具上,测量环的初始内径(ID),并且然后使所述环逐渐延伸,并且将伸长率计算为((断裂时的ID-静止状态的ID)/静止状态的ID)*100%。
18.用于制备根据前述权利要求中任一项所述的水凝胶的方法,所述方法包括:
制备根据权利要求1所述的用官能化剂官能化的蛋白质类生物聚合物、oβ-CD、可生物相容性光引发剂和任选地药物的混合溶液,
将溶液暴露于可见光,以生成水凝胶,并且
如果所述药物不包括在所述混合溶液中,则使所述水凝胶与所述药物的溶液接触,从而允许所述药物扩散到所述水凝胶中,
使所述水凝胶干燥。
19.根据权利要求1至17中任一项所述的水凝胶,用于治疗肌肉骨骼疾病,优选地用于治疗感染、炎症、恶性过程、生长障碍、退行性疾病、创伤、自身免疫疾病或治疗这些疾病(这些疾病的外科治疗)引起的疼痛。
20.根据权利要求19所述的水凝胶,其通过使施用,优选地注射下述的组合而在体内制备:
(a)与液体形式(或封装在微粒中)的药物混合的用官能化剂官能化的生物聚合物,以及
(b)用oβ-CD官能化的生物聚合物,并且
其中将组合在体内暴露于可见光,以在体内生成所述水凝胶。
Claims (21)
1.一种用于药物的体内释放的水凝胶,包括至少一种药物,其中所述水凝胶包括:
(i)用能够与氧化的β-环糊精形成客体-主体相互作用的官能化剂,优选地伯氨基烷基酚,官能化的蛋白质类生物聚合物,更优选用酪胺官能化的明胶(GTA),和
(ii)氧化的β-环糊精(oβ-CD),
其中在存在生物相容性光引发剂的情况下,所述水凝胶经暴露于可见光而交联,使得计算为(溶胀重量-干重)/干重的溶胀度在2至20的范围内。
2.根据权利要求1所述的水凝胶,进一步包括助溶剂,优选地,其中所述助溶剂为增塑剂。
3.根据权利要求2所述的水凝胶,其中所述增塑剂为甘油。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的水凝胶,其中oβ-CD中10%至30%,优选地15%至25%的仲羟基已经转化为醛基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的水凝胶,其中oβ-CD的量为按所述水凝胶的重量计的0.1%至10%,优选地在按所述水凝胶的重量计的0.1%至10%的范围内。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的水凝胶,包括作为药物的布比卡因,优选地以晶体形式,量为0.01mg/mL至200mg/mL体积。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的水凝胶,其中所述药物封装在生物聚合物中,优选地封装在PLGA、PCL、明胶、藻酸盐或脂质体中。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的水凝胶,包括作为药物的布比卡因和一种或多种其他成分,优选地选自辅助药物、着色剂和缓冲剂中的其他成分。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的水凝胶,包括下述类型的交联:
(a)用所述官能化剂,优选地用伯氨基烷基酚官能化的所述生物聚合物中的苯酚-苯酚交联;
(b)所述官能化的生物聚合物上存在的氨基与oβ-CD的醛基之间的希夫碱交联,和
(c)接枝在所述生物聚合物上的所述伯氨基烷基酚的酚部分与oβ-CD的空腔之间的客体-主体相互作用。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的水凝胶,包括在100kPa和600kPa之间的弹性模量,所述弹性模量是从应力-应变曲线的斜率测量的,所述应力-应变曲线是通过在受控力模式中,用3N min-1的力攀升率至18N,在5%至10%的应变下的动态力学分析获得的。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的水凝胶,部分由涂层,优选地可生物降解的聚合物涂层,优选地PLGA、PCL、明胶或藻酸盐的涂层覆盖。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的水凝胶,其中所述蛋白质类生物聚合物(i)选自丝、胶原蛋白、纤维蛋白或明胶,更优选明胶。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的水凝胶,其中所述官能化剂为伯氨基烷基酚,优选酪胺。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的水凝胶,其中所述药物为疏水性药物。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的水凝胶,其中所述生物相容性光引发剂为核黄素和过硫酸钠的组合。
16.根据权利要求14和15所述的水凝胶,其中所述用官能化剂官能化的蛋白质类生物聚合物为用酪胺官能化的明胶(GTA)。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的水凝胶,具有范围为约4的溶胀度和约400kPa的弹性模量,所述弹性模量是从应力-应变曲线的斜率测量的,所述应力-应变曲线是通过在受控力模式中,用3N min-1的力攀升率至18N,在5%至10%的应变下的动态力学分析获得的,并且
(a)具有用于附接到骨骼的孔,或
(b)形状为套筒以环绕骨骼的一部分,或
(c)形状为拇指指甲并且包括用于固定到骨骼上的刚性部分。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的水凝胶,具有在100%和300%之间,优选地在120%和250%之间的断裂伸长率,所述断裂伸长率是从环状水凝胶测量的,通过将样品安装在测径器工具上,测量环的初始内径(ID),并且然后使所述环逐渐延伸,并且将伸长率计算为((断裂时的ID-静止状态的ID)/静止状态的ID)*100%。
19.用于制备根据前述权利要求中任一项所述的水凝胶的方法,所述方法包括:
制备用官能化剂官能化的蛋白质类生物聚合物、oβ-CD、生物相容性光引发剂和任选地药物的混合溶液,
将溶液暴露于可见光,以生成水凝胶,并且
如果所述药物不包括在所述混合溶液中,则使所述水凝胶与所述药物的溶液接触,从而允许所述药物扩散到所述水凝胶中,
使所述水凝胶干燥。
20.根据权利要求19所述的方法,其中通过使施用,优选地注射下述的组合而在体内制备所述混合溶液:
(a)与液体形式(或封装在微粒中)的药物混合的用官能化剂官能化的生物聚合物,以及
(b)用oβ-CD官能化的生物聚合物,并且
其中将所述混合溶液在体内暴露于可见光,以在体内生成所述水凝胶。
21.根据权利要求1至18中任一项所述的水凝胶,用于治疗肌肉骨骼疾病,优选地用于治疗感染、炎症、恶性过程、生长障碍、退行性疾病、创伤、自身免疫疾病或治疗这些疾病(这些疾病的外科治疗)引起的疼痛。
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