KR20220019797A - 의약품의 생체 내 방출을 위한 하이드로겔 (hydrogel) - Google Patents

의약품의 생체 내 방출을 위한 하이드로겔 (hydrogel) Download PDF

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수잔나 필루소
재스퍼 제라드 스테버링크
조안스 야코부스 베르라안
바스 제로엔 오스터만
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유엠씨 우트레크트 홀딩 비.브이.
센트릭스 비.브이.
비오-아이피 비.브이.
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Abstract

본 발명은 적어도 하나의 의약품을 포함하는 의약품의 생체 내 방출을 위한 하이드로겔을 제공하며, 여기서 하이드로겔은
(i) 산화된 β-사이클로덱스트린 (β-cyclodextrin), 바람직하게는 일차 아미노알킬페놀 (primary aminoalkylphenol) 로, 좀 더 바람직하게는 티라민 (tyramine, GTA) 으로 기능화된 젤라틴과 게스트-호스트 상호작용 (guest-host interactions)을 형성할 수 있는 기능화 제제로 기능화된 단백질-근거한 바이오폴리머 (biopolymer) 및
(ii) 산화된 β-사이클로덱스트린 (β-cyclodextrin, oβ-CD) 을 포함하고,
상기 하이드로젤은 생체 적합한 광개시제 (biocompatible photoinitiator) 의 존재하에서 가시광선에 노출을 통해 교차-결합 되어, (팽윤 무게-건조 무게)/건조 무게로서 계산하여 2-20 범위의 팽윤의 결과가 된다. 이는 추가로 이의 제조 방법은 물론 근골격 장애, 바람직하게는 감염 (infection)의 치료, 염증 (inflammation), 악성 진행 (malignant processes), 성장 장애 (growth disorders), 퇴행성 장애 (degenerative disorders) 또는 이러한 장애로부터 일어나는 통증의 치료 (수술적 치료) 를 위한 의약품과 관련 있다.

Description

의약품의 생체 내 방출을 위한 하이드로겔 (hydrogel)
본 발명은 의약품의 생체 내 방출을 위한 하이드로겔 (hydrogel) 에 관한 것이다. 특히 이는 의약품의, 예를 들어, 부피바카인 (bupivacaine) 및/또는 다른 국소 마취제의, 조절되고 및 국소 방출에 관한 것이다. 더 특별하게, 본 발명은 뼈대 구조에 가깝게 접촉하는 하이드로겔과 관련된다. 이 발명은 추가로, 시험관 내 및 생체 내 둘 다, 제조하는 방법에 관련된다.
하이드로겔은 수용성 폴리머 (water-soluble polymers) 의 3-차원적, 물리적으로 또는 화학적으로 교차-결합된 네트워크이다. 이들의 친수성 성질, 살아있는 조직과 비슷한 함량의 물 및 탄성은 이들을 생의학적인 응용에 아주 적합한 후보자로 만든다. 그러므로 의약품을 신체 (인간 또는 동물) 에 지속적인 방식으로 방출하도록 디자인된 생체분해성 하이드로겔에 대한 이전의 기술들이 꽤 있다.
예를 들어, J. Adv. Res. 2017, 8, 217-233, 에서 하이드로겔 및 이들의 의학적 응용에 대한 카마운 등 (E.A. Kamoun et al)) 에 의한 철저한 리비유 (review) 를 발견할 수 있다. 이 논문의 서론에서 제시된 대로, 추가의 리비유가 칼로 등 (E. Calo' et al) 에 의한 Eur. Polym. J. 2015, 65, 252-267 "Biomedical applications of hydrogels: A review of patents and commercial products" 에서 발견될 수 있다.
휑 등 (Q. Feng et al ) 은 Biomaterials 2016, 101, 217-228에서 "약한 호스트-게스트 상호작용 (host-guest interactions) 에 의해 교차-결합된 기계적으로 탄력이 있는, 주사 가능한, 및 생체부착성인 초거대분자 젤라틴 하이드로겔이 세포 침투 및 생체 조직 재생을 돕는다 (Mechanically resilient, injectable, and bioadhesive supramolecular gelatin hydrogels crosslinked by weak host-guest interactions assist cell infiltration and in situ tissue regeneration) " 를 서술하고 있다.
RSC Adv., 2017, 7, 34053, 에서 티 등은 (T.T.H. Thi et al) 주사 가능한 하이드로겔을 소수성 약물들 (hydrophobic drugs) 의 방출을 위한 새로운 플랫폼으로서 서술하고 있다. 접착력을 향상시키기 위하여 추가의 쉬프 베이스 반응 (Schiff base reaction) 이 페놀-페놀 교차 연결된 젤라틴 하이드로겔 (phenol-phenol crosslinked gelatin hydrogel) 에 도입되었다. 소수성 구멍 (hydrophobic cavity)을 소유하고 및 알데히드 그룹을 나타내기 위하여 산화되는 β-사이클로덱스트린 (β-cyclometer) (이후에 "oβ-CD"로 함) 이 쉬프 베이스를 통해 젤라틴 백본 (gelatin backbone) 에 이식되어, 이 공간은 소수성 약물을 위한 피막을 제공하게 된다. 단순히 젤라틴-티라민 (gelatin-tyramine) (이후에는 "GTA"로 함) 과 oβ-CD를 호스레디쉬 퍼옥시데이즈 (horseradish peroxidase) 및 하이드로젠 퍼옥사이드 (hydrogen peroxide) (이후에 "HRP/H2O2" 로 함) 의 존재하에서 빠르고 및 조정 가능하게 섞어 원위치 (in situ) 에서 GTA-oβ-CD 하이드로겔을 형성하였다. 최적의 GTA-oβ-CD 하이드로겔의 조성물은 1wt% oβ-CD와 함께 5wt% GTA 인 것으로 나타났다. 이들의 탄성률 (elastic modulus) 및 분해율은 추가의 이민 결합 (imine bonds) 때문에 GTA 하이드로겔 그것보다 1.8- 및 1.5-배 더 높았다. 소수성 약물들 ((예를 들어, 덱사메타손 (dexamethasone) 및 커큐민 (curcumin)) 은 GTA 매트릭스에서보다 GTA-oβ-CD 매트릭스에서 좀 더 큰 로딩 효율 (loading efficiencies) 을 가지고 균질하게 녹여 질 수 있다. 인간 피부 섬유아세포를 사용하여 시험관 내 세포 생존력 테스트에서 GTA-oβ-CD 하이드로젤은 세포 호환적 (cytocompatible) 이었다. 요약하면, 이중-기능 주사 가능한 (dual-functional injectable) GTA-oβ-CD 하이드로젤은 조직 접착 및 소수성 약물 전달을 개선하기 위한 유망한 플렛폼으로서 사용될 수 있다.
이러한 하이드로겔을 디자인하는 동안에 고려할 주요한 인자들에는 1) 전달 기간 (duration of delivery), 및 2) 이의 작용기전에 관련하여 전달 장소가 포함한다. 예를 들어, 효과적인 국소 통증 완화를 위하여 마취제는 통증 기원한 부위에 가깝게 일정한 기간 동안 원위치에 전달되고 및 남아 있어야 하는 것이 필수적이다. 지속적인 방출의 문제는, 부피바카인 (Bupivacaine) (이후로는 "부피 (Bupi)"로 함) 과 같은, 소 분자를 위해 특히 도전적이다.
부피 (Bupi) 는 국소 마취제로서 매우 효과적이고 및 상대적으로 값이 싸다. 그러나 이의 효과의 지속성은 약 8시간으로 제한된다. 장기간 지속 되는 효과를 얻기 위하여 전통적인 부피비카인 용액의 용법이나 또는 농도를 증가하는 것은 전신적인 및 국소적인 독성 둘 다를 야기 시킬 수 있다, 기트만 및 바링톤 (Gitman M, Barrington MJ)의 Regional Anesthesia & Pain Medicine 2018;43:124-130 에 있는 "Local Anesthetic Systemic Toxicity: A Review of Recent Case Reports and Registries" 비교. 심장- 및 중추 신경계 독성은 부피비카인의 잘-알려진 전신적 독성 효과이다. 그러므로 부피(Bupi)를 국소적으로 및 지연 방식으로 방출하는 방법을 찾는 것은 흥미 있는 일이며, 이로써 국소 일 회 주사와 같은 전통적인 부피비카인 적용에 비교하여 더 길게 작용할 수 있거나 및 국소적 및 전신적 세포독성의 경우가 감소할 수 있다.
더욱이, 하이드로겔의 제조, 응용, 기계적인 성질, 및 생체 적합성에 관하여 임상적 적용 (clinical translation) 의 엄격한 요구사항에 맞는 하이드로겔은 거의 없다. 본 발명가들은 조절되고 및 지효성을 가진 의약품의 생체 적합하고, 생체 분해적인 하이드로겔의 디자인을 착수하였다. 더욱이, 본 발명가들은 다양하고 및 대규모로 생산하기 쉽고, 교차-결합하기 쉽고, 및 유연하고 및 강한 하이드로겔을 생산하기 위하여 조절되는 방식으로 교차-결합될 수 있는 하이드로겔의 디자인을 착수하였다. 이런 측면에서, 약물을 방출하기 위하여 이식 장소에 충분한 시간 동안 위치해 있도록 하고 및 깨지거나 또는 달리 손상되지 않도록 하기 위하여 이식되도록 하고 및 국소적인 환경 및 힘을 견디도록 하이드로겔은 충분히 유연하고 및 강해야만 한다는 것이 이해되어야 한다. 이는 하이드로겔은, 예를 들어, 압착되는 골격 구조의 표면 모양에 적응할 수 있어야 함을 의미하고, 이로써 골격 구조의 외부 뼈 표면과 아주 가까운 접촉이 달성된다. 비슷한 방식으로, 이는 다른 근골격 조직 및 외과적 임플란트 표면에 압착될 수 있다. 전형적으로 이는 탄력성이 있고/ 압축 계수 (영의 계수, Young's modulus) 100에서 600kPa를 가진 하이드로겔을 요구한다.
본 발명은 적어도 하나의 의약품을 포함하는 의약품의 생체 내 방출을 위한 하이드로겔을 제공하며, 여기서 하이드로겔은
(i) 일차 아미노 알킬페놀 (primary aminoalkylphenol) 로 기능화된 바이오폴리머 (biopolymer), 바람직하게는 티라민 (tyramine, GTA) 으로 기능화된 젤라틴 및
(ii) 산화된 β-사이클로덱스트린 (β-cyclodextrin, oβ-CD) 을 포함하고,
상기 하이드로젤은 생체 적합한 광개시제 (biocompatible photoinitiator) 의 존재하에서 가시광선에 노출을 통해 교차-결합되어, (팽윤 무게-건조 무게)/건조 무게로서 계산하여 2-20 범위의, 바람직하게는 2-6 범위 정도의 팽윤의 결과가 된다. 팽윤된 무게 (swollen weight) 는 생체 내에서 하이드로겔의 평형 무게 (equilibrium weight) 이다. 팽윤된 무게는 시험관 내에서 PBS와 같은 모방된 신체 액에서 37 °C와 같은 체온에서 24시간 팽윤시킨 후에 (또는 평형에 도달될 때) 실험적으로 결정될 수 있다.
도 1은 GTA 형성 및 GTA 교차결합 (crosslinking) 의 도식적인 그림이다. 여기서 타입 (a)의 교차결합은 리보후라빈/소듐 퍼설페이트 (riboflavin/sodium persulfate, SPS) 및 광선의 영향하에서 보여준다.
도 2는 타입 (b)의 교차결합, 쉬프 반응(chiff reaction) 에서 oβ-CD의 알데히드 그룹을 가진 젤라틴의 아민 그룹, 및 GTA의 티라민 (tyramine) 그룹과 사이클로덱스트린 (cyclodextrin) 의 구멍 사이에 게스트-호스트 상호작용을 보이는 타입 (c)의 도식적인 그림이다
도 3a는 본 발명의 실시 예에 따른 링 요소 (ring element) 의 상면도 (top view)를 보여주고, 도 3(b) 는 도 3a의 링 요소의 횡단면 A-A를 보여준다;
도 4는 나사 요소 (screw element) 의 자루 (shank) 에 정렬되어 있는 도 3a의 나사 요소와 링 요소의 조합을 보여준다;
도 5는 도 4의 조합이 환자의 뼈에 나사로 고정된 것을 보여준다.
도 6a는 인공 고관절 임플랜트 (prosthetic hip implant) 의 실시 예를 보여준다; 도 6b는 인공 고관절 임플랜트의 대퇴부 삽입물의 목에 정렬된 슬리브 요소 (sleeve element)의 첫 번째 실시 예를 포함하는 도 6a의 인공 고관절 임플랜트 실시 예를 보여준다.
도 7a 및 7b는 링-유사 (ring-like) 또는 나사 유사 (screw like) 고정 방식 (fastening means) 을 가진 "엄지손톱 (thumbnail)"의 실시 예를 보여준다. 도 7c는 뼈에 부착하게 정렬된 7a의 실시 예를 보여준다.
도 8은 GTA-oβCD 혼합물의 다이나믹한 증폭 검사의 그래프를 보여준다.
도 9는 20wt% 함량의 GTA를 가진 하이드로겔의 글리세롤 처치 (glycerol treatment) 전 및 후의 압축력의 그래프를 보여준다.
도 10은 20wt% 함량의 GTA를 가진 링-모양 (ring-shaped) 의 하이드로겔의 글리세롤 처치 (glycerol treatment) 전 및 후의 브레이크에서 연장 되는 그래프(원래의 내부 지름의 %)를 보여준다.
도 11은 20wt%의 GTA 하이드로겔의, 글리세롤 처치 (glycerol treatment) 전 및 후의, 압축 계수의 그래프를 보여준다.
도 12는 0.01M 구연산염 버퍼 (citrate buffer) pH 6에서 하이드로겔 매트릭스로부터 부피바카인 결정의 누적 방출의 그래프를 보여준다. 하이드로겔은 PLGA 필름으로 부분적으로 코팅되었다. 방출은 총 약물 함량의 %로서 표현된다.
하이드로겔은 수용성 폴리머 (water-soluble polymers)를 교차-결합하여 합성될 수 있다. 폴리(아크릴릭 에시드) ((poly(acrylic acid)), 폴리(비닐 알코올) ((poly(vinyl alcohol)), 폴리(비닐피롤리돈) ((poly(vinylpyrrolidone)), 폴리(에틸렌 글라이콜) ((poly(ethylene glycol)), 폴리아크릴아마이드 (polyacrylamide) 및 폴리삭카라이드 (polysaccharides) ((예를 들어, 할 우로니 에시드 (hyaluronic acid)) 와 같은 수용성 폴리머들은 하이드로겔을 형성하는데 사용되는 가장 흔한 시스템이다. 이 수용성 폴리머들은 생체적합성이 있고 및 여러 다양한 약학적 및 생의학적인 응용에 널리 사용된다. 이들 공통의 하이드로겔은 부피 (Bupi)의 담체로서 사용될 수 있으나, 그러나 유연하고/변형할 수 있으나 튼튼하고, 생체적합성 및 생체분해성이 있고 및 이의 성질을 광범위하게 조율하게 하는 것과 같은 중요한 성질이 부족하다는 것이 발견되었다. 흥미있게도, 젤라틴 및 이와 비슷한 폴리머와 같은 바이오폴리머들의 교차-결합은 개선된 담체를 제공할 수 있다는 것이 발견되었다.
많은 다른 하이드로겔이 있다 하더라도, 본 발명은 생체 적합성이 있고 및 이식될 수 있고 및 생체 내에서 사용될 수 있는 의학적인 하이드로겔에 초점을 두었다. 더욱이, 이들은 생체 분해 가능성이 있어야 한다. 하이드로젤은 바이오폴리머, 즉, 살아 있는 개체로부터 생산되는 자연적인 폴리머를 포함하므로, 이들은 생체분해 가능하다, 즉 인간 신체 내부에서 자연적으로 분해될 수 있다.
본 발명이 젤라틴을 사용하는 것을 특히 참조하여 서술하긴 하더라도, 아미노 및 하이드록실 그룹을 포함하는 어느 임의의 수용성 생체적합성이 있는 바이오폴리머도 사용될 수 있다. 예를 들어, 할우로닉 에시드 (hyaluronic acid), 키토산(chitosan), 및 셀루로오즈 (cellulose)와 같은 단백질-근거한 및/또는 폴리삭카라이드-근거한 (polysaccharide-based) 폴리머가 사용될 수 있다. 바람직하게, 바이오폴리머는 엘라스틴 (elastin), 실크 (silk), 콜라겐 (collagen), 휘브린 (fibrin) 또는 젤라틴 (gelatin) 과 같은 단백질-근거한 폴리머이다. 좀 더 바람직하게, 단백질-근거한 바이오폴리머는 실크 (silk), 콜라겐 (collagen), 휘브린 (fibrin) 또는 젤라틴 (gelatin) 이다. 이들 폴리머들은 리보플라빈 (riboflavin) 매개하는 교차결합에 사용될 수 있는 타이로신 (tyrosine) 그룹을 함유한다. 가장 바람직하게는, 하이드로겔은 젤라틴에 근거한다. 하이드로겔은 다른 생체 적합한 수용성 합성 또는 자연적인 폴리머를 또한, 포함할 수 있다. 다른 폴리머들은 전체 폴리머 함량의 무게로 50%까지 구성될 수 있다. 이의 유용성, 생체적합성 및 비용을 생각한다면, 젤라틴을 유일한 폴리머 성분으로서 사용하는 것이 바람직하다.
산화된 β-사이클로덱스트린 대비 바이오폴리머, 바람직하게는 젤라틴, 의 양은 넓은 범위 내에서 변화할 수 있다. 바람직하게는, oβ-CD의 양은 하이드로겔의 무게로 0.1 % 에서부터 10%까지 일 수 있으며, 바람직하게는 하이드로겔의 무게의 2%에서 6%의 범위에 있다. 더 높은 양의 산화된 β-사이클로덱스트린을 사용하는 것은, 티라민 기능적 그룹과 산화된 β-사이클로덱스트린 구멍 사이의 상호 작용을 증가시키기 때문에, 젤라틴의 화학적 교차결합을 방해할 수 있다.
바이오폴리머는, 바람직하게는 젤라틴, 바람직하게 티라민 (tyramine), 4-(2-아미노-에틸) 페놀 ((4-(2-amino-ethyl)phenol))을 기능화 제제로서 하여 기능화되게 한다. 추가로 또는 티라민 대신에, NH2-R-PhOH 구조의 다른 일차 아미노알킬페놀 (primary aminoalkylphenols) 및 이의 치환체가 사용될 수 있다. 티라민은 젤라틴 카복실릭 그룹의 기능화를 통해 젤라틴 백본에 페놀성 하이드록실 그룹을 도입시키는 가장 흔하게 사용되는 화합물이다. 다른 한편으로, 페놀성 하이드록실 그룹은 하이드록시페닐 프로피오닉 에시드 (hydroxyphenyl propionic acid) 와 같은 기능화 제제를 사용하여 젤라틴 아미노 그룹과 반응을 통해 도입시킬 수 있다. 중요한 것은 기능화 제제의 생체 적합성 및 사이클로덱스트린과 게스트-호스트 상호작용 (guest-host interactions) 을 형성할 이의 가능성이다. 이의 유용성, 생체적합성 및 비용을 생각한다면, 티라민을 바이오폴리머를 기능화하는 유일한 제제로서 사용하는 것은 바람직하다.
기능화의 정도는 넓은 범위 내에서 변화할 수 있다. 적절한 교차-결합을 확실히 하기 위하여 젤라틴에 있는 카복실릭 그룹의 5-50% 사이, 바람직하게는 20-25%가 티라민 또는 이와 비슷한 기능화 제제와 반응하는 것이 바람직하다. 다른 대안의 바이오폴리머가 사용된다면, 비슷한 정도의 기능화가 필요하다.
하이드로겔에서 β-사이클로덱스트린의 용도가 알려졌다. 본 발명에서는, β-사이클로덱스트린은 산화된 것이다. β-사이클로덱스트린의 산화는 젤라틴에 이식할 수 있도록 하기 위하여 필요하다. 산화 정도는 2차 하이드록실 그룹의 5-30%, 바람직하게는 20-30%로부터 변화할 수 있다. 산화는 분자 내에 있는 2차 하이드록실 그룹을 알데히드 그룹으로 전환하는 결과를 가져온다. 바람직한 산화 정도는 젤라틴 백본에 oβ-CD 의 이식을 최대로 되게 하고, 반면에 미반응의 어느 알데히드 그룹으로부터 오는 세포독성 효과를 제한하고 및 oβ-CD의 물에의 용해도가 충분하도록 확실히 한다.
GTA 및 사이클로덱스트린에 근거한 하이드로겔이 알려졌다 하더라도, 본 발명가들은 기존의 하이드로겔들은 이들의 물리적 및 화학적 성질의 측면에서 개선될 수 있다는 것을 발견했다. 그 결과, 본 발명의 새로운 하이드로겔은 임플랜트될 수 있고 및 의약품이, 특히 고통 완화를 달성하기 위한 의약품이, 필요한 특정한 장소에 고정 시킬 수 있다. 이는 예를 들어, 변형체 형태의 하이드로겔 일 수 있으며, 이로써 하이드로겔은 골격 구조의 모양에 또는 이것이 고정되는 외과적인 임플랜트에 부합한다. 그러므로 새 하이드로겔은 이의 내용물을, 예를 들어, 부피 (Bupi)와 같은 것을, 언제나 적절한 곳에 방출한다. 이런 관점에서 관련 있는 것은 특정한 교차-결합 밀도 (cross-link density)가 달성되어, 팽윤된 무게 ((평형 팽윤(equilibrium swelling)에서))-건조무게/건조무게로서 계산하였을 때 2-20 범위의 팽윤 정도, 바람직하게는 2-6의 범위의 결과가 된다. 교차-결합 밀도는 하기 타입의 교차결합을 사용하여 달성될 수 있다:
(a) 일차 아미노알킬페놀 또는 유사한 기능화 제제로 기능화된 바이오폴리머에 있는 페놀-페놀 교차결합,
(b) 기능화된 바이오폴리머에 존재하는 아미노 그룹과 oβ-CD의 알데히드 그룹 사이에 쉬프-베이스 (Schiff-base) 교차결합, 및
(c) 바이어폴리머에 이식된 기능화 제제의 페놀 잔기와 oβ-CD의 구멍 사이에 게스트-호스트 상호작용 (guest-host interactions).
본 발명은 특히 페놀-페놀 교차결합 형성에 아주 우수한 조절 및 적응성을 제공한다. 그 결과, 하이드로겔은 교차결합 타입 (a), (b) 및 (c) 사이에 여러 다양한 비율로 생산될 수 있다. 더욱이, 교차결합 밀도를 조율하여, 탄력성도 변화될 수 있다. 여기서 하기에 이와 관련된 것이 논의되고, 여기서 본 발명의 하이드로겔의 다양한 실시 예가 논의된다.
의약품의 방출 방향은 코팅으로 하이드로겔의 표면을 부분적으로 덮어서 추가로 개선할 수 있다. 임플랜트되는 하이드로겔을 치료될 신체 부분의 바로 가까이 부착되게 하고, 및 더욱이 치료될 신체 부분의 바로 가까이에 하이드로겔의 표면을 벗겨, 다른 방향으로 의약품이 방출되는 것을 감소시키거나 또는 더 나아가 피하게 할 수도 있다. 이는 감소한-부작용의 장점을 가지며 및 더 낮은 농도의 의약품으로 작용하거나, 또는 다른 한편으로, 정규 양의 의약품이 더 느리게 방출되기 때문에 더 오랜 작용시간을 가지면서 작용할 가능성이 있다.
코팅은, 의약품을 함유하지 않고 및 충분히 두껍다면, 하이드로겔 재료로 구성될 수 있다. 바람직하게는, 그러나, 코팅은 하이드로겔 그 자체 재료보다 의약품에 덜 투과성인 재료로 구성된다. 코팅은 유연하거나 또는 조개-같은 것 (shell-like )일 수 있다. 하이드로겔과 비슷하게, 코팅은 생체 적합한 바이오폴리머로 구성되어야만 한다. 생체 분해성은 하이드로겔과 비교하여 같거나 또는 더 길 수 있다. 적절한 재료로는 이것에만 국한하지 않으나 폴리카프로락톤 (polycaprolactone) (이후로 "PCL"로 함), 폴리(락틱-코-글라이콜릭 에시드) ((poly(lactic-co-glycolic acid)) (이후로 "PLGA"로 함), 젤라틴(gelatin), 또는 알기네이트(alginate) 가 포함된다.
의미 있게 중요한 것은 그러므로 광개시제 (photoinitiator) 의 성질이다. 타입 (a)의 교차-결합을 위한 교차결합 시스템은 이 분야 기술에서 잘 알려졌으며 및 HRP/H2O2에 근거한다. 리보플라빈 (riboflavin), 소듐 퍼설페이트 (sodium persulfate, SPS) 및 가시광선 (visible light)의 조합을 사용하여 교차결합을 달성하는 것을 새로운 것이다. 비타민 B2라고도 또한 알려진, 리보플라빈 (riboflavin)은 신체에서 자연적으로 다시 생기며, 생체 적합성이 있고 및 현재 각막 콜라겐의 교차결합을 위해 임상적 적용에 사용되고 있다 (Belin, Michael W., et al. Cornea 2018, 37,1218-1225). 리보플라빈의 가시광선에의 노출은, SPS 존재하에서 반응성이 있는 중간생성물을 생성한다. 가시광선은, 인간의 눈에 보이는 전자기 스펙트럼 (electromagnetic spectrum)의 한 부분을 의미한다. 전형적인 인간 눈은 약 380으로부터 약 740 또는 더 나아가 780나노미터까지의 파장에 반응할 것이다. 특히, 본 발명은 파장 400 및 700나노미터 사이의 파장으로 테스트하였다. 다른 사용 가능 한 광개시제는 훼로센 (ferrocene), 및 안트라퀴논( anthraquinone) 이다. 더욱이, 광-유도된 교차결합의 사용은 이전의 기술로부터 알려진 HRP/H2O2 시스템보다 더 나은 조절 및 적응성을 제공한다. 바람직하게는 리보플라빈 및 SPS는 1:5-20의 몰 비율, 바람직하게는 약 1:10 (리보플라빈:SPS)로 사용된다. 예를 들어, 리보플라빈 및 SPS는 리보플라빈 0.1-10 mM 및 SPS 1-100mM에서 사용될 수 있다. 바람직하게 리보플라빈은 플라빈 모노뉴클레오타이드 (flavin mononucleotide) 이고, 이는 리보플라빈의 수용성 형태이다.
상기 논의된 대로, 바이오폴리머 대비 사이클로덱스트린 양을 변화시킴으로써; 바이오폴리머의 기능화를 변화시킴으로서, 사이클로덱스트린의 산화의 양을 변화시킴으로서, 및 광개시제의 양을 변화시킴으로서, 교차결합 밀도 및 그러므로 팽윤 정도는 물론 탄력성 계수도 의도하는 용도에, 예를 들어, 링-모양 (ring-shaped) 하이드로겔, 슬리브-모양 (sleeve-shaped) 하이드로겔, 엄지손톱-모양 (thumbnail-shaped), 쐐기-모양 (wedge-shaped) 하이드로겔 ((예를 들어, 절골술 (osteotomy) 을 위해)), 또는 플레이트 (plate)와 뼈 사이에 적용하기에 적절한 모양과 같은 다른 적절한 모양의 하이드로겔로서, 부합되게 할 수 있다. 임플랜트 및 의약품의 지속적인 방출을 제공하는 능력을 위해, 하기의 성질이 바람직하다.
ㆍ 기계적으로 완벽한 하이드로겔 및 느린 분해를 유도하는, 높은 교차결합 정도. 그러므로, 분해가 약물 방출에 최소한의 임펙트를 가진다.
ㆍ바람직한 장소를 향해 약물을 방향 있게 방출, 예를 들어, 코팅을 사용하여, 및
ㆍ골격구조 또는 외과적 임플랜트와 같은, 압축이 되는 구조의 표면의 모양에 적응하는 능력, 이로써 구조와 밀접한 접촉이 달성된다.
도 3에서 보면, 하이드로겔은 다른 출원을 발견할 수 있다. 동시 계류중인 출원(co-pending application)에서, 하이드로겔은 링 형태로 의약품의 국소 방출을 위한 담체로서 사용할 수 있음이 서술되고 있으며 (PCT/NL2018/050832, 참고 문헌으로 병합됨) 여기서는 이는 나사못 (screw)과 조합하여 사용되고 있다. 선행 발명에 따른 하이드로겔이 도 3a에 보여준다. 도 3a는 일반적으로 참고 숫자 1로 지정된, 본 발명의 실시 예에 따른 링 요소 (ring element) 의 상면도 (top view)를 보여준다. 링 요소 1은 중앙 입구 3 (central opening 3) 을 가진 가변성 링 바디 2 (ring body 2) 를 포함한다. 링 요소 1은, 예를 들어, 척추 고정 시스템의 척추경 나사못 (pedicle screw)과 같은, 외과용 나사못 요소의 자루 (shank)에 놓이도록 디자인된다. 링바디 2 는 하이드로겔로 만들어진다. 도 3b는 링 요소 1의 A-A 횡단면을 보여준다. 링 요소 1의 외부 표면의 벽은 뼈 접촉 표면 4 (bone contact surface 4) 및 구획 벽 5 (compartment wall 5) 에 의해 형성된다. 뼈 접촉 표면 4 및 구획 벽 5는 구획 6 (compartment 6) 의 경계를 정한다. 구획 6 은, 의약품을 함유하는 링 바디 2에 의해 기본적으로 형성된다. 바람직한 실시 예에서, 뼈 접촉 표면 4 는, 임플랜트 후에, 방출될 의약품의 첫 번째 방출 비율을 가지며 및 구획 벽 5는 방출될 의약품의 두 번째 방출 비율을 갖는다. 바람직하게, 첫 번째 방출 비율은 두 번째 방출 비율보다 상당히 더 크며, 예를 들어 두 번째 비율보다 적어도 2배, 바람직하게 적어도 10배 더 크다. 바람직한 실시 예에 따라, 의약품은 시간에 걸쳐 바람직한 방출 프로파일에 따라 주로 뼈 접촉 표면 4를 통해 구획 6으로부터 방출될 것이다. 도 4는 외과용 나사못 요소 20 (surgical screw element 20) 및 나사못 요소 20의 자루 21 (shank 21) 에 올려진 도 3a의 링 요소 1의 조합을 보여준다. 자루 21(shank 21)은 나사못 요소 20을 환자의 뼈에서 제공되는 구경에 나사로 고정 시키기 위한 나사못 실 22 (screw thread 22) 를 포함한다. 나사못 요소 20 (screw element 20) 은 추가로 자루 21과 합쳐 있는 나사못 24 (screw head 24) 를 가지고 있는 근접 부분 23 (proximal part 23) 및 분리된 연결 부분 25 (separate connector part 25) 를 포함한다. 나사못 요소 20은 표준 나사못 요소이라는 것은, 즉, 링 요소 1과 조합하여 사용되도록 특별히 조정된 것이 아니라는 것은, 놀랄 만하다. 나사못 요소 20은 예를 들어 US 2010/031228에 공개된 척추 고정 시스템의 나사못 요소이다. 도 5는 치료될 환자의 뼈 51에서 제공되는 구경 50에 나사로 고정된 후의 외과용 나사못 20 및 링 요소 1의 조합을 보여준다. 뼈 51은 예를 들어 환자의 척추 경골 (pedicle of spine) 이다. 본 발명에 따른 하아드로겔은, 팽윤 정도가 대략 4이고 및 탄력성 계수는 400kPa를 가져, 상기 언급된 적용에 매우 적절하다.
다른 동시계류중인 출원에서는 하이드로겔을 슬리브 (sleeve) 형태로 약물을 국소적으로 방출하기 위한, 예를 들어, 관절 보형물을 위한, 담체로서의 용도를 서술한다 (NL2023208, 여기 참고 문헌으로 병합됨). 이전의 발명에 따른 하이드로겔이 도 6a에서 보여준다. 도 6a는 참고 번호 60으로 일반적으로 표시된 인공 고관절 임플랜트 (prosthetic hip implant)를 보여 준다. 인공 고관절 임플랜트 60은 환자의 대퇴골 (femur)에 연결될 대퇴부 구성성분 61 (femoral component 61) 및 환자의 관골구 (acetabulum) (hip socket)에 연결될 관골구 구성성분 65 (acetabular component 65) 를 포함한다. 대퇴부 구성성분 61은 대퇴부에 놓일 스템 62 (stem 62), 넥 63 (neck 64) 및 넥 63에 지지 된 넥 64 (head 64) 를 포함한다. 관골구 구성성분 65는 관골구 컵 66에 정렬된 선상 67 (liner 67) 과 함께 제공될 수 있는 관골구 컵 66을 포함한다. 인공 고관절 임플랜트 60은 이 분야 기술에서 잘 알려졌다. 이러한 타입의 인공 고관절 임플랜트 60을 사용한 고관절 치환은, 환자의 단기 및 장기 만족도는 널리 다양하지만, 현재 가장 보편적인 정형외과 수술 중 하나이다. 고관절 치환의, 통증 및 감염 위험성과 같은, 가능한 부정적인 효과의 관점에서, 인공 고관절 임플랜트 60을 이식한 후에 하나 또는 그 이상의 의학적으로 활성인 제제를 환자에게 투여하는 것이 필요하다.
도 6b는 대퇴부 구성성분 61의 넥 63에 정렬된 본 발명의 실시 예에 따른 슬리브 요소 68 (sleeve element 68) 을 가진 도 6a의 인공 고관절 임플랜트 60를 보여준다. 슬리브 요소 68은 본 발명에 따른 하이드로겔을 포함하고 및 추가로 마취제 또는 진통제와 같은 예를 들어 통증치료 약물인, 의약품을 포함한다. 본 발명에 따른 하이드로겔은, 팽윤 정도가 대략 4이고 및 탄력성 계수는 400kPa를 가져, 상기 언급된 적용에 매우 적절하다.
다른 응용에서, 하이드로겔은 제공된 일부분의 하이드로겔이 "엄지손톱 (thumbnail)" 의 핀으로서 작용하기에 충분하도록 거친 것처럼 사용되며, 여기서 하이드로겔의 나머지 부분은 엄지손톱의 헤드 (head)를 형성한다. 이는 도 3C에 나타내 있고, 핀은 (72) 이며 및 손톱 (nail)의 헤드는 (71) 이다. 의약품은 핀의 자루에 함유되거나, 또는 손톱의 헤드에 함유될 수 있다. 이 실시 예에서는 하이드로겔에 비교하여 다른 투과성을 가진 바이오폴리머를 코팅하면서 헤드 (73) 의 외부 표면을 핀으로부터 멀리 감싸는 것은 매력적이다. 이는 의약품을 뼈의 방향으로 방향성 있게 방출하는 것을 확실하게 한다. 팽윤의 정도는 대략 4 및 탄력성 계수는 400kPa를 가진 본 발명에 따른 하이드로겔은 상기 언급된 응용에 매우 적절하다. 바람직하게, 엄지손톱의 헤드는 외부적으로 코팅된다. 더욱이, 핀은 하이드로겔이 아닌 생체 분해 가능한 재료로부터 만들어질 수 있다.
이 실시 예 각각은 근골격 장애의 치료에 매우 적절하며, 및 하이드로겔이 뼈의 모양 또는 이것이 압착되는 임플랜트에 적응하는 능력 때문에 특히 골격계 장애의 치료에 적합하다. 이들 장애에는 감염 (infection), 염증 (inflammation), 악성 진행 (malignant processes), 성장 장애 (growth disorders), 퇴행성 장애 (degenerative disorders), 정신적 외상 (trauma), 자가-면역 질환 (auto-immune diseases) 또는 이러한 장애로부터 일어나는 통증의 치료 (수술적 치료) 가 포함된다. 바람직하게는, 이러한 장애에는 감염, 염증, 악성 진행 (malignant processes), 성장 장애, 퇴행성 장애, 또는 이러한 장애로부터 일어나는 통증의 치료 (수술적 치료) 가 포함된다.
본 발명은 부피(Bupi)의 사용과 연관하여 서술하지만, 그러나 어느 임의의 (국소) 마취제도 사용될 수 있다. 국소 마취제는 전형적으로 아마이드 (amides) 및 에스터 (esters)로 나뉜다; 아마이드는 좀 더 보편적으로 사용된다. 마취제는 바람직하게는 아티카인 (articaine), 프로카인 (procaine), 클로로프로카인 (chloroprocaine), 에티도 카인 (etidocaine), 프릴로카인 (prilocaine), 부피바카인 (bupivacaine), 레보부피바카인 (levobupivacaine), 로피바카인 (ropivacaine), 메피바카인 (mepivacaine), 리도카인 (lidocaine), 디브카인 (dibucaine), 또는 다른 아미노-카인 (amino-caine)과 같은, 아미노-아마이드 (amino-amide) 국소 마취제이나, 그러나 또한 테트라카인 (tetracaine), 프로카인 (procaine) 또는 클로로프로카인 (chloroprocaine)과 같은 에스터-근거한 (ester-based) 것일 수 있다. 마취제는 또한, 두 가지 또는 그 이상 타입의 마취제의 조합을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 마취제는 부피바카인 (bupivacaine), 리포좀 부피바카인 (liposome bupivacaine) 또는 레보부피바카인 (levobupivacaine), 리도카인 (lidocaine), 또는 부피바카인, 리포좀 부피바카인 및/또는 레보부피바카인을 포함하는 마취제 조합이다. 의약품은 또한 항생제 또는 항암제제, 성장 인자, 면역 조절 약물 (immunomodulatory drug), 등이거나 또는 이들을 포함할 수 있다. 의약품은 더 나아가 친수성 (hydrophilic) 또는 소수성 (hydrophobic) 일 수 있다. 하이드로겔의 친수성 성질 때문에, 친수성 의약품은 쉽게 하이드로겔로 병합된다. oβ-CD의 소수성 구멍 (hydrophobic cavity)은 소수성 약물의 피막형성 (encapsulation)을 제공한다. 그러므로, 소수성 의약품에 관한 한, 본 발명의 하이드로겔은 oβ-CD을 포함하지 않는 하이드로겔에 비해 장점이 있다. 바람직하게, 의약품은 소수성이다. 의약품의 소수성 측정은 옥탄올-물-분배 계수 P이며, 이는 옥탄올 및 물의 혼합물의 평형에서 의약품의 농도의 비율이다. 소수성 의약품에 대해 log P > 0, 바람직하게 log P > 2 이다.
하이드로겔은 착색제 (colorants), 안정제 (stabilizers), 공-용매 (co-solvents), 버퍼(buffers) 및 비슷한 흔한 첨가제를 포함할 수 있다. 만약 및 부피바카인이 의약품으로서 사용되는 정도에서는, 0.01-200 mg/mL 부피의 양으로 사용되는 것이 바람직하다. 더욱이, 의약품은 하이드로겔에 포함되기 이전에 그 자체가, 예를 들어, 50nm에서 200μm의 크기 범위로, 나노- 또는 마이크로입자에 피막으로 싸이게 (encapsulated) 될 수 있다. 이는 PLGA, PCL, 젤라틴(gelatin), 알기네이트 (alginate) 또는 리포좀 (liposomes)에 피막으로 싸이게 될 수 있다.
하이드로겔로부터 부피바카인의 방출은 추가로 약물의 그 위치에서 결정화로 연장될 수 있다. 특히, 하이드로겔의 팽윤 배지로서 알카라인 용액의 사용은, 하이드로겔 매트릭스 내에 부피바카인 결정의 형성을 유도한다. 주위 배지에 결정을 천천히 용해하는 것은 부피바카인의 방출을 조절할 수 있게 한다.
의약품에 추가하여 하나 또는 그 이상의 추가의 성분이 포함될 수 있으며, 바람직하게 추가의 성분은 공동-의약품, 공-용매, 착색제, 및 버퍼로부터 선택된다. 공동-의약품은 하이드로겔에 첨가되는 어느 임이의 추가의 의약품으로 간주할 수 있으며, 바람직하게 의약품은 하이드로겔에 존재하는 적어도 하나의 의약품의 효과를 증강한다. 공-용매는 이것에만 국한하지 않으나, 가소제 (plasticizers) 를 포함한다. 그러한 가소제는 글리세롤 (glycerol) 이다. 하이드로겔 매트릭스에 글리세롤의 첨가는 좀 더 높은 탄력성의 결과가 되지만, 그러나 샘플의 강성도 (stiffness) 에는 영향을 주지 않는다. 결과로 얻어진 하이드로겔은 100에서 300% 사이, 바람직하게는 120에서 250% 사이 브레이크(break)에서 연장 (elongation)을 가질 수 있다.,
하이드로겔의 공급원료 (feedstock)를 만드는 방법은 알려졌다. 그러므로 젤라틴 및 관련된 바이오폴리머를 티라민 (tyramine) 및 관련된 일차 아미노알킬페놀 (aminoalkylphenols) 로 기능화하는 것이 알려졌다. 마찬가지로, 사이클로덱스트린 (cyclodextrin)을 산화하는 것이 알려졌다. 상기 인용되고, 및 여기 참고 문헌으로 포함된 티 등 (Thi et al, RSC Adv. 2017) 을 참조하시오. 중요한 것은, 의학적 응용 분야에서 공통인 것은 모든 형태의 오염을 제거하는 것이다. 실시 예시로서, 하이드로겔은 하기의 방법으로 제조될 수 있다:
1. GTA, oβ-CD, SPS, 리보플라빈 (Riboflavin) 및 부피바카인 (bupivacaine) 용액이 제조된다.
2. 미리-결정된 농도의 GTA, oβ-CD, SPS, 및 리보플라빈 (Riboflavin)이 얻어지도록 용액들을 섞는다. 이 농도들은 바람직한 기계적 및 방출 성질에 따라 변화될 수 있으며, 여기서 더 높은 GTA, oβ-CD (어떤 범위 내에서), 및 SPS 농도는 좀 더 밀도 있게 교차-결합 된 하이드로겔을 초래한다.
3. 얻어진 용액은 그 후 미리-결정된 시간의 양 동안 가시광선에 노출시킨다. 시간은 바람직한 기계적인 성질에 따라 변할 수 있으며, 여기서 낮은 노출 시간은 밀도가 적게 교차-결합된 하이드로겔을 초래한다,
4. 얻어진 하이드로겔은 그 후 부피바카인 용액에 잠기게 하여 부피바카인, 및, 만약 바람직하면, 글리세롤과 같은 공-용매 (co-solvents)가 하이드로겔에 확산 되도록 한다.
5. 하이드로겔은 그 후 건조되고 및 사용할 준비가 된다.
6. 선택적으로, 피막형성된 의약품의 방향성 있는 방출을 확실히 하기 위하여 하이드로겔은, 예를 들어, 하이드로겔에 비교하여 부피바카인의 다른 투과성을 가진 바이오폴리머의 용액으로, 부분적으로 코팅될 수 있다. 코팅은 또한 하이드로겔의 기계적인 성질을 강화시킬 수 있다. 코팅은 단계 6 후에 하이드로겔에 적용될 수 있다. 다른 한편으로, 미리-결정된 모양으로 조개 (shell)의 형태 코팅을 형성하는 것도 가능하고, 및 단계 2의 용액을 이 조개에 도입하며, 여기서 코팅은 하이드로겔의 틀(mould) 로서 작용한다.
실시 예시로서, 코팅된 하이드로겔은 하기와 같이 제조될 수 있다:
1. 적절한 용매에 ((PCL인 경우 이는 디클로로메탄 (dichloromethane)이다)) 바이오폴리머 (예를 들어 PCL) 용액이 제조된다. 사용된 PCL 용액은 0.5-25 wt%의농도 범위이다.
2. 두 가지 선택이 적용될 수 있다:
a. 금속 틀 (mould)을 바이오폴리머 용액에 적신다 (dip). 이 바 이오폴리머 용액은 틀을 코팅한다. 폴리머 용액은 그 후 건조 되도록 놓아두고 및 틀로부터 제거한다. 틀 모양의 코팅이 만 들어졌다.
b. 하이드로겔은 바이오폴리머 용액에 적신다. 이 바이오폴리머 용액은 하이드로겔을 코팅한다. 폴리머 용액은 그 후 하이드 로겔에서 건조되도록 놓아두어 하이드로겔 주변에서 코팅이 형 성 되게 한다. 다른 방법을 사용하여, PCL 용액은 또한 하이드 로겔에 스프레이 (spray) 될 수 있어, 스프레이 코팅을 통해 코팅이 달성된다.
3. 폴리머 용액의 점성도에 따라, 적시는 단계 (dipping step)의 기간, 적시는 단계의 속도 (담금 및 꺼내기) 및 적시기 반복 횟수, 예를 들어, 1에서 10회 사이, 바람직한 코팅의 두께가 얻어질 수 있다.
4. 감소 된 확산 표면 및 하이드로겔로부터 어느 정도의 기계적인 지지 때문에 코팅은 그 후 방향성 있는 방출, 천천히 방출 및 하이드로겔로부터/의 분해를 제공한다.
나노/마이크로 입자에 피막으로 싸인 부피바카인은, 단계 3 이전에, 단계 2에서 용액에 첨가될 수 있으며, 빛에 노출시키고, 이로써 피막에 싸인 부피바카인을 하이드로겔에 로딩 (loading) 할 수 있다. 이 경우 추가의 부피바카인을 단계 4에서 하이드로겔에서 도입 할 수 있으나, 단계 4 는 건너뛸 수도 있다.
상기 방법에서 티라민으로 기능화된 젤라틴 (GTA)이 사용되는 곳에서, GTA 대신에 또는 GTA에 추가하여, 기능화 제제로 기능화된 다른 바이오폴리머가 사용될 수 있다. 비슷하게, 상기 방법에서 부피바카인이 의약품으로서 사용되는 곳에서, 다른 의약품은 물론, 공-의약품 (co-medication,), 공-용매 (co-solvents), 착색제 및 버퍼로부터 선택된 추가의 성분이 사용될 수 있다.
이 방법은 하이드로겔이 사용되는 신체 외부에 교차-결합된 하이드로겔을 위해 사용될 수도 있다. 단계 6이 없는, 상기 방법의 수정으로서, 의약품을 GTA, oβ-CD, 리보플라빈 (Riboflavin), SMPS 및 부피바카인 (bupivacaine) 용액과 섞고 및 의약품이 적용될 부위에 예를 들어, 붓거나 또는 주사하여, 이들을 신체에 투여하는 것도 가능하다. 단계 3은 그 후 생체 내에서 수행된다.
실시 예 (Examples)
구체적인 내용 (specification) 에서 서술된 방법이 적용된다.
재료 (Materials):
젤라틴 (Gelatin) (돼지 피부, 타입 A, 300g bloom strength), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 (1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimide, EDC), N-하이드록시섞신이미드 (N-hydroxysuccinimide, NHS), 티라민 하이드로클로라이드 (tyramine hydrochloride), 2-모르포리노에탄설포닉 에시드 모노하이드레이트 (2-morpholinoethanesulfonic acid monohydrate, MES), 소듐 퍼설페이트 (sodium persulfate, SPS), 소듐 바이카보네이트 (sodium bicarbonate, NaHCO3), 소듐 페리오데이트 (sodium periodate), β-사이클로덱스트린 (
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-cyclodextrin), 글리세롤 (glycerol), 인산염-버퍼 된 생리 식염수 (phosphate-buffered saline, PBS), 리보플라빈 (riboflavin, RB), 및 에틸렌 글라이콜 ( ethylene glycol) 은 시그마-알드리치 (Sigma-Aldrich) 로부터 구입했다. 셀루로오즈 투석 맴브레인 (Cellulose dialysis membranes) (Spectra/PorTM, 0,5 kDa; 12 kDa 분자량 컷-어프) 는 스펙트럼 연구실 (Spectrum Laboratories) 로부터 구입했다. 부피바카인은 시그푸라이드 (Siegfried, Switzerland)로부터 구입했다.
젤라틴- 티라민 ( GTA )의 합성:
젤라틴 타입 A를 50 °C에서 MES 버퍼에 용해시키고 이어서 티라민 (tyramine), EDC 및 NHS를 첨가하였다. 반응 혼합물은 하룻밤 동안 교반시키면서 반응하도록 두었다. 이 혼합물은 그 후 물에 대항하여 투석시키고 및 동결건조시켜 생산물을 얻었다.
티라민 농도 측정
젤라틴의 기능화 정도는 폴리머 용액을 (0.1 %, w/v) 275nm에서 흡광도를 측정하고 및 증류수에 있는 티라민의 알려진 퍼센트의 흡광도를 측정하여 얻어진 검량 곡선으로부터 계산하여 결정되었다.
β- 사이클로덱스트린 (β- cycledextrn )의 산화:
산화된 β-사이클로덱스트린은 소듐 페리오데이트 (sodium periodate)와 반응시켜 제조되었다. 간략하게, β-사이클로덱스트린을 증류수에 분산시키고 이어서 소듐 페리오데이트 (sodium periodate)를 첨가하고 및 실온에서 어두운 곳에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 반응은 에틸렌 글라이콜 (ethylene glycol) 을 첨가하여 종료시켰다. 이 혼합물은 탈 이온화된 물에 대항하여 500 Da (Spectrum Labs)의 MWCO 투석 멤브레인을 사용하여 3일 동안 투석시켰고 및 생산물은 동결건조로 수집하였다. 산화된 정도는 중수소화된 디메틸 설폭사이드 (deuterated dimethyl sulfoxide, DMSO-d6) 또는 산화 중수소 (deuterium oxide, D2O)를 용매로 사용하여, 1H NMR로, 결정되었다. 반면에 β-사이클로덱스트린은 4.8 - 4.9 ppm 대비 4ppm 에서 양성자 비율은 약 2.04를 가지며, 반응 과정은 이 비율이 약 1,49로 변화로서 볼 수 있다.
GTA /β- 사이클로덱스트린 하이드로겔의 조립 (Fabrication of GTA /β -cyclodextrin hydrogels):
하이드로겔 교차결합 전에, GTA, oβ-CD, SPS, 및 리보플라빈 (Riboflavin) 용액이 제조되었다. 달리 제시되지 않는 한, GTA 는 10-25%의 기능화 정도를 가졌으며, 반면에 oβ-CD는 2차 하이드록실 그룹의 산화 정도가 15-30%인 것이 사용되었다. 이 용액들은 섞어 최종 농도가 20wt% GTA, 0-10wt% oβ-CD, 0-100mM SPS 및 0-10mM 리보플라빈 (Riboflavin)이 얻어지도록 하였다. oβ-CD가 없는 샘플이 대조군으로서 사용되었다. 얻어진 용액들은 400-700nm 파장 범위를 사용하여, 가시광선에, 특히 백색-광 램프로부터의 가시광선에 노출시켜 하이드로겔 형성이 될 수 있도록 하였다.
팽윤 비율 (swelling ratio) 결정
팽윤 연구는 주문-제작한 틀 (custom-built molds)을 사용하여 제조한 디스크-모양 (disc-shaped) GTA 하이드로겔에서 수행되었다. 합성 후에, 하이드로겔 샘플은 pH7.4의 PBS에서 37°C에 24시간 동안 담그거나 또는 평형 된 팽윤 (equilibrium swelling)이 달성될 때까지 담갔다. 미리 결정된 시점에서, 과량의 물이 제거되고 및 샘플은 무게를 달았다 (Ws). 하이드로겔은 그 후 동결건조시켜 건조된 무게 (Wd)를 얻었다. 팽윤 비율은 (Ws-Wd)/Wd로 정의된다.
젤 부분을 결정하기 위하여, 샘플은 합성 후 냉동-건조했으며 (Wd1) 및 그 후 물에 24시간 동안 담가, 용해성 부분을 제거하였다. 하이드로겔은 그 후 건조하고 (W d2 ) 및 젤 부분(%)은 (Wd1/Wd2) x 100 %로서 계산되었다.
결정화 (Crystallization)
부피바카인 결정 (bupivacaine crystals)의 형성을 유도하기 위하여, 합성 후 하이드로겔은 0.1M NaHCO3 수용성 버퍼 ((pH8.5) ((선택적으로 30% (v/v) 글리세롤을 함유하는)) 에 2시간 동안 담가 하이드로겔로 약물 결정화 (및 선택적으로 글리세롤이 확산하도록) 를 유도하였다. 하이드로겔은 그 후 37°C에 놓아두어 건조되게 하였다.
기계적 테스트 (Mechanical testing):
압축 시험 (compression testing) 은 디스크-모양의 팽윤 된 하이드로겔에서 동역학측정기 (dynamic mechanical analyzer) (DMA Q800, TA Instruments, UK)를 사용하여 수행되었다. 실험은 실온에서 강제 경사로 속도 (force ramp rate) 3N min-1 에서 18N까지로 조절되는 힘 양식 (controlled force mode )에서 수행되었다. 탄성 계수 (elastic modulus) 는 5-10% 압력에서 응력 변형 곡선 (stress-strain curve) 의 기울기로부터 결정되었다.
테스트 재료의 소성 변형 (plastic deformation) (즉, 원래의 형태/모양/상태로 돌아오지 않음)을 유도하기 위하여 필요한 힘은 최대 용량 500N으로 Mark-10 ES10 매뉴얼 포스 테스트 스탠드 (Mark-10 ES10 manual force test stand)를 사용하여 실온에서 측정되었다. 지름 5mm를 가진 하이드로겔에 횡단면 1cm로 평행-플레이트 디자인 (parallel-plate design)이 사용되었다. 적용된 압축 힘 (compression force) 은 Mark-10 ES10에 병합된 디지털 포스 게이지 (digital force gauge)로 측정되었다.
링-모양의 하이드로겔 (ring-shaped hydrogel) 의 연장 (elongation) 은 주문된 방법을 사용하여, 샘플을 캘리퍼 (caliper) 도구에 올려놓아 측정되었다. 캘리퍼는 먼저, 링의 초기 내부 지름 (inner diameter) 을 측정하기 위하여 사용되고, 및 그 후 점점 확장된다. 깨어졌을 때 링의 내부 지름이 기록되었다. 연장은, 그 후 ((깨어졌을 때 ID (ID upon breaking) - 휴지상태에의 ID (ID resting state)/휴지상태에의 ID (ID resting state) * 100%로서 계산되었다.
유동학적 성질 (Rheological Behavior):
GTA 와 oβCD 사이의 상호작용을 연구하기 위하여, 유동학적 실험이 수행되었다.
유동학-겔화 시간 (Rheology - Gelation Time)
기능화된 젤라틴 및 oβCD 용액 (최종 농도 각각, 20% 및 2% (w/v)) 을 혼합한 바로 직후에, 이 용액은 유량계 플레이트 (rheometer plate) 에 놓고 및 37 °C에서 시간에 따른 겔화를 모니터하였다 ((압박 (strain) 은 1%로 일정하게 세트하고 및 각 진동수 (angular frequency) 는 1rad/s로)). 대략 8분에, 저장 계수 (storage modulus, G') 와 점성 계수 (viscous modulus, G'') 사이에 교차가 관찰되었으며, G' 이 G''보다 더 높았고, 이는 겔화 시점을 의미한다. 겔화는 총 90분 동안 모니터 되었으며, 그 후 실험은 중지되었다. 이 실험은 최종 하이드로겔에서, 페놀-페놀 커플링 (phenol-phenol coupling) 이외에, oβCD와 수정된 폴리머 사이에 추가의 교차결합 ((쉬프 베이스 반응 (Schiff base reaction); 호스트-게스트 상호 작용 (host-guest interactions)) 이 또한 있음을 명확히 확인한다.
유동학-동적 증폭 테스트 (Rheology-Dynamic amplitude test) ((고응력 변형 (high strain deformation))
겔화 실험에 이어, 네트워크에서 교차결합 상호작용의 가역성을 평가하기 위하여 동적 진동 진폭 테스트 (dynamic oscillatory amplitude test) 가 수행되었다. 낮은 압박 (low strain, 1%) 및 높은 압박 (high strain, 2000%)의 교대되는 사이클로, 고정 각 진동수 (constant angular frequency) 1rad/s이 적용되었고 및 G' 및 G''가 모니터 되었다. 각 사이클은 200초 동안 수행되었다 (도 8). 낮은 압박에서 (1%), G' (열린 동그라미) 는 G'' (회색 동그라미)보다 높았으며, 이는 고체와-유사한 행동을 제시한다. 그 후, 다음 사이클에서, 압박은 2000%로 증가 되었고, 및 G''가 G'보다 더 높았으며, 이는 점액성-유사한 행동을 제시한다. 다음 단계에서, 압박이 감소하였을 때, 재료는 이의 원래의 강성도로 회복될 수 있었다. 이 실험은. oβCD 와 티라민-기능화된 젤라틴 사이의 상호작용의 존재로, 디타이로신 교차결합 (dityrosine crosslinks) 에 추가하여 희생적 결합 (sacrificial bonds) 으로서 작용하여, 하이드로겔 재료의 증가 된 기계적 성질에 기여하기 때문에, 하이드로겔 재료의 자기-회복 능력을 보여준다.
약물 로딩 및 시험관 내 약물 방출 에세이 Drug Loading and In vitro drug release assay)
약물 방출 성질의 조사를 위하여, 얻어진 하이드로겔은 부피바카인 50mg/mL 수용액에 24시간 동안 담가 부피바카인으로 로드하고 (loaded), 이어서 매트릭스 내부에서 pH-유도된 부피바카인 결정화를 하였다.
하이드로겔로부터의 부피바카인의 방출은 하이드로겔을 37° C에서 1mL의 0.1M 구연산염 버퍼(citrate buffer), pH 6, 를 함유하는 바이알 (vial)에 넣어 측정되었다.
미리 결정된 시점에서, 방출된 용액으로부터 100 uL 샘플 앨리쿼트를 취하고 및 신선한 버퍼로 대체하였다. 샘플은 1:10으로 희석시켰다. 부피바카인 방출은 암모늄 포르메이트 (ammonium formate) (10mM, pH 2.4) 및 아세토니트릴/물/포르믹 에시드 (acetonitrile/water/formic acid) (96:5:0.2, v:v:v)의 혼합물을 이동 상 (mobile phase) 으로 사용하여 UPLC로 측정하였다.
분석 결과
증가하는 농도의 광개시제 (photoinitiator) 와 함께 하이드로겔의 팽윤 비율 (swelling ratio) 및 솔 분획 (sol fraction) 이 분석 되었다. 팽윤 비율은 테스트 된 모든 농도에서 비슷하였다; 4보다 약간 위였다. 솔 분획(겔의 비-교차결합된 부분)은 2mM 농도에서, 0%에 가깝게, 가장 낮았으며, 다른 하이드로겔에서는 대략 1%이었다. 2mM 이 하이드로겔에서는 바람직한 농도이다.
하이드로겔 (대조군) 이 10, 15 및 20wt% GTA에 근거하고, 및 리보플라빈/SPS를 광개시제로서 사용하여, 고정된 시간 동안 가시광선에 노출하여, 제조되었다. GTA 함량이 20%인 하이드로겔은 최대 압축력 저항 (compressive force resistance) 52±13N를 보였다. 글리세롤 처치 후에, 10% GTA 함량을 가진 하이드로겔은 압축력 200에서 400N 사이를 보이며, 및 15% GTA 함량을 가진 하이드로겔은 400N보다 더 큰 압축력을 보였다. 20% GTA 함량을 가진 하이드로겔은, 400N보다 훨씬 상위인 스코어를 보이며, 압축에 가장 저항적이었다 (도 9).
추가로, 글리세롤 처치 전 및 후에 링-모양 하이드로겔의 연장이 80.3 ± 6.5%에서 189.3 ± 56.8%로 각각 상당히 증가하였으므로, 하이드로겔 매트릭스에 글리세롤의 첨가는 탄력성을 개선 시켰다 (도 10).
이번에는 고정된 GTA 함량 20wt%로, 증가 된 SPS 농도를 사용하고, 이어서 가시광선에 노출 시켜, 다시 한번, 하이드로겔 (대조군) 이 만들어졌다. 0mM SPS 에서 하이드로겔은 형성되지 않았다. 낮은 농도의 하이드로겔은 이의 형태를 유지 하지 않았다. 더 높은 농도의 SPS는 하이드로겔이 기계적 테스터 (mechanical tester) (500N) 의 최대 역량을 초과하게 하였다. 본 발명에 근거하여, 선택된 SPS의 농도는 최적의 기계적 성질 및 가장 낮은 세포독성 효과를 나타냈다.
이번에는 그러나 고정된 GTA 함량 20 wt%로, 고정된 RB/SPS 농도 및 다른 양의 oβ-CD, 0wt% (대조군), 2wt% (발명), 4wt% (발명) 및 6wt% (발명) 다시 한번, 하이드로겔 이 만들어졌다. 더 높은 농도의 oβ-CD는 감소된 팽윤을 초래하였으며 및 그러므로 증가된 교차결합을 초래하였다. 팽윤 비율은 약 6에서 3으로 다양했다.
압축력 계수에 대해 방사 시간 (irradiation time) 의 효과가 GTA 함량 20wt%, 고정된 비율의 RB/SPS 및 고정된 농도의 oβ-CD로 제조된 하이드로겔에 대하여 평가되었다. 증가된 방사 시간은 하이드로겔의 압축력 계수의 증가를 초래하였다. 압축력 계수는 167.5 (±20) kPa (5분)부터, 328.3 (±29) kPa (10분)부터; 455.7 (±63) kPa (20분)부터, 및 552.3 (±138) kPa (30분) 부터로 나타났다. 방사 시간의 증가는 또한 하이드로겔의 감소된 팽윤을 초래하였으며, 이는 증가 된 교차결합과 일치한다. 팽윤은 방사 시간 10과 30분 사이 동안에 4 이상 값에 도달한다. 하이드로겔에 글리세롤의 첨가는 압축력 계수에 변화는 초래하지 않았다 (도 11).
여러 다양한 농도의 oβ-CD로 하이드로겔이 다시 한번 제조되었다. 하이드로겔에 부피바카인 병합의 압축력 계수에 대한 효과가 테스트 되었다. 압축력 계수에는 아무 효과가 없는 것이 발견되었다. 이전에 결정된 대로, oβ-CD의 증가는 하이드로겔의 압축력 계수를 증가시킨다.
하이드로겔은, 상기 인용된, 티 등 (Thi et al, RSC Adv. 2017) 에 따라 GTA 함량 20wt%, HRP 0.5 EU/mL, H2O2 0.04%, 및 다른 농도의 oβ-CD로 만들어졌다. 이들은, 비슷한 함량의 GTA 및 oβ-CD, 그러나 RB 및 SPS를 광개시제로 제조한, 본 발명에 따라 만들어진 하이드로겔과 비교되었다. 본 발명에 따른 하이드로겔은 같은 폴리머 농도에서 좀 더 높은 압축력 계수들을 보였다.
본 발명의 하이드로겔의 별도 성분의 세포독성이 인간 MSC 세포를 사용하여 생/사 에세이 (Live/Dead assay) 를 사용하여 테스트 되었다. 세포는 화합물 (PBS에 용해) 에 1시간 동안 언급된 농도에서 노출 시켰다. 세포 생존력은, 하이드로겔을 PBS 만에 1시간 동안 노출된, 대조군 웰에 비교하였다. 생/사 에세이는 48시간 후에 제조사의 프로토콜에 따라 수행되었다. 세포 생존력은 테스트 된 모든 리보플라빈 및 oβ-CD 농도에서 대조군과 비슷하였다.
인간 MSCs의 대사 활성이 알라마불루TM 에세이 (alamarBlueTM assay)를 사용하여 평가되었다. 세포는, 상기 인용된 티 등 (Thi et al, RSC Adv. 2017) 에 따른 하이드로겔, 또는 동등한 GTA 함량의 본 발명에 따른 하이드로겔에 노출시켰다. 이어서, 에세이는 프로토콜에 따라 수행되었다. 테스트 된 하이드로겔들의 대사 활성은 대조군과 거의 비슷하였으며, 이는 현 광개시제의 세포적합성을 확인한다. 글리세롤 처리 전 및 후의 하이드로겔에서 세포 생존력 또는 대사 활성에서 의미 있는 차이는 관찰되지 않았다. 더 나아가, 하이드로겔 내에서 부피바카인의 결정화를 유도하기 위하여 알카라인 버퍼 (alkaline buffer)의 사용은, 세포와 접촉되었을 때 어느 세포독성 효과도 초래하지 않았다.
부분적으로 PLGA-코팅된 하이드로겔로부터 결정화된 부피바카인의 방출은 0.01 M 구연산 버퍼 (citrate buffer) pH 6.0에서 168시간을 초과하였다. 방출 프로파일은 초기 버스트 방출 (burst release) (첫 번 8시간에 총 약물 함량의 약 20%), 이어서 부피바카인의 거의-선상 방출 (near-linear release) 상으로 특징지어진다. 실험 완료 후에 하이드로겔의 분해에 의해 결정된 대로, 168시간의 약물 방출 후에, 총 약물 함량의 20%는 하이드로겔 내에 남아 있었다 (도 12).
방향성 있는 방출에 대해 코팅의 영향을 결정하기 위하여, 메틸렌-불루 (methylene-blue) 함유하는 하이드로겔이 케스팅으로 얻어진 180μm-두께 PCL 필름에 케스트 (cast) 되었다. 하이드로겔로부터 메틸렌 불루의 방출은 3% 알기네이트 겔 (alginate gel) 에서 시뮬레이션 되고, 칼슘 클로라이드와 교차-결합하여 조직-유사한 일관성을 얻었다. 단지 하이드로겔의 꼭대기 부분만 PCL로 코팅되었다. 샘플은 0, 1, 2, 및 3시간에 검사되었다. 방출 방향에 어떤 중력 효과도 제거하기 위하여 하이드로겔은 수직으로 위치하게 하였다. 눈으로 검사하였을 때 메틸렌 불루는 단지 비-PLC-커버 된 방향으로만 방출되었다. 같은 실험이 부피바카인으로 수행되었다. 누적된 방출이 평가되었으며 및 PLC-커버 된 방향으로부터 8시간 후에 약 2mg에 도달하는 것으로 발견되었으며, 반면에 비-PLC-커버 된 방향에서는 이는 1시간 내에 도달되었다. 이는 코팅은 하이드로겔 내에서 의약품의 방향성 있는 방출을 제공하는 데 사용될 수 있음을 확인 한다.

Claims (20)

  1. 적어도 하나의 의약품을 포함하는 의약품의 생체 내 방출을 위한 하이드로겔로서, 여기서 하이드로겔은
    (i) 산화된 β-사이클로덱스트린 (β-cyclodextrin), 바람직하게는 일차 아미노알킬페놀 (primary aminoalkylphenol) 로, 좀 더 바람직하게는 티라민 (tyramine, GTA) 으로 기능화된 젤라틴과 게스트-호스트 상호작용 (guest-host interactions)을 형성할 수 있는 페놀성 하이드록실 그룹 (phenolic hydroxyl groups) 을 도입한 기능화 제제로 기능화된 단백질-근거한 바이오폴리머 (biopolymer), 및
    (ii) 산화된 β-사이클로덱스트린 (β-cyclodextrin, oβ-CD) , 을 포함하고,
    상기 하이드로젤은 생체 적합한 광개시제 (biocompatible photoinitiator) 의 존재하에서 가시광선에 노출을 통해 교차-결합되어, (팽윤 무게-건조 무게)/건조 무게로서 계산하여 2-20 범위의 팽윤의 결과가 되고, 및 여기서 생체 적합한 광개시제는 리보플라빈 (riboflavin) 및 소듐 퍼설페이트(sodium persulfate)의 조합인, 하이드로겔.
  2. 제1항의 하이드로겔에 있어서, 추가로 공-용매 (co-solvent)를 포함하고, 바람직하게는 여기서 공-용매는 가소제 (plasticizer) 인, 하이드로겔.
  3. 제2항의 하이드로겔에 있어서, 여기서 가소제는 글리세롤 (glycerol )인, 하이드로겔.
  4. 제1항 내지 제3항의 어느 한 항의 하이드로겔에 있어서, 여기서 oβ-CD 내의 2차 하이드록실 그룹의 10에서부터 30%까지, 바람직하게는 15-25가 알데히드 그룹 (aldehyde groups) 으로 전환된, 하이드로겔.
  5. 제1항 내지 제4항의 어느 한 항의 하이드로겔에 있어서, 여기서 oβ-CD의 양은 하이드로겔의 무게로 0.1 % 에서부터 10%까지, 바람직하게는 하이드로겔의 무게로 2%에서 6%의 범위에 있는, 하이드로겔.
  6. 제1항 내지 제5항의 어느 한 항의 하이드로겔에 있어서, 부피바카인 (bupivacaine)을 의약품으로서 포함하고, 바람직하게는 결정 형태로, 0.01-200mg/mL 부피의 양으로 포함하는, 하이드로겔.
  7. 제1항 내지 제6항의 어느 한 항의 하이드로겔에 있어서, 여기서 의약품은 바이오폴리머에 피막으로 싸이고 (encapsulated), 바람직하게는 PLGA, PCL, 젤라틴 (gelatin), 알기네이트 (alginate), 또는 리포좀 (liposomes) 에 피막으로 싸이는, 하이드로겔.
  8. 제1항 내지 제7항의 어느 한 항의 하이드로겔에 있어서, 부피바카인 (bupivacaine)을 의약품으로서 포함하고 및 하나 또는 그 이상의 추가의 성분을 포함하고, 바람직하게는 추가의 성분은 공-의약품 (co-medication), 착색제 (colorants), 및 버퍼 (buffers) 로부터 선택되는, 하이드로겔.
  9. 제1항 내지 제8항의 어느 한 항의 하이드로겔에 있어서,
    (a) 기능화 제제, 바람직하게는 일차 아미노알킬페놀 (primary aminoalkylphenol)로 기능화된 바이오폴리머 내에 페놀-페놀 교차결합 (phenol-phenol crosslinks);
    (b) 기능화된 바이오폴리머에 존재하는 아미노 그룹과 oβ-CD의 알데히드 그룹 사이에 쉬프-베이스 교차결합 (Schiff-base crosslinks), 및
    (c) 바이오폴리머에 이식된 일차 아미노알킬페놀의 페놀 잔기와 oβ-CD 구멍 (oβ-CD cavity) 사이에 게스트-호스트 상호작용 (guest-host interactions), 타입의 교차결합을 포함하는, 하이드로겔.
  10. 제1항 내지 제9항의 어느 한 항의 하이드로겔에 있어서, 동역학 분석 (dynamic mechanical analysis)으로 조절되는 힘의 양식에서 (controlled force mode) 강제 경사로 속도 (force ramp rate) 3N min-1 에서 18N까지로 5-10% 압력에서 얻은 응력 변형 곡선 (stress-strain curve) 의 기울기로부터 측정된 탄성 계수 (modulus of elasticity), 100에서 600 kPa 사이를 포함하는, 하이드로겔.
  11. 제1항 내지 제10항의 어느 한 항의 하이드로겔에 있어서, 부분적으로 코팅으로 커버 되고 (covered), 바람직하게는 생체 분해 가능한 폴리머의 코팅, 바람직하게는 PLGA, PCL, 젤라틴 (gelatin) 또는 알기네이트 (alginate)의 코팅으로 커버 된, 하이드로겔.
  12. 제1항 내지 제11항의 어느 한 항의 하이드로겔에 있어서, 여기서 단백질 근거한 바이오폴리머 (i) 는 실크 (silk), 콜라겐 (collagen), 휘브린 (fibrin) 또는 젤라틴 (gelatin), 좀 더 바람직하게는 젤라틴으로부터 선택되는, 하이드로겔.
  13. 제1항 내지 제12항의 어느 한 항의 하이드로겔에 있어서, 여기서, 기능화 제제 (functionalisation agent) 는 일차 아미노알킬페놀 (primary aminoalkylphenol), 바람직하게는 티라민 (tyramine)인, 하이드로겔.
  14. 제1항 내지 제13항의 어느 한 항의 하이드로겔에 있어서, 여기서 의약품은 소수성 의약품 (hydrophobic medication) 인, 하이드로겔.
  15. 제14항의 하이드로겔에 있어서, 여기서 기능화 제제로 기능화된 단백질 근거한 바이오폴리머는 티라민으로 기능화된 젤라틴 (GTA) 인, 하이드로겔.
  16. 제1항 내지 제15항의 어느 한 항에 따른 하이드로겔에 있어서, 팽윤 정도가 대략 4의 범위를 갖고 및 동역학 분석 (dynamic mechanical analysis) 으로 조절되는 힘의 양식에서 (controlled force mode) 강제 경사로 속도 (force ramp rate) 3N min-1 에서 18N까지로 5-10% 압력에서 얻은 응력 변형 곡선 (stress-strain curve) 의 기울기로부터 측정된 탄성 계수 (modulus of elasticity)는, 대략 400 kPa을 가지고, 및
    (a) 뼈에 붙이기 위한 구멍을 제공하거나, 또는
    (b) 뼈의 일부를 포함하기 위한 슬리브 (sleeve) 모양이거나, 또는
    (c) 엄지손톱 (thumbnail) 모양이고 및 뼈에 고정을 위한 거친 부분을 포함하는, 하이드로겔.
  17. 제1항 내지 제16항의 어느 한 항에 따른 하이드로겔에 있어서, 링-모양의 하이드로겔 (ring-shaped hydrogel) 로부터 샘플을 캘리퍼 (caliper) 도구에 올려놓아 측정한 대로, 링의 초기 내부 지름 (inner diameter, ID) 을 측정하고, 및 그 후 점점 링을 확장하여 측정하고 및 ((깨졌을 때 ID (ID upon breaking) - 휴지상태에의 ID (ID resting state)/휴지상태에의 ID (ID resting state) * 100%로서 연장을 계산하였을 때, 100에서부터 300% 사이, 바람직하게는 120에서 250% 사이의 브레이크에서 연장 (elongation) 을 가지는, 하이드로겔.
  18. 선행 청구항들 중 어느 한 항에 따른 하이드로겔을 제조하는 방법으로서, 그 방법은:
    - 기능화 제제로 기능화한 단백질 근거한 바이오폴리머, oβ-CD, 생체 적합한 광개시제, 및 선택적으로 제1항에서 정의한 의약품의 용액의 혼합물을 제조하고,
    - 이 용액을 가시광선에 노출하여 하이드로겔을 생성하고, 및
    - 만약 이 혼합물에 의약품이 포함되지 않았다면: 하이드로겔을 의약품 용액과 접촉시키고, 이로써 의약품이 하이드로겔 안으로 확산 되게 하고,
    - 하이드로겔을 건조하는 것을 포함하는, 방법.

  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 하이드로겔로서, 근골격 장애, 바람직하게는 감염 (infection), 염증 (inflammation), 악성 진행 (malignant processes), 성장 장애 (growth disorders), 퇴행성 장애 (degenerative disorders), 정신적 외상 (trauma), 자가-면역 질환 (auto-immune diseases) 또는 이러한 장애로부터 일어나는 통증의 치료 (수술적 치료)에 사용하는 용도로서의, 하이드로겔.
  20. 제19항에 따른 하이드로겔에 있어서, 이는
    (a) 기능화 제제로 기능화시킨 바이오폴리머를 의약품과 액체형태에서 섞고 (또는 마이크로 입자와 피막에 싸이게 하고)
    (b) oβ-CD로 기능화시킨 바이오폴리머와의 조합으로 투여하여, 바람직하게는 주사로 투여하여 생체 내에서 제조되고, 및
    상기 조합을 생체 내에서 기시광선에 노출시켜,생체 내에서 하이드로겔이 생성되는, 하이드로겔.
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