CN113912608A - 嘧啶并嘧啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

嘧啶并嘧啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

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Abstract

本公开涉及嘧啶并嘧啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示的嘧啶并嘧啶酮类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为SOS1抑制剂的用途和在制备用于治疗通过对SOS1的抑制而改善的病况或病症的药物中的用途。

Description

嘧啶并嘧啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
技术领域
本公开属于医药领域，涉及一种通式(I)所示的嘧啶并嘧啶酮类衍生物、其制备方法、含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为SOS1抑制剂的用途和在制备用于治疗通过对SOS1的抑制而改善的病况或病症的药物中的用途。
背景技术
RAS是在肿瘤中突变率最高的致癌基因之一，约30％的人类恶性肿瘤与RAS基因的突变有关。RAS家族包括KRAS，NRAS和HRAS，其中KRAS突变最为常见，约占85％。KRAS被激活以后，通过以RAF-MEK-ERK，PI3K-AKT-mTOR及TIAM1-RAc为代表的众多下游信号通路，调控细胞增殖、存活、迁移及代谢等多个方面的功能。KRAS基因突变后，蛋白持续处于活化状态，导致下游信号通路持续激活而促进肿瘤发生。
由于KRAS蛋白表面缺乏传统意义上的小分子结合位点，并与鸟苷酸有着超高亲和力而极难被抑制，长久以来被认为是不可成药的药物靶点。但基于KRAS异常激活在癌症进展中的重要性和普遍性，KRAS一直并仍然是药物开发非常关注的靶点。目前针对抑制KRAS通路的药物开发思路主要有以下几个方面：
1)针对KRAS G12C开发的小分子共价抑制剂，可以将G12C突变体不可逆地锁定在失活状态，目前安进和mirati公司的临床I期数据都显示了不俗的效果。但KRAS G12C的突变只是其诸多突变的一种，其他重要突变体诸如G12V、G12D、G12S、G12A、G13V/D等依然缺乏有效药物。
2)在KRAS上寻找其他可以靶向更多突变体的位点：主要针对结合下游效应分子的位点/与蛋白分子激活相关的位点，目前都处于临床前阶段，对活性抑制的IC50普遍在微摩尔级别。
3)针对KRAS下游信号蛋白的抑制：例如针对RAF、MEK、ERK等抑制剂的开发，目前临床上单用多效果不佳。
4)针对KRAS上游通路的抑制：如SHP2的抑制剂等。
5)针对KRAS的修饰及定位：如法尼基转移酶等阻断KRAS的膜定位从而达到抑制其作用的效果。
6)通过RNAi的方法敲低KRAS的表达。
总体而言，除了KRAS G12C抑制剂以外，目前仍缺乏对多种突变有效的广谱KRAS抑制剂。而阻断KRAS的激活分子与KRAS的结合，比如选择性抑制SOS1--即鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)的小分子抑制剂，能通过干扰RAS-SOS1相互作用而阻断KRAS的激活，能达到广谱抑制KRAS活性的目的。
KARS蛋白是一种小GTP酶(small GTPase)，在细胞内，KRAS蛋白在失活状态(与鸟苷二磷酸(GDP)结合)和激活状态(与鸟苷三磷酸(GTP)结合)之间转换。这种转变受到鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)和GTP酶激活蛋白(GAP)的调控。KRAS的GEF主要有三类，分别是SOS(sevenless son)1&2，Ras-GRF和Ras-GRP，其中后两类只在神经元及白细胞中表达，只有SOS在多种组织中广泛表达，被认为在RAS的激活中起到主导作用。由于SOS1的表达量较SOS2更高，且较SOS2的活性更强，目前针对SOS的研究主要集中在SOS1。SOS1对于KRAS蛋白的具体激活途径如下：上游信号(如生长因子)激活膜表面受体后，通过SHP2-Grb2激活SOS1，SOS1与KRAS结合，通过引起一系列构象变化，催化KRAS与GDP的解离，进而与GTP结合，形成具有活性的KRAS-GTP。
已经公开的作为SOS1抑制剂的化合物的专利包括WO2018115380A1、WO2019122129A1、WO2018172250A1和WO2016077793A1等。
发明内容
本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
Figure BDA0003155697210000021
其中：
环A为芳基或杂芳基；
R0选自烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选地被选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-S(O)2R9和-C(O)R9中的一个或多个取代基取代；其中，R9选自氢、烷基、卤代烷基、羟烷基、-(CH2)qNR6R7、环烷基和杂环基；
R选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基烷基和羟烷基；
R1选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基和环烷基；
R2选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、羟基、氰基、环烷基和杂环基，其中所述的烷基、环烷基和杂环基各自独立地任选地被选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、硝基和氰基中的一个或多个取代基取代；
R3选自氢、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选地被选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R4和R5相同或不同，各自独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基和-NR6R7；
R8相同或不同，各自独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、-(CH2)qNR6R7、硝基、羟基、羟烷基、-S(O)2烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选地被选自羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟烷基、-(CH2)qNR6R7、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基取代；
R6和R7相同或不同，各自独立地选自氢、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
q为0、1或2；
n为0、1、2、3、4或5。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R0选自环烷基、杂环基和杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基和杂芳基各自独立地任选地被选自烷基和-C(O)R9中的一个或多个基团取代；R9为烷基。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R0选自取代或未取代的环丙基、吡唑基、四氢吡喃基和哌啶基，所述的取代为被C1-6烷基或-C(O)R9中的一个或多个基团取代；R9为C1-6烷基。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
Figure BDA0003155697210000041
其中R、R0、R1-R5、R8和n如通式(I)中所定义。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)或(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
Figure BDA0003155697210000042
其中R、R0、R1、R4、R8和n如通式(I)中所定义。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)、(II)或(III)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R选自氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；优选地，R为氢或C1-6烷基；进一步优选为氢或甲基。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)、(II)或(III)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R1选自氢、卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；优选地，R1为C1-6烷基；更优选为甲基。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)或(II)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R2为氢或C1-6烷基；优选地，R2为C1-6烷基；更优选地，R2为甲基。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)或(II)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R3为氢或C1-6烷基；优选地，R3为氢。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)、(II)或(III)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R4选自氢、卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；优选地，R4为氢。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)或(II)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R5选自氢、卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；优选地，R5为氢。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)、(II)或(III)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R8相同或不同，各自独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、-(CH2)qNR6R7、羟基、羟烷基和-S(O)2烷基，其中所述的烷基和卤代烷基各自独立地任选地被选自羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、羟烷基和-(CH2)qNR6R7中的一个或多个取代基取代。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)、(II)或(III)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R8相同或不同，各自独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氨基或-(CH2)qNR6R7，其中所述的C1-6烷基和卤代C1-6烷基任选地被选自羟基和卤素中的一个或多个取代基取代；
q为0；R6和R7为氢。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)、(II)或(III)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R6选自氢、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；优选地，R6为氢。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)、(II)或(III)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R7选自氢、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；优选地，R7为氢。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)、(II)或(III)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R9为C1-6烷基或卤代C1-6烷基；优选地，R9为C1-6烷基。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)、(II)或(III)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中n为1或2，优选2。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)、(II)或(III)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中q为0或1，优选0。
在本公开的一些优选的实施方案中，所述的通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R为氢或C1-6烷基；R0选自取代或未取代的环丙基、吡唑基、四氢吡喃基和哌啶基，所述的取代为被C1-6烷基或-C(O)R9中的一个或多个基团取代；R9为C1-6烷基；R1选自氢、卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；R4选自氢、卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；R8相同或不同，各自独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氨基或-(CH2)qNR6R7，其中所述的C1-6烷基和卤代C1-6烷基任选地被选自羟基和卤素中的一个或多个取代基取代；q为0；R6和R7为氢；且n为1或2。
环A本公开的典型化合物包括但不限于：
Figure BDA0003155697210000061
Figure BDA0003155697210000071
Figure BDA0003155697210000081
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐。
本公开的另一方面涉及通式(IA)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
Figure BDA0003155697210000091
其中：
X为卤素；
R1选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基和环烷基；
R、R0、R4和R5如通式(I)中所定义。
本公开的另一方面涉及通式(IIIA)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
Figure BDA0003155697210000092
其中：
X为卤素；
R1选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基和环烷基；
R、R0和R4如中所通式(I)中所定义。
本公开的典型化合物包括但不限于：
Figure BDA0003155697210000093
Figure BDA0003155697210000101
本公开的另一方面涉及一种制备通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
Figure BDA0003155697210000102
通式(IA)的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐与通式(IB)或其盐(优选为盐酸盐)反应，得到通式(I)的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中X为卤素，优选氯；
环A、R、R0-R5、R8和n如通式(I)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
Figure BDA0003155697210000111
通式(IA)的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐与通式(IIB)或其盐(优选为盐酸盐)反应，得到通式(II)的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中X为卤素，优选氯；
R、R0-R5、R8和n如通式(II)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
Figure BDA0003155697210000112
通式(IIIA)的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐与通式(IIIB)或其盐(优选为盐酸盐)反应，得到通式(III)的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中X为卤素，优选氯；
R、R0、R1、R4、R8和n如通式(III)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的本公开通式(I)、(II)、(III)或表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本公开进一步涉及通式(I)、(II)、(III)或表A所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物，在制备用于抑制SOS1的药物中的用途。
本公开进一步涉及通式(I)、(II)、(III)或表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防癌症、炎症、RAS病、努南综合征(NS)、伴有多斑的努南综合征(NSML)、毛细血管畸形-动静脉畸形综合征(CM-AVM)、科斯特洛综合征(CS)、心-面-皮肤综合症(CFC)、莱格斯综合征、遗传性牙龈纤维瘤病、或其它增殖性疾病的药物中的用途，优选癌症；所述的癌症选自黑色素瘤、皮肤癌、肝癌、肾癌、肺癌、鼻咽癌、胃癌、食道癌、结肠直肠癌、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌、胰腺癌、真性红细胞增多症、儿科肿瘤、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、尿路上皮癌、输尿管肿瘤、前列腺癌、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、白血病、头颈瘤、子宫内膜癌、甲状腺癌、淋巴瘤、肉瘤、骨瘤、成神经细胞瘤、神经母细胞瘤、脑瘤、骨髓瘤、星形细胞瘤、胶质母细胞瘤和胶质瘤；所述的RAS病优选为1型神经纤维瘤病(NF1)；所述的肺癌优选为非小细胞肺癌，进一步优选为转移性非小细胞肺癌；所述的白血病优选为慢性淋巴细胞白血病或急性髓性白血病；所述的淋巴瘤优选为弥漫性大B细胞淋巴瘤；所述的骨髓瘤优选为多发性骨髓瘤；所述的骨瘤优选为骨软骨瘤；所述的肝癌优选为肝细胞癌；所述的结肠直肠癌优选为结肠癌或直肠癌；所述的头颈癌优选为头颈鳞状细胞癌；所述的肉瘤优选为骨肉瘤。
本公开还涉及一种抑制SOS1的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)、(II)、(III)或表A或所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物。
本公开还涉及一种治疗和/或预防SOS1介导的疾病的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)、(II)、(III)或表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物。
本公开还涉及一种治疗和/或预防癌症、炎症、RAS病、努南综合征(NS)、伴有多斑的努南综合征(NSML)、毛细血管畸形-动静脉畸形综合征(CM-AVM)、科斯特洛综合征(CS)、心-面-皮肤综合症(CFC)、莱格斯综合征、遗传性牙龈纤维瘤病、或其它增殖性疾病的方法，优选治疗癌症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)、(II)、(III)或表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物；其中所述的癌症优选选自黑色素瘤、皮肤癌、肝癌、肾癌、肺癌、鼻咽癌、胃癌、食道癌、结肠直肠癌、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌、胰腺癌、真性红细胞增多症、儿科肿瘤、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、尿路上皮癌、输尿管肿瘤、前列腺癌、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、白血病、头颈瘤、子宫内膜癌、甲状腺癌、淋巴瘤、肉瘤、骨瘤、成神经细胞瘤、神经母细胞瘤、脑瘤、骨髓瘤、星形细胞瘤、胶质母细胞瘤和胶质瘤；所述的RAS病优选为1型神经纤维瘤病(NF1)；所述的肺癌优选为非小细胞肺癌，进一步优选为转移性非小细胞肺癌；所述的白血病优选为慢性淋巴细胞白血病或急性髓性白血病；所述的淋巴瘤优选为弥漫性大B细胞淋巴瘤；所述的骨髓瘤优选为多发性骨髓瘤；所述的骨瘤优选为骨软骨瘤；所述的肝癌优选为肝细胞癌；所述的结肠直肠癌优选为结肠癌或直肠癌；所述的头颈癌优选为头颈鳞状细胞癌；所述的肉瘤优选为骨肉瘤。
本公开进一步涉及一种通式(I)、(II)、(III)或表A示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物组合物，其用作药物。
本公开还涉及通式(I)、(II)、(III)或表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其用作SOS1抑制剂。
本公开还涉及通式(I)、(II)、(III)或表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其治疗和/或预防SOS1介导的疾病。
本公开还涉及通式(I)、(II)、(III)或表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其用于治疗和/或预防癌症、炎症、RAS病、努南综合征(NS)、伴有多斑的努南综合征(NSML)、毛细血管畸形-动静脉畸形综合征(CM-AVM)、科斯特洛综合征(CS)、心-面-皮肤综合症(CFC)、莱格斯综合征、遗传性牙龈纤维瘤病、或其它增殖性疾病，优选用于治疗和/或预防癌症；其中所述的癌症优选选自黑色素瘤、皮肤癌、肝癌、肾癌、肺癌、鼻咽癌、胃癌、食道癌、结肠直肠癌、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌、胰腺癌、真性红细胞增多症、儿科肿瘤、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、尿路上皮癌、输尿管肿瘤、前列腺癌、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、白血病、头颈瘤、子宫内膜癌、甲状腺癌、淋巴瘤、肉瘤、骨瘤、成神经细胞瘤、神经母细胞瘤、脑瘤、骨髓瘤、星形细胞瘤、胶质母细胞瘤和胶质瘤；所述的RAS病优选为1型神经纤维瘤病(NF1)；所述的肺癌优选为非小细胞肺癌，进一步优选为转移性非小细胞肺癌；所述的白血病优选为慢性淋巴细胞白血病或急性髓性白血病；所述的淋巴瘤优选为弥漫性大B细胞淋巴瘤；所述的骨髓瘤优选为多发性骨髓瘤；所述的骨瘤优选为骨软骨瘤；所述的肝癌优选为肝细胞癌；所述的结肠直肠癌优选为结肠癌或直肠癌；所述的头颈癌优选为头颈鳞状细胞癌；所述的肉瘤优选为骨肉瘤。
可将活性化合物制成适合于通过任何适当途径给药的形式，通过常规方法使用一种或多种药学上可接受的载体来配制本公开的组合物。因此，本公开的活性化合物可以配制成用于口服给药、注射(例如静脉内、肌肉内或皮下)给药，吸入或吹入给药的各种剂型。本公开的化合物也可以配制成例如片剂、硬或软胶囊、水性或油性混悬液、乳剂、注射液、可分散性粉末或颗粒、栓剂、锭剂或糖浆等剂型。
作为一般性指导，本公开活性化合物优选是以单位剂量的方式，或者是以患者可以以单剂自我给药的方式。本公开化合物或组合物的单位剂量的表达方式可以是片剂、胶囊、扁囊剂、瓶装药水、药粉、颗粒剂、锭剂、栓剂、再生药粉或液体制剂。合适的单位剂量可以是0.1～1000mg。
本公开的药物组合物除活性化合物外，可含有一种或多种辅料，所述辅料选自以下成分：填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂或赋形剂等。根据给药方法的不同，组合物可含有0.1至99重量％的活性化合物。
片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂、造粒剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水混悬液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂、分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油，或矿物油配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。
本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，或矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
本公开的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公开化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
本公开的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何调和固定油。此外，脂肪酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本公开化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。
可通过加入水来制备水混悬的可分散粉末和颗粒给予本公开化合物。可通过将活性成分与分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂混合来制备这些药物组合物。
如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、疾病的严重性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、化合物的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
术语说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的烷基，更优选为含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自H原子、D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“亚烷基”指饱和的直链或支链脂肪族烃基，其为从母体烷的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子，更优选含有1至6个碳原子的亚烷基。亚烷基的非限制性实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、1,1-亚乙基(-CH(CH3)-)、1,2-亚乙基(-CH2CH2)-、1,1-亚丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-亚丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。亚烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基中的一个或多个取代基。
术语“烯基”指分子中含有至少一个碳碳双键的烷基化合物，其中烷基的定义如上所述。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“炔基”指分子中含有至少一个碳碳三键的烷基化合物，其中烷基的定义如上所述。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，优选包含3至8个碳原子(例如3、4、5、6、7和8个)，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元，单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
Figure BDA0003155697210000171
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元的双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
Figure BDA0003155697210000172
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
Figure BDA0003155697210000181
所述环烷基环包括如上所述的环烷基(包括单环、螺环、稠环和桥环)稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括
Figure BDA0003155697210000182
等；优选为
Figure BDA0003155697210000183
Figure BDA0003155697210000184
环烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自H原子、D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)环原子，其中1～4个(例如1、2、3和4个)是杂原子；更优选包含3至8个环原子(例如3、4、5、6、7和8个)，其中1-3是杂原子(例如1、2和3个)；更优选包含3至6个环原子，其中1-3个是杂原子；最优选包含5或6个环原子，其中1-3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、四氢吡喃基、1,2.3.6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA0003155697210000191
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA0003155697210000192
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA0003155697210000193
所述杂环基环包括如上所述的杂环基(包括单环、螺杂环、稠杂环和桥杂环)稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
Figure BDA0003155697210000201
等。
杂环基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(稠合多环是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环包括如上所述的芳基环稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
Figure BDA0003155697210000202
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“杂芳基”指包含1至4个(例如1、2、3和4个)杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元(例如5、6、7、8、9或10元)，更优选为5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。所述杂芳基环包括如上述的杂芳基稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
Figure BDA0003155697210000203
Figure BDA0003155697210000211
杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基。
上述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基具有1个从母体环原子上除去一个氢原子所衍生的残基，或2个从母体的相同或两个不同的环原子上除去两个氢原子所衍生的残基，即“二价环烷基”、“二价杂环基”、“亚芳基”、“亚杂芳基”。
术语“氨基保护基”是为了使分子其它部位进行反应时氨基保持不变，用易于脱去的基团对氨基进行保护。非限制性实施例包含(三甲基硅)乙氧基甲基、四氢吡喃基、叔丁氧羰基、乙酰基、苄基、烯丙基和对甲氧苄基等。这些基团可任选地被选自卤素、烷氧基或硝基中的1-3个取代基所取代。
术语“羟基保护基”是本领域已知的适当的用于羟基保护的基团，参见文献(“Protective Groups in Organic Synthesis”，5Th Ed.T.W.Greene&P.G.M.Wuts)中的羟基保护基团。作为示例，优选地，所述的羟基保护基可以是(C1-10烷基或芳基)3硅烷基，例如：三乙基硅基，三异丙基硅基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基等；可以是C1-10烷基或取代烷基，优选烷氧基取代的烷基或芳基取代的烷基，更优选C1-6烷氧基取代的C1-6烷基或苯基取代的C1-6烷基，最优选C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，例如：甲基，叔丁基，苄基，甲氧基甲基(MOM)，乙氧基乙基等；可以是(C1-10烷基或芳香基)酰基，例如：甲酰基，乙酰基，苯甲酰基、对硝基苯甲酰基等；可以是(C1-6烷基或C6-10芳基)磺酰基；也可以是(C1-6烷氧基或C6-10芳基氧基)羰基。
术语“环烷基氧基”指环烷基-O-，其中环烷基如上所定义。
术语“杂环基氧基”指杂环基-O-，其中杂环基如上所定义。
术语“芳基氧基”指芳基-O-，其中芳基如上所定义。
术语“杂芳基氧基”指杂芳基-O-，其中杂芳基如上所定义。
术语“烷硫基”指烷基-S-，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个卤素取代，其中烷氧基如上所定义。
术语“氘代烷基”指烷基被一个或多个氘原子取代，其中烷基如上所定义。
术语“羟烷基”指烷基被一个或多个羟基取代，其中烷基如上所定义。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“羟基”指-OH。
术语“巯基”指-SH。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代基”或“氧代”指“＝O”。
术语“羰基”指C＝O。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)、-C(O)O(环烷基)、(烷基)C(O)O-或(环烷基)C(O)O-，其中烷基、环烷基如上所定义。
本公开的化合物还可包含其同位素衍生物。术语“同位素衍生物”指结构不同仅在于存在一种或多种同位素富集原子的化合物。例如，具有本公开的结构，除了用“氘”或“氚”代替氢，或者用18F-氟标记(18F同位素)代替氟，或者用11C-，13C-，或者14C-富集的碳(11C-，13C-，或者14C-碳标记；11C-，13C-，或者14C-同位素)代替碳原子的化合物处于本公开的范围内。这样的化合物可用作例如生物学测定中的分析工具或探针，或者可以用作疾病的体内诊断成像示踪剂，或者作为药效学、药动学或受体研究的示踪剂。本公开还包括各种氘化形式的化合物。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的化合物。在制备氘代形式的化合物时可使用市售的氘代起始物质，或它们可使用常规技术采用氘代试剂合成，氘代试剂包括但不限于氘代硼烷、三氘代硼烷四氢呋喃溶液、氘代氢化锂铝、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。氘代物通常可以保留与未氘代的化合物相当的活性，并且当氘代在某些特定位点时可以取得更好的代谢稳定性，从而获得某些治疗优势。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为1～5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下(通过实验或理论)确定可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用的盐”和“可药用盐”是指本公开化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。可以在化合物的最终分离和纯化过程中，或通过使合适的基团与合适的碱或酸反应来单独制备盐。通常用于形成药学上可接受的盐的碱包括无机碱，例如氢氧化钠和氢氧化钾，以及有机碱，例如氨。通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸以及有机酸。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
本文所用的术语“溶剂化物”是指本公开的化合物与一种或多种，优选地为1-3种，无论是有机的还是无机的溶剂分子的物理结合。该物理结合包括氢键。在某些情况下，例如，当在结晶固体的晶格中掺入一种或多种，优选1-3种溶剂分子时，溶剂化物将被分离。示例性的溶剂化物包括但不限于水合物、乙醇化物、甲醇化物和异丙醇化物。溶剂化方法是本领域公知的。
“前药”是指可以在生理条件下，例如通过在血液中水解，在体内转化以产生活性原药化合物。
本文所用的术语“药学上可接受的”是指这些化合物、材料、组合物和/或剂型，在合理的医学判断范围内，适用于与患者组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，具有合理的获益/风险比，并且对预期的用途是有效。
本文所使用的，单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数引用，反之亦然，除非上下文另外明确指出。
当将术语“约”应用于如pH、浓度、温度等的参数时，表明该参数可以变化±10％，并且有时更优选地在±5％之内。如本领域技术人员将理解的，当参数不是关键的时，通常仅出于说明目的给出数字，而不是限制。
本公开化合物的合成方法
为了完成本公开的目的，本公开采用如下技术方案：
方案一
本公开通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐制备方法，包括以下步骤：
Figure BDA0003155697210000241
通式(IA)的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐与通式(IB)或其盐(优选为盐酸盐)在碱的存在下反应，得到通式(I)的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中X为卤素，优选氯；
环A、R、R0-R5、R8和n如通式(I)中所定义。
方案二
本公开通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐制备方法，包括以下步骤：
Figure BDA0003155697210000242
通式(IA)的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐与通式(IIB)或其盐(优选为盐酸盐)在碱的存在下反应，得到通式(II)的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中X为卤素，优选氯；
R、R0-R5、R8和n如通式(I)中所定义。
方案三
本公开通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐制备方法，包括以下步骤：
Figure BDA0003155697210000251
通式(IIIA)的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐与通式(IIIB)或其盐(优选为盐酸盐)在碱的存在下反应，得到通式(III)的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中X为卤素，优选氯；
R、R0、R1、R4、R8和n如通式(I)中所定义。
上述反应中所述的碱包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾或1,8-二氮杂环[5,4,0]十一碳-7-烯，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、醋酸钠、醋酸钾、碳酸钾或碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾；优选为N,N-二异丙基乙胺。
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、水、N,N-二甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本公开，但这些实施例并非限制着本公开的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪或Bruker AVANCE NEO 500M，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用Agilent 1200/1290DAD-6110/6120Quadrupole MS液质联用仪(生产商：Agilent，MS型号：6110/6120Quadrupole MS)。
waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生产商：waters，MS型号：waters ACQuity QdaDetector/waters SQ Detector)THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生产商：THERMO，MS型号：THERMO Q Exactive)
高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高效液相色谱仪。
手性HPLC分析测定使用Agilent 1260DAD高效液相色谱仪。
高效液相制备使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281制备型色谱仪。
手性制备使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。
CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷/甲醇体系，B：正己烷/乙酸乙酯体系，C：石油醚/乙酸乙酯体系，，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1
(R)-5-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-甲基-3-(1-甲基环丙基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮1
Figure BDA0003155697210000271
第一步
N-((4,6-二氯-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-1-甲基环丙烷胺1c
将化合物4,6-二氯-2-甲基嘧啶-5-甲醛1a(1g，5.23mmol)溶于20mL甲醇中，加入化合物1-甲基环丙胺盐酸盐1b(563mg，5.23mmol)，搅拌反应0.5小时后，加入氰基硼氢化钠(470mg，7.84mmol)，搅拌反应14小时。反应液中加水(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，用柱层析以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物1c(200mg)，产率：15.5％。
MS m/z(ESI):246.1[M+1]。
第二步
6-氯-2-甲基-5-(((1-甲基环丙基)氨基)甲基)嘧啶-4-胺1d
将化合物1c(200mg，0.81mmol)溶于5mL二氯甲烷中，加入N,N-二异丙基乙胺(105mg，0.81mmol)和5mL氨的甲醇溶液中，加热至80℃反应14小时。反应液减压浓缩，用柱层析以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物1d(80mg)，产率：43.4％。
MS m/z(ESI):227.2[M+1]。
第三步
5-氯-7-甲基-3-(1-甲基环丙基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮1e
将化合物1d(80mg，0.35mmol)，N,N-二异丙基乙胺(182mg，1.4mmol)溶于5mL氯仿中，冰浴下加入双(三氯甲基)碳酸酯(43mg，1.4mmol)，搅拌反应3小时后，加热至60℃搅拌反应14小时。反应液冷却后加水(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，用柱层析以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物1e(80mg)，产率：89.7％。
MS m/z(ESI):253.1[M+1]。
第四步
(R)-5-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-甲基-3-(1-甲基环丙基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮1
将化合物1e(37mg，0.15mmol)，化合物(R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙胺盐酸盐1f(33mg，0.15mmol，采用专利申请“EP2018086197”中说明书第141页的实施例B-5公开的方法制备而得)，N,N-二异丙基乙胺(75mg，0.58mmol)溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺，微波130℃反应3小时。反应液冷却后减压浓缩，用高效液相制备纯化所得标题化合物1(5mg)，产率：8.4％。
MS m/z(ESI):406.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.52(t,1H),7.45(t,1H),7.22(t,1H),6.99(t,1H),5.66(q,1H),4.39(s,2H),2.20(s,3H),1.56(d,3H),1.40(s,3H),0.95(s,2H),0.76(d,2H)。
实施例2
(R)-5-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-1,7-二甲基-3-(1-甲基环丙基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮2
Figure BDA0003155697210000281
采用实施例1中的合成路线，将第二步中的氨的甲醇溶液替换为甲胺的甲醇溶液，制得化合物2(5mg)，产率：3.2％。
MS m/z(ESI)：420.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.51(dt,2H),7.25(t,1H),6.99(t,1H),5.68(q,1H),4.38(s,2H),3.27(s,3H),2.36(s,3H),1.60(d,3H),1.40(s,3H),0.91(s,2H),0.78(d,2H)。
实施例3
(R)-5-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮3
Figure BDA0003155697210000291
第一步
4-氨基-6-氯-2-甲基嘧啶-5-甲醛3a
将化合物1a(1.5g，7.85mmol)溶于70mL氨的1,4-二氧六环溶液中，搅拌反应14小时。反应液过滤，滤液浓缩得到粗产物3a(1g)，产率：74.2％，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):172.1[M+1]。
第二步
6-氯-2-甲基-5-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)甲基)嘧啶-4-胺3b
将化合物3a(200mg，1.17mmol)溶于5mL甲醇和1mL乙酸中，加入化合物1-甲基-5-氨基吡唑(115mg，1.17mmol)，搅拌反应0.5小时后，加入氰基硼氢化钠(104mg，1.74mmol)，搅拌反应14小时。反应液加水(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，用柱层析以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物3b(100mg)，产率：33.9％。
MS m/z(ESI):253.1[M+1]。
第三步
5-氯-7-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮3c
将化合物3b(100mg，0.4mmol)，N,N-二异丙基乙胺(105mg，0.8mmol)溶于5mL氯仿中，冰浴下加入双(三氯甲基)碳酸酯(35mg，0.18mmol)，搅拌反应3小时后，加热至60℃搅拌反应14小时。反应液冷却后加水(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，用柱层析以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物3c(50mg)，产率：45.3％。
MS m/z(ESI):279.1[M+1]。
第四步
(R)-5-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮3
将化合物3c(30mg，107.6μmol)，化合物1f(48mg，212.7μmol)，N,N-二异丙基乙胺(27mg，208.9μmol)溶于2mL1,4-二氧六环中，微波90℃反应2小时。反应液冷却后减压浓缩，用高效液相制备纯化所得标题化合物3(2mg)，产率：4.3％。
MS m/z(ESI):432.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.96(s,1H),7.77(s,1H),7.55(t,1H),7.46(t,1H),7.23(t,1H),7.00(t,1H),5.70(q,1H),4.66(s,2H),3.91(s,3H),2.24(s,3H),1.59(d,3H)。
实施例4
(R)-5-((1-(3-(1,1-二氟-2-羟乙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮4
Figure BDA0003155697210000301
采用实施例3中的合成路线，将第二步中的原料化合物1-甲基-5-氨基吡唑替换为4-氨基四氢吡喃，将第四步中的原料化合物1f替换为化合物(R)-2-(3-(1-氨基乙基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙醇盐酸盐(采用专利申请“US2019194192”中说明书第105页的实施例B-5公开的方法制备而得)，制得化合物4(15mg)，产率：15.1％。
MS m/z(ESI):466.1[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.52(t,1H),7.45(t,1H),7.21(t,1H),5.70(d,1H),4.60(s,2H),4.54-4.52(m,1H),4.32(s,2H),4.05-4.03(m,2H),1.94(t,2H),2.23(s,3H),2.09-2.05(m,2H),1.66(d,2H),1.58(d,3H)。
实施例5
(R)-5-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮5
Figure BDA0003155697210000311
采用实施例3中的合成路线，将第二步中的原料化合物1-甲基-5-氨基吡唑替换为4-氨基四氢吡喃，将第四步中的原料化合物1f替换为化合物(R)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺盐酸盐(采用专利申请“WO2018/115380”中说明书第106页的实施例B-6n公开的方法制备而得)，制得化合物5(10mg)，产率：6.2％。
MS m/z(ESI):451.1[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ6.9-6.87(m,2H),6.79(d,1H),5.42(q,1H),4.52(ddt,1H),4.26(s,2H),4.04(ddd,2H),3.52(tt,2H),2.27(s,3H),2.04(qdd,2H),1.63(ddd,2H),1.53(d,3H)。
实施例6
(R)-3-(1-乙酰哌啶-4-基)-5-((1-(3-(1,1-二氟-2-羟乙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-甲基-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮6
Figure BDA0003155697210000312
采用实施例3中的合成路线，将第二步中的原料化合物1-甲基-5-氨基吡唑替换为1-乙酰基-4-氨基哌啶，将第四步中的原料化合物1f替换为化合物(R)-2-(3-(1-氨基乙基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙醇盐酸盐(采用专利申请“US2019194192”中说明书第105页的实施例B-5公开的方法制备而得)，制得化合物6(13mg)，产率：16.6％。
MS m/z(ESI)：507.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.46(dt,2H),7.20(t,1H),5.68(dd,1H),4.71(d,1H),4.58-4.53(m,1H),4.26(d,2H),4.03(dt,3H),3.27-3.19(m,1H),2.71(t,1H),2.23(d,3H),2.14(d,3H),1.97-1.69(m,4H),1.56(d,3H)。
实施例7
(R)-3-(1-乙酰哌啶-4-基)-5-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-甲基-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮7
Figure BDA0003155697210000321
采用实施例3中的合成路线，将第二步中的原料化合物1-甲基-5-氨基吡唑替换为1-乙酰基-4-氨基哌啶，制得化合物7(6mg)，产率：5.8％。
MS m/z(ESI)：477.1[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.52(q,1H),7.45(t,1H),7.23(t,1H),6.99(t,1H),5.64(qd,1H),5.25(s,1H),4.27(d,2H),4.07(ddd,1H),3.29-3.15(m,2H),2.72(td,1H),2.21(d,3H),2.15(s,3H),2.06-1.64(m,4H),1.56(d,3H)。
实施例8
5-(((R-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基-3-((1r,4R)-4-羟基环己基)-7-甲基-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮8
Figure BDA0003155697210000322
采用实施例3中的合成路线，将第二步中的原料化合物1-甲基-5-氨基吡唑替换为反式-4-氨基环己醇，制得化合物8(2.8mg)，产率：1.8％。
MS m/z(ESI)：450.1[M+1]。
1H NMR(500MHz,Methanol-d4):δ7.49(dt,2H),7.23(t,1H),6.99(t,1H),5.66(q,1H),4.27(s,2H),3.56(tt,2H),2.20(s,3H),2.13-1.97(m,2H),1.911.80(m,2H),1.79-1.70(m,2H),1.57(d,3H),1.44(dd,2H)。
实施例9
(R)-5-((1-(3-(1,1-二氟-2-羟乙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-甲基-3-(1-甲基环丙基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮9
Figure BDA0003155697210000331
采用实施例1中的合成路线，将第四步中的原料化合物1f替换为化合物(R)-2-(3-(1-氨基乙基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙醇盐酸盐(采用专利申请“US2019194192”中说明书第105页的实施例B-5公开的方法制备而得)，制得化合物9(14mg)，产率：27％。
MS m/z(ESI)：436.1[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.54-7.51(m,1H),7.47-7.43(m,1H),7.23-7.20(m,1H),5.72-5.68(m,1H),4.40(s,2H),4.07-4.00(m,2H),2.23(s,3H),1.58-1.57(d,3H),1.42(s,3H),0.98-0.91(m,2H),0.80-0.77(m,2H)。
测试例：
生物学评价
测试例1、本公开化合物抑制KRAS蛋白各亚型G12C、G12D或G12V与SOS1蛋白间的相互作用能力。
以下方法用来测定化合物抑制KRAS蛋白各亚型G12C、G12D或G12V与SOS1蛋白间的相互作用能力。实验方法简述如下：
一、实验材料及仪器
1.生物素标记试剂盒(Dojindo，LK03)
2.GDP(SIGMA，G7127)
3.AlphaLISA谷胱甘肽受体珠(Glutathione Acceptor Beads)(PerkinElmer，AL109C)
4.AlphaScreen链霉亲和素供体珠(Streptavidin Donor Beads)(PerkinElmer，6760002S)
5. 384-well Microplate(PerkinElmer,6007290)
6.BSA(上海生工,A600332-0100)
7.Tween-20(Diamond,A100777-0500)
8.GST-TEV-SOS1(564-1049)(维亚生物科技，SOS1-191010)
9.KRas G12C、KRas G12D、KrasG12V(由上海磐超生物科技有限公司生产提供)
10.磷酸盐缓冲液(PBS)PH7.4(上海源培生物科技股份有限公司，B320)
11.多功能酶标仪(PerkinElmer，Envision)
二、实验步骤
实验准备：
1.实验开始之前先配制实验缓冲液：1x PBS+0.1％BSA+0.05％Tween 20。
2.KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS-G12V蛋白用生物素标记试剂盒进行生物素标记。
实验步骤：
1.先将生物素标记后的KRAS G12C、KRAS G12V或KRAS G12D蛋白分别与SOS1蛋白和GDP混合孵育备用。
2.将AlphaLISA谷胱甘肽受体珠和AlphaScreen链霉亲和素供体珠在使用前1:1混合成40μg/ml备用。
3.将化合物用实验缓冲液配制成起始浓度为40μM,5倍梯度稀释，10个梯度系列浓度点。
4.在384-well Microplate孔板中，每孔加入10μLKRAS G12V、KRAS G12V或KRASG12D蛋白与SOS1和GDP混合物和5μL稀释好的化合物，室温，避光孵育30分钟。
5.然后每孔加入5μLAlphaLISA谷胱甘肽受体珠和AlphaScreen链霉亲和素供体珠混合物，室温，避光孵育60分钟。
6.在多功能酶标仪上读取荧光值。
7.用Graphpad Prism计算得到化合物的IC50值。
三、实验数据
本公开化合物抑制KRAS蛋白各亚型G12C、G12D或G12V与SOS1蛋白间的相互作用能力，测得的IC50值见表1。
表1本公开化合物抑制KRAS蛋白各亚型G12C、G12D或G12V与SOS1蛋白间的相互作用能力的IC50值
Figure BDA0003155697210000351
结论：本公开化合物能很好的抑制KRAS蛋白各亚型G12C、G12D或G12V与SOS1蛋白间的相互作用。
测试例2：H358细胞ERK磷酸化抑制实验生物学评价
一、测试目的
本实验通过检测化合物对细胞ERK磷酸化抑制作用，根据IC50大小评价本公开化合物对KRAS靶点(含G12C突变)的抑制作用。
二、实验方法
H358细胞(ATCC，CRL-5807)用含有10％胎牛血清的RPMI1640(Hyclone，SH30809.01)完全培养基进行培养。实验第一天，使用完全培养基将H358细胞以25,000个/孔的密度种于96孔板，每孔190μL细胞悬液，放置37℃，5％CO2细胞培养箱培养过夜。第二天，每孔加入10μL用完全培养基配制的梯度稀释的待测化合物，化合物的终浓度是从10μM开始进行5倍梯度稀释的9个浓度点，设置含有0.1％DMSO的空白对照，孔板放置37℃，5％CO2的细胞培养箱孵育1个小时。1小时后，取出96孔细胞培养板，吸掉培养基，每孔加入200μL PBS(上海源培生物科技股份有限公司，B320)洗一遍。吸掉PBS，每孔加入50μL含封闭液(blocking reagent，Cisbio，64KB1AAC)的裂解缓冲液(lysis buffer，Cisbio，64KL1FDF)，孔板放置振荡器上室温震荡裂解40分钟。裂解后用移液器吹打混匀，每孔各转移16μL裂解液分别至两块HTRF 96孔检测板(Cisbio，66PL96100)中，之后两块板分别加入4μL预混的phospho-ERK1/2抗体溶液(Cisbio，64AERPEG)或4μL预混的total-ERK1/2抗体溶液(Cisbio，64NRKPEG)。微孔板用封板膜密封，在微孔板离心机中离心1分钟，室温避光孵育过夜。第三天，使用PHERAstar多功能酶标仪(BMG Labtech，S/N 471-0361)读取337nm波长激发，665nm和620nm波长发射的荧光值。
三、数据分析
用Graphpad Prism软件根据化合物浓度和pERK/total ERK的比值计算化合物抑制活性的IC50值，结果参见下表2。
表2 H358细胞ERK磷酸化抑制活性数据
实施例编号 IC<sub>50</sub>(nM)
5 120.6
结论：本公开化合物对H358细胞ERK磷酸化具有较好的抑制作用。
测试例3：H358细胞增殖抑制实验生物学评价
一、测试目的
通过测试本公开化合物对H358细胞的增殖抑制作用，评价本公开化合物对KRAS靶点(含G12C突变)的抑制作用。
二、实验方法
H358细胞(ATCC，CRL-5807)用完全培养基即含有10％胎牛血清(Corning，35-076-CV)的RPMI1640培养基(Hyclone，SH30809.01)进行培养。实验第一天，使用完全培养基将H358细胞以1500个细胞/孔的密度种于96低吸附板(Corning，CLS7007-24EA)，每孔90μL细胞悬液，2000rpm室温离心5分钟后放置37℃，5％CO2细胞培养箱培养过夜。第二天，每孔加入10μL用完全培养基配制的梯度稀释的待测化合物，化合物的终浓度是从10μM开始进行5倍梯度稀释的9个浓度点，设置含有0.1％DMSO的空白对照，孔板放置37℃，5％CO2的细胞培养箱培养120小时。第七天，取出96孔细胞培养板，每孔加入50μL
Figure BDA0003155697210000361
3D Reagent(Promega，G9682)，室温震荡25分钟后，吹吸混匀并取出50μL转移至白色不透底的96孔板(PE，6005290)中，使用多功能微孔板酶标仪(PerkinElmer，VICTOR 3)读取发光信号值。
三、数据分析
用Graphpad Prism软件计算化合物抑制活性的IC50值，结果参见下表3。
表3 H358细胞增殖抑制活性数据
实施例编号 IC<sub>50</sub>(nM)
4 157.8
5 259.8
9 92.8
结论：本公开化合物对H358细胞增殖具有较好的抑制作用。

Claims (22)

1.一种通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
Figure FDA0003155697200000011
其中：
环A为芳基或杂芳基；
R0选自烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选地被选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-S(O)2R9和-C(O)R9中的一个或多个取代基取代；其中，R9选自氢、烷基、卤代烷基、羟烷基、-(CH2)qNR6R7、环烷基和杂环基；
R选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基烷基和羟烷基；
R1选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基和环烷基；
R2选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、羟基、氰基、环烷基和杂环基，其中所述的烷基、环烷基和杂环基各自独立地任选地被选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、硝基和氰基中的一个或多个取代基取代；
R3选自氢、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选地被选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R4和R5相同或不同，各自独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基和-NR6R7；
R8相同或不同，各自独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、-(CH2)qNR6R7、硝基、羟基、羟烷基、-S(O)2烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选地被选自羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟烷基、-(CH2)qNR6R7、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基取代；
R6和R7相同或不同，各自独立地选自氢、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
q为0、1或2；
n为0、1、2、3、4或5。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R0选自环烷基、杂环基和杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基和杂芳基各自独立地任选地被选自烷基和-C(O)R9中的一个或多个基团取代；R9为烷基。
3.根据权利要求1或2中所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R0选自取代或未取代的环丙基、吡唑基、四氢吡喃基和哌啶基，所述的取代为被C1-6烷基或-C(O)R9中的一个或多个基团取代；R9为C1-6烷基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
Figure FDA0003155697200000021
其中R、R0、R1-R5、R8和n如权利要求1中所定义。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
Figure FDA0003155697200000031
其中R、R0、R1、R4、R8和n如权利要求1中所定义。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R为氢或C1-6烷基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R1为C1-6烷基；优选为甲基。
8.根据权利要求1至4、6或7中任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R2为C1-6烷基；优选为甲基。
9.根据权利要求1至4、6至8中任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R3为氢。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R4为氢。
11.根据权利要求1至4、6至10中任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R5为氢。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R8相同或不同，各自独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氨基或-(CH2)qNR6R7，其中所述的C1-6烷基和卤代C1-6烷基任选地被选自羟基和卤素中的一个或多个取代基取代；
q为0；R6和R7为氢。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R6为氢。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R7为氢。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R9为C1-6烷基。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其选自以下任一化合物：
Figure FDA0003155697200000041
Figure FDA0003155697200000051
17.一种通式(IA)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
Figure FDA0003155697200000052
其中：
X为卤素；
R1选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基和环烷基；
R、R0、R4和R5如权利要求1中所定义。
18.根据权利要求17所述的式(IA)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为如下化合物：
Figure FDA0003155697200000053
19.一种制备权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
Figure FDA0003155697200000061
通式(IA)的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐与通式(IB)或其盐反应，得到通式(I)的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中X为卤素；
环A、R、R0、R1、R2、R3、R4、R5、R8和n如权利要求1中所定义。
20.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的根据权利要求1至16中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
21.根据权利要求1至16中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐或根据权利要求20所述的药物组合物在制备用于抑制SOS1的药物中的用途。
22.根据权利要求1至16中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐或根据权利要求20所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防癌症、炎症、RAS病、努南综合征(NS)、伴有多斑的努南综合征(NSML)、毛细血管畸形-动静脉畸形综合征(CM-AVM)、科斯特洛综合征(CS)、心-面-皮肤综合症(CFC)、莱格斯综合征、遗传性牙龈纤维瘤病、或其它增殖性疾病的药物中的用途，优选癌症；所述的癌症选自黑色素瘤、皮肤癌、肝癌、肾癌、肺癌、鼻咽癌、胃癌、食道癌、结肠直肠癌、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌、胰腺癌、真性红细胞增多症、儿科肿瘤、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、尿路上皮癌、输尿管肿瘤、前列腺癌、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、白血病、头颈瘤、子宫内膜癌、甲状腺癌、淋巴瘤、肉瘤、骨瘤、成神经细胞瘤、神经母细胞瘤、脑瘤、骨髓瘤、星形细胞瘤、胶质母细胞瘤和胶质瘤；所述的RAS病优选为1型神经纤维瘤病(NF1)；所述的肺癌优选为非小细胞肺癌，进一步优选为转移性非小细胞肺癌；所述的白血病优选为慢性淋巴细胞白血病或急性髓性白血病；所述的淋巴瘤优选为弥漫性大B细胞淋巴瘤；所述的骨髓瘤优选为多发性骨髓瘤；所述的骨瘤优选为骨软骨瘤；所述的肝癌优选为肝细胞癌；所述的结肠直肠癌优选为结肠癌或直肠癌；所述的头颈癌优选为头颈鳞状细胞癌；所述的肉瘤优选为骨肉瘤。
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