CN113908338A - 一种丝素蛋白生物补片的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种丝素蛋白生物补片的制备方法，包括以下步骤：（1）用溶剂配质量分数为10‑25wt%的丝素蛋白纺丝液，磁力搅拌至完全溶解后，待用；（2）用注射器抽取一定体积的纺丝液，配置好针头，固定在静电纺丝机上；将铝箔纸贴在接收装置上用来收集微纳米纤维膜，接收距离为5‑20cm；（3）静电纺丝结束后，将纤维膜放在真空干燥箱中进行干燥，除去残留的挥发性溶剂。本发明的丝素蛋白生物补具有低免疫原性、柔软服贴、力学性能好、优异的生物相容性和可降解性。
Description
技术领域
本发明属于医学美容整形领域，具体为一种丝素蛋白生物补片的制备方法。
背景技术
乳腺癌是我国女性发病率居高的一种恶性肿瘤，大多数患者采用乳房切割的方式进行治疗。乳房的切割会给女性带来美观性影响，随之带来一定的心理压力，因此很多女性会选择乳房修复重建手术。在乳房修复过程中，如果缺损的组织较多，植入的假体容易产生位移，不但修复的乳房形貌外观上显得不自然，同时会造成患者的不舒适感，因此通常需要结合乳房补片来进行固定修复。
女性骨盆底功能障碍性疾病(PFD)是一种常见病和多发病，这主要是受到生育、衰老、疾病等因素的影响，导致骨盆底周围的软组织对盆腔器官的支持作用大大减弱。PFD又称作骨盆底缺陷或骨盆底支持组织松弛，主要表现为盆腔器脏的脱垂(POP)和压力性尿失禁(SUI)，严重影响女性的健康安全。目前，对于中度以及上脱垂程度的常采用修补式和悬吊式手术治疗，往往需要相应地植入补片来增强手术疗效。
目前市面上的补片可分为生物材料补片和人工合成材料补片。生物材料包括真皮补片、牛心包补片、猪腹膜等，这类材料有利于诱导组织生长，具有良好的生物相容性和可降解性，但存在成本高、免疫原性高的问题。人工合成材料的一个典例是钛化聚丙烯补片，其具备优异的力学性能，然而存在刚性强、植入后异物感明显、易感染、不可降解等问题。当下，制备具有切实的临床应用价值的乳生物补片至关重要。
公开号CN 208492394 U提供了一种单层含孔乳房补片的制备方法，将猪腹膜、猪真皮基质、哺乳动物心包膜等生物材料进行脱细胞处理制备得乳房补片，产物具备优异的力学性能、有利于积液排出的含孔结构，然而采用动物原生物材料制备得的补片存在高免疫原性、高成本的问题。
公开号CN 106267347 A提出了一种盆底生物补片及其制备方法，选用猪小肠粘膜下层脱细胞基质材料，并结合复合和打孔处理方式来制备盆底补片。该方法一定程度上降低了生物补片的免疫原性，并提高了植入材料与盆底软组织之间的顺应性，但存在制备工艺复杂、成本高的问题。
公开号CN 111450315 A提出了一种抑炎水凝胶涂覆聚丙烯补片的制备方法，通过将聚丙烯经编网片进行等离子体亲水活化，在硫酸软骨素/明胶溶液中浸涂5次，最后与多酚进行交联制备得到水凝胶聚丙烯补片，该产物具备良好的力学性能和抗菌消炎性能，然而聚丙烯组分在人体内的不可降解性、老化、摩擦位移将带来极大的安全隐患。
发明内容
针对生物材料补片存在的免疫原性高的问题，本发明采用了高分子再生丝素蛋白进行静电纺丝来制备微纳米纤维膜补片，选用的再生丝素蛋白经过碱法脱胶和离子液体溶解法制备而成，具备低免疫原性。
针对市面上一些补片存在的刚性大、植入不服贴、有异物感的问题，本发明采用静电纺丝法制备柔软服贴的微纳米纤维膜补片，具有切实的应用价值。
针对生物相容性和组织再生的问题，本发明采用静电纺丝法可制备得多孔结构的微纳米丝素蛋白纤维膜，其多孔结构有利于诱导组织细胞再生，同时，丝素蛋白将逐步降解，大大降低了对人体的安全性风险。
本发明描述了一种丝素蛋白生物补片的制备方法，采用静电纺丝法制备得到丝素蛋白微纳米纤维膜，其原理是在高压静电场力作用下，聚合物液滴克服表面张力形成喷射细流，溶剂在此过程中不断挥发，而高聚物固化成纤细的纤维，最终落在接收装置上制备得到微纳米纤维膜。主要包括以下步骤：
用有机溶剂配质量分数为10-25wt％的丝素蛋白纺丝液，磁力搅拌至完全溶解后，待用。用注射器抽取一定体积的纺丝液，配置好针头，固定在静电纺丝机上。设置纺丝电压为10-30kV，流速为0.3-3.0mL/h，将铝箔纸贴在接收装置上用来收集微纳米纤维膜，接收距离为5-20cm。其中纺丝溶剂为六氟异丙醇、甲酸和去离子水中的一种，接收装置采用滚筒和平板中的一种。纺丝过程中，设置温度为20-30℃，湿度为30-50％。静电纺丝结束后，将纤维膜放在真空干燥箱中进行干燥，除去残留的挥发性溶剂。
本发明选用的再生高分子丝素蛋白采用碱法脱胶和离子液体溶解法制备而得：将蚕茧剪碎放入三口烧瓶中，再放入质量分数为2g/L的碳酸氢钠溶液，控制浴比为1:100，煮沸并冷凝回流30min，最后用温和的蒸馏水水洗至没有滑腻感，烘干后得到丝素蛋白；将质量分数为1％的丝素蛋白加到1-乙基-3-甲基咪唑醋酸盐离子液体中，油浴加热并磁力搅拌至丝素蛋白完全溶解后得到离子液体溶液；经超声后，快速离心除去未溶解的杂质得到丝素蛋白透明溶液，再加入一定量的纯化水至丝素蛋白完全析出，水洗后放入电热鼓风干燥箱中干燥12h得到超纯高分子丝素蛋白。
与现有技术相比，本发明的特点和有益效果是：
1.低免疫原性：本发明采用静电纺丝法制备微纳米丝素蛋白纤维膜，可应用于乳房补片。采用的丝素蛋白原料经碱法脱胶和离子液体溶解法制备而成，属于再生高分子丝素蛋白，具备低免疫原性。
2.柔软服贴、力学性能好：通过静电纺丝制备得的微纳米丝素蛋白纤维膜柔软服贴，高分子丝素蛋白赋予纤维膜优异的力学强度，可以在实际乳房补片应用中解决补片产生异物感及假体移位的问题。
3.优异的生物相容性和可降解性：通过静电纺丝制备得的微纳米丝素蛋白纤维膜具有良好的多孔结构，有利于诱导组织细胞再生，与此同时，丝素蛋白将逐步降解，对人体安全无害。
具体实施方式
以下结合具体实施方式对本发明作进一步说明。下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。如无特别说明，下述所用各成分的含量为重量百分比含量。
实施例中所用到的实验材料及设备来源见表1和表2
表1主要实验材料与规格
表2主要实验设备与规格
实施例1用六氟异丙醇配质量分数为10wt％的丝素蛋白纺丝液，磁力搅拌至完全溶解后，待用。用注射器抽取8mL纺丝液，配置18号针头，固定在静电纺丝机上。设置纺丝电压为10kV，纺丝液流速为0.8mL/h，将铝箔纸贴在平板接收装置上收集丝素蛋白微纳米纤维膜，接收距离为15cm。纺丝过程中，设置温度为25℃，湿度为30％。静电纺丝结束后，将纤维膜放在真空干燥箱中在25℃下进行24h的干燥，除去残留的挥发性溶剂，最后得到丝素蛋白微纳米纤维膜。
实施例2用六氟异丙醇配质量分数为10wt％的丝素蛋白纺丝液，磁力搅拌至完全溶解后，待用。用注射器抽取8mL纺丝液，配置18号针头，固定在静电纺丝机上。设置纺丝电压为14kV，纺丝液流速为0.8mL/h，将铝箔纸贴在平板接收装置上收集丝素蛋白微纳米纤维膜，接收距离为15cm。纺丝过程中，设置温度为25℃，湿度为30％。静电纺丝结束后，将纤维膜放在真空干燥箱中在25℃下进行24h的干燥，除去残留的挥发性溶剂，最后得到丝素蛋白微纳米纤维膜。
实施例3用六氟异丙醇配质量分数为25wt％的丝素蛋白纺丝液，磁力搅拌至完全溶解后，待用。用注射器抽取8mL纺丝液，配置18号针头，固定在静电纺丝机上。设置纺丝电压为10kV，纺丝液流速为0.8mL/h，将铝箔纸贴在平板接收装置上收集丝素蛋白微纳米纤维膜，接收距离为15cm。纺丝过程中，设置温度为25℃，湿度为30％。静电纺丝结束后，将纤维膜放在真空干燥箱中在25℃下进行24h的干燥，除去残留的挥发性溶剂，最后得到丝素蛋白微纳米纤维膜。
实施例4用六氟异丙醇配质量分数为25wt％的丝素蛋白纺丝液，磁力搅拌至完全溶解后，待用。用注射器抽取8mL纺丝液，配置18号针头，固定在静电纺丝机上。设置纺丝电压为30kV，纺丝液流速为0.8mL/h，将铝箔纸贴在平板接收装置上收集丝素蛋白微纳米纤维膜，接收距离为15cm。纺丝过程中，设置温度为25℃，湿度为30％。静电纺丝结束后，将纤维膜放在真空干燥箱中在25℃下进行24h的干燥，除去残留的挥发性溶剂，最后得到丝素蛋白微纳米纤维膜。
实施例5用甲酸配质量分数为10wt％的丝素蛋白纺丝液，磁力搅拌至完全溶解后，待用。用注射器抽取8mL纺丝液，配置18号针头，固定在静电纺丝机上。设置纺丝电压为14kV，纺丝液流速为0.3mL/h，将铝箔纸贴在平板接收装置上收集丝素蛋白微纳米纤维膜，接收距离为15cm。纺丝过程中，设置温度为25℃，湿度为30％。静电纺丝结束后，将纤维膜放在真空干燥箱中在25℃下进行24h的干燥，除去残留的挥发性溶剂，最后得到丝素蛋白微纳米纤维膜。
实施例6用甲酸配质量分数为10wt％的丝素蛋白纺丝液，磁力搅拌至完全溶解后，待用。用注射器抽取8mL纺丝液，配置18号针头，固定在静电纺丝机上。设置纺丝电压为14kV，纺丝液流速为3.0mL/h，将铝箔纸贴在平板接收装置上收集丝素蛋白微纳米纤维膜，接收距离为15cm。纺丝过程中，设置温度为25℃，湿度为30％。静电纺丝结束后，将纤维膜放在真空干燥箱中在25℃下进行24h的干燥，除去残留的挥发性溶剂，最后得到丝素蛋白微纳米纤维膜。
实施例7用甲酸配质量分数为25wt％的丝素蛋白纺丝液，磁力搅拌至完全溶解后，待用。用注射器抽取8mL纺丝液，配置18号针头，固定在静电纺丝机上。设置纺丝电压为14kV，纺丝液流速为0.3mL/h，将铝箔纸贴在平板接收装置上收集丝素蛋白微纳米纤维膜，接收距离为15cm。纺丝过程中，设置温度为25℃，湿度为30％。静电纺丝结束后，将纤维膜放在真空干燥箱中在25℃下进行24h的干燥，除去残留的挥发性溶剂，最后得到丝素蛋白微纳米纤维膜。
实施例8用甲酸配质量分数为25wt％的丝素蛋白纺丝液，磁力搅拌至完全溶解后，待用。用注射器抽取8mL纺丝液，配置18号针头，固定在静电纺丝机上。设置纺丝电压为14kV，纺丝液流速为3.0mL/h，将铝箔纸贴在平板接收装置上收集丝素蛋白微纳米纤维膜，接收距离为15cm。纺丝过程中，设置温度为25℃，湿度为30％。静电纺丝结束后，将纤维膜放在真空干燥箱中在25℃下进行24h的干燥，除去残留的挥发性溶剂，最后得到丝素蛋白微纳米纤维膜。
实施例9用去离子水配质量分数为16wt％的丝素蛋白纺丝液，磁力搅拌至完全溶解后，待用。用注射器抽取8mL纺丝液，配置18号针头，固定在静电纺丝机上。设置纺丝电压为10kV，纺丝液流速为0.3mL/h，将铝箔纸贴在平板接收装置上收集丝素蛋白微纳米纤维膜，接收距离为15cm。纺丝过程中，设置温度为25℃，湿度为30％。静电纺丝结束后，将纤维膜放在真空干燥箱中在25℃下进行24h的干燥，除去残留的挥发性溶剂，最后得到丝素蛋白微纳米纤维膜。
实施例10用去离子水配质量分数为16wt％的丝素蛋白纺丝液，磁力搅拌至完全溶解后，待用。用注射器抽取8mL纺丝液，配置18号针头，固定在静电纺丝机上。设置纺丝电压为10kV，纺丝液流速为3.0mL/h，将铝箔纸贴在滚筒接收装置上收集丝素蛋白微纳米纤维膜，接收距离为15cm。纺丝过程中，设置温度为25℃，湿度为30％。静电纺丝结束后，将纤维膜放在真空干燥箱中在25℃下进行24h的干燥，除去残留的挥发性溶剂，最后得到丝素蛋白微纳米纤维膜。
实施例11用去离子水配质量分数为16wt％的丝素蛋白纺丝液，磁力搅拌至完全溶解后，待用。用注射器抽取8mL纺丝液，配置18号针头，固定在静电纺丝机上。设置纺丝电压为30kV，纺丝液流速为0.3mL/h，将铝箔纸贴在滚筒接收装置上收集丝素蛋白微纳米纤维膜，接收距离为15cm。纺丝过程中，设置温度为25℃，湿度为30％。静电纺丝结束后，将纤维膜放在真空干燥箱中在25℃下进行24h的干燥，除去残留的挥发性溶剂，最后得到丝素蛋白微纳米纤维膜。
实施例12用去离子水配质量分数为16wt％的丝素蛋白纺丝液，磁力搅拌至完全溶解后，待用。用注射器抽取8mL纺丝液，配置18号针头，固定在静电纺丝机上。设置纺丝电压为30kV，纺丝液流速为3.0mL/h，将铝箔纸贴在滚筒接收装置上收集丝素蛋白微纳米纤维膜，接收距离为15cm。纺丝过程中，设置温度为25℃，湿度为30％。静电纺丝结束后，将纤维膜放在真空干燥箱中在25℃下进行24h的干燥，除去残留的挥发性溶剂，最后得到丝素蛋白微纳米纤维膜。
纤维膜形貌及力学性能表征：通过扫描电子显微镜(JSM-590，日本)对实施例1-12中的纤维膜进行形貌分析，记录纤维的直径；用纤维强伸仪(XQ-1，上海)对纤维膜进行拉伸断裂测试，将纤维膜裁剪成5×50mm的块状，固定在夹持器上，预加张力设置为0.2cN，拉伸速度为10mm/min，拉伸距离为40mm，每个试样分别测5组，记录平均值。纤维的直径及纤维膜的断裂强度见表3。
表3各实施例对应的纤维直径和纤维膜断裂强度数据表
由扫描电镜形貌分析可知，实施例中丝素蛋白纤维直径为26.55-524.36nm(见表3)，纤维纤细且连续均匀，呈现良好的多孔结构。由拉伸断裂测试可知，丝素蛋白纤维膜的断裂强度可高达103.18MPa，力学性能优良，这可能归因于采用的丝素蛋白是由离子液体溶解法再生制备而得的，具备优异的高分子结构。由顶破强力测试可知，丝素蛋白纤维膜补片的顶破强力可高达182.59N，力学性能优良，这可能归因于采用的丝素蛋白是由离子液体溶解法再生制备而得的，具备优异的高分子结构。
热原试验：参照GB/T 16886.11-2011提供的方法进行热原试验，随机选取36只日本大耳白兔，将其分为12组，每组各3只，试验结果以每组3只兔子的体温升高总值来表示，编号1-12依次对应实施例1-12中制备得的丝素蛋白纤维膜，试验结果如下表4所示。
表4各实施例对应的热原试验数据表
由表4数据可知，本发明实施例1-12所制备的丝素蛋白凝胶的升温总和范围为0.1-0.3℃，均满足热原试验合格要求，可见其生物相容性良好，这主要归因于本发明选用的再生丝素蛋白由离子液体溶解法制备而得，具有低免疫原性。
细胞毒性试验：参照GB/T 16886.5-2017提供的MTT方法进行体外细胞毒性试验，采用L929小鼠成纤维细胞作为细胞系。试验液的制备如下：用10％胎牛血清的MEM培养液将实施例1-12中的丝素蛋白纤维膜按3cm2/mL的比例在37℃下浸提24h得到待测液；同批含10％胎牛血清的MEM培养液作为空白对照液；将高密度聚乙烯膜按3cm2/mL的比例加入含10％胎牛血清的MEM培养液，在37℃浸提24h后的浸提液作为阴性对照液；10％的二甲基亚砜(DMSO)作为阳性对照液；最后通过细胞存活率进行毒性评级。如存活率下降到空白的70％以下，则具有潜在的细胞毒性。细胞毒性评级分为0-4级：其中0代表无毒，1代表轻微，2代表轻度，3代表中度，4代表重度。各样品的细胞存活率及毒性评价见下表5。
表5实施例样品和对照样品的细胞存活率及毒性评级表
| 样品 | 细胞存活率(％) | 细胞毒性评级 | 毒性程度 |
| 1 | 98.12 | 0级 | 无 |
| 2 | 97.36 | 0级 | 无 |
| 3 | 94.81 | 0级 | 无 |
| 4 | 93.58 | 0级 | 无 |
| 5 | 98.34 | 0级 | 无 |
| 6 | 95.31 | 0级 | 无 |
| 7 | 93.98 | 0级 | 无 |
| 8 | 97.22 | 0级 | 无 |
| 9 | 93.68 | 0级 | 无 |
| 10 | 98.17 | 0级 | 无 |
| 11 | 95.23 | 0级 | 无 |
| 12 | 96.41 | 0级 | 无 |
| 空白对照液 | 99.78 | 0级 | 无 |
| 阴性对照液 | 99.36 | 0级 | 无 |
| 阳性对照液 | 16.47 | 4级 | 重度 |
由表5数据可知，本发明实施例中的丝素蛋白纤维膜试验液经MTT细胞毒性测试后细胞存活率仍可高达98.34％，对小鼠成纤维细胞的毒性评价为0级，即无毒，这主要是因为本发明采用的再生丝素蛋白具有低免疫原性，且制得的纳米纤维膜的多孔结构有利于细胞生长，可见本发明实施例中所制备的丝素蛋白纤维膜生物补片具有良好的生物相容性。
综上所述，本发明突出的特点在于制备的丝素蛋白纤维膜具有低免疫原性、优异的力学性能、良好的生物相容性，作为生物补片具有广阔的应用前景
当然，本发明的上述实施例仅为说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的具体实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述举例的基础上还可以做其他不同形式的变化或变动。这里无法对所有的实施方式予以详细举例。凡是属于本发明的技术方案所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。
Claims (6)
1.一种丝素蛋白生物补片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）用溶剂配质量分数为10-25wt%的丝素蛋白纺丝液，磁力搅拌至完全溶解后，待用；
（2）用注射器抽取一定体积的纺丝液，配置好针头，固定在静电纺丝机上；将铝箔纸贴在接收装置上用来收集微纳米纤维膜，接收距离为5-20cm；
（3）静电纺丝结束后，将纤维膜放在真空干燥箱中进行干燥，除去残留的挥发性溶剂。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述溶剂为六氟异丙醇、甲酸和去离子水中的一种。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中设置纺丝电压为10-30kV，流速为0.3-3.0mL/h。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中纺丝过程中，设置温度为20-30℃，湿度为30-50%。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中水化时间为2-48h，超声时间为1-10min。
6.如权利要求1-5任一所述的制备方法，其特征在于，所述丝素蛋白采用碱法脱胶和离子液体溶解法制备而得：将蚕茧剪碎放入三口烧瓶中，再放入质量分数为2g/L的碳酸氢钠溶液，控制浴比为1:100，煮沸并冷凝回流30min，最后用温和的蒸馏水水洗至没有滑腻感，烘干后得到丝素蛋白；将质量分数为1%的丝素蛋白加到1-乙基-3-甲基咪唑醋酸盐离子液体中，油浴加热并磁力搅拌至丝素蛋白完全溶解后得到离子液体溶液；经超声后，快速离心除去未溶解的杂质得到丝素蛋白透明溶液，再加入一定量的纯化水至丝素蛋白完全析出，水洗后放入电热鼓风干燥箱中干燥12h得到超纯高分子丝素蛋白。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20220111 |