CN113908271A - 一种凝胶制剂的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种凝胶制剂的制备方法，所述的制剂的组分包括油酸甘油酯、卵磷脂、乳化剂、5‑ALA、成膜剂、粘附剂、浓度调节剂和口感调节剂；所述乳化剂任一选择吐温60或吐温80，所述成膜剂包括聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮一种或两种组合，本发明与一般凝胶型光动力治疗药物相比，其具有较好的粘附性、较强的通透性、口腔中的药物释放速度均匀等突出的特点，且通过增加与聚乙二醇和聚维酮混合以后的过氧化苯甲酰可以进一步增强该凝胶在口腔中的光动力活性。

Description

一种凝胶制剂的制备方法
技术领域
本发明涉及有机物合成制药技术领域，更具体地说，尤其涉及专门用于口腔黏膜的光动力疗法的一种凝胶制剂的制备方法。
背景技术
光动力疗法(Photodynamic Therapy，PDT)是利用光敏药物和激光活化治疗肿瘤疾病的一种新方法。其过程是，用特定波长照射肿瘤部位，能使选择性聚集在肿瘤组织的光敏药物活化，引发光化学反应破坏肿瘤。新一代光动力疗法(PDT)中的光敏药物会将能量传递给周围的氧，生成活性很强的单态氧，单态氧能与附近的生物大分子发生氧化反应，产生细胞毒性进而杀伤肿瘤细胞。与传统肿瘤疗法相比，PDT的优势在于能够精确进行有效的治疗，副作用小。
光敏剂(photosensitizer)是在光化学反应中，把光能转移到一些对可见光不敏感的反应物上以提高或扩大其感光性能的物质。5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)是第二代光敏剂，是哺乳动物血红素合成的中间产物，其可在线粒体中代谢产生原卟啉(protoporphyrinIX，PpIX)。在波长为405nm左右的光激发下，PpIX可产生单重态氧以及635nm的荧光。目前，5-ALA已被广泛的应用于皮肤肿瘤、泌尿系统肿瘤、神经肿瘤、鼻咽肿瘤以及消化道肿瘤等疾病等领域。
由于5-ALA是一种两性离子，亲水性非常高，导致其不容易进入细胞。为此，人们设计多种5-ALA酯类衍生物以增强其亲脂性，以期增强5-ALA的跨膜能力。当5-ALA酯类衍生物进入细胞后，细胞内的酯酶可以水解其酯键，释放出5-ALA。目前，已有两种酯类衍生物获得批准上市，分别是5-ALA的甲酯和己酯衍生物。在临床上常被用来治疗光化性角化病和基底细胞癌，而则常用于膀胱癌的诊断检测。
5-ALA已上市的制剂通常为乳剂或溶液剂，但是对于粘膜组织(如口腔黏膜)上的病变，难以起到很好的疗效，容易出现留存时间短，药品吸入量不够的问题。近年来市场上出现了多种凝胶试剂，用于鼻咽喉、阴道和直肠，产生了较好的疗效，但是用于口腔黏膜的光动力疗法制剂未见报道。
由于口腔黏膜相较于其他黏膜组织具有一定的特殊性，如黏膜分泌物的粘度较低，液体量大；黏膜外壁一般有溃疡等其他病变；口腔中存在味蕾，对口感有一定要求等，因此有必要开发一种专门用于口腔黏膜的光动力疗法凝胶制剂。
发明内容
针对现有技术的上述缺陷和问题，本发明提供一种凝胶制剂的制备方法。
为了达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种凝胶制剂的制备方法，所述的制剂的组分包括油酸甘油酯、卵磷脂、乳化剂、5-ALA、成膜剂、粘附剂、浓度调节剂和口感调节剂；所述乳化剂任一选择吐温60或吐温80，所述成膜剂包括聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮一种或两种组合，所述粘附剂包括羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素或者卡波姆一种或两种组合；所述浓度调节剂为水、乙醇、甘油中的任意一种或几种；所述口感调节剂为糖精钠、木糖醇、薄荷油、香兰素的任意一种或几种；
其制备方法如下：
将油酸甘油酯与卵凝脂混合均匀，加热搅拌至溶解，与浓度调节剂混合后，降温至15-25℃，依次加入乳化剂、口感调节剂、5-ALA，搅拌30min，加入成膜剂和粘附剂搅拌后，即得。
上述技术方案中，所述组分的浓度为油酸甘油酯0.1-5％、卵磷脂0.1-5％、乳化剂0.1-5％、5-ALA 0.1-10％、成膜剂0.1-5％、粘附剂0.1-5％、浓度调节剂1-80％、口感调节剂0.1-2％、聚乙二醇0.1-5％、聚维酮0.1-5％、过氧化苯甲酰0.1-10％。
上述技术方案中，所述的凝胶制剂还添加润滑剂聚乙二醇、黏合剂聚维酮及光敏增效剂过氧化苯甲酰，所述聚乙二醇、黏合剂聚维酮及光敏增效剂过氧化苯甲酰按3:2:1的比例预混。
上述技术方案中，所述制备方法中，预混均匀后的润滑剂，与粘附剂一同加入搅拌后，即得。
上述技术方案中，所述5-ALA包括5-ALA、5-ALA甲酯、5-ALA乙酯。
上述技术方案中，所述油酸甘油酯为单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯，卵凝脂为大豆卵凝脂一种或多种。
本发明与一般凝胶型光动力治疗药物相比，其具有较好的粘附性、较强的通透性、口腔中的药物释放速度均匀等突出的特点，且通过增加与聚乙二醇和聚维酮混合以后的过氧化苯甲酰可以进一步增强该凝胶在口腔中的光动力活性。
附图说明
图1体外透皮吸收试验结果图。
图2，为实施例1、实施例2和直接加入过氧化苯甲酰的对照样品对人乳腺癌细胞进行细胞进行体外抗肿瘤活性研究的结果。
具体实施方式
下面将结合本发明的实施例和附图，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
作为实施例所示的一种凝胶制剂的制备实施例如下：
实施例1：将油酸甘油酯10g与卵凝脂5g混合均匀，加热搅拌至溶解，与加水5g混合后，降温至15-25℃，依次加入吐温80 1g、糖精钠0.2g、香兰素0.2g、5-ALA甲酯3g，搅拌30min，加入聚乙烯吡咯烷酮1.5g和羟丙基甲基纤维素1g搅拌后，即得。
实施例2：将油酸甘油酯10g与卵凝脂5g混合均匀，加热搅拌至溶解，与加水5g混合后，降温至15-25℃，依次加入吐温80 1g、糖精钠0.2g、香兰素0.2g、5-ALA甲酯3g，搅拌30min。另取，聚乙二醇1.5g、聚维酮1g和过氧化苯甲酰0.5g预混均匀后，与聚乙烯吡咯烷酮1.5g和羟丙基甲基纤维素1g一同加入之前配置的溶液中，继续搅拌后，即得。
本发明一般凝胶型光动力治疗药物相比，其具有较好的粘附性、较强的通透性、口腔中的药物释放速度均匀的数据。
粘附性试验
以自行制备的普通凝胶型光动药作为对照药品，取实施例1、实施例2及对照药品，各取0.1g分别涂抹于30名志愿者的左手前臂内侧，用棉签均匀涂抹于0.5cm×0.5cm区域，每个区域用相同水流，冲洗20次，每次5秒，然后目测残留量，残留量越多评分越高，最高为5分，最低为0分，结果见下表。
组别 残留量
未冲水样品 5
实施例1 4
实施例2 3
对照药品 1
由上表可以看出，本发明制备的口腔凝胶具有良好的粘附性，可以在多次水流冲击下，粘附于组织表面。
体外透皮吸收试验
采用刚宰杀的猪头中立即取下颊腔部位，剥取口腔黏膜，用生理盐水冲洗，用Franz立式扩散池固定，水浴37.5℃，搅拌速度500rpm，膜面积为0.5cm2，取样0.5g供试品置于黏膜上，定时取样测定，检测结果如图1可知，实施例1在口腔黏膜上60分钟透过率超过80％，实施例2也超过60％，说明药物可快速透过黏膜，分布在组织中产生药效，具有较好的通透性。药物释放曲线较为平缓，证明药物释放速度较为均匀。
活性试验
如图2所示，为实施例1、实施例2和直接加入过氧化苯甲酰的对照样品对人乳腺癌细胞进行体外抗肿瘤活性研究的结果。由图2可以看出，加入聚乙二醇和聚维酮混合以后的过氧化苯甲酰的实施例2抗肿瘤活性最强，其次是加入过氧化苯甲酰增效剂的对照样品，实施例1的抗肿瘤活性相对较弱，但是三者在0.8ug/mL浓度下，均能达到60％以上的抗肿瘤活性，可作为抗肿瘤药使用。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应所述以权利要求的保护范围为准。

Claims (6)

1.一种凝胶制剂的制备方法，其特征在于：所述的制剂的组分包括油酸甘油酯、卵磷脂、乳化剂、5-ALA、成膜剂、粘附剂、浓度调节剂和口感调节剂；所述乳化剂任一选择吐温60或吐温80，所述成膜剂包括聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮一种或两种组合，所述粘附剂包括羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素或者卡波姆一种或两种组合；所述浓度调节剂为水、乙醇、甘油中的任意一种或几种；所述口感调节剂为糖精钠、木糖醇、薄荷油、香兰素的任意一种或几种；
其制备方法如下：
将油酸甘油酯与卵凝脂混合均匀，加热搅拌至溶解，与浓度调节剂混合后，降温至15-25℃，依次加入乳化剂、口感调节剂、5-ALA，搅拌30min，加入成膜剂和粘附剂搅拌后，即得。
2.根据权利要求1所述一种凝胶制剂的制备方法，其特征在于：所述组分的浓度为油酸甘油酯0.1-5％、卵磷脂0.1-5％、乳化剂0.1-5％、5-ALA 0.1-10％、成膜剂0.1-5％、粘附剂0.1-5％、浓度调节剂1-80％、口感调节剂0.1-2％、聚乙二醇0.1-5％、聚维酮0.1-5％、过氧化苯甲酰0.1-10％。
3.根据权利要求1或2所述一种凝胶制剂的制备方法，其特征在于：所述的凝胶制剂还添加润滑剂聚乙二醇、黏合剂聚维酮及光敏增效剂过氧化苯甲酰，所述聚乙二醇、黏合剂聚维酮及光敏增效剂过氧化苯甲酰按3:2:1的比例预混。
4.根据权利要求3所述一种凝胶制剂的制备方法，其特征在于：所述制备方法中，预混均匀后的润滑剂，与粘附剂一同加入搅拌后，即得。
5.根据权利要求4所述一种凝胶制剂的制备方法，其特征在于：所述5-ALA包括5-ALA、5-ALA甲酯、5-ALA乙酯。
6.根据权利要求5所述一种凝胶制剂的制备方法，其特征在于：所述油酸甘油酯为单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯，卵凝脂为大豆卵凝脂一种或多种。
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