CN113896659A - Oab-14的晶型a及其制备方法 - Google Patents

Oab-14的晶型a及其制备方法 Download PDF

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CN113896659A CN202111196754.5A CN202111196754A CN113896659A CN 113896659 A CN113896659 A CN 113896659A CN 202111196754 A CN202111196754 A CN 202111196754A CN 113896659 A CN113896659 A CN 113896659A
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张富强
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Abstract

本发明提供了4‑(3‑(2‑氨乙基)脲基)‑N‑(1,1,4,4,5,5,8,8‑八甲基‑1,2,3,4,5,6,7,8‑八氢蒽‑9‑基)苯甲酰胺(简称OAB‑14)的晶型A及其制备方法，采用本发明提供的工艺制备得到的OAB‑14的晶型A，进一步制备得到的纳米制剂有较好的溶出度和生物利用度，此晶型对OAB‑14的制剂研究具有重要意义；本发明提供的OAB‑14的晶型A的制备方法，简单易行、易于实现。

Description

OAB-14的晶型A及其制备方法
技术领域
本发明涉及OAB-14，具体涉及OAB-14的晶型A及其制备方法。
背景技术
OAB-14，化学名称为4-(3-(2-氨乙基)脲基)-N-(1,1,4,4,5,5,8,8-八甲基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢蒽-9-基)苯甲酰胺，是我公司在研的一类新药，用于治疗阿尔茨海默症。阿尔兹海默症发病机制非常复杂，目前有很多学说，比较公认的有胆碱能学说、Aβ淀粉样蛋白斑块学说、Tau蛋白过度磷酸化学说、炎症学说、氧化应激学说等等，针对这些学说都有一些相应的在研药物，目前主要集中在Aβ淀粉样蛋白、Tau蛋白等靶点，但减少Aβ淀粉样蛋白产生的γ分泌酶抑制剂相继在Ⅲ期临床试验失败，加上针对Aβ淀粉样蛋白的疫苗AN-1792的失败，使研究方向转移到增加Aβ淀粉样蛋白清除、减少Tau蛋白过度磷酸化和γ分泌酶调节剂等。
现在暂无有关OAB-14的晶型报道，本发明主要是针对OAB-14的晶型A和制备方法进行研究。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供OAB-14的晶型A和制备方法，采用晶型A制备得到的纳米制剂有较好的溶出度和生物利用度，此晶型对OAB-14制剂的药效具有重要意义；本发明同时提供其简单易行、易于实现的制备方法。
本发明所述的OAB-14的晶型A，其结构式为：
Figure BDA0003303280550000011
该晶型的X射线粉末衍射图的反射角2θ在7.365°、10.066°、10.505°、14.415°、15.892°、16.399°、18.508°、19.680°处具有特征峰，其强度分别为100.0％、58.3％、70.1％、46.1％、59.4％、55.0％、97.3％、49.5％。
该晶型的X射线粉末衍射图的反射角2θ在11.223°、11.722°、13.117°、20.414°、20.660°、21.244°、22.587°、23.190°、25.319°、25.525°、28.608°处具有特征峰，其强度分别为17.1％、31.5％、38.3％、13.9％、15.1％、6.4％、11.9％、4.6％、6.2％、4.2％、3.8％。
上述两组晶型数据中，第二组特征峰是对第一组特征峰的补充。
所述的OAB-14的晶型A的制备方法，步骤如下：
(1)将溶剂加入到OAB-14粗品中，升温至回流，全部溶解或者部分溶解后，加入配量的活性炭，热滤，滤液经自然降温析出结晶，然后继续保温析晶；
(2)冰浴冷却，继续低温保温析晶后，再进行过滤，洗涤，滤饼经干燥至恒重，得到OAB-14的晶型A。
其中：
所述的溶剂为无水甲醇，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，环戊基甲基醚，醋酸异丙酯，纯化水，正己烷，甲基叔丁基醚，氯苯，1,4-二氧六环，异戊醇，正丁醇，乙腈，乙酸乙酯，异丙醇，二氯甲烷，甲苯，甲基异丁基酮，无水乙醇及混合溶剂：乙醇和三氯甲烷，异丙醇和三氯甲烷，异丁醇和乙腈，乙醇和水，甲醇和乙腈，甲醇和二氯甲烷，二氧六环和水，甲醇和水，甲醇和四氢呋喃，乙酸乙酯和乙腈，环己烷和醋酸异丙酯，异丙醇和水中的一种。
所述的混合溶剂的体积比分别为乙醇：三氯甲烷＝1:1，异丙醇：三氯甲烷＝1:1，异丁醇：乙腈＝1:1，乙醇：水＝4:1，甲醇：乙腈＝1:1，甲醇：二氯甲烷＝1；1，二氧六环：水＝4:1，甲醇：水＝4:1，甲醇：四氢呋喃＝4:1，乙酸乙酯：乙腈＝1：1，环己烷：醋酸异丙酯＝1:1，异丙醇：水＝4:1，
步骤(1)中，降温至25～35℃析出晶种，然后继续保温析晶1小时；
优选地，步骤(1)中，降温至30℃析出晶种，然后继续保温析晶1小时；
步骤(2)中，冰浴冷却至0～10℃，继续低温保温析晶1小时；
优选地，步骤(2)中，冰浴冷却至5℃，继续低温保温析晶1小时。
综上所述，本发明的有益效果如下：
(1)本发明提供了OAB-14的晶型A及其制备方法，采用本发明提供的工艺制备得到的OAB-14的晶型A，进一步制备得到的纳米制剂有较好的溶出度和生物利用度，此晶型对OAB-14的制剂研究具有重要意义。
(2)所述的制备方法，简单易行、易于实现。
附图说明
图1是OAB-14晶型A的X-射线粉末衍射图(XRD)；
图2是OAB-14晶型A的DSC和TGA谱图；
图1的OAB-14晶型A的X-射线粉末衍射图数据见下表所示：
Figure BDA0003303280550000031
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
取10g OAB-14粗品，加入600mL无水甲醇，升温至回流。全部溶解后，加入0.5g活性炭，保温搅拌半小时。热滤，滤液先自然冷却至30℃析出晶种，然后继续在30℃保温析晶1小时。再用冰浴冷却至5℃，继续5℃保温析晶1小时。抽滤，用10mL无水甲醇洗涤滤饼。然后在50℃下鼓风干燥2h，得到6.85g白色粉末状固体。
实施例2
取10g OAB-14粗品，加入800mL四氢呋喃，升温至回流。大部分溶解后，加入0.5g活性炭，保温搅拌半小时。热滤，滤液先自然冷却至35℃析出晶种，然后继续在35℃保温析晶1小时。再用冰浴冷却至10℃，继续10℃保温析晶1小时。抽滤，用10mL四氢呋喃洗涤滤饼。然后在50℃下鼓风干燥2h，得到4.23g白色粉末状固体。
实施例3
取10g OAB-14粗品，加入600mL环戊基甲基醚，升温至回流。部分溶解后，加入0.5g活性炭，保温搅拌半小时。热滤，滤液先自然冷却至25℃析出晶种，然后继续在25℃保温析晶1小时。再用冰浴冷却至0℃，继续0℃保温析晶1小时。抽滤，用10mL环戊基甲基醚洗涤滤饼。然后在40℃下鼓风干燥2h，得到3.58g白色粉末状固体。
实施例4
取10g OAB-14粗品，加入700mL醋酸异丙酯，升温至回流。部分溶解后，加入0.5g活性炭，保温搅拌半小时。热滤，滤液先自然冷却至35℃析出晶种，然后继续在35℃保温析晶1小时。再用冰浴冷却至10℃，继续10℃保温析晶1小时。抽滤，用10mL醋酸异丙酯洗涤滤饼。然后在60℃下鼓风干燥2h，得到5.12g白色粉末状固体。
实施例5
取10g OAB-14粗品，加入1200mL纯化水，升温至回流。部分溶解后，加入0.5g活性炭，保温搅拌半小时。热滤，滤液先自然冷却至30℃析出晶种，然后继续在30℃保温析晶1小时。再用冰浴冷却至5℃，继续5℃保温析晶1小时。抽滤，用10mL纯化水洗涤滤饼。然后在80℃下鼓风干燥2h，得到1.58g白色粉末状固体。
实施例6
取10g OAB-14粗品，加入800mL乙醇：三氯甲烷＝1:1，升温至回流。部分溶解后，加入0.5g活性炭，保温搅拌半小时。热滤，滤液先自然冷却至25℃析出晶种，然后继续在25℃保温析晶1小时。再用冰浴冷却至10℃，继续10℃保温析晶1小时。抽滤，用10mL乙醇：三氯甲烷＝1:1洗涤滤饼。然后在60℃下鼓风干燥2h，得到5.68g白色粉末状固体。
实施例7
取10g OAB-14粗品，加入750mL异丙醇：三氯甲烷＝1:1，升温至回流。部分溶解后，加入0.5g活性炭，保温搅拌半小时。热滤，滤液先自然冷却至30℃析出晶种，然后继续在30℃保温析晶1小时。再用冰浴冷却至0℃，继续0℃保温析晶1小时。抽滤，用10mL异丙醇：三氯甲烷＝1:1洗涤滤饼。然后在65℃下鼓风干燥2h，得到5.56g白色粉末状固体。
实施例8
取10g OAB-14粗品，加入850mL异丁醇：乙腈＝1:1，升温至回流。部分溶解后，加入0.5g活性炭，保温搅拌半小时。热滤，滤液先自然冷却至35℃析出晶种，然后继续在35℃保温析晶1小时。再用冰浴冷却至5℃，继续5℃保温析晶1小时。抽滤，用10mL异丁醇：乙腈＝1:1洗涤滤饼。然后在70℃下鼓风干燥2h，得到5.15g白色粉末状固体。
实施例9
取10g OAB-14粗品，加入700mL乙醇：水＝4:1，升温至回流。部分溶解后，加入0.5g活性炭，保温搅拌半小时。热滤，滤液先自然冷却至25℃析出晶种，然后继续在25℃保温析晶1小时。再用冰浴冷却至10℃，继续10℃保温析晶1小时。抽滤，用10mL乙醇：水＝4:1洗涤滤饼。然后在75℃下鼓风干燥2h，得到5.23g白色粉末状固体。
实施例10
取10g OAB-14粗品，加入900mL异丙醇，升温至回流。部分溶解后，加入0.5g活性炭，保温搅拌半小时。热滤，滤液先自然冷却至30℃析出晶种，然后继续在30℃保温析晶1小时。再用冰浴冷却至5℃，继续5℃保温析晶1小时。抽滤，用10mL异丙醇洗涤滤饼。然后在70℃下鼓风干燥2h，得到5.55g白色粉末状固体。
实施例11
取10g OAB-14粗品，加入1000mL二氯甲烷，升温至回流。部分溶解后，加入0.5g活性炭，保温搅拌半小时。热滤，滤液先自然冷却至25℃析出晶种，然后继续在25℃保温析晶1小时。再用冰浴冷却至0℃，继续0℃保温析晶1小时。抽滤，用10mL二氯甲烷洗涤滤饼。然后在30℃下鼓风干燥2h，得到3.11g白色粉末状固体。
实施例12
取10g OAB-14粗品，加入800mL甲苯，升温至回流。部分溶解后，加入0.5g活性炭，保温搅拌半小时。热滤，滤液先自然冷却至30℃析出晶种，然后继续在30℃保温析晶1小时。再用冰浴冷却至5℃，继续5℃保温析晶1小时。抽滤，用10mL甲苯洗涤滤饼。然后在90℃下鼓风干燥2h，得到3.21g白色粉末状固体。
实施例13
取10g OAB-14粗品，加入600mL甲醇：乙腈＝1:1，升温至回流。部分溶解后，加入0.5g活性炭，保温搅拌半小时。热滤，滤液先自然冷却至35℃析出晶种，然后继续在35℃保温析晶1小时。再用冰浴冷却至5℃，继续5℃保温析晶1小时。抽滤，用10mL甲醇：乙腈＝1:1洗涤滤饼。然后在50℃下鼓风干燥2h，得到6.31g白色粉末状固体。
实施例14
取10g OAB-14粗品，加入400mL甲醇：二氯甲烷＝1:1，升温至回流。全部溶解后，加入0.5g活性炭，保温搅拌半小时。热滤，滤液先自然冷却至30℃析出晶种，然后继续在30℃保温析晶1小时。再用冰浴冷却至5℃，继续5℃保温析晶1小时。抽滤，用10mL甲醇：二氯甲烷＝1:1洗涤滤饼。然后在50℃下鼓风干燥2h，得到8.85g白色粉末状固体。
实施例15
取10g OAB-14粗品，加入900mL二氧六环：水＝4:1，升温至回流。部分溶解后，加入0.5g活性炭，保温搅拌半小时。热滤，滤液先自然冷却至35℃析出晶种，然后继续在35℃保温析晶1小时。再用冰浴冷却至10℃，继续10℃保温析晶1小时。抽滤，用10mL二氧六环：水＝4:1洗涤滤饼。然后在85℃下鼓风干燥2h，得到4.76g白色粉末状固体。
实施例16
取10g OAB-14粗品，加入800mL甲基异丁基酮，升温至回流。部分溶解后，加入0.5g活性炭，保温搅拌半小时。热滤，滤液先自然冷却至25℃析出晶种，然后继续在25℃保温析晶1小时。再用冰浴冷却至5℃，继续5℃保温析晶1小时。抽滤，用10mL甲基异丁基酮洗涤滤饼。然后在80℃下鼓风干燥2h，得到4.55g白色粉末状固体。
实施例17
取10g OAB-14粗品，加入600mL无水乙醇，升温至回流。全部溶解后，加入0.5g活性炭，保温搅拌半小时。热滤，滤液先自然冷却至25℃析出晶种，然后继续在25℃保温析晶1小时。再用冰浴冷却至10℃，继续10℃保温析晶1小时。抽滤，用10mL无水乙醇洗涤滤饼。然后在50℃下鼓风干燥2h，得到5.41g白色粉末状固体。
实施例18
取10g OAB-14粗品，加入700mL甲醇：水＝4:1，升温至回流。部分溶解后，加入0.5g活性炭，保温搅拌半小时。热滤，滤液先自然冷却至30℃析出晶种，然后继续在30℃保温析晶1小时。再用冰浴冷却至10℃，继续10℃保温析晶1小时。抽滤，用10mL甲醇：水＝4:1洗涤滤饼。然后在60℃下鼓风干燥2h，得到5.90g白色粉末状固体。
实施例19
取10g OAB-14粗品，加入650mL甲醇：四氢呋喃＝4:1，升温至回流。部分溶解后，加入0.5g活性炭，保温搅拌半小时。热滤，滤液先自然冷却至25℃析出晶种，然后继续在25℃保温析晶1小时。再用冰浴冷却至5℃，继续5℃保温析晶1小时。抽滤，用10mL甲醇：四氢呋喃＝4:1洗涤滤饼。然后在60℃下鼓风干燥2h，得到6.05g白色粉末状固体。
实施例20
取10g OAB-14粗品，加入900mL乙酸乙酯：乙腈＝1:1，升温至回流。部分溶解后，加入0.5g活性炭，保温搅拌半小时。热滤，滤液先自然冷却至30℃析出晶种，然后继续在30℃保温析晶1小时。再用冰浴冷却至5℃，继续5℃保温析晶1小时。抽滤，用10mL乙酸乙酯：乙腈＝1:1洗涤滤饼。然后在65℃下鼓风干燥2h，得到4.35g白色粉末状固体。
实施例21
取10g OAB-14粗品，加入1200mL环己烷：醋酸异丙酯＝1:1，升温至回流。部分溶解后，加入0.5g活性炭，保温搅拌半小时。热滤，滤液先自然冷却至35℃析出晶种，然后继续在35℃保温析晶1小时。再用冰浴冷却至10℃，继续10℃保温析晶1小时。抽滤，用10mL环己烷：醋酸异丙酯＝1:1洗涤滤饼。然后在60℃下鼓风干燥2h，得到1.51g白色粉末状固体。
实施例22
取10g OAB-14粗品，加入2000mL正己烷，升温至回流。部分溶解后，加入0.5g活性炭，保温搅拌半小时。热滤，滤液先自然冷却至25℃析出晶种，然后继续在25℃保温析晶1小时。再用冰浴冷却至0℃，继续0℃保温析晶1小时。抽滤，用10mL正己烷洗涤滤饼。然后在40℃下鼓风干燥2h，得到0.88g白色粉末状固体。
实施例23
取10g OAB-14粗品，加入900mL甲基叔丁基醚，升温至回流。部分溶解后，加入0.5g活性炭，保温搅拌半小时。热滤，滤液先自然冷却至30℃析出晶种，然后继续在30℃保温析晶1小时。再用冰浴冷却至10℃，继续10℃保温析晶1小时。抽滤，用10mL甲基叔丁基醚洗涤滤饼。然后在50℃下鼓风干燥2h，得到1.25g白色粉末状固体。
实施例24
取10g OAB-14粗品，加入800mL氯苯，升温至回流。部分溶解后，加入0.5g活性炭，保温搅拌半小时。热滤，滤液先自然冷却至25℃析出晶种，然后继续在25℃保温析晶1小时。再用冰浴冷却至5℃，继续5℃保温析晶1小时。抽滤，用10mL氯苯洗涤滤饼。然后在80℃下鼓风干燥2h，得到1.86g白色粉末状固体。
实施例25
取10g OAB-14粗品，加入600mL1,4-二氧六环，升温至回流。部分溶解后，加入0.5g活性炭，保温搅拌半小时。热滤，滤液先自然冷却至30℃析出晶种，然后继续在30℃保温析晶1小时。再用冰浴冷却至10℃，继续10℃保温析晶1小时。抽滤，用10mL1,4-二氧六环洗涤滤饼。然后在75℃下鼓风干燥2h，得到5.42g白色粉末状固体。
实施例26
取10g OAB-14粗品，加入900mL异戊醇，升温至回流。部分溶解后，加入0.5g活性炭，保温搅拌半小时。热滤，滤液先自然冷却至30℃析出晶种，然后继续在30℃保温析晶1小时。再用冰浴冷却至5℃，继续5℃保温析晶1小时。抽滤，用10mL异戊醇洗涤滤饼。然后在70℃下鼓风干燥2h，得到5.11g白色粉末状固体。
实施例27
取10g OAB-14粗品，加入1000mL异丙醇：水＝4:1，升温至回流。部分溶解后，加入0.5g活性炭，保温搅拌半小时。热滤，滤液先自然冷却至35℃析出晶种，然后继续在35℃保温析晶1小时。再用冰浴冷却至10℃，继续10℃保温析晶1小时。抽滤，用10mL异丙醇：水＝4:1洗涤滤饼。然后在80℃下鼓风干燥2h，得到4.55g白色粉末状固体。
实施例28
取10g OAB-14粗品，加入900mL异丁醇，升温至回流。部分溶解后，加入0.5g活性炭，保温搅拌半小时。热滤，滤液先自然冷却至25℃析出晶种，然后继续在25℃保温析晶1小时。再用冰浴冷却至0℃，继续0℃保温析晶1小时。抽滤，用10mL异丁醇洗涤滤饼。然后在70℃下鼓风干燥2h，得到5.23g白色粉末状固体。
实施例29
取10g OAB-14粗品，加入800mL乙腈，升温至回流。部分溶解后，加入0.5g活性炭，保温搅拌半小时。热滤，滤液先自然冷却至30℃析出晶种，然后继续在30℃保温析晶1小时。再用冰浴冷却至10℃，继续10℃保温析晶1小时。抽滤，用10mL乙腈洗涤滤饼。然后在60℃下鼓风干燥2h，得到4.25g白色粉末状固体。
实施例30
取10g OAB-14粗品，加入900mL乙酸乙酯，升温至回流。部分溶解后，加入0.5g活性炭，保温搅拌半小时。热滤，滤液先自然冷却至35℃析出晶种，然后继续在35℃保温析晶1小时。再用冰浴冷却至5℃，继续5℃保温析晶1小时。抽滤，用10mL乙酸乙酯洗涤滤饼。然后在50℃下鼓风干燥2h，得到4.88g白色粉末状固体。

Claims (6)

1.OAB-14的晶型A，其结构式为：
Figure FDA0003303280540000011
其特征是有两组特征峰：(1)该晶型的X射线粉末衍射图的反射角2θ在7.365°、10.066°、10.505°、14.415°、15.892°、16.399°、18.508°、19.680°处具有特征峰，其强度分别为100.0％、58.3％、70.1％、46.1％、59.4％、55.0％、97.3％、49.5％；
(2)该晶型的X射线粉末衍射图的反射角2θ在11.223°、11.722°、13.117°、20.414°、20.660°、21.244°、22.587°、23.190°、25.319°、25.525°、28.608°处具有特征峰，其强度分别为17.1％、31.5％、38.3％、13.9％、15.1％、6.4％、11.9％、4.6％、6.2％、4.2％、3.8％。
2.根据权利要求1所述的OAB-14的晶型A的制备方法，其特征是步骤如下：
(1)将溶剂加入到OAB-14粗品中，升温至回流，加入活性炭，热滤，滤液经自然降温析出结晶，然后继续保温析晶；
(2)冰浴冷却，继续低温保温析晶后，再进行过滤，洗涤，滤饼经干燥至恒重，得到OAB-14的晶型A。
3.根据权利要求2所述的OAB-14的晶型A的制备方法，其特征是：
所述的溶剂为无水甲醇，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，环戊基甲基醚，醋酸异丙酯，纯化水，正己烷，甲基叔丁基醚，氯苯，1,4-二氧六环，异戊醇，正丁醇，乙腈，乙酸乙酯，异丙醇，二氯甲烷，甲苯，甲基异丁基酮，无水乙醇及混合溶剂：乙醇和三氯甲烷，异丙醇和三氯甲烷，异丁醇和乙腈，乙醇和水，甲醇和乙腈，甲醇和二氯甲烷，二氧六环和水，甲醇和水，甲醇和四氢呋喃，乙酸乙酯和乙腈，环己烷和醋酸异丙酯，异丙醇和水中的一种。
4.根据权利要求2或3所述的OAB-14的晶型A的制备方法，其特征是：所述的混合溶剂的体积比分别为乙醇：三氯甲烷＝1:1，异丙醇：三氯甲烷＝1:1，异丁醇：乙腈＝1:1，乙醇：水＝4:1，甲醇：乙腈＝1:1，甲醇：二氯甲烷＝1；1，二氧六环：水＝4:1，甲醇：水＝4:1，甲醇：四氢呋喃＝4:1，乙酸乙酯：乙腈＝1：1，环己烷：醋酸异丙酯＝1:1，异丙醇：水＝4:1。
5.根据权利要求2或3所述的OAB-14的晶型A的制备方法，其特征是：
步骤(1)中，降温至25～35℃析出晶种，然后继续保温析晶1小时；
步骤(2)中，冰浴冷却至0～10℃，继续低温保温析晶1小时。
6.根据权利要求2或3所述的OAB-14的晶型A的制备方法，其特征是：
步骤(1)中，降温至30℃析出晶种，然后继续保温析晶1小时；
步骤(2)中，冰浴冷却至5℃，继续低温保温析晶1小时。
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