CN113884449A - 光度干扰确定 - Google Patents

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Abstract

本公开描述了一种使用光度体外诊断测定法确定干扰水平的方法和用于执行所述方法的体外诊断分析仪。所述方法包括用至少一种试剂处理样品的等分试样以获得样品/试剂混合物，以及对所述样品/试剂混合物进行光度测量以便获得所述体外诊断测定法的结果，以及在同一光度测量过程中通过半定量地确定同一样品/反应混合物中的一种或多种干扰物质而确定初步干扰水平。所述方法进一步包括，仅在确定了高于预先确定的阈值的初步干扰水平时，才触发对于同一样品的未稀释或经除试剂之外的液体稀释的另一等分试样的独立光度测量，以便通过定量地确定所述一种或多种干扰物质而确定有效干扰水平。

Description

光度干扰确定
技术领域
本公开涉及一种使用光度体外诊断测定法确定干扰水平的方法和用于执行该方法的体外诊断分析仪。
背景技术
医学上，医生的诊断和患者治疗往往依赖于对患者样品中分析物浓度或其他参数的测量。该测量通常通过体外诊断分析仪完成，该体外诊断分析仪可以被配置为使用各种检测技术完成体外诊断测定法，这些技术中很多是基于光度学的，包括例如浊度测定法、散射光度测定法、比色测定法。由于患者的寿命可能取决于此类测量的精确度和可靠性，鉴别样品中可能存在的任何干扰和体外诊断测定法结果中可能存在的偏差并将它们纳入考虑可能很重要。特别地，样品可能包含干扰光度测量的物质。此类干扰物质的示例是溶血样品中的血红蛋白、黄疸样品中的胆红素、血脂样品中水平升高的甘油三酯或其他脂质和乳状物质、患者治疗中使用的污染物例如
Figure BDA0003146398340000011
等，包括它们的组合。因此，建议在对样品进行体外诊断测定法的同时或之前进行质量检查。特别地，可以通过在不同波长测量光吸收而确定这些干扰物质的浓度，如本领域中已知的。
但是，该样品质量检查并不总是可能进行的或并不总是期望进行的，因为在一方面它可以使用分析仪的功能资源如移液器、检测器、耗材，并且特别是通过这样做，如果每一个样品都要检查干扰物质的存在，则会降低分析仪通量，有时高达50％，而在另一方面，它增加体外诊断测定法的成本并且延迟出结果的时间，尤其对于紧急样品，这可能造成严重后果。
因此，一些体外分析仪被配置为诸如向使用者提供在所有体外诊断测定法时或仅在一些体外诊断测定法之前手动启用或禁用样品质量检查的选项，从而接受在干扰的情况下测定法结果可能有偏差的风险。
发明内容
鉴于上述背景，本文引入使用光度体外诊断测定法确定干扰水平的方法和执行该方法的体外诊断分析仪，它们能最小化对分析资源的使用和通量的损失，以最小化成本、最小化出结果的时间，而不破坏结果质量，并且还避免使用者做出冒险的决定。
所述方法包括用至少一种试剂处理样品的等分试样以获得样品/试剂混合物，以及对所述样品/试剂混合物进行光度测量以便获得所述体外诊断测定法的结果，以及在同一光度测量过程中通过半定量地确定同一样品/反应混合物中的一种或多种干扰物质而确定初步干扰水平。所述方法进一步包括，仅在确定了高于预先确定的阈值的初步干扰水平时，才触发对于同一样品的未稀释或经除试剂之外的液体稀释的另一等分试样的独立光度测量，以便通过定量地确定所述一种或多种干扰物质而确定有效干扰水平。
如本文所用，术语“样品”是指适用于进行光度体外诊断测定法的生物学材料，例如，以便检测被怀疑存在于其中的一种或多种目标分析物或以便测量样品的参数诸如颜色、浊度、凝血时间等，这些参数还可以直接或间接地与目标分析物的存在和/或数量相关。
样品可来自任何生物来源，诸如生理流体，包括血液、尿液、唾液、眼晶状体液、脑脊液、汗液、乳液、腹水、粘液、滑膜液、腹膜液、羊水、组织、细胞等。可以在使用前对样品进行预处理，例如从血液中制备血浆或血清。处理方法可包括过滤、离心、蒸馏、稀释、浓缩、裂解、纯化、使干扰组分失活和添加试剂等。样品可在自来源获得后直接使用，也可经过预处理以改变样品的特性，例如在用另一种溶液稀释后或在与试剂混合后，例如从而完成一种或多种体外诊断试验。根据一个实施例，样品是经柠檬酸盐或EDTA处理的血液样品。根据又一个实施例，样品是源自血液的血清。
术语“试剂”通常用来表示所需要的液体或物质，其可与样品和/或其他试剂混合，以便例如发生反应和支持进行光度测量。试剂通常是含有至少一种反应剂的溶液，所述反应剂是当与样品特别是样品中的分析物接触时促进反应的化学或生物学药剂。试剂可以是化合物或药剂，其例如能够例如与样品中存在的一种或多种分析物结合或将该分析物化学转化，和/或能够在样品中存在分析物的情况下诱导光度可测量的变化。反应物的示例包括酶、酶底物、缀合的染料、蛋白结合分子、核酸结合分子、抗体、螯合剂、助催化剂、抑制剂、表位、抗原等。
术语“光度体外诊断测定法”可以涵盖浊度和散射光度免疫测定法、浊度凝块测定法以及比色测定法。在浊度和散射光度免疫测定法以及浊度凝块测定法中，基于特定分析物和分析物特异性结合配偶体的凝集而从样品/反应混合物的浊度变化定量该特定分析物，而在比色测定法中，在显色试剂的辅助下定量该特定分析物。术语“显色试剂”涵盖任何测定试剂或测定试剂的混合物，其在存在目标分析物的情况下导致可在340nm至800nm的典型波长范围被光度测量并定量的颜色变化、颜色形成或颜色消失。很多比色测定法包括在一步或多步反应中导致有色产物的酶和相应底物；颜色变化可以由相应的酶辅因子如NAD/NADH而非底物自身诱发。也有比色测定法是基于分析物与化学试剂的在一步或多步反应中导致有色产物的特异性反应的。在比色免疫测定法如EMIT(酶多联免疫测定技术)或CEDIA(克隆酶供体免疫测定法)中，通常通过报告酶如β-半乳糖苷酶或脱氢酶与其对应底物的反应形成颜色，所述反应导致具有特征性且可检测的吸收特性的产物。报告酶与底物的反应通常在分析物与抗体的免疫反应之后发生，所述免疫反应随后触发或抑制酶促反应。在其他比色测定法中，如在典型的临床化学测定法中，颜色通过分析物与酶或任何其他特异性化学试剂或其组合的反应而形成、变化或消失。
术语“浊度法和散射光度法”是本领域中已知的方法，其用于基于测量该浊度在光透射和散射时的效应而确定溶液中的浑浊量或浊度。液体中的浊度是由微小的悬浮颗粒的存在引起的。如果光束穿过浑浊样品，其强度由于散射而减小，并且散射的光的量取决于该颗粒的浓度、尺寸和尺寸分布。例如，可以测量由于凝集或凝血反应所致的颗粒尺寸增加引起的增加的浊度。在临床化学测定法中，这种增加的浊度可以是由分析物引起的免疫凝集作用的直接量度或者是由分析物引起的免疫凝集抑制的直接量度。在凝血测定法或浊度凝块测定法中，这种增加的浊度是进行性凝块形成的直接量度。在散射光度法中，测量了散射的光的强度，而在浊度法中，测量了透射穿过样品的光的强度。
浊度测定法包括随着入射光束穿过样品而测量该光束的强度。光束可以穿过悬浮液或被颗粒吸收、反射或散射。因此，随着光透射穿过悬浮液，其强度降低。对于非吸收性颗粒，由于散射所致的光强度降低表达为浊度。
散射光度测定法是指测量当入射光束穿过样品时以一定角度θ从该入射光束散射的光。在散射光度法中，测量了散射的光的强度随时间的变化，因为散射物质迅速增加尺寸。散射的光与最初的分析物/抗原浓度成正比。
颗粒增强免疫测定法常规地用于体外诊断中，用于在临床化学分析仪上对例如血清蛋白质、治疗性药物和滥用的药物进行定量。为了增强分析物与反应混合物中的分析物特异性结合配偶体之间的光学检测，将分析物或分析物特异性结合配偶体连接至合适的颗粒。因此，分析物与涂覆有分析物特异性结合配偶体的颗粒反应并凝集。随着分析物的量的增加，凝集作用和复合物的尺寸增加，进一步导致光散射的变化。然后，通过浊度和散射光度测量法来确定凝集的颗粒。
大多数基于颗粒的测定法采用乳胶纳米颗粒，其典型平均直径在30nm和600nm之间，主要类型是聚苯乙烯。也可使用很多种其他颗粒材料，包括有机材料、无机材料和聚合材料。
凝血作用体外诊断测定法支持通过在体外测量纤维蛋白形成速率而测量单个或大量凝血因子的活性。这些测定法的初步结果是凝血时间，其习惯上以秒为单位测量，从添加活化剂或“起始试剂”如Ca2+离子至样品或样品/反应混合物中的时间直到形成以类似于凝集作用测定法的方式可检测的纤维蛋白凝块为止。凝血时间也是样品的止血潜能即凝血能力的量度，其中样品中含有的和通过相应测定法确定的全部促凝血和抗凝血因子和物质的影响开始起作用。凝血时间也可以通过测量样品/试剂混合物的光学特性如浊度而通过光度法确定。特别地，连续地测量了样品/试剂混合物的浊度，并且借助例如US2019/0018030A1中所述的评估过程将凝血时间确定为该特性的时间依赖性变化的终点。因此，一些凝血作用体外诊断测定法，特别是凝血时间测量，可以归类为浊度凝块测定法或通常归类为浊度或散射光度测定法。一些其他凝血作用体外诊断测定法反而可以归类为比色测定法。例如，在凝血因子Xa测定法中，可使用偶联至可检测的发色标记物或荧光标记物的肽，其中分析物(如果存在)将该发色肽拆分为肽和光度法可检测标记物。
这种类型的凝血作用测定法的典型示例是凝血酶原时间(PT)，其也称为快速试验或凝血活酶时间、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、巴曲酶凝血时间(BT)或蛇静脉酶凝血时间(ECT)。这些测定法和它们的变型往往用于筛查凝血系统子范围内的缺陷(筛查试验、全局试验、搜寻试验)或用于个体因子的活性测量。可导致出血倾向或血栓形成倾向的凝血系统缺陷包括，例如，(a)非常低或非常高的凝血因子浓度或活性，(b)凝血因子的突变体，(C)非常低或非常高的抑制剂浓度或活性，(d)抑制剂的突变体或(e)针对凝血系统元件的抗体。在临床工作日，筛查测定法主要用于诊断溶血性体质或易血栓体质，并且还用于监测使用影响凝血系统的药物进行的疗法。APTT的确定，例如，一方面用于筛查凝血级联的部分中的缺陷，该凝血级联始于“内在途径”并通往共同途径，由凝血因子FVIII、FIX、FXI、FXH、前肌肽释放酶、HMW肌肽原、FV、FX、FII和纤维蛋白原组成。超出正常范围的APTT结果，即延长的凝血时间，可以指出这些因子中一者或多者的缺陷，例如，FVIII缺陷，也称为血友病A。另一方面，APTT也对抗凝剂诸如肝素的存在敏感地反应，并因此也用于监测肝素疗法。
光度凝血测定法通常需要一种或多种不同类型的试剂。“第一试剂类型”是样品处理流程早期阶段中第一反应出现所需的试剂，并且完成测定法通常需要第二试剂类型。根据一个实施例，第一试剂类型是孵育试剂，例如，在一定条件下应当保持与样品接触的试剂，例如，在一定温度下接触一定时间，以便使得反应完成或达到可接受程度的完成度。单一测定法可能需要一种或多种第一类型的试剂，例如，在反应的不同时间依次加入。第一类型的试剂的示例是用于确定凝血因子和其他凝血参数例如活化部分凝血活酶时间(APTT)的试剂。“第二试剂类型”是在样品处理流程的晚期阶段，为了完成测定法，已经与一种或多种试剂反应的试验液体所需要的试剂；或者是自身足以在无需添加第一类型试剂的情况下完成测定法的试剂。因此，第二试剂类型可能具有继续第一试剂类型的反应或终止第一试剂类型的反应或使得能够检测样品与第一试剂类型的反应的功能。第二试剂类型可以是待于检测之前或检测过程中用于测定法中的仅一种试剂或最后一种试剂。根据一个实施例，第二试剂类型是时间触发试剂，也称为起始试剂，即，触发从第二试剂类型已经被加入样品或样品/反应混合物中的时刻开始的时间测量的试剂。时间触发试剂是凝血触发试剂，例如，盐溶液诸如CaCl2溶液。
如本文所用，术语“干扰”涉及样品中存在的物质改变光度体外诊断测定法结果的正确值的效应。如本文所用，显示出干扰的样品是指具有一种或多种干扰物质诸如血红蛋白、胆红素和脂质或其他干扰物质的样品，所述干扰物质可以吸收或散射常处于用于光度体外诊断测定法的波长的光。进一步的干扰物质可以是样品中存在的由于例如疗法或滥用所致的药物和药剂或者免疫球蛋白。有时，在高浓度干扰物质的情况下，甚至可以通过样品的颜色而在视觉上将其归类。
术语“溶血”定义为红细胞和其他血液细胞的细胞内组分释放到细胞外流体中并且可以是由不同机制引起的。体内或体外溶血可以引起结果的明显将降低或增加。在溶血过程中，细胞内浓度比细胞外浓度高10倍的细胞成分在血浆/血清中增加(例如，钾、乳酸脱氢酶、天冬氨酸转氨酶)。血浆和之间血清分析物浓度的差异也是由于血液细胞的裂解(基本上通过血小板)。因此，神经元特异性烯醇化酶、钾和酸性磷酸酶在血清中浓度较高。血液细胞成分可以直接或间接地干扰分析物测量。从红细胞释放的腺苷酸激酶可导致肌酸激酶和CK-MB活性的增加，尤其是当测定混合物中的腺苷酸激酶的抑制剂不足时。相比之下，对于CK-MB的免疫化学定量不受腺苷酸激酶的影响。游离血红蛋白的假过氧化物酶活性是Jendrassik和Groof的胆红素过程中干扰的原因，其通过抑制重氮化合物显色造成干扰。从血液细胞释放的蛋白酶可以降低凝血因子的活性，同时增加纤维蛋白分裂产物形成。
“胆红素”可作为游离分子或共价结合至白蛋白而出现于血浆中。在使用浊度法的凝血测定法中，超过25mmol/L的胆红素浓度导致抗凝血酶III的测量值的临床相关变化。在较高的胆红素浓度下，干扰在某些凝血测定法中将会是显著的。在碱性条件下氧化而导致胆红素的吸收降低，这是胆红素干扰无需脱蛋白的Jaffé方法改性的主要原因。在强酸性环境下，缀合胆红素的吸收位移至UV波长，并因此在使用磷钼酸盐方法通过其还原效应确定磷酸盐中造成干扰。胆红素干扰基于氧化酶/过氧化物酶的测定法。与其浓度成正比，胆红素可以与试验系统中的H2O2反应，这在用于测量葡萄糖、胆固醇、甘油三酯、尿酸盐和肌酸酐的酶促过程中系统性地导致较低结果。胆红素竞争性地干扰染料与白蛋白的结合。
如本文所用，术语“脂血症”是指样品的裸眼可见的浊度。这往往在甘油三酯浓度高于300mg/dl(3-4mmol/L)时观察到。浊度的最常见原因是甘油三酯浓度增加。脂质通过光散射和吸收而干扰几乎全部的光度的量。表观结果可以增加或降低，取决于空白过程。在较高浊度下，由于方法的线性限制，可能无法进行测量。
“有效干扰水平”可以通过定量地确定任何干扰物质，即，通过所谓干扰试验确定干扰物质的存在及其量或不存在而确定。干扰试验的示例是“血清指标”试验。可以生成针对主要干扰物质血红蛋白、胆红素和脂质的定量指标值，表达为H指标(溶血)、I指标(黄疸)和L指标(脂血症)。这通常通过以下过程完成：去样品的等分试样，所述等分试样未经稀释或更典型地使用除试剂之外的液体稀释至预设比率，并对其在不同波长进行光度测量。特别地，脂血症(L)通常在700/660nm波长测量，因为该范围不受溶血和黄疸的影响。溶血(H)通常在600/570nm测量，并针对由于脂血症所致的吸收进行校正。黄疸(I)通常在505/480nm测量，并针对由于脂血症和溶血所致的吸收进行校正。为了使干扰试验可靠并且是定量的，重要的是样品至少在测量过程中保持稳定，以便光度测量在恒定或不变的光学条件下发生。这意味着在稀释的情况下，稀释液体应该是除溶剂之外的惰性液体(即，不与样品反应)，诸如水或生理溶液，例如盐水溶液诸如NaCl溶液。这种试验及完成试验的途径是本领域中周知的并且这里不进一步详述。
本文公开的使用光度体外诊断测定法确定干扰水平的方法包括用至少一种试剂处理样品的等分试样以获得样品/试剂混合物，以及对样品/试剂混合物进行光度测量以便获得体外诊断测定法的结果，以及在同一光度测量过程中通过半定量地确定同一样品/反应混合物中的一种或多种干扰物质而确定初步干扰水平。所述方法进一步包括，仅在确定了高于预先确定的阈值的初步干扰水平时，才触发对于同一样品的未稀释或经除试剂之外的液体稀释的另一等分试样的独立光度测量，以便通过定量地确定所述一种或多种干扰物质而确定有效干扰水平。
因此，仅在同一样品(即，在存在试剂的情况下)的体外诊断测试过程中确定了高于预先确定的阈值的初步干扰水平的情况下，实施了定量干扰试验，并确定有效干扰水平。
本文中，为了在对于独立的样品等分试样进行的专门定量干扰试验与对于正在进行光度体外诊断测定法的样品/反应混合物实施的和在光度体外诊断测定过程中实施的干扰试验之间进行区分，术语“干扰试验”用于前者，而术语“干扰检查”用于后者。
不同于干扰试验，干扰检查是半定量的并且没有干扰试验可靠，因为在体外诊断测定过程中，随着反应在存在试剂的情况下发生和进展，光学条件可以是可变的。而且，取决于特定的体外诊断测定法，样品稀释系数可变并且可以落在最优范围之外。而且，取决于特定的体外诊断测定法，用于体外诊断测定法并且还用于干扰检查的波长可以至少部分地不同于干扰试验中所用的最优波长。
因此，通过仅确定初步干扰水平，干扰检查被用来提供可能存在干扰的提示，在这种情况下，需要通过干扰试验予以确认。重要的是，在不存在通过干扰检查得到可能存在干扰的提升的情况下，可避免进行干扰试验，从而最小化对于分析资源的使用和通量的损失，最小化成本，最小化出结果的时间，无需破坏结果的质量，并且还避免了使用者做出有风险的决定。
术语“触发”在本文中用来意指自动启动并执行的全自动过程或者促使使用者手动干预的自动报警或警告，例如，用于确认和/或用于启动过程，该过程随后被自动执行。
根据一个实施例，该方法包括基于样品和/或试剂和/或测定法特异性的特征，预先确定每种体外诊断测定法的方法适用性和/或方法适用性标度，而所述体外诊断测定法可由体外诊断分析仪执行。
术语“方法适用性”特别是指通过具有足够置信度的干扰检查确定初步干扰水平的测定法特异性期望，能够排除对于干扰试验的需求或确定对于干扰试验的需求。置信度越高，则特定测定法的方法适用性越高。然而，对于一些测定法，置信度可能不足，因此该方法不适用；对于其他测定法，依据置信度而确定方法适用性等级也是可能的。
根据一个实施例，该方法包括基于样品与试剂的体积比和/或试剂类型和/或样品类型和/或所使用的光的波长，预先确定每种体外诊断测定法的方法适用性和/或方法适用性等级。
根据一个实施例，方法适用性和/或在方法适用性等级中的位置与样品与试剂的体积比成正比，样品与试剂的体积比越高，则方法适用性越高，至少达到预先定义的最大样品与试剂的体积比。特别地，根据特定测定法特异性样品与体积的比率，如果样品被试剂稀释得太稀，则该方法可能不适用。
根据一个实施例，该方法包括预先确定初步干扰水平的阈值，所述阈值是测定法特异性的并且仅用于该方法适用的体外诊断测定法。
如本文所用，无论是否是指干扰检查或是指干扰试验，术语“阈值”都是指一种或多种干扰物质的浓度上限，如果高于该阈值，则可能无法保证体外诊断试验结果的准确性。针对每种干扰物质，浓度值可以相对于参考值进行归一化并且可以表达为例如0至100范围内的指数值。例如，关于血红蛋白(H)，H指数值为100可以对应于1300mg/dL血红蛋白；关于胆红素(I，代表黄疸)，I指数值为100可以对应于66mg/dL胆红素；关于脂质(L)，L指数值为100可以对应于2000mg/dL脂质。
因此，阈值也可以表达为可接受的最大浓度或者间接地表达为可接受的最大指数值，通常低于100，并且不同体外诊断测定法的阈值可以不同，和/或不同干扰检查和干扰试验的阈值分别可以不同。
根据一个实施例，该方法包括确定是否计划对同一样品进行多种不同的体外诊断测定法，以及根据方法适用性等级从最高到最低或根据测定法特异性阈值从最高到最低肯定地确定所计划的体外诊断测定法的优先顺序。通过这种方式，可以实现通过干扰检查提供的提示中的较高置信度。而且，如果相应的阈值不同，则通过以与更高阈值相关联的测定法开始，最终可能释放那些初步干扰水平低于相应测定法特异性阈值但高于同一系列其他测定法阈值的测定法的至少一部分结果。
根据一个实施例，如果确定了初步干扰水平高于来自同一样品的计划的测定法的预先确定的测定法特异性阈值中的至少一个，则该方法包括至少阻止进一步执行测定法特异性阈值被超过的体外诊断测定法，并且至少只要有效干扰水平未被确定为低于相应的预先确定的阈值。如果通过所触发的干扰试验确定的有效干扰水平低于通过干扰检查确定的初步水平并且低于针对干扰试验预先确定的阈值，则可以重新开始使用同一样品执行进一步的体外诊断测定法，至少重新开始阈值高于有效干扰水平的一种或多种测定法。
根据一个实施例，该方法包括只要初步干扰水平低于预先确定的阈值就释放所述体外诊断测定法的结果，或者，如果初步干扰水平高于预先确定的阈值，则仅在确定所述有效干扰水平低于相应的预先确定的阈值之后释放所述体外诊断测定法的结果；或以其他方式标记所述体外诊断测定法的结果。
根据一个实施例，仅在确定有效干扰水平低于全部体外诊断分析的预先确定的阈值以及完成所有使用该样品的计划体外诊断分析后，才在结束时释放使用同一样品做出的全部体外诊断测定法的结果，包括那些初步干扰水平最终低于相应阈值的结果。在这种情况下，结果可全部释放或无一释放。
根据一个实施例，确定初步干扰水平包括使用与体外诊断测定法所用者相同的光波长。如果比特异性体外诊断测定法所需更多的波长可用，例如，因为用于其他体外诊断测定法，则该方法可包括在那些可用于确定初步干扰水平的波长中选择最合适的波长。
根据一个实施例，确定初步干扰水平包括将在体外诊断测定过程中获得的光度测量值外推到样品/试剂混合物形成或反应开始的最初时间。这是因为，在体外诊断测定过程中，随着反应在存在试剂的情况下发生和进展，光学条件可以是可变的。通过将在体外诊断测定过程中获得的光度测量值外推到样品/试剂混合物形成或反应开始的最初时间，可将这一变动纳入考虑，并且可以评估更准确的值，该值更接近在不存在试剂但使用同一稀释系数的情况下的有效值。
术语“在体外诊断测定过程中获得的光度测量值”是指从光度体外诊断测定法得到的同一测量数据而不是另外的数据。特别地，这些数据中的至少一部分可以例如用于仅一些波长(如果将超过干扰检查所需的波长用于体外诊断测定法)，或者是更适用于干扰检查的一些选定波长，和/或仅是例如在光度测量最初阶段获得的数据子。
本文还公开了体外诊断分析仪。
“体外诊断分析仪”是实验室自动化仪器，专门用来分析用于体外诊断的样品。根据需要和/或根据期望的实验室工作流，体外诊断分析仪可具有不同的配置。通过将多个设备和/或模块耦接在一起，可获得附加配置。“模块”是具有专用功能的工作单元，通常比整个临床诊断系统更小。此功能可以是分析功能，但也可以是分析前功能或分析后功能，或者可以是分析前功能、分析功能或分析后功能中的任一个的辅助功能。特别地，模块可配置为与一个或多个其他模块协作以用于例如通过执行一个或多个分析前步骤和/或分析步骤和/或分析后步骤来执行样品处理工作流的专用任务。因此，体外诊断分析仪可包括一个分析装置或具有相应工作流程的任何此类分析装置的组合，其中分析前模块和/或分析后模块可联接至单独的分析装置或可由多个分析装置共用。在替代方案中，可通过集成在分析设备中的单元来执行分析前功能和/或分析后功能。体外诊断分析仪可包括功能单元，诸如用于吸移和/或泵送和/或混合样品和/或试剂和/或系统流体的液体处理单元，以及用于分类、存储、运输、识别、分离、检测的功能单元。体外诊断分析仪的示例包括临床化学分析仪、免疫化学分析仪、凝血分析仪、血细胞分析仪、分子诊断分析仪。该列表并不详尽。
本文公开的体外诊断分析仪至少包括样品单元、试剂单元、用于样品/试剂混合物或样品/液体混合物的样品的光度测量的检测单元和运行计算机可读程序的控制器，所述计算机可读程序具有执行与上述任何方法实施例相关的操作的指令。
根据一个实施例，体外诊断分析仪是凝血分析仪或临床化学分析仪或两者的组合。
术语“控制器”涵盖任何物理或虚拟处理设备，特别是运行计算机可读程序的可编程逻辑计算机，所述计算机可读程序具有执行根据操作计划特别是与执行使用光度体外诊断测定法确定干扰水平的方法相关联的操作的指令。控制器可以是体外诊断分析仪的一部分，或者是与体外诊断分析仪通讯的独立的逻辑实体。在一些实施例中，控制器可与数据管理单元集成在一起，可由服务器计算机组成，和/或作为分布在多台体外诊断分析仪中。控制器还可配置为控制体外诊断分析仪，以使与执行体外诊断测定法相关的工作流程和工作流程步骤由体外诊断分析仪进行。特别地，控制器可以与调度器和/或数据管理器通讯和/或协同操作，以便将传入的测定命令和/或接收的测定命令以及与执行测定命令相关联的大量预定过程操作纳入考虑以执行上述方法步骤。
其他和进一步的目的、特征和优点将从以下示例性实施例和附图的描述中体现，其用于对原理进行更详细的解释。
附图说明
图1示意性地示出了体外诊断分析仪和使用通过该体外诊断分析仪实施的光度体外诊断测定法确定干扰水平的方法。
图2示意性地示出了一些预先确定图1的方法的测定法特异性适用性的准则。
图3示意性地示出了仅对于该方法适用的体外诊断测定法预先确定测定法特异性干扰水平阈值的方法。
图4示意性地示出了图1的方法的进一步方面，是计划对同一样品进行多种不同的体外诊断测定法的情况。
图5示出了关于确定初步干扰水平的方法步骤的一些方面。
技术人员应理解，图中的元件是为了简单和清晰起见而示出的，其并不一定按比例绘制。例如，图中一些元件的尺寸可相对于其他元件予以放大，以帮助增进对本公开的实施例的理解。
具体实施方式
图1示意性地示出了一种体外诊断分析仪100，其包括样品单元10、试剂单元20、用于样品/试剂混合物S1-4/R1-4或样品/液体混合物S1-4/DL的样品S1-4的光度测量的检测单元30和运行计算机可读程序的控制器40，所述计算机可读程序具有执行与使用通过体外诊断分析仪100实施的与使用光度体外诊断测定法(IVD)确定干扰水平的方法相关的操作的指令。检测单元30包括至少一个光源31，其能够发射不同波长λ1-4的光。根据一个实施例，光源31包括多个发光二极管(LED)，其独立地配置为发射特定波长的光或特定波长范围内的光。检测单元30进一步包括至少一个光学检测器32和至少一个定位在光源31与光学检测器32之间的检测位置，所述检测位置包括光学吸收池33或配置为接收光学吸收池33，用于对样品/试剂混合物S1-4/R1-4或样品/液体混合物S1-4/DL的样品S1-4进行光度测量。该至少一个检测器32可以配置为一次接收来自一个波长的光，例如，通过在光度测量过程中在不同波长λ1-4之间交替或连续切换而实现。可替代地，该至少一个检测器32可以配置为在不同波长λ1-4之间进行区分或被分割为致力于检测不同波长λ1-4的多个区域。图1中示出的元件数目，尤其是样品S1-4、试剂R1-4或波长λ1-4的数目，仅做例示说明并且可以是任何数字。特别地，光源31通常配置为发射多种波长的光，波长的数目对应于至少待确定干扰水平的干扰物的数目并且可能更多，对应于至少不同类型的需要不同波长的体外诊断测定法的数目。通常，可用并且用于使用光度体外诊断测定法确定干扰水平的波长数目越多，则测得结果可以越精确且可靠。
继续参照图1，还示出了使用光度体外诊断测定法确定干扰水平的方法，该方法包括用至少一种试剂R1处理样品S3的等分试样以获得样品/试剂混合物S3/R1，以及对样品/试剂混合物S3/R1进行光度测量以便获得体外诊断测定法的结果，以及在同一光度测量过程中通过半定量地确定同一样品/反应混合物(S3/R1)中的一种或多种干扰物质而确定初步干扰水平(干扰检查)。本实例中，该一种或多种干扰物质是血红蛋白、胆红素、脂质物质中的任一者或多者，并且干扰检查是“HIL检查”，其中“H”代表引起血红蛋白从样品的红细胞中释放的溶血，“I”代表在样品中胆红素水平高的情况下的黄疸，而“L”代表在样品中脂质水平高的情况下的脂血症。
该方法进一步包括，仅在确定了高于预先确定的阈值的初步干扰水平时，才触发对于同一样品S3的未稀释或经除试剂之外的液体DL稀释的另一等分试样(在使用液体DL的情况下以虚线指示)的干扰试验，并且在这种HIL试验的情况下，所述干扰试验是独立光度测量，以便通过定量地确定一种或多种干扰物质而确定有效干扰水平。鉴于用于干扰试验的检测单元30可以与用于干扰检查的检测单元30相同，可采用那些可用的λ1-λ4中最合适的波长λ1、λ3、λ4，所述最合适的波长可能不同于那些用于IVD测定法的波长和用于干扰检查的波长。
参照图1的方法，图2示意性地示出了每种体外诊断测定法的预先确定适用性和/或方法适用性等级的一些准则，其中体外诊断分析仪被配置为完成这些体外诊断测定法。特别地，方法适用性或特定的体外诊断测定法在方法适用性等级中的位置可以基于样品类型，例如，全血、血清、血浆或其他血液衍生物、尿液等；并且/或基于实际类型，例如，它是否是不会实质上改变光度测量条件的孵育试剂或者它是否是引起实质上改变光度测量条件的反应开始的起始试剂或触发试剂，或者基于试剂或试剂混合物本身的固有光度特性(由于单独使用试剂造成的光度背景信号，例如，固有的试剂浊度)；和/或基于测定法特异性特征，如样品类型与一种或多种试剂类型的组合、检测的类型(例如，浊度法、散射光度法、比色法)、反应速度等。根据一个实施例，预先确定每种体外诊断测定法的方法适用性和/或方法适用性等级是基于样品与试剂的体积比。特别地，方法适用性与样品与试剂的体积比VS/VR成正比，所述样品与试剂的体积比VS/VR越高，则所述方法适用性越高，至少达到预先定义的最大样品与试剂的体积比。特别地，随着样品变得越来越稀释到低于理想的或最优稀释系数，干扰检查可能变得更少进行且更不可靠，也取决于检测器灵敏度和检测的动态范围。而且，由于一些试剂可能具有一定的固有浊度，当考虑到样品与试剂的体积比VS/VR时，这一固有浊度也可能发挥作用，在同样的样品与试剂的体积比VS/VR时，试剂浊度越低，则方法适用性越高。
根据一个实施例，预先确定每种体外诊断测定法的方法适用性和/或方法适用性等级是基于所使用的光的波长和/或哪些波长在体外诊断分析仪100上可用，其可能主要倾向于执行体外诊断测定法而非干扰检查。特别地，用于体外诊断测定法的波长(λIVD测定)与最适用于干扰检查(λ干扰检查)的波长越接近，方法适用性越高。
图3示意性地示出了仅对于该方法适用的体外诊断测定法预先确定测定法特异性干扰水平阈值的方法。特别地，不同的IVD测定法1-n可以与不同的阈值TS1-n(关于初步干扰水平)和不同的阈值TS’1-n(关于有效干扰水平)相关联。
预先确定不同IVD测定法的方法适用性或方法适用性等级以及预先确定IVD测定法1-n的阈值TS1-n、TS’1-n，通常分别在测定法开发过程中进行，并且结局与每种相应测定法相关联且记录在测定法特异性曲线中。通过以下所述完成这一点：考虑上述准则中的任一条或多条并且经验地确定和证实适用性范围，尤其是基于测定法特异性稀释系数、所使用的波长和特定测定法中使用的样品和试剂的光学特性确定和证实，减去例如通过测量单独使用的试剂或以测定中所用相同的稀释系数稀释但没有样品的试剂而获得的背景信号，将初步干扰水平与有效干扰水平比较，以及确认处于给定数值范围内的干扰检查的可靠的可预测性。
图4示意性地示出了图1的方法也由控制器40管理的进一步方面。特别地，该方法包括确定多种不同的IVD测定法1、3、4是否是进化针对同一样品S2进行的，以及根据方法适用性从最高到最低或根据测定法特异性阈值TS 3、TS 4、TS 1从最高到最低肯定地确定所计划的IVD测定法3、4、1的与初步干扰水平有关的优先顺序。因此，该方法包括以IVD测定法3开始，该测定法具有最高的阈值TS3并且在方法适用性等级中相对于其他IVD测定法4、1也处于更高的位置，但在本实例中，该方法适用于全部所计划的IVD测定法1、3、4。必须注意，处于方法适用性等级中的更高位置不一定意味着初步干扰水平的阈值更高。
根据一个实施例，如果通过执行第一个IVD测定法3确定了初步干扰水平低于分别针对来自同一样品S2的计划的IVD测定法3、4、1预先确定的测定法特异性阈值TS 3、TS 4、TS 1中的全部，则该方法包括继续执行剩余的所计划的IVD测定法4、1。如果相反，初步干扰水平被确定为高于分别针对来自同一样品S2的计划的IVD测定法3、4、1预先确定的测定法特异性阈值TS 3、TS 4、TS 1中的至少一个，则该方法包括触发干扰试验并至少阻止进一步执行其测定法特异性阈值TS4、TS1分别被超过的IVD测定法4和/或IVD测定法1，并且至少只要有效干扰水平未被确定为低于相应的预先确定的阈值TS’4、TS’1。
针对来自对于同一样品S2的计划的IVD测定法中的任一者，在预先确定的有效干扰水平阈值TS’3、TS’4、TS’1中的一个或多个被超过的情况下，该方法可以包括阻止进一步执行剩余的IVD测定法4、1中的任一个。而且，该方法可以包括标记任何所执行的IVD测定法3的任何结果。
根据一个实施例，该方法包括只要所述初步干扰水平低于所述预先确定的阈值TS3、TS 4、TS 1就释放体外诊断测定法的结果，或者，如果所述初步干扰水平高于所述预先确定的阈值TS 3、TS 4、TS 1，则仅在确定有效干扰水平低于相应的预先确定的阈值TS’3、TS’4、TS’1之后释放体外诊断测定法的结果。
图5示出了关于确定初步干扰水平的方法步骤的一些方面。特别地，示出了IVD凝血测定法的典型结果的常规示例，其中每条由一系列随时间推移的光度测量数据组成的曲线(吸光度[光密度(OD)/cm]对时间[s])是分别使用不同的波长λ1、λ2、λ3、λ4获得的。鉴于可以使用已知的(例如，US2019/0018030A1中公开的)数学公式和算法从这种曲线计算出凝血IVD测定法的结果(例如，凝血时间)，相同的数据值或它们中的至少一部分(例如，一些首次测量点)可根据本文所述的方法用于确定初步干扰水平。特别地，根据一个实施例，确定所述初步干扰水平包括使用与体外诊断测定法相同的光波长，或者如果有更多波长可用，则选择可用波长λ1、λ2、λ3、λ4中的任何最合适的波长λ1、λ3、λ4。
更特别地，根据一个实施例，确定初步干扰水平包括将在体外诊断测定过程中获得的光度测量值外推到样品/试剂混合物形成或反应开始的最初时间或对所测量的最接近最初时间的数据点取平均。确实可以注意到，在本实例中，图5中的曲线不是从时间0开始的。这可能是当样品与试剂在开始光度检测之前例如在不同于检测位置的位置彼此混合时的情况。因此，在反应开始与光度测量开始之间可能存在时延，而对于干扰检查，最合适的数据点是那些尽可能接近反应开始的点。
干扰检查可以包括(未示出)，针对每个所使用的波长λ1、λ3、λ4，通过体外诊断分析仪100获得至少一次或以规则间隔获得至少一个空白光度测量值，并且可能与多次同一类型的测定法共享该至少一个空白光度测量值。这可以例如通过测量单独使用的试剂或以与相应IVD测定法中使用的相同稀释系数稀释但没有样品的试剂并且针对每个波长获得。随后，可以从IVD测定法过程中获得的测量值减去空白测量值。可替代地，空白值可取自在相同条件下在测定法开发过程中确定的测定曲线。
在前述说明书中，阐述了许多具体细节以便提供对本公开的透彻理解。然而，对于本领域的普通技术人员显而易见，不需要采用具体细节来实践本文所教导的内容。在其他情况下，没有详细描述公知的材料或方法，以避免模糊本公开。
具体地，根据以上描述，所公开的实施例的修改和变化当然是可能的。因此，应当理解，在所附权利要求的范围内，本公开可以不同于以上实例中具体设计的方式实践。
在前述说明中，对“一个实施例”、“一实施例”、“一个实例”、“一实例”的引用意味着结合该实施例或实例描述的特定特征、结构或特性包括在至少一个实施例中。因此，在贯穿本说明书的各个地方出现的词语“在一个实施例中”、“在一实施例中”、“一个实例”或“一实例”不一定均是指同一实施例或实例。
此外，特定的特征、结构或特性可在一个或多个实施例或实例中以任何合适的组合和/或子组合进行组合。

Claims (15)

1.一种使用光度体外诊断测定法确定干扰水平的方法，所述方法包括：
-用至少一种试剂处理样品的等分试样以获得样品/试剂混合物，以及对所述样品/试剂混合物进行光度测量以便获得所述体外诊断测定法的结果，以及在同一光度测量过程中通过半定量地确定同一样品/反应混合物中的一种或多种干扰物质而确定初步干扰水平，
-仅在确定了高于预先确定的阈值的初步干扰水平时，才触发对于所述同一样品的未稀释或经除试剂之外的液体稀释的另一等分试样的独立光度测量，以便通过定量地确定所述一种或多种干扰物质而确定有效干扰水平。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述一种或多种干扰物质是血红蛋白、胆红素、脂质物质中的任一种或多种。
3.根据权利要求2所述的方法，其包括基于样品和/或试剂和/或测定法特异性特征，预先确定每种体外诊断测定法的方法适用性和/或方法适用性等级。
4.根据权利要求3所述的方法，其包括基于样品与试剂的体积比和/或试剂类型和/或样品类型和/或所使用的光波长，预先确定每种体外诊断测定法的方法适用性和/或方法适用性等级。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述方法适用性与所述样品与试剂的体积比成正比，所述样品与试剂的体积比越高，则所述方法适用性越高，至少达到预先定义的最大样品与试剂的体积比。
6.根据权利要求3至5中任一项所述的方法，其包括预先确定所述初步干扰水平的阈值，所述阈值是测定法特异性的并且仅用于所述方法适用的体外诊断测定法。
7.根据权利要求3至6中任一项所述的方法，其包括确定是否计划对所述同一样品进行多种不同的体外诊断测定法，以及在肯定的情况下根据所述方法适用性等级从最高到最低或根据所述测定法特异性阈值从最高到最低确定所计划的体外诊断测定法的优先顺序。
8.根据权利要求7所述的方法，其中如果确定了初步干扰水平高于来自所述同一样品的计划的测定法的预先确定的测定法特异性阈值中的至少一个，则所述方法包括阻止所述测定法特异性阈值被超过的至少所述体外诊断测定法的进一步执行，并且至少只要所述有效干扰水平未被确定为低于相应的预先确定的阈值。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其包括只要所述初步干扰水平低于所述预先确定的阈值就释放所述体外诊断测定法的结果，或者，如果所述初步干扰水平高于所述预先确定的阈值，则仅在确定所述有效干扰水平低于相应的预先确定的阈值之后才释放所述体外诊断测定法的结果；或在其它情况中标记所述体外诊断测定法的结果。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述光度体外诊断测定法是浊度测定法、散射光度测定法、比色测定法中的任一种。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述光度体外诊断测定法是凝血测定法或临床化学测定法或两者的组合。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中确定所述初步干扰水平包括使用与用于所述体外诊断测定法相同的光波长，或者如果有更多波长可用，则选择那些可用波长中的任何最合适的波长。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中确定所述初步干扰水平包括将在所述体外诊断测定法过程中获得的光度测量值外推到样品/试剂混合物形成或反应开始的最初时间。
14.一种体外诊断分析仪(100)，其包括样品单元(10)、试剂单元(20)、用于样品/试剂混合物或样品/液体混合物的样品(S1-4)的光度测量的检测单元(30)和运行计算机可读程序的控制器(40)，所述计算机可读程序具有用于执行与根据权利要求1至13中任一项所述的方法相关联的操作的指令。
15.根据权利要求14所述的体外诊断分析仪(100)，其中所述分析仪(100)是凝血分析仪或临床化学分析仪或两者的组合。
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