CN113876792A - 人参皂苷Rg5的医药用途 - Google Patents

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王峥涛
胡之璧
赵淑娟
陈姿羽
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Abstract

本发明涉及药学领域，特别是涉及一种人参皂苷Rg5在制备防治深静脉血栓的药物中的应用。

Description

人参皂苷Rg5的医药用途
技术领域
本发明属于医药领域。具体涉及人参皂苷Rg5的新应用。
背景技术
深静脉血栓(Deep venous thrombosis，DVT)是一种由深静脉内血液不正常凝结引发静脉回流障碍导致的静脉血管栓塞(Venous thromboembolism，VTE)类疾病，其中下肢深静脉血栓较为常见，同时也包括内脏和腔静脉血栓。DVT发生时常导致患肢肿胀疼痛，严重时会发生静脉性坏疽，大约有50％的DVT会导致肺栓塞危及生命，影响患者生活质量。DVT是一种高发病率的慢性复发性疾病，可发生于不同种族、不同年龄段，且无性别差异。中医称DVT为股肿，其病机在于瘀血阻于阴脉，痹着不通，营血逆行受阻，水津外溢；而现代临床学研究认为，血流缓慢、静脉壁损伤、血液高凝状态是DVT发生最主要的三个原因。目前DVT的防治措施主要包括抗血栓药物以及手术取栓或溶栓和降纤药物，但危险性高，常见出血异常的副作用，且适用范围有限。
人参皂苷Rg5是三七或人参中的一种活性成分，具有多种药理作用，如抗肿瘤、抗炎、抗糖尿病、神经保护和心脏保护等。
发明内容
本发明旨在提供一种人参皂苷Rg5的新用途。
具体来说，本发明提供了一种人参皂苷Rg5在制备防治深静脉血栓的药物中的应用。
在一优选例中，所述人参皂苷Rg5是作为唯一的活性成分用于制备防治深静脉血栓的药物。
在另一优选例中，所述药物可抑制静脉炎症反应。
本发明各个方面的细节将在随后的章节中详尽描述。通过下文以及权利要求的描述，本发明的特点、目的和优势将更为明显。
附图说明
图1Rg5给药对DVT小鼠下腔静脉血栓形成的影响
(a)静脉血栓形态，(b-c)血栓长度与湿重比较
与DVT组比较，***P<0.001
图2Rg5给药对DVT小鼠下腔静脉血栓炎症的影响。
(a)静脉横切面HE染色，(b)静脉横切面MPO免疫组化染色
具体实施方式
本发明的问世部分是基于这样一个意外发现：人参皂苷Rg5可以量效相关性地减少DVT的形成，并且可以抑制炎症，表明Rg5对DVT具有防治作用。
进而，本发明提供了人参皂苷Rg5在制备防治深静脉血栓的药物中的应用。
本发明的人参皂苷Rg5的分子式：C42H70O12，分子量：766.998，分子结构式如下所示：
Figure BDA0003352060630000021
本发明的人参皂苷Rg5可用本领域的常规方法从三七或人参中提取获得。亦可通过商业途径购买获得。其纯度均符合药用标准。人参皂苷Rg5的纯度以>98％最佳。
本发明的人参皂苷Rg5可以单独使用或以药物组合物的形式使用。药物组合物包括作为活性成分的本发明的人参皂苷Rg5及可药用载体。较佳地，本发明的药物组合物含有0.1-99.9％重量百分比的作为活性成分的本发明的人参皂苷Rg5。“可药用载体”不会破坏本发明的人参皂苷Rg5的药学活性，同时其有效用量，即能发挥药物载体作用时的用量对人体无毒。
所述可药用载体包括但不限于：软磷脂、硬脂酸铝、氧化铝、离子交换材料、自乳化药物传递系统、吐温或其他表面活化剂、血清蛋白、缓冲物质如磷酸盐、氨基乙酸、山梨酸、水、盐、电解质如硫酸盐精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅酸镁、饱和脂肪酸部分甘油酯混合物等。
其他常用的药物辅料如粘合剂(如微晶纤维素)、填充剂(如淀粉、葡萄糖、无水乳糖和乳糖珠粒)、崩解剂(如交联PVP、交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素)、润滑剂(如硬脂酸镁)以及吸收促进剂、吸附载体、香味剂、甜味剂、赋形剂、稀释剂、润湿剂等。
本发明的人参皂苷Rg5以及其药物组合物可按本领域常规方法制备并可以通过胃肠道或非胃肠道或局部皮肤途径给药。口服制剂包括胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、膏剂等；非胃肠道给药制剂包括注射液等；局部皮肤给药制剂包括软膏剂、膏药、橡胶膏剂、糊剂、搽剂、洗剂、涂膜剂、离子透入剂等。优选为局部皮肤给药制剂。
本发明的人参皂苷Rg5以及其药物组合物的给药途径可以为口服、舌下、经皮、经肌肉或皮下、皮肤粘膜等。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本专利说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
方法：
1.实验材料
1.1实验药品
人参皂苷Rg5(Ginsenoside Rg5，Cas号：186763-78-0，纯度≥98％，产品编号：BP1651，成都普瑞法科技开发有限公司)；
利伐沙班(Rivaroxaban，Cas号：366789-02-8，纯度≥98％，产品编号：MB1878，大连美仑生物技术有限公司)
1.2实验动物
8-9周龄健康C57BL/6小鼠，雄性，体重25g左右，购于上海西普尔—必凯实验动物有限公司，(许可证号：SCXK(沪)2018-0006，合格证：20180006018392)，适应性饲养1周，饲养条件为12h光照/12h黑暗，室温(25±2)℃，湿度40％～60％，自由饮水进食。
2.实验方法
2.1小鼠DVT模型建立
8-9周同周龄C57BL/6雄性小鼠称重，10％乌拉坦麻醉，动物取仰卧位，固定四肢于操作台上。股静脉给予不同浓度药物后，沿腹正中线剪开1.5-2cm的创口，用生理盐水湿润的棉签拨开肠管，暴露下腔静脉，将腹腔内肠管用生理盐水湿润的棉球移开，暴露视野。仔细游离左肾静脉与下腔静脉汇合处，用外科非吸收性丝线结扎左肾静脉下方的下腔静脉及其可见属支，12h后建立DVT模型。
2.2分组及给药方法
假手术(Sham)组：8只，开腹后轻轻游离下腔静脉，不造模，给予抗生素后缝合腹部正常饲养。
DVT组：8只，股静脉给予含2％药用乙醇的生理盐水，15min后造模，给予抗生素后缝合腹部正常饲养。
5mg/kg Rg5组：8只，股静脉给予5mg/kg Rg5，15min后造模，给予抗生素后缝合腹部正常饲养。
10mg/kg Rg5组：8只，股静脉给予10mg/kg Rg5，15min后造模，给予抗生素后缝合腹部正常饲养。
20mg/kg Rg5组：8只，股静脉给予20mg/kg Rg5，15min后造模，给予抗生素后缝合腹部正常饲养。
Rivaroxaban组：8只，股静脉给药0.3mg/kgRivaroxaban，15min后造模，给予抗生素后缝合腹部正常饲养。
2.3取材方法
DVT造模12小时后腹腔麻醉，开腹，将左肾静脉与髂总静脉之间的下腔静脉剪下，生理盐水冲去流动血，拍照，检测血栓湿重和长度。将静脉放入4％PFA固定，48h后进行石蜡包埋，并进行静脉横切面切片。
2.4HE染色
1)石蜡切片脱蜡：依次将切片放入二甲苯Ⅰ20min-二甲苯Ⅱ20min-无水乙醇Ⅰ5min-无水乙醇Ⅱ5min-75％酒精5min，蒸馏水冲洗。
2)苏木素染色：切片入苏木素染液3-5min，蒸馏水冲洗，分化液分化，蒸馏水冲洗，返蓝，蒸馏水冲洗。
3)伊红染色：切片依次入85％、95％的梯度酒精脱水各5min，入伊红染液中染色5min。
4)脱水封片：切片依次放入无水乙醇I 5min-无水乙醇II 5min-无水乙醇Ⅲ5min-二甲苯Ⅰ5min-二甲苯Ⅱ5min脱水，中性树胶封片。
5)显微镜镜检，图像采集分析。
2.5免疫组化MPO染色
1)石蜡切片脱蜡：依次将切片放入二甲苯Ⅰ15min-二甲苯Ⅱ15min-二甲苯III15min-无水乙醇Ⅰ5min-无水乙醇Ⅱ5min-85％酒精5min-75％酒精5min-蒸馏水洗。
2)抗原修复：组织切片置于盛满柠檬酸抗原修复缓冲液(PH＝6.0)的修复盒中于微波炉内进行抗原修复，中火8min至沸，停火8min，保温再转中火7min，此过程中应防止缓冲液过度蒸发。自然冷却后将玻片置于PBS(PH＝7.4)中在脱色摇床上晃动，洗涤3次，每次5min。
3)阻断内源性过氧化物酶：切片放入3％双氧水溶液，室温避光孵育25min，将玻片置于PBS中在脱色摇床上晃动洗涤3次，每次5min。
4)细胞破膜：爬片稍甩干后用组化笔在盖玻片中间细胞分布均匀的位置户画圈，加50-100μL破膜工作液，室温孵育20min，PBS润洗3次，每次5min。
5)血清封闭：在组化圈内滴加3％BSA均匀覆盖组织，室温封闭30min。
6)一抗：轻轻甩掉封闭液，在切片上滴加用PBS稀释的MPO抗体(1：2000)，切片平放于湿盒内4℃孵育过夜(湿盒内加少量水防止抗体蒸发)。
7)二抗：玻片置于PBS中在脱色摇床上晃动洗涤3次，每次5min。切片稍甩干后在圈内滴加配制好的二抗(HRP标记)覆盖组织，室温孵育50min。
8)DAB显色：玻片置于PBS中在脱色摇床上晃动洗涤3次，每次5min。切片稍甩干后在圈内滴加新鲜配制的DAB显色液，蒸馏水冲洗切片终止显色。
9)复染细胞核：苏木素复染3min左右，蒸馏水冲洗，苏木素分化液分化数秒，蒸馏水冲洗，苏木素返蓝液返蓝，蒸馏水冲洗。
10)脱水封片：将切片依次放入75％酒精5min-85％酒精5min-无水乙醇Ⅰ5min-无水乙醇Ⅱ5min-正丁醇5min-二甲苯Ⅰ5min中脱水，将切片从二甲苯拿出来稍晾干，中性树胶封片。
11)显微镜镜检，图像采集分析。
结果：
1.Rg5减少DVT模型小鼠下腔静脉血栓形成
由图1可见，DVT模型小鼠下腔静脉中形成约0.7cm的血栓。Rg5干预可呈量效相关性抑制小鼠下腔静脉中血栓的形成和增长。
2.Rg5降低DVT模型小鼠下腔静脉炎症反应
如图2所示，与假手术组相比，DVT模型小鼠下腔静脉管壁有大量炎症细胞浸润，且主要聚集的细胞是中性粒细胞。而各组Rg5均可明显减少静脉管壁炎症细胞的聚集。
结论：
研究结果表明：人参皂苷Rg5可有效抑制DVT形成，并显著减少静脉管中炎症细胞尤其是中性粒细胞浸润，提示其具有抗DVT的临床疗效。
本发明所涉及的多个方面已做如上阐述。然而，应理解的是，在不偏离本发明精神之前提下，本领域专业人员可对其进行等同改变和修饰，所述改变和修饰同样落入本申请所附权利要求的覆盖范围。

Claims (3)

1.人参皂苷Rg5在制备防治深静脉血栓的药物中的应用。
2.权利要求1的应用，其特征在于，所述人参皂苷Rg5是作为唯一的活性成分用于制备防治深静脉血栓的药物。
3.权利要求1或2的应用，其特征在于，所述药物可抑制静脉炎症反应。
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Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JIN GYUN LEE 等: "Platelet antiaggregating activity of ginsenosides isolated from processed ginseng", 《PHARMAZIE》, vol. 64, pages 602 - 604 *
何帆 等: "心脏机械瓣膜置换术后早期患者抗凝治疗的进展", 《中国胸心血管外科临床杂志》, vol. 24, no. 11, pages 896 - 901 *
叶安琪 等: "人参皂苷Rg5的研究进展", 《沈阳药科大学学报》, vol. 37, no. 12, pages 1144 - 1152 *

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