CN113861045B - 一种(r)-3-氨基丁醇的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种(R)‑3‑氨基丁醇的制备方法，包括如下步骤：a，将还原剂与(R)‑3‑氨基丁酸进行还原反应，从而得到含(R)‑3‑氨基丁醇的混合物，且所述还原剂为硼氢化锂；b，对(R)‑3‑氨基丁醇的混合物进行提纯处理，得到(R)‑3‑氨基丁醇。本发明解决了现有工艺的缺陷，采用硼氢化锂作为还原剂，并且通过乙醚溶解稀释后缓慢滴加反应，不仅能够有效的提升收率，而且有效的控制反应的进行，降低反应的风险，易于操作。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种(R)-3-氨基丁醇的制备方法。
背景技术
(R)-3-氨基丁醇，分子式：C4H11NO，分子量：89.14，理化性质：无色透明液体，溶于乙酸乙酯、甲醇、DMF，不溶于水。
(R)-3-氨基丁醇是度鲁特韦合成路线的重要原料，还是抗肿瘤药4-甲基环磷酰胺的中间体，也可衍生为β-内酰胺，作为合成青霉烯类抗生素的重要中间体。
目前(R)-3-氨基丁醇主要是由国外厂家通过化学合成法生产，收率为60-70wt％，它在国内的市场属于空白，随着度鲁特韦在国际市场的影响力日益增加，(R)-3-氨基丁醇市场需求量也将不断增加。
如中国专利CN201710219841报道了采用(R)-3-氨基丁酸为原料，经硼氢化物和质子酸一步还原制备(R)-3-氨基丁醇的方法。反应过程中采用的质子酸为浓硫酸，浓硫酸具有强氧化性，且遇水会急剧反应，尤其是和硼氢化物直接反应，反应热巨大，稍有不慎，温升剧烈，冲料等安全隐患。
因此，市场亟需一种收率高，纯度也高的(R)-3-氨基丁醇的制备方法。
发明内容
针对现有技术中的问题，本发明提供一种(R)-3-氨基丁醇的合成方法，解决了现有工艺的缺陷，采用硼氢化锂作为还原剂，并且通过乙醚溶解稀释后缓慢滴加反应，不仅能够有效的提升收率，而且有效的控制反应的进行，降低反应的风险，易于操作。
为实现以上技术目的，本发明的技术方案是：
一种(R)-3-氨基丁醇的合成方法，包括如下步骤：
a，将还原剂与(R)-3-氨基丁酸进行还原反应，从而得到含(R)-3-氨基丁醇的混合物，且所述还原剂为硼氢化锂；
b，对(R)-3-氨基丁醇的混合物进行提纯处理，得到(R)-3-氨基丁醇。
所述a中的具体步骤如下：
a1，将还原剂加入至无水乙醚中搅拌均匀形成乙醚液，所述还原剂在无水乙醚中的浓度为100-400g/L，温度为5-10℃，搅拌速度为300-800r/min；
a2，将(R)-3-氨基丁酸加入至四氢呋喃，搅拌至20-40min，然后通入少量的氯化氢气体，形成溶解液；所述(R)-3-氨基丁酸在四氢呋喃中的浓度为200-500g/L，温度为10-20℃，搅拌那速度为1000-2000r/min，所述氯化氢通入量是(R)-3-氨基丁酸摩尔量0.5-1.0％；
a3，将乙醚液缓慢滴加至溶解液中低温反应，恒温浓缩后恒温回流过夜反应，得到含(R)-3-氨基丁醇的混合物，所述乙醚液中的硼氢化锂与溶解液中的(R)-3-氨基丁醇的摩尔比为2.1-3.0:1，所述乙醚液的滴加速度为3-5mL/min，所述低温反应的温度为5-10℃，所述恒温浓缩的温度为35-45℃，时间为30-50min，所述恒温回流过夜的温度为65-70℃；所述恒温浓缩以去除乙醚为主，将原来的乙醚-四氢呋喃混合体系转化为四氢呋喃体系，同时将乙醚回收，并重复利用。
所述b中的具体步骤如下：
b1，将含(R)-3-氨基丁醇的混合物恒温静置至烘干，得到混合固体；恒温静置的温度为70-80℃，并将蒸发的四氢呋喃回收得到四氢呋喃液；
b2，将混合固体加入至无水乙醚中搅拌均匀，形成悬浊液，然后过滤得到滤渣，并烘干得到粗品；烘干温度为50-60℃；
b3，将粗品加入蒸馏水中搅拌20-30min，过滤后将滤渣放入至无水乙醚中搅拌静置，然后在上层清液中固定多孔吸水颗粒并静置3-6h，经过滤后烘干得到产品；所述多孔吸水颗粒采用以多孔氧化铝为壳层，以蛭石为内核的吸水材料。所述烘干的温度为50-60℃。
多孔吸水颗粒位于乙醚内的上层清液内，将微溶于乙醚的蒸馏水不断吸收，同时水分的不断吸附以及微溶将粗品内的水分子快速去除，从而达到完全干燥的效果。所述多孔吸水颗粒的制备方法如下：c1，将蛭石加入至乙醚中低温球磨反应，得到细粉浆料，所述蛭石与乙醚的质量比为8-10:1，低温球磨的温度为5-10℃，球磨压力为0.8-0.9MPa；c2，将乙基纤维素加入至细粉浆料中，并加入乙醚形成微稠料，蒸馏并造粒形成混合颗粒，所述乙基纤维素与蛭石的质量比为1:6-9，所述微稠料的乙基纤维素的浓度为80-150g/L，所述蒸馏的温度为40-50℃，蒸馏后的体积是微稠料体积的10-30％，所述造粒的温度为50-70℃；将蒸馏产生的乙醚蒸汽和造粒形成的乙醚蒸汽回收，得到乙醚液体；c3，将乙基纤维素加入至无水乙醚搅拌均匀，然后喷雾在混合颗粒上，烘干得到镀膜混合颗粒，所述乙基纤维素在无水乙醚中的浓度为300-800g/L，搅拌的速度为500-900r/min，所述喷雾的喷雾量为20-40mL/cm2，烘干的温度为50-80℃，c4，将异丙醇铝溶解在异丙醇内，然后喷雾在镀膜混合颗粒表面，经反复多次喷雾-烘干，得到二次镀膜颗粒，所述异丙醇铝在异丙醇内的浓度为500-800g/L，所述喷雾的单次喷雾量是2-5mL/cm2，烘干的温度为70-80℃，次数为5-20次；c5，将二次镀膜颗粒静置30-60min，然后恒温光照处理2-5h，得到多孔吸水颗粒，所述静置的氛围为：水蒸气体积占比为8-10％，剩余为氮气，静置的温度为60-80℃，所述恒温光照处理的温度200-230℃，光照强度为5-10W/cm2。
从以上描述可以看出，本发明具备以下优点：
1.本发明解决了现有工艺的缺陷，采用硼氢化锂作为还原剂，并且通过乙醚溶解稀释后缓慢滴加反应，不仅能够有效的提升收率，而且有效的控制反应的进行，降低反应的风险，易于操作。
2.本发明利用乙醚作为溶解剂、除杂剂与稀释剂，并且在工艺中回收重复利用，降低成本的同时，有效的提升了产品纯度。
3.本发明利用乙醚与蒸馏水的微溶特性，配合吸水材料的水分吸收效果，形成缓慢的吸收除水效果，将(R)-3-氨基丁醇上的水分快速去除。
4.本发明利用氯化氢在乙醚中提供质子酸体系，起到提升效率的效果。
具体实施方式
结合实施例详细说明本发明，但不对本发明的权利要求做任何限定。
实施例1
一种(R)-3-氨基丁醇的合成方法，包括如下步骤：
a，将还原剂与(R)-3-氨基丁酸进行还原反应，从而得到含(R)-3-氨基丁醇的混合物，且所述还原剂为硼氢化锂；
具体步骤如下：
a1，将还原剂加入至无水乙醚中搅拌均匀形成乙醚液，所述还原剂在无水乙醚中的浓度为100g/L，温度为5℃，搅拌速度为300r/min；
a2，将(R)-3-氨基丁酸加入至四氢呋喃，搅拌至20min，然后通入少量的氯化氢气体，形成溶解液；所述(R)-3-氨基丁酸在四氢呋喃中的浓度为200g/L，温度为10℃，搅拌那速度为1000r/min，所述氯化氢通入量是(R)-3-氨基丁酸摩尔量0.5％；
a3，将乙醚液缓慢滴加至溶解液中低温反应，恒温浓缩后恒温回流过夜反应，得到含(R)-3-氨基丁醇的混合物，所述乙醚液中的硼氢化锂与溶解液中的(R)-3-氨基丁醇的摩尔比为2.1:1，所述乙醚液的滴加速度为3mL/min，所述低温反应的温度为5℃，所述恒温浓缩的温度为35℃，时间为30min，所述恒温回流过夜的温度为65℃；所述恒温浓缩以去除乙醚为主，将原来的乙醚-四氢呋喃混合体系转化为四氢呋喃体系，同时将乙醚回收，并重复利用；
b，对(R)-3-氨基丁醇的混合物进行提纯处理，得到(R)-3-氨基丁醇；
具体步骤如下：
b1，将含(R)-3-氨基丁醇的混合物恒温静置至烘干，得到混合固体；恒温静置的温度为70℃，并将蒸发的四氢呋喃回收得到四氢呋喃液；
b2，将混合固体加入至无水乙醚中搅拌均匀，形成悬浊液，然后过滤得到滤渣，并烘干得到粗品；烘干温度为50℃；
b3，将粗品加入蒸馏水中搅拌20min，过滤后将滤渣放入至无水乙醚中搅拌静置，然后在上层清液中固定多孔吸水颗粒并静置3h，经过滤后烘干得到产品；所述多孔吸水颗粒采用以多孔氧化铝为壳层，以蛭石为内核的吸水材料。所述烘干的温度为50℃。
其中，多孔吸水颗粒位于乙醚内的上层清液内，且所述多孔吸水颗粒的制备方法如下：c1，将蛭石加入至乙醚中低温球磨反应，得到细粉浆料，所述蛭石与乙醚的质量比为8:1，低温球磨的温度为5℃，球磨压力为0.8MPa；c2，将乙基纤维素加入至细粉浆料中，并加入乙醚形成微稠料，蒸馏并造粒形成混合颗粒，所述乙基纤维素与蛭石的质量比为1:6，所述微稠料的乙基纤维素的浓度为80g/L，所述蒸馏的温度为40℃，蒸馏后的体积是微稠料体积的10％，所述造粒的温度为50℃；将蒸馏产生的乙醚蒸汽和造粒形成的乙醚蒸汽回收，得到乙醚液体；c3，将乙基纤维素加入至无水乙醚搅拌均匀，然后喷雾在混合颗粒上，烘干得到镀膜混合颗粒，所述乙基纤维素在无水乙醚中的浓度为300g/L，搅拌的速度为500r/min，所述喷雾的喷雾量为20mL/cm2，烘干的温度为50℃，c4，将异丙醇铝溶解在异丙醇内，然后喷雾在镀膜混合颗粒表面，经反复多次喷雾-烘干，得到二次镀膜颗粒，所述异丙醇铝在异丙醇内的浓度为500g/L，所述喷雾的单次喷雾量是2mL/cm2，烘干的温度为70℃，次数为5次；c5，将二次镀膜颗粒静置30min，然后恒温光照处理2h，得到多孔吸水颗粒，所述静置的氛围为：水蒸气体积占比为8％，剩余为氮气，静置的温度为60℃，所述恒温光照处理的温度200℃，光照强度为5W/cm2。
本实施例中，(R)-3-氨基丁醇的收率82.3wt％，纯度99.1％，ee：99.0％。
实施例2
一种(R)-3-氨基丁醇的合成方法，包括如下步骤：
a，将还原剂与(R)-3-氨基丁酸进行还原反应，从而得到含(R)-3-氨基丁醇的混合物，且所述还原剂为硼氢化锂；
具体步骤如下：
a1，将还原剂加入至无水乙醚中搅拌均匀形成乙醚液，所述还原剂在无水乙醚中的浓度为400g/L，温度为10℃，搅拌速度为800r/min；
a2，将(R)-3-氨基丁酸加入至四氢呋喃，搅拌至40min，然后通入少量的氯化氢气体，形成溶解液；所述(R)-3-氨基丁酸在四氢呋喃中的浓度为500g/L，温度为20℃，搅拌那速度为2000r/min，所述氯化氢通入量是(R)-3-氨基丁酸摩尔量1.0％；
a3，将乙醚液缓慢滴加至溶解液中低温反应，恒温浓缩后恒温回流过夜反应，得到含(R)-3-氨基丁醇的混合物，所述乙醚液中的硼氢化锂与溶解液中的(R)-3-氨基丁醇的摩尔比为3.0:1，所述乙醚液的滴加速度为5mL/min，所述低温反应的温度为10℃，所述恒温浓缩的温度为45℃，时间为50min，所述恒温回流过夜的温度为70℃；所述恒温浓缩以去除乙醚为主，将原来的乙醚-四氢呋喃混合体系转化为四氢呋喃体系，同时将乙醚回收，并重复利用；
b，对(R)-3-氨基丁醇的混合物进行提纯处理，得到(R)-3-氨基丁醇；
具体步骤如下：
b1，将含(R)-3-氨基丁醇的混合物恒温静置至烘干，得到混合固体；恒温静置的温度为80℃，并将蒸发的四氢呋喃回收得到四氢呋喃液；
b2，将混合固体加入至无水乙醚中搅拌均匀，形成悬浊液，然后过滤得到滤渣，并烘干得到粗品；烘干温度为60℃；
b3，将粗品加入蒸馏水中搅拌30min，过滤后将滤渣放入至无水乙醚中搅拌静置，然后在上层清液中固定多孔吸水颗粒并静置6h，经过滤后烘干得到产品；所述多孔吸水颗粒采用以多孔氧化铝为壳层，以蛭石为内核的吸水材料。所述烘干的温度为60℃。
其中，多孔吸水颗粒位于乙醚内的上层清液内，且所述多孔吸水颗粒的制备方法如下：c1，将蛭石加入至乙醚中低温球磨反应，得到细粉浆料，所述蛭石与乙醚的质量比为10:1，低温球磨的温度为10℃，球磨压力为0.9MPa；c2，将乙基纤维素加入至细粉浆料中，并加入乙醚形成微稠料，蒸馏并造粒形成混合颗粒，所述乙基纤维素与蛭石的质量比为1:9，所述微稠料的乙基纤维素的浓度为150g/L，所述蒸馏的温度为50℃，蒸馏后的体积是微稠料体积的30％，所述造粒的温度为70℃；将蒸馏产生的乙醚蒸汽和造粒形成的乙醚蒸汽回收，得到乙醚液体；c3，将乙基纤维素加入至无水乙醚搅拌均匀，然后喷雾在混合颗粒上，烘干得到镀膜混合颗粒，所述乙基纤维素在无水乙醚中的浓度为800g/L，搅拌的速度为900r/min，所述喷雾的喷雾量为40mL/cm2，烘干的温度为80℃，c4，将异丙醇铝溶解在异丙醇内，然后喷雾在镀膜混合颗粒表面，经反复多次喷雾-烘干，得到二次镀膜颗粒，所述异丙醇铝在异丙醇内的浓度为800g/L，所述喷雾的单次喷雾量是5mL/cm2，烘干的温度为80℃，次数为20次；c5，将二次镀膜颗粒静置60min，然后恒温光照处理5h，得到多孔吸水颗粒，所述静置的氛围为：水蒸气体积占比为10％，剩余为氮气，静置的温度为80℃，所述恒温光照处理的温度230℃，光照强度为10W/cm2。
本实施例中，(R)-3-氨基丁醇的收率84.1wt％，纯度99.3％，ee：99.0％。
实施例3
一种(R)-3-氨基丁醇的合成方法，包括如下步骤：
a，将还原剂与(R)-3-氨基丁酸进行还原反应，从而得到含(R)-3-氨基丁醇的混合物，且所述还原剂为硼氢化锂；
具体步骤如下：
a1，将还原剂加入至无水乙醚中搅拌均匀形成乙醚液，所述还原剂在无水乙醚中的浓度为300g/L，温度为8℃，搅拌速度为600r/min；
a2，将(R)-3-氨基丁酸加入至四氢呋喃，搅拌至30min，然后通入少量的氯化氢气体，形成溶解液；所述(R)-3-氨基丁酸在四氢呋喃中的浓度为400g/L，温度为15℃，搅拌那速度为1500r/min，所述氯化氢通入量是(R)-3-氨基丁酸摩尔量0.8％；
a3，将乙醚液缓慢滴加至溶解液中低温反应，恒温浓缩后恒温回流过夜反应，得到含(R)-3-氨基丁醇的混合物，所述乙醚液中的硼氢化锂与溶解液中的(R)-3-氨基丁醇的摩尔比为2.6:1，所述乙醚液的滴加速度为4mL/min，所述低温反应的温度为8℃，所述恒温浓缩的温度为40℃，时间为40min，所述恒温回流过夜的温度为70℃；所述恒温浓缩以去除乙醚为主，将原来的乙醚-四氢呋喃混合体系转化为四氢呋喃体系，同时将乙醚回收，并重复利用；
b，对(R)-3-氨基丁醇的混合物进行提纯处理，得到(R)-3-氨基丁醇；
具体步骤如下：
b1，将含(R)-3-氨基丁醇的混合物恒温静置至烘干，得到混合固体；恒温静置的温度为75℃，并将蒸发的四氢呋喃回收得到四氢呋喃液；
b2，将混合固体加入至无水乙醚中搅拌均匀，形成悬浊液，然后过滤得到滤渣，并烘干得到粗品；烘干温度为55℃；
b3，将粗品加入蒸馏水中搅拌25min，过滤后将滤渣放入至无水乙醚中搅拌静置，然后在上层清液中固定多孔吸水颗粒并静置5h，经过滤后烘干得到产品；所述多孔吸水颗粒采用以多孔氧化铝为壳层，以蛭石为内核的吸水材料。所述烘干的温度为55℃。
其中，多孔吸水颗粒位于乙醚内的上层清液内，且所述多孔吸水颗粒的制备方法如下：c1，将蛭石加入至乙醚中低温球磨反应，得到细粉浆料，所述蛭石与乙醚的质量比为9:1，低温球磨的温度为8℃，球磨压力为0.9MPa；c2，将乙基纤维素加入至细粉浆料中，并加入乙醚形成微稠料，蒸馏并造粒形成混合颗粒，所述乙基纤维素与蛭石的质量比为1:8，所述微稠料的乙基纤维素的浓度为120g/L，所述蒸馏的温度为45℃，蒸馏后的体积是微稠料体积的20％，所述造粒的温度为60℃；将蒸馏产生的乙醚蒸汽和造粒形成的乙醚蒸汽回收，得到乙醚液体；c3，将乙基纤维素加入至无水乙醚搅拌均匀，然后喷雾在混合颗粒上，烘干得到镀膜混合颗粒，所述乙基纤维素在无水乙醚中的浓度为600g/L，搅拌的速度为700r/min，所述喷雾的喷雾量为30mL/cm2，烘干的温度为70℃，c4，将异丙醇铝溶解在异丙醇内，然后喷雾在镀膜混合颗粒表面，经反复多次喷雾-烘干，得到二次镀膜颗粒，所述异丙醇铝在异丙醇内的浓度为700g/L，所述喷雾的单次喷雾量是4mL/cm2，烘干的温度为75℃，次数为10次；c5，将二次镀膜颗粒静置50min，然后恒温光照处理4h，得到多孔吸水颗粒，所述静置的氛围为：水蒸气体积占比为9％，剩余为氮气，静置的温度为70℃，所述恒温光照处理的温度220℃，光照强度为8W/cm2。
本实施例中，(R)-3-氨基丁醇的收率82.7wt％，纯度99.3％，ee：99.0％。
可以理解的是，以上关于本发明的具体描述，仅用于说明本发明而并非受限于本发明实施例所描述的技术方案。本领域的普通技术人员应当理解，仍然可以对本发明进行修改或等同替换，以达到相同的技术效果；只要满足使用需要，都在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种(R)-3-氨基丁醇的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：
a，将还原剂与(R)-3-氨基丁酸进行还原反应，从而得到含(R)-3-氨基丁醇的混合物，且所述还原剂为硼氢化锂；
b，对(R)-3-氨基丁醇的混合物进行提纯处理，得到(R)-3-氨基丁醇；
所述a中的具体步骤如下：
a1，将还原剂加入至无水乙醚中搅拌均匀形成乙醚液；
a2，将(R)-3-氨基丁酸加入至四氢呋喃，搅拌至20-40min，然后通入少量的氯化氢气体，形成溶解液；
a3，将乙醚液缓慢滴加至溶解液中低温反应，恒温浓缩后恒温回流过夜反应，得到含(R)-3-氨基丁醇的混合物；
所述b中的具体步骤如下：
b1，将含(R)-3-氨基丁醇的混合物恒温静置至烘干，得到混合固体；
b2，将混合固体加入至无水乙醚中搅拌均匀，形成悬浊液，然后过滤得到滤渣，并烘干得到粗品；
b3，将粗品加入蒸馏水中搅拌20-30min，过滤后将滤渣放入至无水乙醚中搅拌静置，然后在上层清液中固定多孔吸水颗粒并静置3-6h，经过滤后烘干得到产品。
2.根据权利要求1所述的(R)-3-氨基丁醇的合成方法，其特征在于：所述a1中的还原剂在无水乙醚中的浓度为100-400g/L，温度为5-10℃，搅拌速度为300-800r/min。
3.根据权利要求1所述的(R)-3-氨基丁醇的合成方法，其特征在于：所述a2中的(R)-3-氨基丁酸在四氢呋喃中的浓度为200-500g/L，温度为10-20℃，搅拌速度为1000-2000r/min，所述氯化氢通入量是(R)-3-氨基丁酸摩尔量0.5-1.0％。
4.根据权利要求1所述的(R)-3-氨基丁醇的合成方法，其特征在于：所述a3中的乙醚液中的硼氢化锂与溶解液中的(R)-3-氨基丁醇的摩尔比为2.1-3.0:1，所述乙醚液的滴加速度为3-5mL/min，所述低温反应的温度为5-10℃，所述恒温浓缩的温度为35-45℃，时间为30-50min，所述恒温回流过夜的温度为65-70℃。
5.根据权利要求1所述的(R)-3-氨基丁醇的合成方法，其特征在于：所述b1中的恒温静置的温度为70-80℃，并将蒸发的四氢呋喃回收得到四氢呋喃液。
6.根据权利要求1所述的(R)-3-氨基丁醇的合成方法，其特征在于：所述b2中的烘干温度为50-60℃。
7.根据权利要求1所述的(R)-3-氨基丁醇的合成方法，其特征在于：所述b3中的多孔吸水颗粒采用以多孔氧化铝为壳层，以蛭石为内核的吸水材料。
8.根据权利要求1所述的(R)-3-氨基丁醇的合成方法，其特征在于：所述b3中的烘干的温度为50-60℃。
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