CN113842449B - 枸杞糖肽在制备预防和/或治疗肌萎缩侧索硬化的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物医药领域，特别涉及枸杞糖肽在制备预防和/或治疗肌萎缩侧索硬化的药物中的应用。实验结果表明，枸杞糖肽在制备预防和/或治疗肌萎缩侧索硬化的药物中的应用。具体的，枸杞糖肽减缓SOD1G93A转基因小鼠体重下降，延长SOD1G93A转基因小鼠的生存周期，延长SOD1G93A转基因小鼠的病程，下调SOD1G93A转基因小鼠腰段脊髓炎症因子的相对表达量。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域，特别涉及枸杞糖肽在制备预防和/或治疗肌萎缩侧索硬化的药物中的应用。
背景技术
肌萎缩侧索硬化是一种涉及多种分子机制的复杂性疾病，其病因和发病机制尚未阐明，有研究发现其发病与核浆转运体缺陷、RNA代谢及结合蛋白的异常、蛋白的异常聚集、DNA修复障碍、线粒体功能障碍和氧化应激、少突胶质细胞功能缺陷、小胶质细胞功能异常、轴突运输障碍、囊泡运输缺陷、兴奋氨基酸毒性作用等相关。
随着科学技术的进步，对肌萎缩侧索硬化的病因学及发病机制有了更深入的了解，科学家根据其发病机制开发了众多的治疗方式，包括药物治疗，基因治疗，干细胞治疗等。其中，唯有利鲁唑和依达拉奉通过批准，在临床上用于肌萎缩侧索硬化的治疗。利鲁唑属于苯并噻唑类，是一种谷氨酸抑制剂，它可以干扰NMDA(N-methyl-D-aspartate)受体介导的反应，持续调节钠通道电流，阻滞钙通道电流，从而减少谷氨酸的突触前释放。利鲁唑在延长患者的生存期方面具有一定作用，但对延髓功能和肢体功能的作用甚微。依达拉奉是一种自由基清除剂，对肌萎缩侧索硬化有一定的疗效，但其通过静脉注射给药，不能口服，且价格昂贵，因此临床推广有局限性。而基因治疗和干细胞治疗的疗效和安全性仍存在很大的争议，目前仍在研究阶段，尚未应用于临床。
可见，肌萎缩侧索硬化的治疗是医学领域的难点，也是科研领域的热点。现有的治疗方法具有诸多局限性，因此，提供一种治疗肌萎缩侧索硬化的药物具有重要的现实意义。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了枸杞糖肽在制备预防和/或治疗肌萎缩侧索硬化的药物中的应用。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了枸杞糖肽在制备预防和/或治疗肌萎缩侧索硬化的药物中的应用。
在本发明的一些具体实施方案中，枸杞糖肽减缓SOD1G93A转基因小鼠体重下降。
在本发明的一些具体实施方案中，枸杞糖肽延长SOD1G93A转基因小鼠的生存周期。
在本发明的一些具体实施方案中，枸杞糖肽延长SOD1G93A转基因小鼠的病程。
在本发明的一些具体实施方案中，枸杞糖肽下调SOD1G93A转基因小鼠腰段脊髓炎症因子的相对表达量。
在本发明的一些具体实施方案中，所述炎症因子包括IL-1β，IL-6或TNF-α中的一个或多个。
在本发明的一些具体实施方案中，枸杞糖肽的剂量为1mg/kg动物体重～100mg/kg动物体重。
在本发明的一些具体实施方案中，枸杞糖肽的剂量为20mg/kg动物体重。
本发明提供了枸杞糖肽在制备预防和/或治疗肌萎缩侧索硬化的药物中的应用。实验结果表明，枸杞糖肽在制备预防和/或治疗肌萎缩侧索硬化的药物中的应用。具体的，枸杞糖肽减缓SOD1G93A转基因小鼠体重下降，延长SOD1G93A转基因小鼠的生存周期，延长SOD1G93A转基因小鼠的病程，下调SOD1G93A转基因小鼠腰段脊髓炎症因子的相对表达量。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1示本发明技术路线；
图2示Tg-LBP、Tg-Con组小鼠的体重曲线；
图3示枸杞糖肽延长SOD1G93A小鼠的生存周期和病程；Kaplan-Meier生存分析曲线提示枸杞糖肽组小鼠和生理盐水组小鼠的(A)(B)生存周期、(C)(D)发病时间和(E)(F)病程的变化；Log-ranktest分析显示，与Tg-Con组小鼠相比，Tg-LBP组小鼠的平均生存周期延长39天(199.2±10.3vs160.5±12.2,*p<0.05)病；与此同时，Tg-LBP组小鼠的平均病程延长22天(53.3±4.3vs 31.2±3.0,**p<0.01)；
图4示枸杞糖肽对SOD1G93A小鼠腰段脊髓IL-1β(A)、IL-6(B)和TNF-α(C)的影响。
具体实施方式
本发明公开了枸杞糖肽在制备预防和/或治疗肌萎缩侧索硬化的药物中的应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
术语解释：枸杞中提取的几个多糖缀合物的混合物称之为枸杞糖肽，部分实验中以LBP或LbGp指代，枸杞糖肽经柱层析分离获得其中的五种组分，文章中常以LbGp1(LB1)、LbGp2(LB2)、LbGp3(LB3)、LbGp4(LB4)、LbGp5(LB5)表示。
本发明提供的枸杞糖肽在制备预防和/或治疗肌萎缩侧索硬化的药物中的应用中，所用原料及试剂均可由市场购得。其中，枸杞糖肽购自宁夏天仁枸杞生物科技股份有限公司。
实验动物分组及给药
使用生理盐水溶解枸杞糖肽(来源：宁夏天仁枸杞生物科技股份有限公司)使其终浓度2mg/ml，按0.01ml/g体重灌胃给药，给药浓度为20mg/Kg·d。
10只SOD1G93A雌性小鼠：
Tg-LBP组(n＝5)，枸杞糖肽20mg/Kg·d灌胃；
Tg-Con组(n＝5)，0.01ml/g·d生理盐水灌胃。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1枸杞糖肽对SOD1G93A转基因小鼠体重的影响
从小鼠90天龄开始，每3天测一次体重，以观察枸杞糖肽对SOD1G93A小鼠体重的影响。从图2小鼠的体重曲线中，我们可以观察到Tg-Con组和Tg-LBP组小鼠在发病后体重显著下降，与Tg-Con组小鼠相比，Tg-LBP组小鼠体重下降时间稍晚，体重曲线下降速度减缓。该结果提示枸杞糖肽有减缓SOD1G93A转基因小鼠体重下降速度的趋势，且具有显著的统计学差异(p<0.01)。
表1枸杞糖肽对SOD1G93A转基因小鼠体重的影响
所有数据都以mean±SEM表示，使用GraphPad8.0进行统计分析,*p<0.05,**p<0.01。
实施例2枸杞糖肽对SOD1G93A转基因小鼠发病时间和生存周期的影响
从小鼠90天龄开始，每3天测一次转棒，根据小鼠的转棒成绩和体重变化评估小鼠的发病时间。根据疾病终末期小鼠的翻正反射判断小鼠的死亡时间，以评估小鼠的生存周期。由图3实验结果提示：枸杞糖肽延长SOD1G93A转基因小鼠生存周期(n＝5,**p<0.05)和病程(n＝5，**p<0.01)。
表2
| 组别 | 生存周期(天) | 发病时间(天) | 病程(天) |
| Tg-Con组 | 160.5±12.2 | 129.8±7.3 | 31.2±3.0 |
| Tg-LBP组 | 199.2±10.3* | 132.6±6.9 | 53.3±4.3** |
所有数据都以mean±SEM表示，使用t-tests(GraphPad 8.0)进行统计分析,*p<0.05,**p<0.01。
实施例3枸杞糖肽对SOD1G93A转基因小鼠腰段脊髓炎症因子的影响
研究表明，小胶质细胞在ALS的发生发展中发挥重要作用。M1型小胶质细胞通过分泌IL-1β、IL-6和TNF-α等促炎因子促进神经炎症反应并加剧神经元的损伤。使用RT-PCR方法对腰段脊髓促炎因子(IL-1β，IL-6,TNF-α)的mRNA的相对表达量进行检测。如图4的实验结果提示，与Tg-Con组小鼠比较，Tg-LBP组小鼠腰段脊髓IL-1β和IL-6的mRNA的相对表达量有显著的下降，差异有统计学意义，但TNF-α的mRNA的相对表达量仅有下降趋势，差异无统计学意义。由此可见，枸杞糖肽可以抑制SOD1G93A转基因小鼠腰段脊髓促炎因子的表达，通过抑制神经炎症发挥神经保护作用。
表3
| 组别 | IL-1β | IL-6 | TNF-α |
| Tg-Con | 1.0±0.18 | 1.0±0.08 | 1.0±0.16 |
| Tg-LBP | 0.4±0.11* | 0.62±0.07* | 0.74±0.09 |
所有数据都以mean±SEM表示，使用t-tests(GraphPad 8.0)进行统计分析,*p<0.05,**p<0.01。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
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1.枸杞糖肽在制备治疗肌萎缩侧索硬化的药物中的应用。
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