CN113813340A - 石斛生物碱的制备方法和具有其的药物及其在制备治疗抑制胆汁积淤药物中的应用 - Google Patents

石斛生物碱的制备方法和具有其的药物及其在制备治疗抑制胆汁积淤药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种石斛生物碱的制备方法和具有其的药物及其在制备治疗抑制胆汁积淤药物中的应用，石斛生物碱处理具有明显保护DDC导致肝内胆汁淤积性肝损伤的作用，可能通过上调Fxr表达提高胆汁酸外排外排，增强转录调节因子Nrf2上游信号通路促进Nrf2的表达，进一步增加其下游靶基因的表达量从而增强机体抗氧化应激作用。

Description

石斛生物碱的制备方法和具有其的药物及其在制备治疗抑制 胆汁积淤药物中的应用
技术领域
本发明涉及中药技术领域，具体为一种石斛生物碱的制备方法和具有其的药物及其在制备治疗抑制胆汁积淤药物中的应用。
背景技术
药物诱发的胆汁淤积性肝损伤是由胆汁形成和(或)排泄障碍引起的肝脏病变，与药物本身或其代谢物产生的毒性物质或过敏反应有关。按照疾病产生缘由的不同，可将其分成肝内和肝外胆汁淤积两种类型。当前，对于绝大多数胆汁淤积病症，临床上都缺少卓有成效的医治药物。因此，寻找可以缓解胆汁淤积性肝损伤的药物并应用于临床显得尤为重要。
发明内容
本发明的目的就在于为了解决上述问题而提供石斛生物碱在制备治疗抑制胆汁积淤药物中的应用。
本发明还提供了一种用于治疗抑制胆汁积淤的药物，所述用于治疗抑制胆汁积淤的药物中含有石斛生物碱。
本发明还提供了一种石斛生物碱的制备方法，用于制备上述应用和药物中的石斛生物碱。
根据本发明第一方面实施例的石斛生物碱在制备治疗抑制胆汁积淤药物中的应用。
根据本发明第二方面实施例的用于治疗抑制胆汁积淤的药物，所述用于治疗抑制胆汁积淤的药物中含有石斛生物碱。
根据本发明第三方面实施例的石斛生物碱的制备方法，包括以下步骤：
S1、霍山石斛60℃烘干至恒重；
S2、将步骤S1获得的石斛粉碎，称取20g，放入500mL圆底烧瓶中，加入50mL含己活化纤维素酶的缓冲液，搅拌均匀，获取混合液A；
S3、将步骤S2获得的混合液A放在37℃环境中进行酶解，3小时后升温至90℃对酶灭活；
S4、加入无水乙醇溶液200mL，在60℃环境下，水浴冷凝回流浸提3次，每次2小时，过滤合并获得滤液B；
S5、对步骤S4获得的滤液B减压浓缩至100mL，加入等体积氯仿萃取3次，回收氯获得总石斛生物碱。
根据本发明第四方面实施例的石斛生物碱的制备方法，包括以下步骤：
S1、霍山石斛60℃烘干至恒重；
S2、将步骤S1获得的石斛粉碎，称取20g，放入500mL圆底烧瓶中，加入50mL含己活化纤维素酶的缓冲液，搅拌均匀，获取混合液A；
S3、将步骤S2获得的混合液A放在37℃环境中进行酶解，3小时后升温至90℃对酶灭活；
S4、加入无水乙醇溶液200mL，在60℃环境下，水浴冷凝回流浸提3次，每次2小时，过滤合并获得滤液B；
S5、对步骤S4获得的滤液B减压浓缩至100mL，加入等体积氯仿萃取3次，回收氯获得总石斛生物碱。
根据本发明实施例石斛生物碱的制备方法和具有其的药物及其在制备治疗抑制胆汁积淤药物中的应用，石斛生物碱处理具有明显保护DDC导致肝内胆汁淤积性肝损伤的作用，可能通过上调Fxr表达提高胆汁酸外排外排，增强转录调节因子Nrf2上游信号通路促进Nrf2的表达，进一步增加其下游靶基因的表达量从而增强机体抗氧化应激作用。
附图说明
图1为石斛生物碱对DDC诱导的胆汁酸积累的影响；
图2为各组小鼠肝组织HE染色；
图3为石斛生物碱对小鼠血清ALT、AST、TBIL水平；
图4为石斛生物碱对DDC诱导的小鼠胆汁淤积模型中胆汁酸相关代谢酶和转运体mRNA表达水平的影响。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
请参阅图1-4所示描述根据本发明实施例的石斛生物碱的制备方法和具有其的药物及其在制备治疗抑制胆汁积淤药物中的应用。
根据本发明第一方面实施例的石斛生物碱在制备治疗抑制胆汁积淤药物中的应用。
根据本发明第二方面实施例的用于治疗抑制胆汁积淤的药物，所述用于治疗抑制胆汁积淤的药物中含有石斛生物碱。
根据本发明第三方面实施例的石斛生物碱的制备方法，包括以下步骤：
S1、霍山石斛60℃烘干至恒重；
S2、将步骤S1获得的石斛粉碎，称取20g，放入500mL圆底烧瓶中，加入50mL含己活化纤维素酶的缓冲液，搅拌均匀，获取混合液A；
S3、将步骤S2获得的混合液A放在37℃环境中进行酶解，3小时后升温至90℃对酶灭活；
S4、加入无水乙醇溶液200mL，在60℃环境下，水浴冷凝回流浸提3次，每次2小时，过滤合并获得滤液B；
S5、对步骤S4获得的滤液B减压浓缩至100mL，加入等体积氯仿萃取3次，回收氯获得总石斛生物碱。
根据本发明第四方面实施例的石斛生物碱的制备方法，包括以下步骤：
S1、霍山石斛60℃烘干至恒重；
S2、将步骤S1获得的石斛粉碎，称取20g，放入500mL圆底烧瓶中，加入50mL含己活化纤维素酶的缓冲液，搅拌均匀，获取混合液A；
S3、将步骤S2获得的混合液A放在37℃环境中进行酶解，3小时后升温至90℃对酶灭活；
S4、加入无水乙醇溶液200mL，在60℃环境下，水浴冷凝回流浸提3次，每次2小时，过滤合并获得滤液B；
S5、对步骤S4获得的滤液B减压浓缩至100mL，加入等体积氯仿萃取3次，回收氯获得总石斛生物碱。
根据本发明实施例石斛生物碱的制备方法和具有其的药物及其在制备治疗抑制胆汁积淤药物中的应用，石斛生物碱处理具有明显保护DDC导致肝内胆汁淤积性肝损伤的作用，可能通过上调Fxr表达提高胆汁酸外排外排，增强转录调节因子Nrf2上游信号通路促进Nrf2的表达，进一步增加其下游靶基因的表达量从而增强机体抗氧化应激作用。
下面参照具体实施例描述根据本发明实施例的石斛生物碱的制备方法。
1、石斛生物碱碱组分的提取纯化
60℃烘干至恒重的霍山石斛，粉碎，称取20g，放入500mL圆底烧瓶中，加入50mL含己活化纤维素酶的缓冲液，搅拌均匀，37℃酶解3小时后立即升温至90℃对酶灭活，无水乙醇溶液200mL，60℃水浴冷凝回流浸提3次，每次2小时，过滤合并滤液，减压浓缩至100mL，加入等体积氯仿萃取3次，回收氯仿得总生物碱(生物碱得率0.4％)。
2、石斛生物碱抑制小鼠尾胆汁积累
动物C57BL/6J小鼠15只，雄性，体质量(24±1)g，SPF级，购自江苏集萃药康生物科技股份有限公司。所有小鼠均饲养于合肥工业大学SPF动物房内，饲养室温度25～26℃，湿度50％～60％，光照周期12h，可自由饮食。各项操作均严格遵守实验动物伦理规定。
0.1％1，4-二氢-2，4，6-三甲基-3，5-吡啶二甲酸二乙酯(Diethyl 1，4-dihydro-2，4，6-trimethyl-3，5-pyridinedicarboxylate，DDC)饲料购于上海普路腾生物科技有限公司。
15只C57BL/6J小鼠随机分为正常组(Ctrl)、模型组(DDC)和石斛组(石斛+DDC)，每组5只。模型组与石斛组小鼠均予0.1％DDC饲料喂养，诱导胆汁淤积性肝损伤，正常组小鼠予不含DDC的普通饲料，共喂养3周。经DDC干预1周后，石斛组小鼠灌胃给予5g/kg的石斛水提取物，正常组与模型组小鼠灌胃给予等体积蒸馏水，每天1次，连续2周。
2周后，所有小鼠过夜禁食，次日称取体质量后进行麻醉，静脉取血，分离肝脏，对胆囊拍照，生化分析仪检测血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)和总胆红素(TBIL)水平，HE染色观察肝组织病理学及炎症分级的变化。
为了进一步探究TG的肝保护作用机制，采用了实时定量PCR从肝脏mRNA水平考察胆汁酸转运体与代谢酶以及核因子E2相关因子2(Nuclear factor-E2-related factor 2,Nrf2)上下游靶基因胆汁酸CoA:氨基酸N-乙酰转移酶(Bile acid-CoA:aminoacid N-acetyltransferase,Baat)、法尼酯X受体(Farnesoid x receptor,Fxr)和多药耐药相关蛋白2(Multidrug resistance protein 2,Mrp2)的表达变化，具体入下表1所示。
表1实时定量PCR引物序列表
Mrp2 forward primer 5’-GTGTGGATTCCCTTGGGCTTT-3’
Mrp2 reverse primer 5’-CACAACGAACACCTGCTTGG-3’
Fxr forward primer 5’-GCTTGATGTGCTACAAAAGCTG-3’
Fxr reverse primer 5’-CGTGGTGATGGTTGAATGTCC-3’
Baat forward primer 5’-GCTGTTCCTCTCAGTGCTCTT-3’
Baat reverse primer 5’-TCAAGGACCAGAAAAGGCCC-3’
Nrf2 forward primer 5’-CCAGCTACTCCCAGGTTGC-3’
Nrf2 reverse primer 5’-TGAGGGGCAGTGAAGACTGA-3’
β-actin forward primer 5’-GGCTGTATTCCCTTCCATCG-3’
β-actin reverse primerr 5’-CCAGTTGGTAACAATGCCATGT-3’
实验结果如下，由图1可以看出DDC组胆囊体积明显大于Ctrl，而石斛生物碱能够抑制胆汁积累造成的胆囊肿大。由图2可以看出，各组小鼠肝组织HE染色HE染色显示，Ctrl组小鼠肝小叶结构完整，肝窦无充血、出血，肝细胞排列相对整齐，门静脉周围及汇管区无明显炎症细胞浸润。DDC组小鼠肝细胞排列紊乱，呈碎片状坏死，肝小叶中散在坏死灶，汇管区及胆管周围可见大量炎症细胞浸润。石斛生物碱干预2周后，小鼠肝组织病变程度均有所减轻，与DDC组相较，石斛组肝细胞无明显坏死，且汇管区和胆管周围炎症细胞浸润改善更为明显。由图3可以看出石斛对小鼠血清ALT、AST、TBIL水平与Ctrl组比较，DDC组小鼠血清ALT、AST、TBIL水平显著上升，而石斛+DDC组血清ALT、AST、TBIL水平明显降低。由图4可以看出，石斛生物碱对DDC诱导的小鼠胆汁淤积模型中胆汁酸相关代谢酶和转运体mRNA表达水平的影响Real time PCR结果显示，DDC造模后，肝脏中Nfr2及其下游Baat、Fxr的mRNA表达量明显下调，而石斛生物碱对上述基因表达有上调趋势，此外，石斛生物碱预处理对Mrp2基因的表达有一点的提升作用。
综上所述，根据本发明实施例石斛生物碱的制备方法和具有其的药物及其在制备治疗抑制血栓药物中的应用，石斛生物碱处理具有明显保护DDC导致肝内胆汁淤积性肝损伤的作用，可能通过上调Fxr表达提高胆汁酸外排外排，增强转录调节因子Nrf2上游信号通路促进Nrf2的表达，进一步增加其下游靶基因的表达量从而增强机体抗氧化应激作用。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (4)

1.石斛生物碱在制备治疗抑制胆汁积淤药物中的应用。
2.一种用于治疗抑制胆汁积淤的药物，其特征在于：所述用于治疗抑制胆汁积淤的药物中含有石斛生物碱。
3.根据权利要求1所述的石斛生物碱在制备治疗抑制胆汁积淤药物中的应用中的石斛生物碱的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、霍山石斛60℃烘干至恒重；
S2、将步骤S1获得的石斛粉碎，称取20g，放入500mL圆底烧瓶中，加入50mL含己活化纤维素酶的缓冲液，搅拌均匀，获取混合液A；
S3、将步骤S2获得的混合液A放在37℃环境中进行酶解，3小时后升温至90℃对酶灭活；
S4、加入无水乙醇溶液200mL，在60℃环境下，水浴冷凝回流浸提3次，每次2小时，过滤合并获得滤液B；
S5、对步骤S4获得的滤液B减压浓缩至100mL，加入等体积氯仿萃取3次，回收氯获得总石斛生物碱。
4.根据权利要求2所述的用于治疗抑制胆汁积淤的药物的石斛生物碱的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、霍山石斛60℃烘干至恒重；
S2、将步骤S1获得的石斛粉碎，称取20g，放入500mL圆底烧瓶中，加入50mL含己活化纤维素酶的缓冲液，搅拌均匀，获取混合液A；
S3、将步骤S2获得的混合液A放在37℃环境中进行酶解，3小时后升温至90℃对酶灭活；
S4、加入无水乙醇溶液200mL，在60℃环境下，水浴冷凝回流浸提3次，每次2小时，过滤合并获得滤液B；
S5、对步骤S4获得的滤液B减压浓缩至100mL，加入等体积氯仿萃取3次，回收氯获得总石斛生物碱。
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