CN113811766A

CN113811766A - 用于消化器官中的药剂溶解试验的装置

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Publication number: CN113811766A
Application number: CN202080035000.9A
Authority: CN
Inventors: 横林孝康
Original assignee: Hitachi Zosen Corp
Current assignee: Hitachi Zosen Corp
Priority date: 2019-05-15
Filing date: 2020-04-30
Publication date: 2021-12-17
Anticipated expiration: 2040-04-30
Also published as: WO2020230656A1; US12085550B2; US20220260544A1; JP2020187006A; CN113811766B; JP7261655B2

Abstract

本发明提供用于消化器官中的药剂溶解试验的装置。该用于溶解试验的装置包括：多个容器(12、14、16、18)，与生物体的消化器官对应；消化液供给装置(20、24、40、42)，向需要被供给消化液的容器供给该消化液；液状体输送路径(34、50、70)，设置于各容器之间且从上游侧容器到达下游侧容器；输送驱动源(36、54、72)，对液状体输送路径中的消化液与口服药剂的混合液状体施加流动力；以及控制装置(90)，与生物体的消化器官中的从上游侧朝向下游侧的流量的随时间变化对应地控制输送驱动源(36、54、72)的输送速度。

Description

用于消化器官中的药剂溶解试验的装置

技术领域

本发明涉及用于消化器官中的药剂溶解试验的装置，特别涉及用于离体的药剂溶解试验的装置。

背景技术

作为用于消化器官中的药剂溶解试验的装置，已知一种如下的装置：其具备与生物体的各消化器官对应地收容人工的消化液的多个器皿。该公知的用于溶解试验的装置的器皿构成为：为了在人口服了片剂等药剂后查询该药剂的溶解状况或者研究药效成份的吸收过程，而能够随时间推移地查询药剂的溶解状况、溶入有药剂的消化液的pH等。

但是，在公知的装置中，各器皿彼此独立，相互无关联。由此，与实际的生物体不同。

为了消除这一点，在JP3787322B中提出了如下的装置：将胃腔室、肠腔室和循环腔室串联连接，并设置有用于将各腔室的液体送入不同的腔室的泵。而且，在JP3787322B中记载了液体的分析方法、腔室内的液体的体积的计算方法、送液时的流量的计算方法等。

发明内容

本发明对JP3787322B记载的技术等作了进一步的改进，其目的在于通过能够更准确地模拟人等生物体的消化系统，从而能够进行药剂的更准确的溶解试验。

为了实现该目的，本发明的用于消化器官中的药剂溶解试验的装置包括：多个容器，与生物体的消化器官对应；消化液供给装置，向需要被供给消化液的容器供给所述消化液；液状体输送路径，设置于各容器之间，且从上游侧容器到达下游侧容器；输送驱动源，对所述液状体输送路径中的消化液与口服药剂的混合液状体施加流动力；以及控制装置，与生物体的消化器官中的从上游侧朝向下游侧的流量的随时间变化对应地控制所述输送驱动源的输送速度。

根据本发明的用于消化器官中的药剂溶解试验的装置，优选的是，还包括吸嘴，所述吸嘴通过与液状体输送路径连通且在上游侧的容器的底部开口，从而能够将上游侧的容器的内部的口服药剂不剩余地输送到下游侧的容器。

根据本发明的用于溶解试验的装置，优选的是，控制装置与从生物体的各消化器官排泄的排泄速度的随时间变化对应地控制输送驱动源的输送速度。

根据本发明的用于溶解试验的装置，优选的是，控制装置通过控制输送驱动源的输送速度，从而随时间推移地控制各容器内的液状体的量。

根据本发明的用于溶解试验的装置，优选的是，还包括液状体量检测装置，所述液状体量检测装置用于检测各容器内的液状体的量。

根据本发明的用于溶解试验的装置，优选的是，在最下游的容器设置有排出装置，所述排出装置用于随时间推移地控制所述最下游的容器内的液状体的量。

根据本发明的用于溶解试验的装置，优选的是，控制装置基于各容器内的液状体的量来判断有无装置故障。

根据本发明的用于溶解试验的装置，优选的是，控制装置能够输入针对各容器内的液状体量、各容器内的pH值、从上游侧朝向下游侧的流量中的至少任意一个的在线算出结果，作为试验条件。

根据本发明的用于溶解试验的装置，优选的是，还包括输送速度检测装置，所述输送速度检测装置用于检测输送驱动源的输送速度，控制装置基于所述输送速度检测装置的检测结果控制输送驱动源的输送速度。

根据本发明的用于溶解试验的装置，优选的是，还包括搅拌装置，所述搅拌装置用于搅拌各容器内的液状体，所述搅拌装置能够根据各容器内的液状体的量的变化而改变位置。

根据本发明的用于溶解试验的装置，优选的是，与生物体的小肠对应的容器收容具有有机物相和水相的液状体，在与小肠对应的所述容器设置有用于搅拌容器内的液状体的搅拌装置，所述搅拌装置具有有机物相用桨和水相用桨，有机物相用桨是浮游式的桨。

根据本发明的用于溶解试验的装置，优选的是，还包括网状的收容装置，在所述收容装置收容有在生物体的胃中不溶解的药剂的状态下，将所述药剂浸渍在与生物体的胃对应的容器的消化液中，然后，在所述收容装置收容有所述药剂的状态下将所述药剂从与生物体的胃对应的容器朝向与生物体的小肠对应的容器搬运，然后将所述药剂浸渍在与生物体的小肠对应的容器的消化液中。

根据本发明的用于消化器官中的药剂溶解试验的装置，与生物体的消化器官中的从上游侧朝向下游侧的流量的随时间变化对应，控制对各容器之间的液状体输送路径中的消化液与口服药剂的混合液状体施加流动力的输送驱动源的输送速度，因此能够更准确地模拟人等生物体的消化系统，能够更准确地试验药剂的溶解性。

附图说明

图1是表示本发明实施方式的用于消化器官中的药剂溶解试验的装置的构造的图。

图2是图1中的主要部分的放大剖视图。

图3是图1中的其他主要部分的放大剖视图。

图4是表示人的消化系统中的pH的推移的图。

图5是表示药剂在消化器官内移动时，含有药剂的液状体的输送速度在各时刻取什么样的值的图。

具体实施方式

图1示出本发明实施方式的用于消化器官中的药剂溶解试验的装置。该装置具备多个容器12、14、16、18，多个容器12、14、16、18与作为生物体的人的消化器官的各脏器对应。容器12构成胃腔室，容器14构成十二指肠腔室，容器16构成空肠腔室，容器18构成回肠腔室。能够将十二指肠、空肠和回肠统称为“小肠”。

构成为能够向构成胃腔室的容器12供给人工调整的胃液20。附图标记22是用于贮存胃液20的容器，附图标记24是从用于贮存的容器22朝向构成胃腔室的容器12供给胃液的供给路径。在供给路径24设置有蠕动泵26。由这些部件构成消化液供给装置。在容器12设置有搅拌装置28和pH传感器30。

在本发明的装置中，向构成胃腔室的容器12内的胃液20中投入片剂、胶囊剂等形态的口服药剂。因此，在构成胃腔室的容器12的内部存在有混合了胃液20和口服药剂的液状体32。设置有作为液状体供给路径的供给路径34，其用于将该液状体32向构成十二指肠腔室的容器14供给。在供给路径34设置有作为输送驱动源的蠕动泵36。

用于从贮存容器38向容器14供给肠液40的供给路径42被导向构成十二指肠腔室的容器14。在供给路径42设置有蠕动泵44。也由这些部件构成消化液供给装置。在容器14设置有与构成胃腔室的容器12的情况下相同的搅拌装置46和pH传感器48。

附图标记50是作为液状体供给路径的供给路径，用于朝向构成空肠腔室的容器16供给存在于构成十二指肠腔室的容器14的内部的液状体52。在供给路径50设置有蠕动泵54。

存在于构成空肠腔室的容器16的内部的液状体56分离成水相58和作为有机物相的油相60。在容器16也同样设置有搅拌装置62和pH传感器64。搅拌装置62具备用于搅拌水相58的水相桨66、以及用于搅拌油相60的作为有机物相桨的油相桨68。

构成回肠腔室的容器18形成为与构成空肠腔室的容器16同样的结构。即，附图标记70是供给路径，用于朝向构成回肠腔室的容器18供给存在于构成空肠腔室的容器16的内部的液状体56。在供给路径70设置有蠕动泵72。存在于构成该回肠腔室的容器18的内部的液状体74也分离成水相76和作为有机物相的油相78。在容器18也同样设置有搅拌装置80和pH传感器82。搅拌装置80具备用于搅拌水相76的水相桨84和用于搅拌油相78的作为有机物相桨的油相桨86。附图标记88是从构成回肠腔室的容器18进行排出的排出装置。

另外，对在构成空肠腔室的容器16的内部完成溶解的药剂进行试验的情况下，也可以采用不设置构成回肠腔室的容器18的构造。

在对投喂给动物的动物用药剂进行试验的情况下，例如在该动物是牛的情况下，也可以构成为：设置多个构成胃腔室的容器12，并且具备从贮存作为消化液的胃液20的一个容器22向多个容器12供给消化液的供给路径24。

根据需要也可以采用如下的构造：在上述的那样将构成胃、十二指肠等腔室的容器12、14、……串联连接的基础上，将这样的串联连接的容器列并联配置多组。另外，除了图示的构造之外，还能够对胃液20等消化液的供给路径24、42以及将各容器12、14、……之间连接的供给路径34、50、……通过使用连接器等容易地连接及切断，从而任意地改变装置构造。

设置于各容器12、14、16、18的搅拌装置28、46、62、80通过具备升降功能，从而在容器12、14、16、18的液位变动时，能够追随该液位变动。在构成空肠腔室的容器16以及构成回肠腔室的容器18中，也能够仅在水相58、76中进行试验。为了应对这种情况，搅拌装置62、80也可以形成为能将油相桨68、86拆除的构造。

图1所示的用于溶解试验的装置构成为被控制装置90控制。

图2示出构成胃腔室的容器12的详细结构。容器12例如是玻璃制，能够从外部观察其内部的状况。图示的容器12是圆筒形，其底部形成为球壳状。作为通常的例子，一般的口服药剂并不是在胃的内部完全溶解，而是以被细分的固形的状态存在于胃的内部。在图2中示出上述状态的药剂92。

从构成胃腔室的容器12朝向构成十二指肠腔室的容器14的供给路径34在构成胃腔室的容器12中是吸嘴94的形态。该吸嘴94在容器12的底部中央的位置开口。详细地说，如果如图示的那样容器12的底部形成为球壳状，则药剂92在重力的作用下向容器的底部中央聚集，吸嘴94开口成能够有效地吸引聚集到该容器12的底部中央的药剂92。

容器12的形态不限于如图示的那样底部形成为球壳状，也能够采用其他合适的形态。例如，如果底部平坦，则具有搅拌装置28的桨96与吸嘴94不容易发生干扰的优点。关于这一点，在构成十二指肠腔室的容器14等中也同样如此。

无论是哪种情况，都能够通过使吸嘴94在容器12的底部或者底部的中央开口，从而将包含药剂92的液状体以不剩余药剂92的方式输送到下游侧的下一容器14。

图3示出构成空肠腔室的容器16的详细结构。容器16本身与构成胃腔室的容器12结构相同。口服药剂在容器16的内部溶解，容器16的内部的液状体56如上述的那样分离成水相58和油相60。供给路径70与图2的情况相同，在容器16中是吸嘴98的形态。

能够在供给路径50的处于容器16内的下游端设置省略图示的喷嘴，所述供给路径50从构成十二指肠腔室的容器14朝向构成空肠腔室的容器16。优选的是，该喷嘴能够适度调节其高度。例如，在需要将来自容器14的液状体供给到容器16中的水相58的情况下，通过在水相58的下端附近设置喷嘴，从而能够隔开该喷嘴与供给路径70的处于容器16内的吸嘴98之间的距离，所述供给路径70从构成空肠腔室的容器16朝向构成回肠腔室的容器18。由此，能够进行适当的溶解试验。另外，在无需将液状体供给至水相58的情况下、或者不存在油相60的情况下，通过将上述喷嘴设置成比液面更靠上方，从而能够确认供给路径50以及喷嘴中是否未发生堵塞。从构成空肠腔室的容器16朝向构成回肠腔室的容器18的供给路径70也能够形成为同样的构造。

搅拌装置62的油相桨68能够形成为浮游式的构造，由此，能够良好地追随水相58和油相60的液平的变化。

对控制装置90进行说明。作为控制装置90的功能之一，可以列举以使各容器中的pH与生物体的各消化器官中的pH一致的方式进行控制。图4示出人的消化系统中的pH的推移，并且也示出经口投喂的药剂的周围的pH的变化。纵轴是pH，横轴是经过时间。口服药剂伴随时间的经过而从胃移动到十二指肠，进而向空肠和回肠移动。也就是说，图4的横轴表示时间的经过，并且还表示在经过了预定的时间时药剂92存在于哪个器官。

在图4中，横轴中的纵轴的位置表示人在口中含入药剂的时机，此时的药剂周围的pH是6.8。然后，药剂经由食道到达胃。t0是药剂到达胃的时点，即，表示溶解试验开始的时刻。此时的药剂周围的pH是1.2。t1是从胃排泄药剂的时刻，t2是从十二指肠排泄药剂的时刻，t3是从空肠排泄药剂的时刻。而且，t4是从回肠排泄药剂的时刻，在该时机溶解试验结束。根据图4，随着从胃经由十二指肠朝向空肠，pH值显现出增大的倾向。

控制装置90控制向构成胃腔室的容器12供给的胃液20的供给量，并且控制向构成十二指肠腔室的容器14供给的肠液40的供给量，以使各容器内的液状体的pH与图4所示的值对应。由此，在各容器12、14、16、18中，可以实现与实际的人的消化器官的各脏器同样的pH。另外，胃液20的pH设定为1.2，肠液40的pH设定为6.3。

控制装置90控制各容器12、14、16、18中的液状体的量。详细地说，控制装置90通过使用对含有液状体的各容器的质量进行检测的传感器、对各容器中的液状体的液平(液位)进行检测的传感器、对蠕动泵36、54、72的流量进行检测的传感器等，从而对各容器12、14、16、18中的液状体的量进行检测，并基于液状体的量对蠕动泵36、54、72以及蠕动泵26、44的动作进行控制。由此，控制上述的各容器中的液状体的量。

尤其是通过使用对容器的质量进行检测的传感器，例如即便在发生温度变化的状况下，也能适当地控制液状体的送液量。另外，通过使用对液状体的液平或流量进行检测的传感器，即便在试验中混入多种溶液而导致液状体的比重发生变化的情况下，也能够适当地控制送液量。此外，通过并用这样的多种传感器，即便是复杂的试验条件，也能适当地控制送液量。

图5是表示当药剂在消化器官内移动时，含有药剂的液状体的流量亦即送液量(mL/min)在各时刻取什么样的值的图，换言之输送速度在各时刻取什么样的值的图。纵轴是流量，横轴是时间。与图4的情况不同，图5示出每个消化器官的特性。如图5所示，含有药剂的液状体的流量呈渐减曲线的形态。该渐减曲线能够采用适当的数学式来表示，由此，能够与该数学式对应地对各蠕动泵36、54、72适当地进行控制。作为该数学式，能够将各种式子用作近似式，例如能够采用下述的式(1)。

V(t)＝(b/t²)+c……(1)

其中，V(t)是流量，t是经过时间，b、c是常数。

上式以如下方式求出。即，对应于各种状况预先得知从人的例如胃朝向十二指肠的流量亦即送液量。在采用上式的情况下，基于上述的已知的值确定常数b、c。

详细地说，图5示出利用蠕动泵36实现的从胃朝向十二指肠的送液量的随时间变化。在该图5中，与上述已知的值对应的蠕动泵36的动作特性的随时间推移在坐标图上标示为离散的数据。例如，如果经过时间t＝60秒，则送液量是20mL/min。如果经过时间t＝180秒，则送液量是13mL/min，如果经过时间t＝360秒，则送液量是10mL/min。此外，如果经过时间t＝1320秒，则送液量成为2mL/min是适当的。能够根据上述的数据决定上式中的常数b、c，从而完成上式。由此，对蠕动泵36求得的特性被连续规定。然后，以成为决定的式子的方式控制蠕动泵36。

也同样地控制从十二指肠朝向空肠的送液量以及从空肠朝向回肠的送液量。在上述的情况下，在上式中，与从胃朝向十二指肠的送液量的情况相比，常数b、c的值不同。

另外，例如在各容器12、14、16、18中的初始的液状体量已知的基础上，通过例如每1秒更新送液量的控制量，从而能够算出各容器12、14、16、18中的液状体量(液量)的随时间变化，还能够进行与随时间变化相适配的控制。在该情况下，如果将时刻t的容器内的液状体的体积设为A(t)，则比时刻t靠前1秒的时刻t-1的容器内的液状体的体积能够表示为A(t-1)。因此，如果从A(t-1)减去A(t)，则能够求出时刻t的流量V(t)[mL/min]。

详细地说，A(t)能够使用被称为“一级反应速率方程式”的指数减少函数而表示为：

A(t)＝A₀×e^-kt。

其中，A₀是初始量，k是初始量A₀成为一半所需的时间。此时，同样A(t-1)能够表示为：

A(t-1)＝A₀×e^-k(t-1)。

因此，如果进行上述的减法，则成为：

A(t-1)-A(t)＝

V(t)＝A₀×e^-kt×(e^k-1)……(2)。

即，也能代替上述的式(1)而采用上面的式(2)。

能够根据各容器12、14、16、18的内部的液状体中的初始的pH值、相对于各容器12、14、16、18流入/流出的液状体的pH值的测定值或既定值、以及如上求得的送液量，通过计算而求得各容器12、14、16、18的内部的液体的pH值。能够基于该计算值、以及各pH传感器30、48、64、82的检测结果，由控制装置90进行更高度的控制。

通过应用上述的控制方法，还能使用控制装置90对各容器12、14、16、18中的液状体的体积进行控制。也就是说，基于来自上游侧的流入以及向下游侧的流出，配合各消化器官中的内部液体的实际的增减而使各容器12、14、16、18中的液状体的体积增减。或者，还能将该体积保持恒定。在构成回肠腔室的容器18中，利用排出装置88进行与向下游侧的流出动作同样的动作。而且，通过导入实时检测各容器12、14、16、18中的液状体的实际体积的装置，例如能够检测质量、液位、流入流出量等的装置，从而能够常时、定期或者在任意时刻监视是否随时间推移地变化或者是否随时间推移而保持恒定的目标体积。在检测结果与目标值不同的情况下，通过利用控制装置90对蠕动泵36、54、72的动作进行控制，从而进行送液量的修正。

根据上述说明可以理解的是，能够预先预测各容器12、14、16、18中的液状体的体积的值。因此，通过进行上述的体积监视，从而能够进行有无故障的判断，诸如发现蠕动泵36、54、72等送液装置或其他装置中的故障、发现供给路径34、50、70中的堵塞等。

根据上述说明可以理解的是，在本发明实施方式的用于溶解试验的装置中，可以构成为能够向图示的装置作为测试条件输入在线计算并模拟出的各种值，例如各容器12、14、16、18的内部的液状体的量，该液状体的pH值，各容器12、14、16、18之间的送液量，表示该送液量的近似变化的近似式及其常数。通过如此构成，能够实施各种条件下的药剂溶解试验。

在本发明实施方式的用于溶解试验的装置中，通过使用流量计或者其他测定装置，从而能够检测供给路径34、50、70中的流量，即能够检测输送速度。由此，能够基于检测结果准确地控制流量亦即送液量。

另外，以上作为用于送液的驱动源例示了蠕动泵，也能够同样适用其他种类的泵或其他送液驱动源。

在口服药剂之中，有在胃中实质上不溶解而到达小肠后才开始溶解的药剂。这样的药剂被称为肠溶制剂。在对这样的药剂进行溶解试验时，使用篮子等网状的收容装置，以便可靠地实现使药剂经由胃到达肠。而且，在该收容装置的内部收容有药剂的状态下，使每个收容装置浸渍于构成胃腔室的容器12的内部的液体中，然后取出，此次浸渍于构成十二指肠的容器14的内部的液体中。而且，直到完全溶解为止，在包含下一阶段以后的小肠中反复进行同样的操作。

根据本发明实施方式的用于溶解试验的装置，能尽可能地模拟人等生物体的消化系统，针对在消化器官中不易溶解的药剂也能测定与实际状态相符合的吸收速度。另外，能够利用吸嘴94将药剂从与胃对应的容器12完全排泄。能够使与十二指肠对应的容器14的液量以及与空肠和回肠对应的容器16、18中的水相58、76的液位保持恒定或根据需要而变化。

Claims

1.一种用于消化器官中的药剂溶解试验的装置，其特征在于，包括：

多个容器，与生物体的消化器官对应；

消化液供给装置，向需要被供给消化液的容器供给所述消化液；

液状体输送路径，设置于各容器之间，且从上游侧容器到达下游侧容器；

输送驱动源，对所述液状体输送路径中的消化液与口服药剂的混合液状体施加流动力；以及

控制装置，与生物体的消化器官中的从上游侧朝向下游侧的流量的随时间变化对应地控制所述输送驱动源的输送速度。

2.根据权利要求1所述的用于消化器官中的药剂溶解试验的装置，其特征在于，还包括吸嘴，所述吸嘴通过与液状体输送路径连通且在上游侧的容器的底部开口，从而能够将上游侧的容器的内部的口服药剂不剩余地输送到下游侧的容器。

3.根据权利要求1或2所述的用于消化器官中的药剂溶解试验的装置，其特征在于，控制装置与从生物体的各消化器官排泄的排泄速度的随时间变化对应地控制输送驱动源的输送速度。

4.根据权利要求1至3中任意一项所述的用于消化器官中的药剂溶解试验的装置，其特征在于，控制装置通过控制输送驱动源的输送速度，从而随时间推移地控制各容器内的液状体的量。

5.根据权利要求4所述的用于消化器官中的药剂溶解试验的装置，其特征在于，还包括液状体量检测装置，所述液状体量检测装置用于检测各容器内的液状体的量。

6.根据权利要求4或5所述的用于消化器官中的药剂溶解试验的装置，其特征在于，在最下游的容器设置有排出装置，所述排出装置用于随时间推移地控制所述最下游的容器内的液状体的量。

7.根据权利要求4至6中任意一项所述的用于消化器官中的药剂溶解试验的装置，其特征在于，控制装置基于各容器内的液状体的量来判断有无装置故障。

8.根据权利要求1至7中任意一项所述的用于消化器官中的药剂溶解试验的装置，其特征在于，用于溶解试验的装置能够输入针对各容器内的液状体量、各容器内的pH值、从上游侧朝向下游侧的流量中的至少任意一个的在线算出结果，作为试验条件。

9.根据权利要求1至8中任意一项所述的用于消化器官中的药剂溶解试验的装置，其特征在于，

还包括输送速度检测装置，所述输送速度检测装置用于检测输送驱动源的输送速度，

控制装置基于所述输送速度检测装置的检测结果控制输送驱动源的输送速度。

10.根据权利要求1至9中任意一项所述的用于消化器官中的药剂溶解试验的装置，其特征在于，

还包括搅拌装置，所述搅拌装置用于搅拌各容器内的液状体，

所述搅拌装置能够根据各容器内的液状体的量的变化而改变位置。

11.根据权利要求1至10中任意一项所述的用于消化器官中的药剂溶解试验的装置，其特征在于，与生物体的小肠对应的容器收容具有有机物相和水相的液状体，在与小肠对应的所述容器设置有用于搅拌容器内的液状体的搅拌装置，所述搅拌装置具有有机物相用桨和水相用桨，有机物相用桨是浮游式的桨。

12.根据权利要求1至11中任意一项所述的用于消化器官中的药剂溶解试验的装置，其特征在于，还包括网状的收容装置，在所述收容装置收容有在生物体的胃中不溶解的药剂的状态下，将所述药剂浸渍在与生物体的胃对应的容器的消化液中，然后，在所述收容装置收容有所述药剂的状态下将所述药剂从与生物体的胃对应的容器朝向与生物体的小肠对应的容器搬运，然后将所述药剂浸渍在与生物体的小肠对应的容器的消化液中。