CN113777199A - 粪便中胆汁酸代谢物在肝纤维化、肝硬化中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种粪便中胆汁酸代谢物在肝纤维化、肝硬化中的应用，属于生物医药技术领域。本发明通过收集慢性乙型肝炎病人的粪便标本，进行液相色谱质谱联用小分子代谢物检测，获得相应4个胆汁酸代谢物的丰度值；根据模型公式计算丰度值得分，根据得分评估患者是否有肝纤维化、肝硬化的风险。以胆汁酸代谢物丰度特征为基础，通过对乙肝病人进行特异的胆汁酸代谢物组合丰度的检测，获得对肝脏纤维化严重程度的评估结果和早期肝脏相关事件的预测，为对患者制定进一步优化的监测和干预策略提供参考；也避免了多次肝活检给患者带来的痛苦。
Description
技术领域
本发明涉及一种粪便中胆汁酸代谢物在肝纤维化、肝硬化中的应用，属于生物医药技术领域。
背景技术
乙型肝炎病毒感染因其高流行率成为主要的公共卫生威胁之一，全球目前有超过3.5亿人慢性感染。导致病人预后不良的主要并发症包括肝硬化和肝细胞癌。由于肝功能受损和门静脉高压，约20％的慢乙肝患者会发生肝硬化。同时，慢性感染者患肝癌的风险是非携带者的100倍。因此明确乙肝病人肝脏纤维化程度分级和分期对评估患者预后、调整慢性乙型肝炎管理及干预策略至关重要。肝活检组织的病理结果被认为是评估乙肝病人肝脏纤维化分期的金标准，但肝活检由于是一种有创检查，受到成本高、存在穿刺出血风险以及取样误差而受到限制。因此，近年来开发了多种无创检查。目前欧洲肝脏病协会临床实践指南中总结的无创诊断分期方法主要基于血清生物学标志物和弹性成像技术。
在早期胚胎学中，肝脏由前肠起源发育，肝脏与肠道不仅在解剖上联系密切，在功能中也相辅相成，构成“肠-肝轴”。在乙肝病人中由于门静脉压力增高、肝功能损伤导致胆汁分泌代谢异常、肝脏解毒能力下降，病人肠道黏膜屏障功能受损，肠道菌群多样性及组成失调。肠道菌群稳态的失调常伴随着菌群相关代谢产物的变化。基于代谢组学技术的不断发展，如氧化三甲胺等肠源性菌群相关的代谢产物在心血管疾病、肿瘤发生发展中作用被不断被报道。代谢物作为肠道菌群在宿主中发挥作用的中间媒介得到越来越多的关注。检测菌群相关代谢物的水平有可能为相关疾病的诊断、干预提供一定的依据。因此以粪便中菌群相关代谢物丰度为基础，构建代谢物模型进行乙肝肝纤维化、肝硬化无创检测具有独创性。
发明内容
本发明的目的是为解决如何利用粪便中菌群相关代谢物丰度为基础进行乙肝肝纤维化、肝硬化无创检测的技术问题。
为达到解决上述问题的目的，本发明所采取的技术方案是提供一种粪便中胆汁酸代谢物在肝纤维化、肝硬化中的应用，通过收集慢性乙型肝炎病人的粪便标本，进行液相色谱质谱联用小分子代谢物检测，获得相应4个代谢物12-Ketodeoxycholic acid、Chenodeoxycholic acid glycine conjugate、3-beta-Hydroxy-5-cholestenoate、1b-Hydroxycholic acid的丰度值；
根据公式计算得分：1.510*12-Ketodeoxycholic acid–1.183*Chenodeoxycholicacid glycine conjugate–3.81*3-beta-Hydroxy-5-cholestenoate+1.721*1b-Hydroxycholic acid–14.257；若得分小于0.296，则提示患者有肝纤维化、肝硬化的风险。
本发明提供一种粪便中胆汁酸代谢物检测在制备乙肝肝纤维化和/或肝硬化诊断试剂盒中的应用。
本发明提供一种粪便中胆汁酸代谢物检测在制备乙肝肝纤维化和/或肝硬化预后试剂盒中的应用。
相比现有技术，本发明具有如下有益效果：
在临床实践中，慢性乙型肝炎病人的粪便标本容易获得；同时随着靶向/非靶向代谢组学技术的发展，可以对病人粪便中小分子代谢物进行快速、精确地定量。再通过生物信息学方法研究慢乙肝不同疾病阶段的差异代谢物，构建检测慢性乙型肝炎相关肝硬化的模型。本发明以粪便代谢物丰度特征为基础，与无创检测相结合，建立慢性乙型病毒性肝炎肝纤维化、肝硬化无创检测的代谢物模型。同时，对肠道菌群失调在慢性乙型肝炎中的可能作用机制提供新的探究思路和方向。通过对乙肝病人进行特异的粪便中小分子代谢物丰度的检测，获得对肝脏纤维化严重程度的评估结果和早期肝脏相关事件的预测，作为对患者制定进一步优化的监测和干预策略的参考；也避免了多次肝活检给患者带来的痛苦。
附图说明
图1为胆汁酸代谢物的检测ROC曲线。
图2为胆汁酸代谢物联合检测ROC曲线；检测阈值0.296，ROC曲线下面积：0.846。
具体实施方式
为使本发明更明显易懂，兹以优选实施例，并配合附图作详细说明如下：
本发明所采取的技术方案是提供一种粪便中胆汁酸代谢物在肝纤维化、肝硬化中的应用，通过收集慢性乙型肝炎病人的粪便标本，进行液相色谱质谱联用小分子代谢物检测，获得相应4个代谢物12-Ketodeoxycholic acid、Chenodeoxycholic acid glycineconjugate、3-beta-Hydroxy-5-cholestenoate、1b-Hydroxycholic acid的丰度值；
根据公式计算得分：1.510*12-Ketodeoxycholic acid–1.183*Chenodeoxycholicacid glycine conjugate–3.81*3-beta-Hydroxy-5-cholestenoate+1.721*1b-Hydroxycholic acid–14.257；若得分小于0.296，则提示患者有肝纤维化、肝硬化的风险。
本发明提供一种粪便中胆汁酸代谢物检测在制备乙肝肝纤维化和/或肝硬化诊断试剂盒中的应用。
本发明提供一种粪便中胆汁酸代谢物检测在制备乙肝肝纤维化和/或肝硬化预后试剂盒中的应用。
本发明基于胆汁酸代谢物丰度与乙肝肝纤维化病人、乙肝肝硬化病人特异的相关性，其相关性检测的方法，包括以下步骤：
1.通过液相色谱对乙肝病人(包括乙肝肝纤维化病人、乙肝肝硬化病人)粪便中所有小分子代谢物进行组分分离，单一组分再进入到高真空质谱仪的离子源进行离子化，按质荷比分开而获得质谱图。
2.基于质谱数据，通过去噪平滑、基线较正、重叠峰识别对数据库搜库，鉴定病人粪便中的代谢物并获得代谢物定性定量结果。
3.基于OPLS-DA模型，对乙肝病人(包括乙肝肝纤维化病人、乙肝肝硬化病人)差异代谢物进行VIP值分析。
4.分别绘制差异菌的ROC检测曲线，获得达到最高检测效率的菌群组合。
本发明通过液相色谱质谱联用(LC-MS)对乙肝病人粪便中所有小分子代谢物进行检测。并以小分子代谢物的丰度特征为基础进行肝纤维化、肝硬化检测。
在临床实践中，慢性乙型肝炎病人的粪便标本容易获得；同时随着靶向/非靶向代谢组学技术的发展，可以对病人粪便中小分子代谢物进行快速、精确定量。再通过生物信息学方法研究慢乙肝不同疾病阶段的差异代谢物，构建检测慢性乙型肝炎相关肝硬化的模型。
实施例
如图1所示为胆汁酸代谢物的检测ROC曲线；
如图2所示为胆汁酸代谢物联合检测ROC曲线：检测阈值0.296，ROC曲线下面积：0.846；
在临床实践中收集慢乙病人粪便标本，进行液相色谱质谱联用小分子代谢物检测，获得相应4个代谢物12-Ketodeoxycholic acid、Chenodeoxycholic acid glycineconjugate、3-beta-Hydroxy-5-cholestenoate、1b-Hydroxycholic acid的丰度值。
根据联合检测模型公式计算得分：1.510*12-Ketodeoxycholic acid–1.183*Chenodeoxycholic acid glycine conjugate–3.81*3-beta-Hydroxy-5-cholestenoate+1.721*1b-Hydroxycholic acid–14.257。若联合检测模型指数小于0.296，则患者有肝纤维化、肝硬化的风险。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明任何形式上和实质上的限制，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明的前提下，还将可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。凡熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，当可利用以上所揭示的技术内容而做出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对上述实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变，均仍属于本发明的技术方案的范围内。
Claims (3)
1.一种粪便中胆汁酸代谢物在肝纤维化、肝硬化中的应用，其特征在于，通过收集慢性乙型肝炎病人的粪便标本，进行液相色谱质谱联用小分子代谢物检测，获得相应4个代谢物12-Ketodeoxycholic acid、Chenodeoxycholic acid glycine conjugate、3-beta-Hydroxy-5-cholestenoate、1b-Hydroxycholic acid的丰度值；
根据公式计算得分：1.510*12-Ketodeoxycholic acid–1.183*Chenodeoxycholicacid glycine conjugate–3.81*3-beta-Hydroxy-5-cholestenoate+1.721*1b-Hydroxycholic acid–14.257；若得分小于0.296，则提示患者有肝纤维化、肝硬化的风险。
2.如权利要求1所述的粪便中胆汁酸代谢物检测在制备乙肝肝纤维化和/或肝硬化诊断试剂盒中的应用。
3.如权利要求1所述的粪便中胆汁酸代谢物检测在制备乙肝肝纤维化和/或肝硬化预后试剂盒中的应用。
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| 王凤学 等: "酶法测定血清总胆汁酸在肝病诊断中的应用", 《贵州医药》 * |
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