CN113769694A - 一种安全型l-5-甲基四氢叶酸钙的制备方法及制备装置 - Google Patents

一种安全型l-5-甲基四氢叶酸钙的制备方法及制备装置 Download PDF

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Abstract

本发明涉及L‑5‑甲基四氢叶酸钙制备技术领域，具体公开了一种安全型L‑5‑甲基四氢叶酸钙的制备方法及制备装置；包括机架总成、反应釜、恒温夹套、叶酸粉料上料装置以及搅拌组件；所述机架总成上设置有氮气压缩罐，所述氮气压缩罐上连接有伸入釜体内腔下端的氮气管，所述釜体的上端还设置有伸入釜体内腔上端的氢气排管，所述氢气排管的外端部连接有氢气防爆器；本发明公开的L‑5‑甲基四氢叶酸钙采用还原法制备四氢叶酸时能够间断性将产生的氢气排出，并在排出时通过氢气防爆器将排出的氢气点燃，从而能够有效防止还原法制备四氢叶酸的过程中产生的氢气发生爆炸，极大提高了整个制备过程的安全性。

Description

一种安全型L-5-甲基四氢叶酸钙的制备方法及制备装置
技术领域
本发明涉及L-5-甲基四氢叶酸钙制备技术领域，具体公开了一种安全型L-5-甲基四氢叶酸钙的制备方法及制备装置。
背景技术
L-5-甲基四氢叶酸钙，又称(6S)-5-甲基四氢叶酸钙。(6S)-5-甲基四氢叶酸是组织和血叶酸的主要形式，它在人体中不需要经过繁琐的酶促步骤，可以直接参与人体内多种重要的生化反应。L-5-甲基四氢叶酸可用做药和食品添加剂，用作维生素制剂，预防神经管缺陷，治疗抑郁症，治疗巨幼红细胞贫血等，研究表明，L-5-甲基四氢叶酸是叶酸类药物中唯一可以渗透过血脑屏障的药物，具有防治阿尔茨海默病的作用，因此它具有其他叶酸类药物无法比拟的优越性，具有巨大的市场前景。
目前四氢叶酸主要是由叶酸还原得到的，经常用到的方法有：化学还原法、二氢叶酸还原酶法、催化加氢法等。其中催化加氢法又分为常压催化加氢法和加压催化加氢法，是早期制备四氢叶酸的一种主要方法，但是它存在催化剂用量较大、反应时间较长、合成的四氢叶酸收率纯度低的缺点。而氢叶酸还原酶法是采用生物酶法还原，酶法最大的好处是专一性，它能够将二氢叶酸直接还原成具有生理活性的(6S)-四氢叶酸，合成的(6S)-四氢叶酸可以用于合成左亚叶酸及(6S)-5-甲基四氢叶酸，是一种理想的方法，但是它的生产过程中需要使用大量的辅酶NADPH，并且还需要建设相配套的NADPH再生系统，导致目前该方法仅适合在实验室进行。
目前四氢叶酸制备主要还是利用化学还原法制备，但是化学还原法的缺点也很明显，由于反应中需要使用大大过量的硼氢化钠，而过量的硼氢化钠不仅升高了体系pH值导致副反应发生，而且反应和后处理过程会产生大量易爆的氢气，其安全系数无法保证。因此，针对现有化学还原法制备L-5-甲基四氢叶酸钙存在安全性不佳的问题，本发明提出了一种安全型L-5-甲基四氢叶酸钙的制备方法及制备装置以解决现有化学还原法制备L-5-甲基四氢叶酸钙面临的技术问题。
发明内容
本发明的目的是针对现有化学还原法制备L-5-甲基四氢叶酸钙存在安全性不佳的问题，本发明提出了一种安全型L-5-甲基四氢叶酸钙的制备方法及制备装置以解决现有化学还原法制备L-5-甲基四氢叶酸钙面临的技术问题。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种安全型L-5-甲基四氢叶酸钙的制备方法，包括如下步骤：
1)在氮气的保护作用下将叶酸粉料投入缓冲液中，并加入NaOH调节至叶酸粉料完全溶解；
2)将过量的还原剂NaBH4加入溶液中，并在15-25℃的低温下将叶酸还原成四氢叶酸，同时反应过程中产生的氢气每隔一段时间排出一次，并使用氢气防爆器将排出的氢气点燃防止发生爆炸；
3)再向反应液中通入甲醛气体将四氢叶酸甲基化，得到L-5-甲基四氢叶酸；
4)最后将L-5-甲基四氢叶酸成盐得到L-5-甲基四氢叶酸钙。
优选地，所述缓冲液为磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲溶液、磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲溶液、磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲溶液其中的一种。
优选地，所述缓冲液的PH值范围为6～10。
优选地，所述NaBH4还原叶酸产生四氢叶酸的过程温度控制为22℃。
一种用于上述L-5-甲基四氢叶酸钙的制备装置，所述制备装置为步骤1～3中的反应装置，包括机架总成、反应釜、恒温夹套、叶酸粉料上料装置以及搅拌组件；
其中，所述反应釜包括固定安装在机架总成上端的釜体，所述釜体的上端一侧设置有液料投入管，所述液料投入管上转动连接有密封管盖，位于所述液料投入管下方的釜体上焊接有转动件，所述转动件上转动连接有液压伸缩杆，所述液压伸缩杆的端部与密封管盖、液料投入管的铰接处相连接，所述釜体的下端连接有排料管，所述排料管设置有手动阀；
所述机架总成上设置有氮气压缩罐，所述氮气压缩罐上连接有伸入釜体内腔下端的氮气管，且位于所述釜体外部的氮气管上设置有第一密封气阀，所述釜体的上端还设置有伸入釜体内腔上端的氢气排管，所述氢气排管伸出釜体的外端设置有第二气密阀，所述氢气排管的外端部连接有氢气防爆器；
其中，所述氢气防爆器包括一个阶梯型外壳以及与阶梯型外壳相连接的燃烧金属管，所述阶梯型外壳的内部开设有阶梯状密封内腔，所述阶梯状密封内腔中设置有活动塞管，且所述活动塞管朝向燃烧金属管的一端密封设置，朝向与氢气排管相连接的一端开口设置，所述活动塞管的圆周面上呈环形阵列状开设有多组气孔，所述阶梯状密封内腔的内壁上开设有与每组气孔对齐的排气沟槽，所述活动塞管朝向燃烧金属管的一端面与阶梯型外壳外端内壁之间还连接有弹簧，所述燃烧金属管中设置有点火器；
所述恒温夹套设置在釜体的圆周面下端，且所述恒温夹套的上下两端分别连接有进水管和出水管，所述出水管的下端连接有循环水箱，所述循环水箱上设置有循环液泵，所述进水管与循环液泵相连接；
所述叶酸粉料上料装置与釜体的上端相连接，且叶酸粉料上料装置下端连接有的下料管上设置有密封物料阀，所述搅拌组件包括设置在釜体顶端的电机支架，所述电机为支架上设置有驱动装置，所述驱动装置上连接有伸出釜体中的搅拌轴，所述搅拌轴位于釜体内腔的上端设置有多组搅拌棒，所述搅拌轴位于釜体内腔的下端连接有多个刮料板组件，所述釜体的内腔下端设置有与搅拌轴底端转动连接的转动支架；
所述机架总成上还设置有控制箱，所述控制箱的内部设置有PLC控制器，所述釜体的上端还设置有气压传感器，所述气压传感器与PLC控制器电性连接。
作为上述方案的进一步设置，所述叶酸粉料上料装置包括储料斗，所述储料斗的下端连接有水平设置的送料筒体，所述送料筒体的外端面设置有伺服电机，所述伺服电机的输出轴连接有设置在送料筒体内部的螺旋送料叶，所述下料管与送料筒体内端下侧相连接。
作为上述方案的进一步设置，所述机架总成包括两侧支撑架和设置在支撑架上端的水平板，所述釜体固定安装在水平板上。
作为上述方案的进一步设置，所述活动塞管的圆周面上还设置有密封胶圈。
作为上述方案的进一步设置，所述驱动装置包括搅拌电机和减速机。
作为上述方案的进一步设置，所述搅拌轴上设置的搅拌棒和刮料板组件均为3～4组。
有益效果：
1)本发明公开的L-5-甲基四氢叶酸钙采用还原法制备四氢叶酸，然后直接在密封的环境下将四氢叶酸进行甲基化和成盐处理，并且在还原法制备四氢叶酸的过程中通过水温夹套严格保证还原时的温度，同时间断性将产生的氢气排出，并在排出时通过氢气防爆器将排出的氢气点燃，从而能够有效防止还原法制备四氢叶酸的过程中产生的氢气发生爆炸，极大提高了整个制备过程的安全性。
2)本发明公开的制备装置集自动上料、氮气保护处理、密封处理、反应温度控制和防氢气爆炸等多种功能为一体，使得整个装置十分适用于叶酸还原生成四氢叶酸，有效解决了现有制备装置还原法制备四氢叶酸纯度不高、安全性不佳的问题。
3)本发明公开的氢气防爆器，通过活动塞管的特殊结构设计能够使得当釜体内部压强小于或等于外界气压时，由于弹簧的作用将活动塞管向内推动，此时活动塞管上的气孔不处于排气沟槽的位置处，整个氢气防爆器处于密封装置，内部氢气无法排出；当体内部压强大于外界气压时，由于内部气压的作用将活动塞管向外推动，且气孔处于排气沟槽的位置处，然后釜体内部的氢气能够被压缩排出，并且排出的第一时间进行点燃去除，防止其混入空气中发生爆炸；整个装置中的氢气防爆器结构设计新颖、使用效果优异。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明制备方法的步骤流程图；
图2为本发明中整个装置的第一角度立体结构示意图；
图3为本发明中整个装置的第二角度立体结构示意图；
图4为本发明中反应釜、恒温夹套的立体结构示意图；
图5为本发明图4中B处的放大结构示意图；
图6为本发明图3中A处的放大结构示意图；
图7为本发明中反应釜、恒温夹套的内部平面结构示意图；
图8为本发明中氢气防爆器的主视内部平面结构示意图；
图9为本发明图8中a-a处的截面图；
图10为本发明中搅拌组件的立体结构示意图；
图11为本发明中叶酸粉料上料装置的内部平面结构示意图。
其中：
100-机架总成，101-支撑架，102-水平板；
200-反应釜，201-釜体，202-液料投入管，203-密封管盖，204-转动件，205-液压伸缩杆，206-排料管，207-手动阀；
300-恒温夹套，301-进水管，302-出水管，303-循环水箱，304-循环液泵；
400-叶酸粉料上料装置，401-下料管，402-储料斗，403-送料筒体，404-伺服电机，405-螺旋送料叶，406-密封物料阀；
500-搅拌组件，501-电机支架，502-驱动装置，503-搅拌轴，504-搅拌棒，505-刮料板组件，506-转动支架；
600-氮气压缩罐，601-氮气管，602-第一密封气阀；
700-氢气排管，701-第二气密阀；
800-氢气防爆器，801-阶梯型外壳，802-燃烧金属管，803-阶梯状密封内腔，8031-排气沟槽，804-活动塞管，8041-气孔，805-弹簧，806-点火器；
900-控制箱，10-气压传感器。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本申请方案，下面将结合本申请实施例中的附图，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分的实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本申请保护的范围。
需要说明的是，本申请的说明书和权利要求书及上述附图中的术语″第一″、″第二″等是用于区别类似的对象，而不必用于描述特定的顺序或先后次序。应该理解这样使用的数据在适当情况下可以互换，以便这里描述的本申请的实施例。此外，术语″包括″和″具有″以及他们的任何变形，意图在于覆盖不排他的包含，例如，包含了一系列步骤或单元的过程、方法、系统、产品或设备不必限于清楚地列出的那些步骤或单元，而是可包括没有清楚地列出的或对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤或单元。
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考附图1～11，并结合实施例来详细说明本申请公开的安全型L-5-甲基四氢叶酸钙的制备方法及制备装置。
实施例1
实施例1公开了一种安全型L-5-甲基四氢叶酸钙的制备方法，参考附图1，其包括如下步骤：
步骤一：在氮气的保护作用下将叶酸粉料投入缓冲液中，并加入NaOH调节至叶酸粉料完全溶解。其中，所述缓冲液为磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲溶液、磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲溶液、磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲溶液其中的一种，并控制缓冲液的PH值范围在6～10之间。
步骤二：将过量的还原剂NaBH4加入溶液中，并在15-25℃的低温下将叶酸还原成四氢叶酸，其中22℃为最佳温度。同时反应过程中产生的氢气每隔一段时间排出一次，并使用氢气防爆器将排出的氢气点燃防止发生爆炸；
步骤三：再向反应液中通入甲醛气体将四氢叶酸甲基化，得到L-5-甲基四氢叶酸；
步骤四：最后将L-5-甲基四氢叶酸成盐得到L-5-甲基四氢叶酸钙。
实施例2
实施例2公开了一种用于用于实施例1中L-5-甲基四氢叶酸钙制备过程的装置，参考附图2和附图3，包括机架总成100、反应釜200、恒温夹套300、叶酸粉料上料装置400以及搅拌组件500。
参考附图4和附图5，该反应釜200包括固定安装在机架总成100上端的釜体201，釜体201的上端一侧设置有液料投入管202，液料投入管202上转动连接有密封管盖203，位于液料投入管202下方的釜体201上焊接有转动件204，转动件204上转动连接有液压伸缩杆205，并将液压伸缩杆205的端部与密封管盖203、液料投入管202的铰接处相连接。在釜体201的下端连接有排料管206，排料管206设置有手动阀207，通过打开手动阀207能够将釜体201中最终的反应后的液体排出。另外，机架总成100包括两侧支撑架101和设置在支撑架10上端的水平板102，釜体201固定安装在水平板102上。
参考附图1和附图4，机架总成100上设置有氮气压缩罐600，氮气压缩罐600上连接有伸入釜体201内腔下端的氮气管601，且位于釜体201外部的氮气管601上设置有第一密封气阀602，在投入反应液前先打开第一气密阀602将氮气充入其中形成氮气保护气，然后再关闭第一密封气阀602。
同时在釜体201的上端还设置有伸入釜体201内腔上端的氢气排管700，氢气排管700伸出釜体201的外端设置有第二气密阀701，氢气排管700的外端部连接有氢气防爆器800，在反应过程中当内部产生的氢气增多并聚集在釜体上端，此时通过打开第二气密阀701将氢气通过氢气防爆器800点燃消除，有效解决了还原反应过程中氢气带来的安全隐患。
参考附图8和附图9，该氢气防爆器800包括一个阶梯型外壳801以及与阶梯型外壳801相连接的燃烧金属管802，阶梯型外壳801的内部开设有阶梯状密封内腔803，阶梯状密封内腔803中设置有活动塞管804，且活动塞管804朝向燃烧金属管802的一端密封设置，朝向与氢气排管700相连接的一端开口设置，活动塞管804的圆周面上呈环形阵列状开设有多组气孔8041，阶梯状密封内腔803的内壁上开设有与每组气孔8041对齐的排气沟槽8031，活动塞管804朝向燃烧金属管802的一端面与阶梯型外壳801外端内壁之间还连接有弹簧805，燃烧金属管802中设置有点火器806。另外还在活动塞管804的圆周面上还设置有密封胶圈807增加活动塞管804与阶梯状密封内腔803之间的密封性。本实施例公开的氢气防爆器800只有当釜体201内部压强大于外部压强，并且能够克服弹簧805的阻力才能将釜体内部的氢气排出，从而能够有效防止外界空气进入釜体201的内部，不仅有效保证了还原反应过程中无氧气存在，而且能够放置内部混入空气发生爆炸。
参考附图2，恒温夹套300设置在釜体201的圆周面下端，且恒温夹套300的上下两端分别连接有进水管301和出水管302，出水管302的下端连接有循环水箱303，循环水箱303上设置有循环液泵304，进水管301与循环液泵304相连接；通过循环液泵304的作用能够将循环水箱303的水不断向恒温夹套300中注入和排出，形成流动的水浴和恒定的水温。
参考附图4和附图11，将叶酸粉料上料装置400与釜体201的上端相连接，具体地该叶酸粉料上料装置400包括储料斗402，储料斗402的下端连接有水平设置的送料筒体403，送料筒体403的外端面设置有伺服电机404，伺服电机404的输出轴连接有设置在送料筒体403内部的螺旋送料叶405，下料管401与送料筒体403内端下侧相连接，并在下料管401上设置有密封物料阀406。
参考附图7和附图10搅拌组件500包括设置在釜体201顶端的电机支架501，电机为支架501上设置有驱动装置502，该驱动装置502包括搅拌电机和减速机。在驱动装置502上连接有伸出釜体201中的搅拌轴503，搅拌轴503位于釜体201内腔的上端设置有多组搅拌棒504，搅拌轴503位于釜体201内腔的下端连接有多个刮料板组件505，釜体201的内腔下端设置有与搅拌轴503底端转动连接的转动支架506，具体设置时本实施例中搅拌轴503上设置的搅拌棒504和刮料板组件505均为3～4组。
最后，参考附图1和附图5，还在机架总成100上还设置有控制箱900，控制箱900的内部设置有PLC控制器，釜体201的上端还设置有气压传感器10，气压传感器10与PLC控制器电性连接。
以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种安全型L-5-甲基四氢叶酸钙的制备方法，采用反应装置进行制备，其特征在于，包括如下步骤：
1)在氮气的保护作用下将叶酸粉料投入反应装置中的缓冲液中，并加入NaOH调节至叶酸粉料完全溶解；
2)将过量的还原剂NaBH4加入溶液中，并在15-25℃的低温下将叶酸还原成四氢叶酸，同时反应过程中产生的氢气每隔一段时间排出一次，并使用氢气防爆器将排出的氢气点燃防止发生爆炸；
3)再向反应液中通入甲醛气体将四氢叶酸甲基化，得到L-5-甲基四氢叶酸；
4)最后将L-5-甲基四氢叶酸成盐得到L-5-甲基四氢叶酸钙。
2.根据权利要求1所述的安全型L-5-甲基四氢叶酸钙的制备方法，其特征在于，所述缓冲液为磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲溶液、磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲溶液、磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲溶液其中的一种。
3.根据权利要求2所述的安全型L-5-甲基四氢叶酸钙的制备方法，其特征在于，所述缓冲液的PH值范围为6～10。
4.根据权利要求1所述的安全型L-5-甲基四氢叶酸钙的制备方法，其特征在于，所述NaBH4还原叶酸产生四氢叶酸的过程温度控制为22℃。
5.一种用于权利要求1～4任一项所述L-5-甲基四氢叶酸钙的制备装置，其特征在于，所述制备装置为步骤1～3中的反应装置，包括机架总成(100)、反应釜(200)、恒温夹套(300)、叶酸粉料上料装置(400)以及搅拌组件(500)；
其中，所述反应釜(200)包括固定安装在机架总成(100)上端的釜体(201)，所述釜体(201)的上端一侧设置有液料投入管(202)，所述液料投入管(202)上转动连接有密封管盖(203)，位于所述液料投入管(202)下方的釜体(201)上焊接有转动件(204)，所述转动件(204)上转动连接有液压伸缩杆(205)，所述液压伸缩杆(205)的端部与密封管盖(203)、液料投入管(202)的铰接处相连接，所述釜体(201)的下端连接有排料管(206)，所述排料管(206)设置有手动阀(207)；
所述机架总成(100)上设置有氮气压缩罐(600)，所述氮气压缩罐(600)上连接有伸入釜体(201)内腔下端的氮气管(601)，且位于所述釜体(201)外部的氮气管(601)上设置有第一密封气阀(602)，所述釜体(201)的上端还设置有伸入釜体(201)内腔上端的氢气排管(700)，所述氢气排管(700)伸出釜体(201)的外端设置有第二气密阀(701)，所述氢气排管(700)的外端部连接有氢气防爆器(800)；
其中，所述氢气防爆器(800)包括一个阶梯型外壳(801)以及与阶梯型外壳(801)相连接的燃烧金属管(802)，所述阶梯型外壳(801)的内部开设有阶梯状密封内腔(803)，所述阶梯状密封内腔(803)中设置有活动塞管(804)，且所述活动塞管(804)朝向燃烧金属管(802)的一端密封设置，朝向与氢气排管(700)相连接的一端开口设置，所述活动塞管(804)的圆周面上呈环形阵列状开设有多组气孔(8041)，所述阶梯状密封内腔(803)的内壁上开设有与每组气孔(8041)对齐的排气沟槽(8031)，所述活动塞管(804)朝向燃烧金属管(802)的一端面与阶梯型外壳(801)外端内壁之间还连接有弹簧(805)，所述燃烧金属管(802)中设置有点火器(806)；
所述恒温夹套(300)设置在釜体(201)的圆周面下端，且所述恒温夹套(300)的上下两端分别连接有进水管(301)和出水管(302)，所述出水管(302)的下端连接有循环水箱(303)，所述循环水箱(303)上设置有循环液泵(304)，所述进水管(301)与循环液泵(304)相连接；
所述叶酸粉料上料装置(400)与釜体(201)的上端相连接，且叶酸粉料上料装置(400)下端连接有的下料管(401)上设置有密封物料阀(406)，所述搅拌组件(500)包括设置在釜体(201)顶端的电机支架(501)，所述电机为支架(501)上设置有驱动装置(502)，所述驱动装置(502)上连接有伸出釜体(201)中的搅拌轴(503)，所述搅拌轴(503)位于釜体(201)内腔的上端设置有多组搅拌棒(504)，所述搅拌轴(503)位于釜体(201)内腔的下端连接有多个刮料板组件(505)，所述釜体(201)的内腔下端设置有与搅拌轴(503)底端转动连接的转动支架(506)；
所述机架总成(100)上还设置有控制箱(900)，所述控制箱(900)的内部设置有PLC控制器，所述釜体(201)的上端还设置有气压传感器(10)，所述气压传感器(10)与PLC控制器电性连接。
6.根据权利要求5所述L-5-甲基四氢叶酸钙的制备装置，其特征在于，所述叶酸粉料上料装置(400)包括储料斗(402)，所述储料斗(402)的下端连接有水平设置的送料筒体(403)，所述送料筒体(403)的外端面设置有伺服电机(404)，所述伺服电机(404)的输出轴连接有设置在送料筒体(403)内部的螺旋送料叶(405)，所述下料管(401)与送料筒体(403)内端下侧相连接。
7.根据权利要求5所述L-5-甲基四氢叶酸钙的制备装置，其特征在于，所述机架总成(100)包括两侧支撑架(101)和设置在支撑架(10)上端的水平板(102)，所述釜体(201)固定安装在水平板(102)上。
8.根据权利要求5所述L-5-甲基四氢叶酸钙的制备装置，其特征在于，所述活动塞管(804)的圆周面上还设置有密封胶圈(807)。
9.根据权利要求5所述L-5-甲基四氢叶酸钙的制备装置，其特征在于，所述驱动装置(502)包括搅拌电机和减速机。
10.根据权利要求5所述L-5-甲基四氢叶酸钙的制备装置，其特征在于，所述搅拌轴(503)上设置的搅拌棒(504)和刮料板组件(505)均为3～4组。
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