CN113759060A - 一种苓桂术甘汤制备工艺及其质控方法 - Google Patents

一种苓桂术甘汤制备工艺及其质控方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种苓桂术甘汤制备工艺及其质控方法，包括：获得标准汤剂和供试品；采用苓桂术甘汤汤剂作为标准汤剂，采用苓桂术甘汤物质基准实物或复方制剂作为供试品；获得标准汤剂的关键质量属性相似系数Scqa；将标准汤剂和供试品进行特征图谱或指纹图谱检测，设定特征图谱或指纹图谱中的一种物质的峰为S峰，根据特征图谱或指纹图谱显示的各个特征峰与S峰的相对峰面积的比值计算Scqa，其中，Scqa＝供试品中各特征峰对应S峰的相对峰面积/标准汤剂中各特征峰对应S峰的相对峰面积；控制过程：筛选出数量最多的Scqa值更接近数值1的特征图谱或指纹图谱所对应的工艺即可。本发明具有减少经方制剂与传统汤剂之间物质基准间差异、保证疗效的优点。

Description

一种苓桂术甘汤制备工艺及其质控方法
技术领域
本发明涉及中药制备领域，具体涉及一种苓桂术甘汤制备工艺及其质控方法。
背景技术
我国是中药材生产应用大国，使用中药治疗疾病已有数千年历史，相比“中药复方颗粒”在国外的盛况，作为最接近标准汤剂的颗粒剂在国内处于萌芽阶段。随着国家食品药品监督管理局最新的《药品注册管理办法》和《古代经典名方中药复方制剂简化注册审批管理规定》的发布，传统的中药新药研发模式正逐渐回归理性，而《古代经典名方中药复方制剂简化注册审批管理规定》中提到的中药经典名方可以不再做临床研究而直接申报生产，恰好给医药行业指出了一条创新中药研究开发的途径。
根据食品药品监督管理总局起草的《古代经典名方中药复方制剂及其物质基准申报资料要求(征求意见稿)》规定，经典名方物质基准系是指以古代医籍中记载的古代经典名方制备方法为依据制备而得的中药药用物质的标准，除成型工艺外，其余制备方法应当与古代医籍记载基本一致。
但现有的药学研究思路都与临床实际应用不一致，现有经方制剂的提取方法通常是以出膏率和指标性成分转移率最大值为指导而对工艺进行研究，并没有进行与临床汤剂的具体成分组成的比较研究。因此，常规经方制剂的所得成品颗粒与临床汤剂中所含物质基础不一致，不能保证临床疗效的一致性。
而在经方古方原文记载中，就每个处方而言，其均有不同的煎煮要求，因此现有技术中的经方制剂的提取方法与古法煎煮方法存在较大差异，导致临床疗效二者有较大差别。比如：《金匮要略》中苓桂术甘汤的处方组成为茯苓四两、桂枝三两、白术二两和甘草二两，其古法煎煮方法为：上四味，以水六升，煮取三升，去滓，分温三服。根据文献调研及古代衡器(权)核算，按汉代剂量法换算比例(1升＝200ml)得到《金匮要略》苓桂术甘汤的传统汤剂制备方法：以上四味药，加水1200ml，浸泡0～60min，煮沸，保持微沸煎煮，到药液体积范围为540～660ml时，停止加热，煎液100～150目筛网滤过，立即冷却至室温。
虽然经方制剂苓桂术甘汤颗粒的制备是以张仲景《金匮要略》中苓桂术甘汤的古法煎煮方法为依据，但是在工艺步骤和工艺参数上均存在差异，如：经方制剂苓桂术甘汤颗粒涉及的工艺参数包括但不限于：浸泡时间、加水量、煎煮时间、分离、浓缩时间、浓缩后相对密度、干燥方法、干燥时间等。进而导致经方制剂苓桂术甘汤颗粒中所含物质基础与传统汤剂不能有效保持一致，影响疗效。
发明内容
因此，本发明要解决的技术问题在于，克服现有技术中古代经典名方物质基准实物或复方制剂采用的经方制剂苓桂术甘汤颗粒的制备方法与传统汤剂存在不同，导致所得成品颗粒中所含的物质基础不同，进而使经方制剂的临床疗效不稳定的缺陷，从而提供一种能够有效减少古代经典名方物质基准实物或复方制剂与传统汤剂之间物质基础的差异的质量控制方法。
一种苓桂术甘汤制备工艺的质控方法，包括：
获得标准汤剂和供试品：采用苓桂术甘汤古法汤剂作为标准汤剂，采用苓桂术甘汤物质基准实物或复方制剂作为供试品；
获得供试品与标准汤剂的关键质量属性相似系数Scqa：将标准汤剂和供试品进行特征图谱或指纹图谱检测，设定特征图谱或指纹图谱中的其中一种物质的峰为S峰，根据特征图谱或指纹图谱显示的各个特征峰与S峰的相对峰面积的比值计算Scqa，其中，Scqa＝供试品中各特征峰对应S峰的相对峰面积/标准汤剂中各特征峰对应S峰的相对峰面积；
采用Scqa进行工艺质控：筛选出数量最多的Scqa值更接近数值1的特征图谱或指纹图谱所对应的工艺即可。
上述苓桂术甘汤的物质基准实物或复方制剂中，苓桂术甘汤的物质基准实物是指生产过程中的中间物，如：提取液、浓缩液、干燥粉剂等中间制剂，该苓桂术甘汤的复方制剂是指含有辅料的颗粒剂、粉剂等成品制剂。
所述特征图谱或指纹图谱的检测方法为高效液相指纹图谱法，其色谱条件如下：
色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱；检测波长：254nm-245nm；以乙腈为流动相A，以0.04～0.1％体积浓度的磷酸溶液为流动相B，按以下梯度洗脱程序进行洗脱：
Figure BDA0002858486480000021
Figure BDA0002858486480000031
其中，上述梯度洗脱程序中，由于流动相A含量在±5％梯度内变化对于特征图谱或指纹图谱的相对保留时间以及相对峰面积无明显影响，因此，为了清楚表示梯度洗脱程序，本发明采用下述方式进行描述：
Figure BDA0002858486480000032
上述梯度洗脱程序中，A11为10％±5％，A12为15％±5％，A13为45％±5％，且A11＜A12＜A13。
所述特征图谱或指纹图谱的检测中，理论塔板数按甘草酸计算不低于5000，柱温为20℃～30℃；进样量为2μl～5μl；流速为0.2ml/min～0.5ml/min。
采用标准汤剂进行处理后获得标准溶液，处理过程为：取标准汤剂5ml～10ml，加入醇溶液0～50ml，使制备的标准溶液含醇量不高于70％，摇匀，即得标准溶液；
对照品溶液的制备过程：对照品采用醇溶液配置成浓度为80μg/ml～100μg/ml的对照品溶液；
供试品为液态或流浸膏状态时，供试品溶液的制备方法为：精密量取供试品5ml～10ml，加醇溶液0ml～50ml，且使溶液中含醇量不高于70％，摇匀，滤过，取续滤液，即得；
供试品为半固态或固体状态时，供试品溶液的制备方法为：精密称取供试品0.3g～0.5g，加入体积浓度为30％～70％醇溶液10ml～20ml，称定重量，超声处理，放冷后再称定重量，用30％～70％醇溶液补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
上述液态或流浸膏状态的供试品制备成供试品溶液时，以及标准汤剂制备成标准溶液时，既可以直接摇匀后获得，也可以在配置完成后采用超声进行处理，超声处理后采用醇溶液补足损失重量后摇匀即可。
采用标准汤剂中的若干已知成分作为对照品；所述标准汤剂的特征图谱或指纹图谱中具有不低于18个的特征峰，且采用标准汤剂的特征图谱或指纹图谱中与其中一种对照品所对应的特征图谱或指纹图谱保留时间相同的特征峰作为S峰，计算标准汤剂的特征图谱或指纹图谱中所有特征峰与S峰的相对保留时间和相对峰面积，将标准汤剂的特征图谱或指纹图谱中所有特征峰的相对保留时间设置为规定值，并控制供试品的特征图谱或指纹图谱中具有相对保留时间在规定值的±10％之内的特征峰。
所述对照品为甘草苷、甘草酸和肉桂酸中的至少一种，采用甘草酸对照品相应的特征峰为S峰，标准汤剂的特征图谱或指纹图谱中呈现的特征峰数量为20个，根据标准汤剂的特征图谱或指纹图谱计算得到的20个特征峰的相对保留时间依次为：
峰1：0.280±0.028、峰2：0.344±0.034、峰3：0.470±0.047、峰4：0.479±0.048、峰5：0.501±0.050、峰6：0.509±0.051、峰7：0.584±0.058、峰8：0.605±0.060、峰9：0.639±0.064、峰10：0.678±0.068、峰11：0.709±0.071、峰12：0.738±0.074、峰13：0.766±0.077、峰14：0.841±0.084、峰15：0.867±0.088、峰16：0.911±0.091、峰17：0.939±0.094、峰18：1.000、峰19：1.015±0.102、峰20：1.123±0.112；
控制供试品的特征图谱或指纹图谱中具有上述20个相对保留时间的特征峰。
本发明还包括出膏率、有效指标成分转移率、高效液相指纹图谱相似度、红外指纹光谱相似度以及紫外光谱一致性中至少2种的控制；
所述出膏率和有效指标成分转移率的计算规则如下：
Figure BDA0002858486480000041
Figure BDA0002858486480000042
所述有效指标成分转移率包括甘草苷的转移率、甘草酸的转移率和肉桂酸的转移率中的至少一种；
有效指标成分转移率中有效指标成分的含量测定采用以下色谱条件的高效液相指纹图谱法进行检测：
色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱；检测波长：237-273nm；以乙腈为流动相A，以0.04～0.1％体积浓度的磷酸溶液为流动相B；按以下梯度洗脱程序进行供试品的洗脱：
Figure BDA0002858486480000051
上述梯度洗脱程序中，由于流动相A含量在±5％梯度内变化对结果无影响，因此，为了清楚表示梯度洗脱程序，本发明采用下述方式进行描述：
Figure BDA0002858486480000052
上述梯度洗脱程序中，A21为19％±5％，A22为38％±5％，A23为42％±5％，A24为19％±5％，且A22＜A23。
所述有效指标成分的含量测定中，色谱柱的柱长为150～250mm，内径为4.6mm，粒度为3.0～5.0μm，柱温为20℃～30℃；进样量为5μl～10μl；流速为0.8ml/min～1.0ml/min；
供试品为液态或流浸膏状态时，供试品溶液的制备方法为：精密量取供试品5ml～10ml，加醇溶液0ml～50ml，且使溶液中含醇量不高于60％，摇匀，滤过，取续滤液，即得；
供试品为半固态或固体状态时，供试品溶液的制备方法为：精密称取供试品0.3g～0.5g，加入体积浓度为40％～60％醇溶液20ml～30ml，称定重量，超声处理，放冷后再称定重量，用40％～60％醇溶液补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得；
对照品溶液的制备方法为：取对照品，精密称定，加醇溶液制成制成对照品溶液；对照品为甘草苷时，对照品溶液的浓度为80μg/ml；对照品为甘草酸铵时，对照品溶液的浓度为200μg/ml；对照品为肉桂酸时，对照品溶液的浓度为6μg/ml的溶液。
上述液态或流浸膏状态的供试品制备成供试品溶液时，以及标准汤剂制备成标准溶液时，既可以直接摇匀后获得，也可以在配置完成后采用超声进行处理，超声处理后采用醇溶液补足损失重量后摇匀即可。
检测时，精密吸取标准溶液和与其对应的对照品溶液，供试品溶液和与其对应的对照品溶液，分别加入液相色谱仪中进行分别测定。
出膏率范围为11.25％～25.89％，甘草苷的转移率范围为36.06％～100.21％，甘草酸的转移率范围为32.34％～89.39％，肉桂酸的转移率范围为30.46％～82.25％，高效液相指纹图谱相似度为0.920～1.000，红外指纹光谱相似度为0.900～1.000。
本发明中的醇溶液可以为甲醇溶液，也可以是乙醇溶液；优选为甲醇溶液。
所述标准汤剂的指纹图谱可以直接采用与物质基准实物或复方制剂相同批次的原料制备后检测获得；或者，采用多批次的中药原料制备得到标准汤剂获得不同的特征图谱或指纹图谱，计算各个批次的标准汤剂的特征图谱或指纹图谱中20个特征峰的相对峰面积的平均值；
采用多批次的相同制备工艺的物质基准实物或复方制剂作为供试品，计算多批次的供试品的特征峰的相对峰面积的平均值；
采用相对峰面积的平均值计算供试品与标准汤剂中各特征峰的关键质量属性相似系数Scqa；所述Scqa的范围在0.70～1.30以内的色谱峰应不少于12个；且筛选出在该范围内的色谱峰数量最多的且最接近于1的特征图谱或指纹图谱所对应的工艺即可。
本发明技术方案，具有如下优点：
1.本发明提供的了一种新的质量控制的指标Scqa值，通过Scqa值可以有效控制不同生产工艺步骤制备得到所含的物质基础基本一致的成品，可减少经方制剂与传统汤剂之间物质基础的差异，进而避免经方制剂的临床疗效与传统汤剂存在较大差异，保证疗效稳定性；同时，通过该Scqa值的设置，还能用于指导选择制备出与传统汤剂的物质基础最为接近的工艺作为优选工艺，提供更加有效的质控方法。
2.本发明提供的质量控制方法中不仅仅涉及Scqa值，还包括通过出膏率、有效指标成分转移率、红外指纹光谱、紫外光谱等保证制备的物质基准实物与传统汤剂之间的物质基础一致，从而保证临床疗效的一致性，同时，能够监控成品的质量优劣，保证批与批之间成品质量的稳定性，从而最大程度保证所制备苓桂术甘汤物质基准实物的安全性与有效性。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明中苓桂术甘汤标准汤剂的标准指纹图谱；
图2是本发明实施例1中不同浓缩温度下的对照图谱；
图3是本发明实施例1中不同浓缩温度下考察Scqa值的比较图；
图4是本发明实施例2中不同干燥方式下的对照图谱；
图5是本发明实施例2中不同干燥方式下考察Scqa值的比较图。
具体实施方式
本发明中采用多批次的中药原料制备得到的多批次的标准汤剂的相对峰面积的平均值的获取方法如下：
采用15批苓桂术甘汤标准汤剂通过特征图谱或指纹图谱检测后，计算15批苓桂术甘汤标准汤剂中20个特征峰的相对峰面积的平均值，将15批苓桂术甘汤标准汤剂的相对峰面积的平均值作为苓桂术甘汤标准汤剂的标准特征图谱的相对峰面积，生成标准特征图谱或指纹图谱，同时获得15批苓桂术甘汤标准汤剂的特征图谱或指纹图谱与标准特征图谱或指纹图谱的液相指纹图谱相似度以及红外指纹光谱相似度，如下表1和表2所示：
表1
Figure BDA0002858486480000071
Figure BDA0002858486480000081
表2
Figure BDA0002858486480000082
Figure BDA0002858486480000091
通过上述15批苓桂术甘汤标准汤剂获得的标准指纹图谱如图1所示。
实施例1
本实施例提供了通过本发明的质控方法应用到不同浓缩温度条件下考察工艺参数的过程，具体如下：
按苓桂术甘汤处方药量称取甘草、桂枝、白术、茯苓，加水1200ml，煎煮前浸泡30min，加盖煎煮，武火沸腾后，改文火煎煮150min，煎煮一次，趁热过滤，即得滤液。将多次煎煮获得的滤液合并后，量取混合滤液600ml共4份，分别在50℃、60℃、70℃、80℃下进行浓缩，浓缩至体积理论值为100ml(90～110ml)，分别记录其浓缩体积，并测定浓缩液中甘草苷、甘草酸、肉桂酸的含量，与苓桂术甘汤标准汤剂的对照图谱相似度，以及Scqa结果。
本实施例中采用高效液相进行有效指标成分的含量检测的过程如下：
以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈为流动相A，以0.05％磷酸溶液为流动相B，按下表3中的规定进行梯度洗脱；开启双通道，检测波长为237nm和273nm，采用237nm甘草苷及甘草酸进行定量检测，采用273nm对肉桂酸进行定量检测。理论板数以甘草酸的峰计算应不低于5000。
表3
Figure BDA0002858486480000101
其中，通过试验验证，流动相A的含量在±5％梯度内变化对含量的测定并无影响。
待测溶液的制备：分别精密量取标准汤剂和浓缩液10ml，置具塞锥形瓶中，精密加入50％甲醇25ml，称定重量，超声处理(功率250W，频率40kHz)30分钟，放冷，再称定重量，用50％甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
特征图谱或指纹图谱的检测方法色谱条件如下：
色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱；检测波长：254nm；以乙腈为流动相A，以0.05％体积浓度的磷酸溶液为流动相B，按以下表4所示的梯度洗脱程序进行洗脱：
表4
Figure BDA0002858486480000111
其中，通过试验验证，流动相A的含量在±5％梯度内变化对特征图谱并无影响。
所述特征图谱的检测中，理论塔板数按甘草酸计算不低于5000，柱温为25℃；进样量为2μl；流速为0.2ml/min。
通过上述检测和计算获得结果见表5和表6和图3。
表5浓缩温度考察－指标成分含量
Figure BDA0002858486480000112
表6浓缩温度考察Scqa
Figure BDA0002858486480000113
Figure BDA0002858486480000121
通过上述检测结果可知：浓缩温度在50℃、60℃、70℃、80℃时，甘草苷含量RSD为1.07％；甘草酸含量RSD为1.20％；肉桂酸含量RSD为1.31％，由此可见各个考察温度下甘草苷、甘草酸、肉桂酸在不同浓缩温度下含量相差不大，将含量换算成转移率后，上述指标性成分的转移率均在规定的范围以内，满足质控要求；本实施例中不同温度浓缩的特征图谱如图2所示，该图2中，S1、S2、S3、S4、S5分别为标准汤剂对照图谱、50℃浓缩液，60℃浓缩液，70℃浓缩液，80℃浓缩液特征图谱。
通过上述不同温度浓缩的特征图谱与苓桂术甘汤标准汤剂特征图谱的Scqa值比较发现：50℃时，Scqa值在0.70～1.30范围内的色谱峰有18个，0.90～1.10范围内的色谱峰有14个；60℃时，Scqa值在0.70～1.30范围内的色谱峰有18个，0.90～1.10范围内的色谱峰有16个；70℃时，Scqa值在0.70～1.30范围内的色谱峰有18个，0.90～1.10范围内的色谱峰有13个；80℃时，Scqa值在0.70～1.30范围内的色谱峰有17个，0.90～1.10范围内的色谱峰有13个。综上可知，上述浓缩温度条件下，Scqa值的色谱峰均不少于12个，均满足质控要求，同时，浓缩温度为60℃时具有最多的且更接近数值1的Scqa值，因此，可以筛选浓缩温度60℃为最佳浓缩工艺参数。
本发明采用上述质控方法，还可以有效对浓缩体积、浓缩时间等工艺参数进行考察，通过本发明的质控方法确定的满足质控要求的浓缩工艺范围为：浓缩温度50～80℃，提取液由600ml浓缩至体积60～120ml，浓缩时间不长于3h。通过该工艺参数的控制可以使浓缩液中所含的物质基础与传统汤剂基本一致，进而可以有效保证疗效的稳定性和安全性。
实施例2
本实施例提供了不同干燥方式下获得的苓桂术甘汤物质基准实物的质量控制过程，具体如下：
采用实施例1中混合滤液在60℃下进行浓缩，每600ml混合滤液浓缩至体积理论值为100ml后得到浓缩液，取浓缩液3份分别于60℃电热鼓风干燥箱、60℃减压干燥箱、真空冷冻干燥机中进行干燥得苓桂术甘汤的干燥粉，获得的指纹图谱如图4所示，该图4中，S1、S2、S3、S4分别为标准汤剂对照图谱、常压干燥、减压干燥、冷冻干燥物质基准实物特征图谱。其中，冻干工艺为-40℃～-25℃预冻4～6h，程序升温至25℃～30℃，升温时长为35～40h。并测定干燥粉中甘草苷、甘草酸、肉桂酸的含量，与苓桂术甘汤的标准汤剂的对照图谱相似度，以及Scqa结果。
采用上述不同工艺制备得到的干燥粉作为供试品，进行甘草苷、甘草酸、肉桂酸的含量，与苓桂术甘汤标准汤剂对照图谱相似度，以及Scqa结果，检测得到的结果具体见图5和表7-8所示。
表7干燥方式考察-指标成分含量测定
Figure BDA0002858486480000131
表8干燥方式考察－Scqa
Figure BDA0002858486480000132
Figure BDA0002858486480000141
通过上述检测结果可知：干燥方式为减压干燥、常压干燥，冷冻干燥时，甘草苷含量RSD为0.88％；甘草酸含量RSD为1.10％；肉桂酸含量RSD为1.19％，由此可见各个考察温度下甘草苷、甘草酸、肉桂酸在不同浓缩温度下含量相差不大，将含量换算成转移率后，上述指标性成分的转移率均在规定的范围以内，满足质控要求，不同干燥方式的特征图谱与苓桂术甘汤标准汤剂特征图谱成分一致，从Scqa数据中可以看出：
减压干燥时，Scqa值在0.70～1.30范围内的色谱峰有14个，0.90～1.10范围内的色谱峰有11个；常压干燥时，Scqa值在0.70～1.30范围内的色谱峰有11个，0.90～1.10范围内的色谱峰有9个；冷冻干燥时，Scqa值在0.70～1.30范围内的色谱峰有14个，0.90～1.10范围内的色谱峰有11个。
综上，减压干燥和冷冻干燥的特征峰中Scqa值在0.70～1.30范围的数目均大于12个，常压干燥的特征峰中Scqa值在0.70～1.30范围内的数目小于12个，因此，减压干燥和冷冻干燥均满足质控要求。综合考虑，干燥方式为冷冻干燥时具有最多的且更接近数值1的Scqa值，所以，干燥方式优选为冷冻干燥。
本发明还对相同工艺参数条件下的浓缩液和干燥粉进行多次重复验证试验，通过验证得知：验证的多批次浓缩液之间以及多批次干燥粉之间的特征图谱与苓桂术甘汤标准汤剂特征图谱成分一致，提取、浓缩、冻干工艺稳定，具有重现性。
通过上述实施例1和实施例2的检测可知，不仅仅可以通过Scqa数据对苓桂术甘汤物质基准实物或复方制剂进行质量检测，还能通过Scqa数据筛选出苓桂术甘汤物质基准实物或复方制剂的工艺条件，排除检测结果不好的苓桂术甘汤物质基准实物或复方制剂的制备工艺，实现苓桂术甘汤的制备工艺的质量控制。
实施例3
本实施例提供了对不同制备工艺条件下制备得到的苓桂术甘汤物质基准实物进行质量检测的方法，包括实例1～实例5，并根据检测结果有效实现苓桂术甘汤制备工艺的质量控制，进而筛选出最佳的制备工艺条件。
本实施例中下述实例1～实例5的对照图谱的检测方法与检测条件与实施例1相同。
实例1苓桂术甘汤物质基准实物的工艺研究
1.1苓桂术甘汤物质基准实物的制备
按处方比例称取苓桂术甘汤饮片，加水22倍，浸泡1小时，煎煮至药液量为加水量的一半，过滤，滤过药液50℃减压浓缩，浓缩3h，常压60℃干燥，得到苓桂术甘汤物质基准实物。
1.2苓桂术甘汤物质基准实物与古法汤剂对比
苓桂术甘汤物质基准实物与苓桂术甘汤古法汤剂相比，出膏率为25.89％，甘草苷转移率100.21％，甘草酸转移率为89.39％，肉桂酸转移率为82.25％，高效液相指纹图谱相似度系数为0.965。与标准汤剂相比的Scqa值如下表9所示。通过上述指标可以有效评价制备工艺与标准汤剂关键质量属性的一致性。
表9
Figure BDA0002858486480000151
Figure BDA0002858486480000161
通过上述结果可知：本实例1的苓桂术甘汤物质基准实物的Scqa值中，仅有11个峰在0.70-1.30的范围值之内，该工艺不满足质控要求。
实例2苓桂术甘汤物质基准实物的工艺研究
2.1苓桂术甘汤物质基准实物的制备
按处方比例称取苓桂术甘汤饮片，加水33倍，浸泡0.5小时，煎煮至药液量为加水量的一半，过滤，滤过药液60℃减压浓缩，浓缩2.5h，真空冷冻干燥-40℃预冻4h，程序升温至25℃，升温时长40h，得到苓桂术甘汤物质基准实物。
2.2苓桂术甘汤物质基准实物与古法汤剂对比
苓桂术甘汤物质基准实物与苓桂术甘汤古法汤剂相比，出膏率为11.25％，甘草苷转移率为36.06％，甘草酸转移率为32.34％，肉桂酸转移率为30.46％，高效液相指纹图谱相似度系数为0.990。与标准汤剂相比的Scqa值如下表10所示。通过上述指标可以有效评价制备工艺与标准汤剂关键质量属性的一致性。
表10
Figure BDA0002858486480000162
Figure BDA0002858486480000171
通过上述结果可知：本实例2的苓桂术甘汤物质基准实物的Scqa值中，有14个峰在0.70-1.30的范围值之内，满足质控要求。
实例3苓桂术甘汤物质基准实物的工艺研究
3.1苓桂术甘汤物质基准实物的制备
按处方比例称取苓桂术甘汤饮片，加水30倍，不浸泡，煎煮至药液量为加水量的一半，过滤，滤过药液70℃减压浓缩，浓缩2h，减压60℃干燥，得到苓桂术甘汤物质基准实物。
3.2苓桂术甘汤物质基准实物与古法汤剂对比
苓桂术甘汤物质基准实物与苓桂术甘汤古法汤剂相比，出膏率为15.10％，甘草苷转移率为53.96％，甘草酸转移率为48.13％，肉桂酸转移率为44.29％，高效液相指纹图谱相似度系数为0.975。与标准汤剂相比的Scqa值如下表11所示。通过上述指标可以有效评价制备工艺与标准汤剂关键质量属性的一致性。
表11
Figure BDA0002858486480000172
Figure BDA0002858486480000181
通过上述结果可知：本实例3的苓桂术甘汤物质基准实物的Scqa值中，有13个峰在0.70-1.30的范围值之内，满足质控要求。
实例4苓桂术甘汤物质基准实物的工艺研究
4.1苓桂术甘汤物质基准实物的制备
按处方比例称取苓桂术甘汤饮片，加水7倍，浸泡0.5小时，煎煮至药液量为加水量的一半，过滤，滤过药液60℃减压浓缩，浓缩0.5h，真空冷冻干燥-25℃预冻6h，程序升温至30℃，升温时长35h，得到苓桂术甘汤物质基准实物。
4.2苓桂术甘汤物质基准实物与古法汤剂对比
苓桂术甘汤物质基准实物与苓桂术甘汤古法汤剂相比，出膏率为20.90％，甘草苷转移率为66.96％，甘草酸转移率为60.07％，肉桂酸转移率为56.57％，高效液相指纹图谱相似度系数为0.935。与标准汤剂相比的Scqa值如下表12所示。通过上述指标可以有效评价制备工艺与标准汤剂关键质量属性的一致性。
表12
Figure BDA0002858486480000182
通过上述结果可知：本实例4的苓桂术甘汤物质基准实物的Scqa值中，有12个峰在0.70-1.30的范围值之内，满足质控要求。
实例5苓桂术甘汤物质基准实物的工艺研究
5.1苓桂术甘汤物质基准实物的制备
按处方比例称取苓桂术甘汤饮片，加水28倍，浸泡1小时，煎煮至药液量为加水量的一半，过滤，滤过药液50℃减压浓缩，浓缩3h，真空冷冻干燥-30℃预冻5h，程序升温至28℃，升温时长38h，得到苓桂术甘汤物质基准实物。
5.2苓桂术甘汤物质基准实物与古法汤剂对比
苓桂术甘汤物质基准实物与苓桂术甘汤古法汤剂相比，出膏率为17.92％，甘草苷转移率为60.24％，甘草酸转移率为54.60％，肉桂酸转移率为50.37％，高效液相指纹图谱相似度系数为0.956。与标准汤剂相比的Scqa值如下表13所示。通过上述指标可以有效评价制备工艺与标准汤剂关键质量属性的一致性。
表13
Figure BDA0002858486480000191
通过上述结果可知：本实例5的苓桂术甘汤物质基准实物的Scqa值中，有12个峰在0.70-1.30的范围值之内，满足质控要求。
上述工艺均满足工艺质控要求，但通过Scqa值结合出膏率、转移率、高效液相指纹图谱相似度系数的情况综合考虑，实例2的工艺参数最佳。
实施例4
本实施例中采用不同的色谱条件对上述实施例3中实例2的工艺参数进行检测，色谱检测条件如下：
本实施例中采用高效液相进行有效指标成分的含量检测的过程如下：
以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈为流动相A，以0.10％磷酸溶液为流动相B，按表3中的规定进行梯度洗脱；开启双通道，检测波长为237nm和273nm，采用237nm甘草苷及甘草酸进行定量检测，采用273nm对肉桂酸进行定量检测。理论板数以甘草酸的峰计算应不低于5000。
特征图谱或指纹图谱的检测方法色谱条件如下：
色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱；检测波长：245nm；理论塔板数按甘草酸计算不低于5000，柱温为30℃；进样量为3μl；流速为0.3ml/min。以乙腈为流动相A，以0.10％体积浓度的磷酸溶液为流动相B，按表4所示的梯度洗脱程序进行洗脱。
通过试验验证，本实施例的检测结果与实施例3中实例2的检测结果一致。
实施例5
本实施例还验证了本发明中高效液相指纹图谱法的重复性、精密度、稳定性、准确度和检测限及定量限。
1、重复性试验
取同一苓桂术甘汤物质基准实物6份，分别精密称定0.3g，由同一操作人员按照拟定的方法制成供试品溶液，按照实施例1中有效指标成分的含量测定所用的色谱条件进行高效液相指纹图谱法检测，计算6份供试品甘草苷、甘草酸、肉桂酸的含量，结果见表14。
表14
Figure BDA0002858486480000201
Figure BDA0002858486480000211
结果表明，甘草苷含量的RSD值为0.20％；甘草酸含量的RSD值为2.19％；肉桂酸含量的RSD值为0.57％，本方法重复性良好。
2、精密度试验
取同一桂术甘汤物质基准实物供试品溶液连续进样6次，记录甘草苷、甘草酸、肉桂酸的峰面积，按照实施例1中有效指标成分的含量测定所用的色谱条件进行高效液相指纹图谱法检测，分别计算RSD值，结果见表15。
表15精密度实验结果
Figure BDA0002858486480000212
Figure BDA0002858486480000221
结果表明，精密度考察中甘草苷峰面积的RSD值为0.51％；甘草酸峰面积的RSD值为0.19％；肉桂酸峰面积的RSD值为0.50％，本方法的进样精密度良好。
3、线性关系检测
采用常规线性检测方法，获得的结果如下：
甘草苷进样浓度在3.7212～212.6404μg/ml内线性关系良好(R2＝1.0000)，浓度与峰面积的线性回归方程为Y＝21385.9379X+8259.3932。
甘草酸进样浓度在6.3720～364.1136μg/ml内线性关系良好(R2＝1.0000)，浓度与峰面积的线性回归方程为Y＝5664.8324X+1813.9406。
肉桂酸线性关系为Y＝82384.1441X-3393.6810，R2＝1.0000。
通过结果表明：进样浓度范围在0.2605～14.8872μg/ml，呈良好的线性关系。
4、稳定性试验
取同一苓桂术甘汤物质基准实物，按拟定的方法进行供试品溶液的制备，按照实施例1中有效指标成分的含量测定所用的色谱条件进行高效液相指纹图谱法检测，分别在0、2、4、6、8、12、24h测定甘草苷、甘草酸、肉桂酸的含量，结果见表16。
表16稳定性实验结果
Figure BDA0002858486480000222
Figure BDA0002858486480000231
结果表明，在本实验条件下，甘草苷含量的RSD值为0.27％；甘草酸含量的RSD值为0.17％；肉桂酸含量的RSD值为0.26％，供试品溶液在室温条件下24小时内稳定。
5、准确度试验
取已知含量苓桂术甘汤物质基准实物(甘草苷的含量0.58％、甘草酸的含量1.34％、肉桂酸的含量0.044％)约0.15g，共6份，精密称定，分别精密加入一定量的甘草苷、甘草酸铵、肉桂酸对照品，按照实施例1中有效指标成分的含量测定所用的色谱条件进行高效液相指纹图谱法进行供试品溶液的制备并测定，计算回收率，结果见表17。计算公式如下：
表17加样回收实验结果
Figure BDA0002858486480000241
结果表明，甘草苷的含量回收率平均值为93.10％，结果的RSD值为0.27％；甘草酸的含量回收率平均值为95.75％，结果的RSD值为0.52％；肉桂酸的含量回收率平均值为96.79％，结果的RSD值为0.37％，本方法结果准确可信。
6、检测限及定量限试验
精密吸取甘草苷(228.4μg/ml，纯度93.1％)、甘草酸(380.4μg/ml，纯度97.7％、肉桂酸(15.068μg/ml，纯度98.8％)混合对照品溶液进行系列稀释，按拟定的方法注入液相色谱仪，按照实施例1中有效指标成分的含量测定所用的色谱条件进行高效液相指纹图谱法检测，信噪比分别为3：1和10：1时对应的浓度为检测限、定量限，结果见下表18所示。
表18指标成分的检测限定量限
Figure BDA0002858486480000251
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (11)

1.一种苓桂术甘汤制备工艺的质控方法，其特征在于，包括：
获得标准汤剂和供试品：采用苓桂术甘汤汤剂作为标准汤剂，采用苓桂术甘汤物质基准实物或复方制剂作为供试品；
获得供试品与标准汤剂的关键质量属性相似系数Scqa：将标准汤剂和供试品进行特征图谱或指纹图谱检测，设定特征图谱或指纹图谱中的其中一种物质的峰为S峰，根据特征图谱或指纹图谱显示的各个特征峰与S峰的相对峰面积的比值计算Scqa，其中，Scqa＝供试品中各特征峰对应S峰的相对峰面积/标准汤剂中各特征峰对应S峰的相对峰面积；
采用Scqa进行工艺质控：筛选出数量最多的Scqa值更接近数值1的特征图谱或指纹图谱所对应的工艺即可。
2.根据权利要求1所述的一种苓桂术甘汤制备工艺的质控方法，其特征在于，
所述特征图谱或指纹图谱的检测方法为高效液相指纹图谱法，其色谱条件如下：
色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱；检测波长：245-254nm；以乙腈为流动相A，以0.04～0.1％体积浓度的磷酸溶液为流动相B，按以下梯度洗脱程序进行洗脱：
Figure FDA0002858486470000011
上述梯度洗脱程序中，A11为10％±5％，A12为15％±5％，A13为45％±5％，且A11＜A12＜A13。
3.根据权利要求2所述的一种苓桂术甘汤制备工艺的质控方法，其特征在于，
所述特征图谱或指纹图谱的检测中，色谱柱的柱长为100～150mm，内径为2.1mm，粒度为1.6～1.9μm，柱温为20℃～30℃；进样量为2μl～5μl；流速为0.2ml/min～0.6ml/min；
采用标准汤剂进行处理后获得标准溶液，处理过程为：取标准汤剂5ml～10ml，加入醇溶液0～50ml，使制备的标准溶液含醇量不高于70％，摇匀，即得标准溶液；
对照品溶液的制备过程：对照品采用醇溶液配置成浓度为80μg/ml～100μg/ml的对照品溶液；
供试品为液态或流浸膏状态时，供试品溶液的制备方法为：精密量取供试品5ml～10ml，加醇溶液0ml～50ml，且使溶液中含醇量不高于70％，摇匀，滤过，取续滤液，即得；
供试品为半固态或固体状态时，供试品溶液的制备方法为：精密称取供试品0.3g～0.5g，加入体积浓度为30％～70％醇溶液10ml～20ml，称定重量，超声处理，放冷后再称定重量，用30％～70％醇溶液补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
4.根据权利要求1-3任一所述的一种苓桂术甘汤制备工艺的质控方法，其特征在于：
采用标准汤剂中的若干已知成分作为对照品；所述标准汤剂的特征图谱或指纹图谱中具有不低于18个的特征峰，且采用标准汤剂的特征图谱或指纹图谱中与其中一种对照品所对应的特征图谱或指纹图谱保留时间相同的特征峰作为S峰，计算标准汤剂的特征图谱或指纹图谱中所有特征峰与S峰的相对保留时间和相对峰面积，将标准汤剂的特征图谱或指纹图谱中所有特征峰的相对保留时间设置为规定值，并控制供试品的特征图谱或指纹图谱中具有相对保留时间在规定值的±10％之内的特征峰；
所述标准汤剂的指纹图谱直接采用与物质基准实物或复方制剂相同批次的原料制备后检测获得；或者，采用多批次的中药原料制备得到的多批次标准汤剂进行检测，进而获得的多批次标准汤剂的特征图谱或指纹图谱，最后通过对多批次标准汤剂的指纹图谱进行均值计算而获得。
5.根据权利要求4所述的一种苓桂术甘汤制备工艺的质控方法，其特征在于，所述对照品为甘草苷、甘草酸和肉桂酸中的至少一种，采用甘草酸对照品相应的特征峰为S峰，标准汤剂的特征图谱或指纹图谱中呈现的特征峰数量为20个，根据标准汤剂的特征图谱或指纹图谱计算得到的20个特征峰的相对保留时间依次为：
峰1：0.280±0.028、峰2：0.344±0.034、峰3：0.470±0.047、峰4：0.479±0.048、峰5：0.501±0.050、峰6：0.509±0.051、峰7：0.584±0.058、峰8：0.605±0.060、峰9：0.639±0.064、峰10：0.678±0.068、峰11：0.709±0.071、峰12：0.738±0.074、峰13：0.766±0.077、峰14：0.841±0.084、峰15：0.867±0.088、峰16：0.911±0.091、峰17：0.939±0.094、峰18：1.000、峰19：1.015±0.102、峰20：1.123±0.112；
控制供试品的特征图谱或指纹图谱中具有上述20个相对保留时间的特征峰。
6.根据权利要求4所述的一种苓桂术甘汤制备工艺的质控方法，其特征在于，还包括出膏率、有效指标成分转移率、高效液相指纹图谱相似度、红外指纹光谱相似度以及紫外光谱一致性中至少2种的控制；
所述出膏率和有效指标成分转移率的计算规则如下：
Figure FDA0002858486470000031
Figure FDA0002858486470000032
7.根据权利要求6所述的一种苓桂术甘汤制备工艺的质控方法，其特征在于，所述有效指标成分转移率包括甘草苷的转移率、甘草酸的转移率和肉桂酸的转移率中的至少一种；
有效指标成分转移率中有效指标成分的含量测定采用以下色谱条件的高效液相指纹图谱法进行检测：
色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱；检测波长：237-273nm；以乙腈为流动相A，以0.04～0.1％体积浓度的磷酸溶液为流动相B；按以下梯度洗脱程序进行供试品的洗脱：
Figure FDA0002858486470000033
上述梯度洗脱程序中，A21为19％±5％，A22为38％±5％，A23为42％±5％，A24为19％±5％，且A22＜A23。
8.根据权利要求7所述的一种苓桂术甘汤制备工艺的质控方法，其特征在于，
所述有效指标成分的含量测定中，色谱柱的柱长为150～250mm，内径为4.6mm，粒度为3.0～5.0μm，柱温为20℃～30℃；进样量为5μl～10μl；流速为0.8ml/min～1.0ml/min；
供试品为液态或流浸膏状态时，供试品溶液的制备方法为：精密量取供试品5ml～10ml，加醇溶液0ml～50ml，且使溶液中含醇量不高于60％，摇匀，滤过，取续滤液，即得；
供试品为半固态或固体状态时，供试品溶液的制备方法为：精密称取供试品0.3g～0.5g，加入体积浓度为40％～60％醇溶液10ml～20ml，称定重量，超声处理，放冷后再称定重量，用40％～60％醇溶液补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得；
对照品溶液的制备方法为：取对照品，精密称定，加醇溶液制成每制成对照品溶液；对照品为甘草苷时，对照品溶液的浓度为80μg/ml；对照品为甘草酸铵时，对照品溶液的浓度为200μg/ml；对照品为肉桂酸时，对照品溶液的浓度为6μg/ml的溶液；
检测时，精密吸取标准溶液和与其对应的对照品溶液，供试品溶液和与其对应的对照品溶液，分别加入液相色谱仪中进行分别测定。
9.根据权利要求7或8所述的一种苓桂术甘汤制备工艺的质控方法，其特征在于，所述出膏率范围为11.25％～25.89％，甘草苷的转移率范围为36.06％～100.21％，甘草酸的转移率范围为32.34％～89.39％，肉桂酸的转移率范围为30.46％～82.25％，高效液相指纹图谱相似度为0.920～1.000，红外指纹光谱相似度为0.900～1.000。
10.根据权利要求1-9任一所述的一种苓桂术甘汤制备工艺的质控方法，其特征在于，采用多批次的标准汤剂获得不同的特征图谱或指纹图谱，计算各个批次的标准汤剂的特征图谱或指纹图谱中20个特征峰的相对峰面积的平均值；
采用多批次的相同制备工艺的物质基准实物或复方制剂作为供试品，计算多批次的供试品的特征峰的相对峰面积的平均值；
采用相对峰面积的平均值计算供试品与标准汤剂中各特征峰的关键质量属性相似系数Scqa；Scqa的范围为0.70～1.30以内的色谱峰数量不少于12个。
11.一种苓桂术甘汤的制备工艺，其特征在于，包括物质基准实物或复方制剂的制备工艺；该工艺中，浓缩阶段时，60℃时的浓缩相对密度为1.02～1.04、浓缩时间为0.5-3h；干燥阶段时，干燥方式为冷冻干燥，有效预冻时长为4～6h、升温温度为25～35℃、升温时长为35～40h。
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