CN113754644A - 吡喃酮类化合物的分离方法、吡喃酮类化合物及其用途 - Google Patents

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CN113754644A CN202010494574.4A CN202010494574A CN113754644A CN 113754644 A CN113754644 A CN 113754644A CN 202010494574 A CN202010494574 A CN 202010494574A CN 113754644 A CN113754644 A CN 113754644A
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Abstract

本公开涉及下列吡喃酮类化合物的分离方法、吡喃酮类化合物及其用途，所述分离方法包括(1)提取；(2)萃取；(3)柱层析；(4)凝胶柱层析；以及(5)反向高效液相色谱分离。本公开的化合物具有良好的抑制NB4(人急性早幼粒白血病细胞)和A549(腺癌人类肺泡基底上皮细胞)细胞增殖的活性，或为研制新型的抗肿瘤药物提供苗头化合物或先导化合物。

Description

吡喃酮类化合物的分离方法、吡喃酮类化合物及其用途
技术领域
本公开属于医药技术领域。具体而言，本公开涉及一种吡喃酮类化合物的分离方法、吡喃酮类化合物及其用途。
背景技术
肿瘤是人体器官组织细胞在外来的和内在的有害因素的长期左右下所产生的一种以细胞过度增殖为主要特点的新生物。这种新生物不按正常器官的规律生长，丧失正常细胞的功能，破坏了原来器官结构，或转移至其它部位并危及生命。恶性肿瘤细胞以其生长繁殖迅速、易转移、代谢快等特点，使得开发肿瘤细胞增殖抑制剂成为研发抗肿瘤药物的一个重要手段途径。现有的抗肿瘤药物大部分为小分子化合物，鉴于小分子化合物在成药性、活性、生产运用及价格上的优势，研究、筛选和开发结构新颖，活性显著的小分子肿瘤细胞增殖抑制剂很有必要。
发明内容
在对自然界天然物种的筛选中，本公开的发明人经过大量筛选试验和后期工作，发现在中国海南省西岛海域的腹足纲囊舌目软体动物Placobranchusocellatus中包含具有良好的抑制NB4(人急性早幼粒白血病细胞)和A549(腺癌人类肺泡基底上皮细胞)细胞增殖的活性的吡喃酮类化合物成分，并在此基础上完成了本公开。
本公开的一个目的是提供一种吡喃酮类化合物的分离方法。
本公开的另一个目的是提供一种吡喃酮类化合物。
本公开的又一个目的是提供一种药物组合物。
本公开的再一个目的是提供所述化合物或药物组合物的用途。
根据本公开的一个方面，其提供了一种吡喃酮类化合物的分离方法，其包括以下步骤：
(1)提取：将囊舌目软体动物Placobranchus ocellatus切碎，用第一有机溶剂浸泡提取得到提取液，
(2)萃取：将步骤(1)中的提取液浓缩得粗浸膏，将此浸膏在水和第二有机溶剂之间分配。保留第二有机溶剂的萃取液并浓缩得有机相浸膏，
(3)柱层析：将有机相浸膏进行硅胶柱层析，用石油醚-乙醚(体积比9:1至0:10)进行梯度洗脱，收集约7:3洗脱馏分洗脱液作为组分C，
(4)将组分C经过凝胶柱层析得到亚组分C-1，
(5)亚组分C-1经过反相高效液相色谱分离纯化，分别得到吡喃酮类化合物Ocellatusone E-H，
Figure BDA0002522348760000021
根据本公开的另一个方面，其提供了一种吡喃酮类化合物，该化合物选自：
Figure BDA0002522348760000022
根据本公开的又一个方面，其提供了一种药物组合物，该药物组合物包括上述治疗有效量的吡喃酮类化合物和药学上可接受的载体。
根据本公开的再一个方面，其提供了所述化合物或药物组合物在制备抗肿瘤的药物中的用途。
有益效果
本公开的化合物具有良好的抑制NB4(人急性早幼粒白血病细胞)，A549(腺癌人类肺泡基底上皮细胞)和HepG2(人肝癌细胞)细胞增殖的活性，或为研制新型的抗肿瘤药物提供苗头化合物或先导化合物。
具体实施方式
为使本领域具有普通知识的人员可了解本发明的特点及效果，以下谨就说明书及申请专利范围中提及的术语及用语进行一般性的说明及定义。除非另有指明，否则文中使用的所有技术及科学上的字词，皆具有本领域技术人员对于本发明所了解的通常意义，当有冲突情形时，应以本说明书的定义为准。
在本文中，用语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其他任何类似用语均属于开放性连接词(open-ended transitional phrase)，其意欲涵盖非排他性的包括物。举例而言，含有复数要素的一组合物或制品并不仅限于本文所列出的这些要素而已，而是还可包括未明确列出但却是该组合物或制品通常固有的其他要素。除此之外，除非有相反的明确说明，否则用语“或”是指涵盖性的“或”，而不是指排他性的“或”。例如，以下任何一种情况均满足条件“A或B”：A为真(或存在)且B为伪(或不存在)、A为伪(或不存在)且B为真(或存在)、A和B均为真(或存在)。此外，在本文中，用语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”的解读应视为已具体公开并同时涵盖“由…所组成”及“实质上由…所组成”等封闭式或半封闭式连接词。
在本文中，所有以数值范围或百分比范围形式界定的特征或条件仅是为了简洁及方便。据此，数值范围或百分比范围的描述应视为已涵盖且具体公开所有可能的次级范围及范围内的个别数值，特别是整数数值。举例而言，“1至8”的范围描述应视为已经具体公开如1至7、2至8、2至6、3至6、4至8、3至8等等所有次级范围，特别是由所有整数数值所界定的次级范围，且应视为已经具体公开范围内如1、2、3、4、5、6、7、8等个别数值。除非另有指明，否则前述解释方法适用于本发明全文的所有内容，不论范围广泛与否。
若数量或其他数值或参数是以范围、较佳范围或一系列上限与下限表示，则其应理解成是本文已特定公开了由任一对该范围的上限或较佳值与该范围的下限或较佳值构成的所有范围，不论这些范围是否有分别公开。此外，本文中若提到数值的范围时，除非另有说明，否则该范围应包括其端点以及范围内的所有整数与分数。
在本文中，在可实现发明目的的前提下，数值应理解成具有该数值有效位数的精确度。举例来说，数字40.0则应理解成涵盖从39.50至40.49的范围。
在本文中，对于使用马库什群组(Markush group)或选项式用语以描述本发明特征或实例的情形，本领域技术人员应了解马库什群组或选项列表内所有要素的次级群组或任何个别要素亦可用于描述本发明。举例而言，若X描述成“选自于由X1、X2及X3所组成的群组”，亦表示已经完全描述出X为X1的主张与X为X1及/或X2的主张。再者，对于使用马库什群组或选项式用语以描述本发明的特征或实例的情况，本领域技术人员应了解马库什群组或选项列表内所有要素的次级群组或个别要素的任何组合亦可用于描述本发明。据此，举例而言，若X描述成“选自于由X1、X2及X3所组成的群组”，且Y描述成“选自于由Y1、Y2及Y3所组成的群组”，则表示已经完全描述出X为X1或X2或X3而Y为Y1或Y2或Y3的主张。
以下具体实施方式本质上仅是例示性，且并不欲限制本发明及其用途。此外，本文并不受前述现有技术或发明内容或以下具体实施方式或实施例中所描述的任何理论的限制。
根据本公开的一个实施方式，其提供了一种吡喃酮类化合物的分离方法，其包括以下步骤：
(1)提取：将囊舌目软体动物Placobranchus ocellatus切碎，用第一有机溶剂浸泡提取得到提取液，
优选地，所述提取进行2-5次，
(2)萃取：将步骤(1)中的提取液浓缩得粗浸膏，将此浸膏在水和第二有机溶剂之间分配，保留第二有机溶剂的萃取液并浓缩得有机相浸膏，
(3)柱层析：将有机相浸膏进行硅胶柱层析，用石油醚-乙醚(体积比9:1至0:10，例如9:1、8:2、7:3、6:4、5:5、3:7、0:10)进行梯度洗脱，收集约7:3洗脱馏分作为组分C，
(4)将组分C经过凝胶柱层析得到亚组分C-1，
(5)亚组分C-1经过反相高效液相色谱分离纯化，分别得到吡喃酮类化合物Ocellatusone E-H。
优选地，所述有机相浸膏是表皮部分的有机相浸膏。
通过上述方法，可以有效地从所述软体动物中分离所述吡喃酮类化合物。
根据本公开的实施方式，在步骤(1)中，所述第一有机溶剂是二氯甲烷：甲醇为1:1(体积比)的混合液；
根据本公开的实施方式，在步骤(1)中，先将软体动物Placobranchusocellatus解剖，并分表皮和内脏两部分分别进行浸泡提取，所述的浸泡提取可以在超声条件下进行，
根据本公开的实施方式，在步骤(2)中，所述第二有机溶剂为无水乙醚或正丁醇，所述浓缩优选在减压条件下进行，
根据本公开的实施方式，在步骤(3)中，所述硅胶柱层析优选为200-300目硅胶柱层析，
根据本公开的实施方式，在步骤(4)中，在所述凝胶柱层析中使用Sephadex LH-20凝胶柱和石油醚:二氯甲烷:甲醇的体积比为约2:1:1的洗脱液；在步骤(5)中，在所述反相高效液相色谱中使用ODS-HG-5层析柱和乙腈:水为约70:30的洗脱液，
在上述条件下可以有效地从所述软体动物中分离所述吡喃酮类化合物。
根据本公开的实施方式，其提供了一种吡喃酮类化合物，该化合物选自：
Figure BDA0002522348760000061
根据本公开的一个实施方式，其提供了一种药物组合物，该药物组合物包括上述治疗有效量的吡喃酮类化合物和药学上可接受的载体。
根据本公开的一个实施方式，其提供了所述化合物或药物组合物在制备治疗肿瘤或癌症的药物中的用途。
根据本公开的一个实施方式，所述抗肿瘤是指抑制NB4(白血病)、A549(非小细胞肺癌)和HepG2(肝癌)细胞增殖的活性。
根据本公开的一个实施方式，其中，所述肿瘤或癌症包括组织细胞性淋巴瘤、卵巢癌、头颈磷状上皮细胞癌、胃癌、乳腺癌、儿童肝细胞癌、结肠直肠癌、宫颈癌、肺癌、肉瘤、鼻咽癌、胰腺癌、成胶质细胞癌、前列腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、甲状腺癌、睾丸癌、宫颈癌、子宫内膜癌、食道癌、白血病、肾细胞癌、膀胱癌、肝癌和星形细胞瘤。
根据本公开的一个实施方式，其提供了所述化合物或药物组合物在制备抑制NB4、A549和HepG2细胞增殖活性的抗肿瘤药物中的用途。
根据本公开的一个实施方式，其提供了一种抑制NB4、A549和HepG2细胞增殖活性的方法，其包括向有此需要的对象施用所述吡喃酮类化合物。所述对象可以是人、动物、细胞或酶。
下面结合实施例，对本发明做进一步说明，但本发明并不仅限于此。
实施例
实施例1吡喃酮类化合物Ocellatusone E-H的制备方法
(1)囊舌目软体动物(Placobranchus ocellatus)样品于2017年采自中国海南西岛海域，采集后冷冻保存，分表皮和内脏进行解剖，分别用二氯甲烷:甲醇(体积比1:1，国药集团化学试剂有限公司，中国)浸泡提取4次，分别合并提取液，减压浓缩得到粗提物，用无水乙醚(国药集团化学试剂有限公司，中国)将粗提物萃取至上清液无色，减压浓缩得到无水乙醚浸膏。
(2)将表皮部分的无水乙醚浸膏进行硅胶(200-300目，青岛海洋化工有限公司，中国)柱层析，用有机溶剂石油醚-乙醚(体积比9:1、8:2、7:3、6:4、5:5、3:7、0:10,国药集团化学试剂有限公司，中国)进行梯度洗脱，收集7:3洗脱馏分(组分C)，
(3)将收集的洗脱组分使用石油醚:二氯甲烷:甲醇的体积比为约2:1:1的洗脱液经过凝胶柱层析(Sephadex LH-20)得到亚组分C-1，
(4)C-1经过反相高效液相色谱(Agilent 1260，DAD G1315D检测器，半制备ODS-HG-5层析柱，5μm，250×9.4mm)分离纯化(乙腈:水，70:30，3.0mL/min),分别得到所述吡喃酮类化合物Ocellatusones E-H。
上述吡喃酮类化合物经波谱解析，具有如下所示的结构：
Figure BDA0002522348760000071
Ocellatusones E的结构的化合物的理化性质：
1H NMR数据：dH 0.95(3H,t,J＝7.5Hz),1.31(3H,s),1.41(3H,s),1.56(3H,s),1.87(3H,s),1.87(3H,s),1.96(3H,s),2.05(2H,m),3.95(3H,s),4.32(1H,s),5.38(1H,重叠峰),5.38(1H,s),5.77(1H,s)ppm；13C NMR数据：dC 7.0(C-16),11.0(C-17),13.0(C-21),13.9(C-15),18.8(C-20),21.4(C-14),23.7(C-18),25.0(C-19),55.7(C-22),78.7(C-8),86.9(C-11),100.0(C-2),119.2(C-4),125.3(C-9),130.4(C-6),130.4(C-12),132.3(C-10),135.6(C-13),136.2(C-7),155.4(C-5),162.5(C-1),180.9(C-3)ppm。质谱数据：HR-ESIMS：m/z 375.2176[M+H]+(C22H31O5,计算值375.2166)。
Ocellatusones F的结构的化合物的理化性质：
1H NMR数据：dH 0.97(3H,t,J＝7.5Hz),1.17(3H,s),1.47(3H,s),1.49(3H,s),1.89(3H,s),1.89(3H,s),1.95(3H,s),2.06(2H,m),3.92(3H,s),4.75(1H,s),5.44(1H,s),5.60(1H,t,J＝7.2Hz),6.09(1H,s)ppm；13C NMR数据：dC 7.1(C-16),11.6(C-21),11.7(C-17),13.8(C-15),18.0(C-20),21.4(C-14),23.6(C-18),23.9(C-19),55.7(C-22),79.4(C-8),87.4(C-11),100.4(C-2),119.0(C-4),126.2(C-9),126.6(C-6),128.9(C-12),132.7(C-10),137.3(C-13),138.6(C-7),155.9(C-5),162.7(C-1),181.1(C-3)ppm。质谱数据：HR-ESIMS：m/z 375.2160[M+H]+(C22H31O5,计算值375.2166)。
Ocellatusones G的结构的化合物的理化性质：
1H NMR数据：dH 0.98(3H,t,J＝7.5Hz),1.38(3H,s),1.45(3H,s),1.63(3H,s),1.85(3H,s),1.98(3H,s),2.06(2H,m),2.08(3H,s),3.94(3H,s),4.85(1H,s),5.63(1H,t,J＝7.2Hz),5.85(1H,s),5.91(1H,s)ppm；13C NMR数据：dC 7.0(C-16),11.5(C-21),11.8(C-17),13.8(C-15),15.9(C-18),18.1(C-20),21.4(C-14),24.1(C-19),55.4(C-22),79.9(C-8),87.5(C-11),99.6(C-2),117.9(C-4),126.8(C-9),127.4(C-6),129.0(C-12),133.1(C-10),137.4(C-13),139.8(C-7),158.7(C-5),162.1(C-1),181.7(C-3)ppm。质谱数据：HR-ESIMS：m/z 375.2171[M+H]+(C22H31O5,计算值375.2166)。
Ocellatusones H的结构的化合物的理化性质：
1H NMR数据：dH 0.99(3H,t,J＝7.5Hz),1.52(3H,s),1.63(3H,s),1.65(3H,s),1.85(3H,s),1.98(3H,s),2.06(3H,s),2.10(2H,m),3.95(3H,s),4.64(1H,s),5.54(1H,t,J＝7.4Hz),5.72(1H,s),5.77(1H,s)ppm；13C NMR数据：dC 7.0(C-16),12.0(C-17),12.8(C-21),13.9(C-15),16.1(C-18),18.7(C-20),21.4(C-14),25.3(C-19),55.5(C-22),79.5(C-8),87.2(C-11),99.6(C-2),118.1(C-4),126.8(C-9),129.8(C-12),130.5(C-6),132.4(C-10),136.2(C-13),137.6(C-7),158.3(C-5),162.1(C-1),181.6(C-3)ppm。质谱数据：HR-ESIMS：m/z 375.2165[M+H]+(C22H31O5,计算值375.2166)。
NMR测试以CDCl3(δH 7.26ppm,δC 77.2ppm)做内标，仪器为BrukerAVANCE III 600光谱仪(Bruker Biospin AG,
Figure BDA0002522348760000081
德国)。
实施例2Ocellatusones E-H体外对NB4，A549和HepG2细胞增殖抑制活性的影响
准确定量称取上述实施例1中分离得到的化合物Ocellatusones E-H纯品，用DMSO配制成所需浓度的溶液。
NB4，A549和HepG2细胞的生长抑制检测采用CCK-8方法。具体步骤如下：处于对数生长期的细胞按合适密度接种至96孔培养板，每孔90μL，培养过夜后，加入不同浓度的化合物作用72h，每个浓度设三复孔，并设相应浓度的溶媒对照及无细胞调零孔。作用结束后，每孔加入10μL CCK-8，培养箱中孵育4h后，SpectraMax 190酶标仪测定450nm波长下的光密度(OD值)，实验中采用的对照化合物为吉非替尼(Gefitinib)。
初筛选择单浓度条件下(20μg/ml)，对样品的活性进行测试。对于在一定条件下表现出活性的样品，例如抑制率％Inhibition大于50，测试活性剂量依赖关系，即IC50值，通过化合物活性对化合物浓度进行非线性拟和得到，计算所用软件为Graphpad Prism 4，拟合所使用的模型为sigmoidal dose-response(varible slope)，对于大多数抑制剂筛选模型，将拟合曲线底部和顶部设定为0和100。一般情况下，每个样品在测试中均设置复孔(n≥2)，在结果中以标准偏差(Standard Deviation,SD)或者标准误差(Standard Error,SE)表示。
表1.所述吡喃酮化合物体外对NB4，A549和HepG2细胞增殖的抑制活性
Figure BDA0002522348760000091
注：Gefitinib为阳性对照药物吉非替尼
实验结果如表1所示，表明上述化合物对NB4，A549和HepG2都有良好的增殖抑制活性，其中Ocellatusone E对NB4，A549和HepG2增殖抑制活性最佳；Ocellatusone F对NB4和A549的增殖抑制活性较好；Ocellatusone G和Ocellatusone H对A549的增殖抑制活性较好。上述结果说明本发明的化合物都值得进一步深入的开展药理活性研究，以期将上述化合物开发成抗肿瘤药物的先导化合物。
以上实施方式本质上仅为辅助说明，且并不欲用以限制申请目标的实施例或这些实施例的应用或用途。在本文中，用语“例示性”代表“作为一个实例、范例或说明”。本文中任一种例示性的实施形态并不必然可解读为相对于其他实施形态而言为优选或较有利者。
此外，尽管已于前述实施方式中提出至少一例示性实施例或比较例，但应了解本发明仍可存在大量的变化。同样应了解的是，本文所述的实施例并不欲用以通过任何方式限制所请求的申请目标的范围、用途或组态。相反的，前述实施方式将可提供本领域具有普通知识人员一种简便的指引以实施所述的一种或多种实施例。再者，可对要素的功能与排列进行各种变化而不脱离申请专利范围所界定的范围，且申请专利范围包含已知的均等物及在本专利申请案提出申请时的所有可预见均等物。

Claims (10)

1.一种下式所示吡喃酮类化合物的分离方法，
Figure FDA0002522348750000011
所述分离方法包括以下步骤：
(1)提取：将囊舌目软体动物Placobranchus ocellatus切碎，用第一有机溶剂浸泡提取得到提取液，
(2)萃取：将步骤(1)中的提取液浓缩得粗浸膏，将此浸膏在水和第二有机溶剂之间分配，保留第二有机溶剂的萃取液并浓缩得有机相浸膏，
(3)柱层析：将有机相浸膏进行硅胶柱层析，用体积比为9∶1至0∶10的石油醚-乙醚进行梯度洗脱，收集7∶3洗脱馏分作为组分C，
(4)将组分C经过凝胶柱层析得到亚组分C-1，
(5)亚组分C-1经过反相高效液相色谱分离纯化，分别得到吡喃酮类化合物Ocellatusone E-H。
2.根据权利要求1所述的分离方法，其中，
在步骤(1)中，所述第一有机溶剂是二氯甲烷：甲醇的体积比为1∶1的混合液。
3.根据权利要求1所述的分离方法，其中，
在步骤(1)中，先将软体动物Placobranchus ocellatus解剖，并分表皮和内脏两部分分别进行浸泡提取，所述的浸泡提取在超声条件下进行。
4.根据权利要求1所述的分离方法，其中，
在步骤(2)中，所述第二有机溶剂为无水乙醚或正丁醇，所述浓缩在减压条件下进行。
5.根据权利要求1所述的分离方法，其中，
在步骤(3)中，所述硅胶柱层析为200-300目硅胶柱层析。
6.根据权利要求1所述的分离方法，其中，
在步骤(4)中，在所述凝胶柱层析中使用Sephadex LH-20凝胶柱和石油醚：二氯甲烷：甲醇的体积比为2∶1∶1的洗脱液；
在步骤(5)中，在所述反相高效液相色谱中使用ODS-HG-5层析柱和乙腈∶水为70∶30的洗脱液。
7.一种吡喃酮类化合物，该化合物选自：
Figure FDA0002522348750000021
8.一种药物组合物，该药物组合物包括权利要求7所述的治疗有效量的吡喃酮类化合物和药学上可接受的载体。
9.根据权利要求7所述的吡喃酮类化合物或权利要求8所述的药物组合物在制备治疗肿瘤或癌症的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其中，所述肿瘤或癌症包括组织细胞性淋巴瘤、卵巢癌、头颈磷状上皮细胞癌、胃癌、乳腺癌、儿童肝细胞癌、结肠直肠癌、宫颈癌、肺癌、肉瘤、鼻咽癌、胰腺癌、成胶质细胞癌、前列腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、甲状腺癌、睾丸癌、宫颈癌、子宫内膜癌、食道癌、白血病、肾细胞癌、膀胱癌、肝癌和星形细胞瘤。
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