CN113754642B - pH响应的半花菁吲哚类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一类半花菁吲哚类化合物，具有通式Ⅰ所示结构：
Figure DDA0003242141690000011
其中，R代表
Figure DDA0003242141690000012
R1代表吲哚或苯并吲哚环上一个或多个任意位置的取代基，选自H、F、Cl、Br或I。本发明所述化合物具有酸性pH响应的近红外荧光特性，可配制成溶液通过局部注射或喷洒的方式，利用荧光腔镜或活体成像仪对术中或离体的肿瘤病灶组织进行快速、实时荧光成像，以指导手术和/或药物治疗。

Description

pH响应的半花菁吲哚类化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及一类半花菁吲哚类化合物，所述化合物具有pH响应近红外荧光成像的特性，可作为临床肿瘤显影剂用于体内外肿瘤快速、选择性荧光成像。
背景技术
癌症是人类面临的最致命的疾病之一，根据世界卫生组织2018年的统计，全球新增癌症病例1810万例，癌症死亡960万例。但是，如果能够对在肿瘤发展的早期对肿瘤进行成像诊断，这将大大改善癌症的死亡率。
临床上常见的成像技术如CT、MRI和PET等因其空间分辨率有限而难以对肿瘤进行精确的诊断指导。相比之下，荧光成像技术因其高灵敏度、高空间分辨率和能够实时成像诊断成等优势而受到越来越多的关注。与紫外-可见荧光相比，近红外(NIR)荧光探针具有对生物体损伤小、对组织穿透性好、组织自身荧光干扰少等优点而更适合体内成像。氧杂蒽-半花菁片段具有强效分子内电荷转移(ICT)效应而被广泛报道用于近红外成像。
Li等人公开了一种近红外荧光探针半花菁吲哚季铵盐型荧光探针CyP，(A Facileand Sensitive Near-Infrared Fluorescence Probe for the Detection ofEndogenous Alkaline Phosphatase Activity in Vivo.Song-Jiao Li,Chunyan Li,Yongfei Li,et al.Anal.Chem.,Publication Date(Web):18May 2017)。该探针中的磷酸基团是荧光淬灭和识别部分。在碱性磷酸酶(ALP)存在下，探针呈现近红外发射，波长为738nm。CyP和ALP的反应机理如下：
Figure GDA0003714897440000011
ALP催化的CyP中磷酸基团的裂解诱导CyP转化为CyOH。CyP本身荧光很弱，因为荧光团的羟基受到磷酸基团的保护，这降低了羟基的给电子能力并阻碍了分子内电荷转移(ICT)过程。加入ALP后，磷酸基团被ALP裂解，导致ICT过程的恢复和强信号的产生。基于上述机理，基于碱性磷酸酶响应的CyP探针可用于活体细胞、组织内源性ALP的检测和成像，但是该荧光探针仅适用于检测碱性磷酸酶，应用面比较窄，且荧光响应速率慢，不具备快速、实时成像的能力。
Xu等人公开了一种乏氧激活的具有半花菁吲哚结构的硝基芳烃ICy-N(Hypoxia-activated NIR photosensitizer anchoring in the mitochondria for photodynamictherapy.Feng Xu,a Haidong Li,a Qichao Yao,et al.Chem.Sci.,2019,10,10586)。ICy-N通过硝基还原酶的还原诱导激发近红外荧光。硝基还原酶(NTR)是一种在实体肿瘤中过度表达的特异性酶，由于其缺氧的微环境，可以通过使用还原烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)作为电子供体有效地将硝基芳烃还原为相应的芳胺。用4-硝基苄基溴修饰半花菁染料CyOH作为识别位点，并将碘引入吲哚环用于改进系间窜越(ISC)过程，以增加单线态氧的产生，该荧光探针同样存在响应速率慢，不可用于体外喷洒方式快速、实时荧光成像。
Figure GDA0003714897440000021
在肿瘤荧光成像诊断技术中，一个关键就是设计出能够对肿瘤标志物快速准确响应的荧光探针。肿瘤细胞主要依赖于有氧糖酵解提供能量，在此过程中产生的乳酸会外排到细胞外，进而造成肿瘤酸性微环境，已有大量文献报道利用较低的pH来设计低pH响应的肿瘤诊断剂。以往报道的pH响应探针常常基于酸性敏感键来达到“开关”效果，如通过控制酸敏感的亚胺键的断裂来控制荧光。但是该类pH探针具有明显的缺陷，第一，共价键断键过程需要一定的时间，不能够对肿瘤进行实时诊断；第二，其不具备荧光可逆性，所以不能够动态观察肿瘤pH变化。
现有技术下基于氧杂蒽-半花菁片段的“开关”型荧光探针大多基于共价键断裂来获得，而难以被用于肿瘤快速成像诊断。因此为了使其能够实时、精确、快速地对肿瘤进行成像诊断，需要对其进行修饰改造。
发明内容
本发明针对现有技术不足，利用肿瘤组织酸性微环境的特点，提供了一种pH响应的半花菁吲哚类近红外荧光探针。
本发明具体技术方案如下：
一类具有半花菁吲哚类化合物，具有通式Ⅰ所示结构：
Figure GDA0003714897440000031
其中，R代表
Figure GDA0003714897440000032
R1代表吲哚或苯并吲哚环上一个或多个任意位置的取代基，选自H、F、Cl、Br或I，为多个取代基取代时，这些取代基相同或不同。优选的，R1为H或I。
上述通式结构化合物优选结构如表1所示：
表1通式Ⅰ部分化合物代号及其对应的结构
Figure GDA0003714897440000033
I1:(E)-4-(2-(3,3-二甲基-3H-吲哚-2-基)乙烯基)-2,3-二氢-1H-呫吨-6-醇。
I2:(E)-4-(2-(1,1-二甲基-1H-苯并[e]吲哚-2-基)乙烯基)-2,3-二氢-1H-呫吨-6-醇。
I3:(E)-4-(2-(7-碘-1,1-二甲基-1H-苯并[e]吲哚-2-基)乙烯基)-2,3-二氢-1H-呫吨-6-醇。
本发明的另一目的在于提供本发明通式Ⅰ所述化合物的如下制备方法：
(1)将6-甲氧基-2,3-二氢-1H-呫吨-4-甲醛1与苯并吲哚、吲哚或碘代苯并吲哚(RCH3)2在甲磺酸催化下，加热回流，通过Knoevenagel缩合反应得到中间体3，
Figure GDA0003714897440000034
(2)中间体3在三溴化硼作用下脱去甲基获得半花菁吲哚类化合物，
Figure GDA0003714897440000041
其中，R代表
Figure GDA0003714897440000042
R1代表吲哚或苯并吲哚环上一个或多个任意位置的取代基，选自H、F、Cl、Br或I，为多个取代基取代时，这些取代基相同或不同。
本发明另一目的在于提供本发明所述半花菁吲哚类化合物在制备荧光显影剂中的应用，所述荧光显影剂为酸性pH响应的近红外荧光显影剂，可用于肿瘤细胞和组织的快速、选择性荧光成像。所述肿瘤包括肝癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌或宫颈癌。
所述荧光显影剂为注射剂或外用液体喷剂。可配制成溶液通过局部注射或喷洒的方式，利用荧光腔镜或活体成像仪对术中或离体肿瘤病灶组织进行快速、实时荧光成像，以指导手术和/或药物治疗。
一个具体的示例，以助溶剂/表面活性剂/溶剂体系溶解本发明化合物，：以H2O作为溶剂，以1,2-丙二醇、DMSO、乙醇中的一种或几种作为助溶剂，以吐温20、吐温40、吐温80中的一种或几种作为表面活性剂。优选的，所述1,2-丙二醇的体积百分数为1～30％，DMSO的体积百分数为1～30％，乙醇的体积百分数为1～30％，吐温20的体积百分数为1～30％，吐温40的体积百分数为1～30％，吐温80的体积百分数为1～30％。
本发明优点：
本发明公开了一类非季铵盐形式的半花菁吲哚类化合物，不同于以往的季铵盐型含有酚羟基的半花菁吲哚类化合物(在激发光下一直亮着，无“开-关”效应荧光、无肿瘤选择性荧光成像)，本发明化合物具有pH敏感的近红外荧光特性，且荧光随pH变化具有可逆性，能够制备成喷剂，可喷洒或局部注射在肿瘤细胞或组织表面进行快速、实时、选择性的荧光成像。
与现有技术相比，本发明具有的应用效果：本发明化合物可以利用肿瘤组织酸性微环境在肿瘤部位快速产生近红外荧光，具有较高的肿瘤选择性和较低的背景荧光干扰，能够对肿瘤进行精确检测。
附图说明
图1为本发明化合物I2在50％的乙醇水溶液的不同pH的紫外吸收光谱图，横坐标为波长，纵坐标为吸光度值。
图2为本发明化合物I1、I2、I3在50％的乙醇水溶液不同pH的荧光发射光谱图光谱图，横坐标为波长，纵坐标为荧光强度。(A为化合物I1的pH敏感的荧光图，B为化合物I2的pH敏感的荧光图，C为化合物I3的pH敏感的荧光图)。
图3为本发明化合物I2体内外肿瘤细胞的选择性荧光成像结果。
图4为本发明化合物I3对离体肿瘤组织选择性荧光成像结果。
具体实施方式
为了进一步阐明本发明，下面给出一系列实施例，这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1(E)-4-(2-(3,3-二甲基-3H-吲哚-2-基)乙烯基)-2,3-二氢-1H-呫吨-6-醇(I1)的制备
将6-甲氧基-2,3-二氢-1H-呫吨-4-甲醛(484mg,2mmol)与2,3,3-三甲基-3H-吲哚(318mg,2mmol)用乙醇溶解，加入催化量甲磺酸，加热回流，待反应结束后，减压浓缩，柱层析分离，获得中间体2a。接着，将中间体2a(383mg,1mmol)用DCM溶解，冰浴，N2保护，逐滴加入三溴化硼(743.4mg,3mmol)待反应结束后，加入饱和NaCl溶液，EA萃取，有机层减压浓缩，柱层析分离，获得棕色固体I1，产率85.1％。
(I1)谱图数据为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.93(m,1H,ArH),7.45(m,1H,ArH),7.42(m,1H,ArH),7.37(m,1H,ArH),7.27(m,1H,ArH),7.00(m,1H,CH＝C),6.60(m,1H,CH＝C),6.45(m,1H,ArH),6.21(m,1H,ArH),5.33(m,1H,CH＝C),5.35(s,1H,OH),2.67(m,4H,2CH2),1.91(m,2H,CH2),1.80(s,6H,2CH3)。
实施例2(E)-4-(2-(1,1-二甲基-1H-苯并[e]吲哚-2-基)乙烯基)-2,3-二氢-1H-呫吨-6-醇(I2)的制备
参照实施例1中(I1)的合成方法，由1,1,2-三甲基-1H-苯并[e]吲哚代替方法中的2,3,3-三甲基-3H-吲哚，最后得到棕色固I2，产率为84.5％。
(I2)谱图数据为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.93(m,1H,ArH),8.33(m,1H,ArH),8.10(s,2H,2ArH),7.91(m,1H,ArH),7.73(m,1H,ArH),7.64(m,1H,ArH),7.54(m,1H,ArH),7.44(m,1H,ArH),7.25(m,1H,CH＝C),7.00(m,1H,CH＝C),6.60(m,1H,CH＝C),5.35(s,1H,OH),2.67(m,4H,2CH2),1.91(m,2H,CH2),1.80(s,6H,2CH3)。
实施例3(E)-4-(2-(7-碘-1,1-二甲基-1H-苯并[e]吲哚-2-基)乙烯基)-2,3-二氢-1H-呫吨-6-醇(I3)的制备
参照实施例1中(I1)的合成方法，由7-碘-1,1,2-三甲基-1H-苯并[e]吲哚代替方法中的2,3,3-三甲基-3H-吲哚，最后得到棕色固I3，产率为80.6％。
(I3)谱图数据为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.93(m,1H,ArH),8.33(m,1H,ArH),8.10(s,1H,ArH),7.91(m,1H,ArH),7.73(m,1H,ArH),7.64(m,1H,ArH),7.54(m,1H,ArH),7.44(m,1H,ArH),7.25(m,1H,CH＝C),7.00(m,1H,CH＝C),6.60(m,1H,CH＝C),5.35(s,1H,OH),2.67(m,4H,2CH2),1.91(m,2H,CH2),1.80(s,6H,2CH3)。
实施例4本发明化合物在不同pH条件下紫外吸收光谱测试
将本发明荧光化合物溶于含50％的乙醇水溶液中，配制成pH＝3-8，浓度为1～100μM的检测液。采用紫外-可见分光光度计测试其紫外吸收光谱数据，结果显示本发明荧光化合物紫外最大吸收波长在450-680nm范围内。其中化合物I2在470nm左右的紫外吸收峰值随化合物I2的pH减小而减小，相反其在650nm左右的紫外吸收峰值随pH减小而增加，光谱在525nm处具有等吸收点，其峰值相差15倍(图1)。结果表明本发明化合物具有pH敏感的紫外吸收光谱。
实施例5本发明化合物的不同pH条件下荧光发射光谱测试
将本发明荧光化合物溶于含含50％的乙醇水溶液中，配制成pH＝3-8，浓度为5-20μM的检测液。采用荧光光谱仪测试其荧光发射光谱数据，结果显示本发明荧光化合物最大发射波长在700-750nm范围内。本发明化合物I1、I2、I3在中性pH下均没有荧光峰，然而随着pH值降低，在700-750nm范围内逐步突起显著的荧光峰，荧光峰强度值随着pH值降低而增加，化合物在低pH下荧光峰强度值是中性pH强度的12～20倍(图2)。结果表明本发明化合物具有显著pH敏感的近红外荧光特性。
实施例6本发明化合物的对肿瘤细胞选择性荧光成像研究
通过共聚焦激光扫描显微镜(Leica TCS SP8)进行细胞摄取和定位。将肝肿瘤细胞HepG2和正常肝细胞LO2分别用1mL培养基以1×105细胞的密度在共聚焦培养皿中于37℃培养24h。然后，将培养基替换为含有1～50μM本发明化合物I2的新鲜培养基，并在37℃下孵育10min，然后用PBS洗涤细胞3次。最后，使用共聚焦激光扫描显微镜获得细胞荧光成像的图像。
图3成像结果显示，I2在10μM浓度下4h后能够清晰地对肝肿瘤细胞HepG2进行荧光成像，而在正常细胞LO2荧光很弱，根据细胞内荧光的量化，HepG2的荧光强度是LO2细胞的8倍，说明本发明化合物能够选择性地对肝肿瘤细胞荧光成像。
实施例7本发明化合物对离体肿瘤组织荧光成像试验
选取结肠癌模型裸鼠，将其处死，取出结肠肿瘤及主要脏器进行喷洒成像分析。将配制好的本发明化合物I3溶液(10～100μM)喷洒在组织上3～5次，3～10min后用PBS清洗，再用棉花吸掉多余的溶液，进行活体成像仪成像分析。荧光成像结果如图4所示，结肠癌组织的荧光强度明显高于其他器官组织，而正常器官组织几乎看不到荧光，由此说明了本发明化合物对肿瘤组织喷洒荧光成像具有快速、灵敏、高选择性的特性，以实现临床对肿瘤组织样本快速检测分析。
以上对本发明的实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所作的均等变化与改进等，均应仍归属于本发明的专利涵盖范围之内。

Claims (10)

1.一类半花菁吲哚类化合物，具有通式Ⅰ所示结构：
Figure DEST_PATH_FDA0003242141660000011
其中，R代表
Figure DEST_PATH_FDA0003242141660000012
R1代表吲哚或苯并吲哚环上一个或多个任意位置的取代基，选自H、F、Cl、Br或I，为多个取代基取代时，这些取代基相同或不同。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述R1为H或I。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R为：
Figure FDA0003695642600000012
4.根据权利要求1-3任一项所述半花菁吲哚类化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将6-甲氧基-2,3-二氢-1H-呫吨-4-甲醛与RCH3在甲磺酸催化下，加热回流，通过Knoevenagel缩合反应得到中间体3，
Figure FDA0003695642600000013
(2)中间体3在三溴化硼作用下脱去甲基获得半花菁吲哚类化合物，
Figure FDA0003695642600000014
其中，R代表
Figure FDA0003695642600000015
R1代表吲哚或苯并吲哚环上一个或多个任意位置的取代基，选自H、F、Cl、Br或I，为多个取代基取代时，这些取代基相同或不同。
5.根据权利要求1-3任一项所述半花菁吲哚类化合物在制备荧光显影剂中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于所述荧光显影剂为酸性pH响应的近红外荧光显影剂。
7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于所述荧光显影剂用于肿瘤细胞和组织的选择性荧光成像。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于所述荧光显影剂为注射剂或外用液体喷剂。
9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于以助溶剂/表面活性剂/溶剂体系溶解权利要求1-3任一项所述半花菁吲哚类化合物，所述溶剂为H2O，助溶剂选自1,2-丙二醇、DMSO或乙醇中的一种或几种，表面活性剂选自吐温20、吐温40、吐温80中的一种或几种。
10.根据权利要求7所述的应用，其特征在于所述肿瘤包括肝癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌或宫颈癌。
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