CN113713180A - 一种交联人源白蛋白真皮填充剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种交联人源白蛋白真皮填充剂及其制备方法，将白蛋白溶解于生理盐水中，冷藏，加入化学交联剂，低温搅拌均匀，冷藏，水浴加热开始交联反应，制得交联白蛋白凝胶；向交联白蛋白凝胶中加入30倍体积生理盐水，分5次加入，每次浸泡1小时，倒去生理盐水，得到纯化的交联白蛋白凝胶；将交联白蛋白凝胶使用筛分法制粒；将制粒后的交联白蛋白凝胶颗粒分散于生理盐水中，制得交联白蛋白悬浊液，填充至预灌装注射器，湿热灭菌，制得白蛋白真皮填充剂。白蛋白经过交联反应得到的交联白蛋白具有物理填充功能，且具有良好的生物相容性，可以作为医学美容中真皮填充剂。
Description
技术领域
本发明属于医学美容技术领域，具体涉及一种交联人源白蛋白真皮填充剂及其制备方法。
背景技术
白蛋白是人体血液中存在的蛋白，由肝实质细胞合成，在血浆中的半衰期为15-19天，是血浆中含量最多的蛋白质，占血浆总蛋白的40％-60％。成熟白蛋白由585个氨基酸残基组成，是一条单肽链，折叠成为近似球形。
白蛋白主要功能是维持血液渗透压，并作为血液中的运输蛋白，可以与多种药物和内源性物质结合。提纯的白蛋白是一种重要的药物。获取白蛋白的传统方法是提取人血液。由于人血浆来源有限，并可能带有艾滋病毒、乙肝病毒等病毒污染，从人血中提取白蛋白成本高且有安全隐患。随着生物工程技术的进展，采用生物工程菌株发酵能够获取白蛋白。具体方法为，克隆人体白蛋白基因，将该基因植入哺乳动物细胞中，通过细胞培养，表达人白蛋白，提取纯化得到人白蛋白。目前，采用基因工程方法制取白蛋白是一项成熟的公开的技术。
发酵得到的白蛋白与提取自人血液的白蛋白具有相同的结构，没有免疫原性。
随着白蛋白产业化发酵生产方式的成功实现，白蛋白除了作为高纯度药物应用于临床之外，作为一种人源蛋白，其他潜在用途的实现也成为可能。
发明人在实际使用过程中发现，这些现有技术至少存在以下技术问题：
在医美行业，人类一直在寻找具有良好生物相容性和抗酶解性能的生物材料，作为真皮填充剂，达到消除或减轻面部皱纹的作用。真正意义上的具有良好生物相容性的第一个真皮填充剂，是提取自动物组织(牛皮或猪皮)的胶原经过交联制成的交联胶原。其本质是通过化学反应将胶原交联，形成具有抗酶解性能的具有三维结构的凝胶，这种凝胶注射到真皮后，能够起到物理支撑作用，达到消除或减轻面部皱纹的效果。但是，由动物组织(牛皮或猪皮)提取得到的胶原，对于人体来说，是一种外来蛋白，被免疫系统识别为异物，会相应的启动免疫反应，表现为过敏，严重的会危及生命。所以，采用人体本身具有的蛋白作为原料，替代动物组织(牛皮或猪皮)提取得到的胶原，可避免免疫原性，得到安全的真皮填充剂产品。
事实上，任何一种对人类没有免疫原性的蛋白质，都可以通过交联方法，生成具有三维立体结构的凝胶，作为人体真皮填充剂使用。
人源白蛋白发酵方法生产已经成功产业化，为采用交联方法制取真皮填充剂提供了基础。
采用人源白蛋白，开发合适的交联方法，制备真皮填充剂，需要创造性的解决工艺问题。
发明内容
针对现有技术中存在的提取自动物组织(牛皮或猪皮)的胶原含有人体不具有的蛋白质，作为真皮填充剂植入人体时，由于具有免疫原性，能够引起过敏反应，安全性较低问题，本发明提出了一种交联人源白蛋白真皮填充剂及其制备方法，其目的为：采用人源白蛋白作为人体真皮填充剂，克服了免疫原性问题，同时，为了使得人源白蛋白具有较好的支撑能力，发明了化学交联技术，将人源白蛋白用化学共价键连接起来，形成一个巨型分子，呈现为三维网状结构，具有较好的支撑能力，作为真皮填充剂，可有效去除面部皱纹。
为实现上述目的本发明所采用的技术方案是：提供一种交联人源白蛋白真皮填充剂及其制备方法，包括如下步骤：
(1)制取交联人源白蛋白凝胶：按重量份称取1份人源白蛋白原料，溶解于1-5份生理盐水中，冷藏，加入重量为白蛋白原料重量0.1％-10％的化学交联剂，搅拌均匀，冷藏10-20小时，水浴加热至45℃-55℃，使其进行交联反应，反应时长为2-8小时，制得交联人源白蛋白凝胶；
(2)纯化：向(1)中制得的交联人源白蛋白凝胶中加入重量份6份的生理盐水进行纯化，重复5次，每次时长为2小时；
(3)制粒：将(2)中纯化后的交联人源白蛋白凝胶用筛分法制粒；
(4)制备悬浊液：将(3)中筛分制粒后的交联人源白蛋白凝胶分散于生理盐水中，制得浓度为2％-10％的胶原蛋白悬浊液；
(5)制备交联人源白蛋白填充剂：将(4)中的胶原蛋白悬浊液填充至预灌装注射器，进行湿热灭菌，制得交联人源白蛋白填充剂。
其进一步的优选技术方案为：所述化学交联剂为1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)、二乙烯基砜(DVS)、京尼平、二异氰酸酯类或亚胺类化学交联剂。
其进一步的优选技术方案为：所述化学交联剂为京尼平。
其进一步的优选技术方案为：所述白蛋白原料与生理盐水两者质量比为1:2.5。1:2.5的白蛋白原料与生理盐水的比例，可以达到较好的填充效果，提供较强的皮下支撑力。
其进一步的优选技术方案为：所述交联反应在水浴加热环境下进行，所述水浴加热温度为50℃，反应时长为4小时。
其进一步的优选技术方案为：所述筛分制粒过程中，选用60目筛。
其进一步的优选技术方案为：所述交联白蛋白悬浊液，白蛋白含量为2％-20％。
一种交联人源白蛋白真皮填充剂，由来源于用基因工程方法发酵制取得到的白蛋白与生理盐水配成所述填充剂，所述白蛋白与人血白蛋白具有相同结构的发酵白蛋白；每毫升填充剂中，发酵白蛋白的含量为35mg。
相比现有技术，本发明的技术方案具有如下优点/有益效果：
1、以人源白蛋白为原料，解决了动物源性材料中存在的，由于物种不同造成的免疫原性和活体动物自身携带多种病毒污染的问题。通过交联，使发酵得到的交联白蛋白具备了支撑功能，且该交联人源白蛋白真皮填充剂无免疫原性毒性，具有良好的生物相容性，可以作为医学美容中的真皮填充物。
具体实施方式
为使本发明目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明实施方式中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施方式是本发明的一部分实施方式，而不是全部的实施方式。基于本发明中的实施方式，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施方式，都属于本发明保护的范围。因此，以下提供的本发明的实施方式的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施方式。
实施例1：
本发明实施例提供了一种交联人源白蛋白真皮填充剂及其制备方法，包括以下步骤：
(1)胶原蛋白溶解：称取胶原蛋白100g，所述胶原蛋白原料为市售。加超纯水100ml，4℃温度下搅拌2小时，得到均一白蛋白凝胶；
(2)反应物混合：4℃下，加入京尼平1g，4℃下搅拌2小时，冷藏10小时；
(3)交联反应：水浴加热45℃下，反应8小时，得到交联白蛋白凝胶；
(4)纯化：用生理盐水纯化，每次用生理盐水600ml，每次2小时，纯化5次；
(5)制粒：将交联白蛋白凝胶筛分制粒，过60目筛；
(6)配液和填充：将凝胶颗粒分散于生理盐水中，制得浓度为50mg/ml的交联白蛋白混悬液，填充至1ml预灌装注射器；
(7)灭菌：121℃湿热灭菌，F0≥8。
实施例2：
(1)胶原蛋白溶解：称取胶原蛋白100g，所述胶原蛋白原料为市售。加生理盐水500ml，4℃温度下磁力搅拌2小时，得到均一白蛋白凝胶；
(2)反应物混合：4℃下，加入京尼平0.1g，4℃下磁力搅拌2小时，冷藏20小时；
(3)交联反应：水浴加热55℃下，反应2小时，得到交联白蛋白凝胶；
(4)纯化：用生理盐水纯化，每次用生理盐水600ml，每次2小时，纯化5次；
(5)制粒：将交联白蛋白凝胶筛分制粒，过60目筛；
(6)配液和填充：将凝胶颗粒分散于生理盐水中，制得浓度为20mg/ml的交联白蛋白混悬液，填充至1ml预灌装注射器；
(7)灭菌：121℃湿热灭菌，F0≥8。
实施例3：
(1)胶原蛋白溶解：称取胶原蛋白100g，所述胶原蛋白原料为市售。加生理盐水250ml，4℃温度下磁力搅拌2小时，得到均一白蛋白凝胶；
(2)反应物混合：4℃下，加入京尼平2g，4℃下磁力搅拌2小时，冷藏15小时；
(3)交联反应：水浴加热50℃下，反应5小时，得到交联白蛋白凝胶；
(4)纯化：用生理盐水纯化，每次用生理盐水600ml，每次2小时，纯化5次；
(5)制粒：将交联白蛋白凝胶筛分制粒，过60目筛；
(6)配液和填充：将凝胶颗粒分散于生理盐水中，制得浓度为100mg/ml的交联白蛋白混悬液，填充至1ml预灌装注射器；
(7)灭菌：121℃湿热灭菌，F0≥8。
实施例4：
本发明实施例提供了一种交联人源白蛋白真皮填充剂及其制备方法，包括以下步骤：
(1)胶原蛋白溶解：称取胶原蛋白100g，所述胶原蛋白原料为市售。加超纯水100ml，4℃温度下搅拌2小时，得到均一白蛋白凝胶；
(2)反应物混合：4℃下，加入京尼平10g，4℃下搅拌2小时，冷藏10小时；
(3)交联反应：水浴加热45℃下，反应2小时，得到交联白蛋白凝胶；
(4)纯化：用生理盐水纯化，每次用生理盐水600ml，每次2小时，纯化5次；
(5)制粒：将交联白蛋白凝胶筛分制粒，过60目筛；
(6)配液和填充：将凝胶颗粒分散于生理盐水中，制得浓度为20mg/ml的交联白蛋白混悬液，填充至1ml预灌装注射器；
(7)灭菌：121℃湿热灭菌，F0≥8。
实施例5：
(1)胶原蛋白溶解：称取胶原蛋白100g，所述胶原蛋白原料为市售。加生理盐水500ml，4℃温度下磁力搅拌2小时，得到均一白蛋白凝胶；
(2)反应物混合：4℃下，加入京尼平0.1g，4℃下磁力搅拌2小时，冷藏20小时；
(3)交联反应：水浴加热55℃下，反应8小时，得到交联白蛋白凝胶；
(4)纯化：用生理盐水纯化，每次用生理盐水600ml，每次2小时，纯化5次；
(5)制粒：将交联白蛋白凝胶筛分制粒，过60目筛；
(6)配液和填充：将凝胶颗粒分散于生理盐水中，制得浓度为100mg/ml的交联白蛋白混悬液，填充至1ml预灌装注射器；
(7)灭菌：121℃湿热灭菌，F0≥8。
采用120只CD-1小鼠进行动物实验，评估上述实施例所得产品与同类产品在注入CD-1小鼠脊背中段后的过敏反应；随机选择100只健康的CD-1小鼠，编号，将CD-1小鼠脊背中段剃去毛发，得到面积约1平方厘米的裸露皮肤；
在裸露皮肤下注射胶原蛋白真皮填充剂，试验组1-5注射实施例1-5制得的胶原蛋白植入剂，对照组等量注射市售A公司胶原蛋白植入剂，单笼饲养，定期观察，结果如表1所示。
表1为过敏反应试验结果。(实施例1-5与A公司胶原蛋白植入剂比对)表1过敏反应试验结果
表2过敏反应评级标准
| 0级：无过敏反应 |
| 1级：有极轻微过敏反应 |
| 2级：有轻微过敏反应 |
| 3级：有较严重过敏反应 |
| 4级：有严重过敏反应 |
| 5级：有非常严重过敏反应 |
由表1可见，采用本发明提供的方式制备交联人源白蛋白真皮填充剂与A公司胶原蛋白植入剂等量注射入CD-1小鼠脊背中段部位后，经两个月的时间观察，测试结果及结论如下：
植入后第0-10天时间范围内，A公司胶原蛋白填充剂有过敏反应发生，其中，第0天，过敏反应评级加权得分为1.2，表明有轻微过敏反应发生，第5天，过敏反应评级加权得分为2.5，表明有轻微至较严重过敏反应发生，第10天，过敏反应评级加权得分为1.7，表明有极轻微至轻微过敏反应发生。第20、30、60天，过敏反应完全消退，皮肤恢复正常。可见，A公司产品植入后，发生较多过敏反应。
本发明1-5实施例的交联白蛋白，在0-60天时间范围内，未发生过敏反应。
根据以上数据可得出结论，采用本文所用的交联方法得到的交联人源白蛋白真皮填充剂，在安全性上优于A公司胶原蛋白植入剂。
本法采用目测法判定过敏级别，过敏反应表现为皮肤红肿，根据红肿程度不同，分为6个级别，0级代表皮肤无任何红肿，皮肤完全正常，1级代表有极轻微红肿，2级代表有轻微红肿，3级代表有较严重红肿，4级代表有严重红肿，5级代表有非常严重红肿。
试验组和对照组每组20只小鼠，分别评分，取加权平均值，作为该组过敏反应最终得分。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种交联人源白蛋白真皮填充剂的制备方法，其特征在于,包括如下步骤：
(1)制取交联人源白蛋白凝胶：按重量份称取1份人源白蛋白原料，溶解于1-5份生理盐水中，冷藏，加入重量为白蛋白原料重量0.1％-10％的化学交联剂，搅拌均匀，冷藏10-20小时，水浴加热至45℃-55℃，使其进行交联反应，反应时长为2-8小时，制得交联人源白蛋白凝胶；
(2)纯化：向(1)中制得的交联人源白蛋白凝胶中加入重量份6份的生理盐水进行纯化，重复5次，每次时长为2小时；
(3)制粒：将(2)中纯化后的交联人源白蛋白凝胶用筛分法制粒；
(4)制备悬浊液：将(3)中筛分制粒后的交联人源白蛋白凝胶分散于生理盐水中，制得浓度为2％-10％的胶原蛋白悬浊液；
(5)制备交联人源白蛋白填充剂：将(4)中的胶原蛋白悬浊液填充至预灌装注射器，进行湿热灭菌，制得交联人源白蛋白填充剂。
2.根据权利要求1所述的一种交联人源白蛋白真皮填充剂的制备方法，其特征在于，所述化学交联剂为1,4-丁二醇二缩水甘油醚、二乙烯基砜、京尼平、二异氰酸酯类或亚胺类化学交联剂。
3.根据权利要求2所述的一种交联人源白蛋白真皮填充剂的制备方法，其特征在于，所述化学交联剂为京尼平。
4.根据权利要求1所述的一种交联人源白蛋白真皮填充剂的制备方法，其特征在于，所述白蛋白原料与生理盐水两者质量比为1:2.5。
5.根据权利要求1所述的一种交联人源白蛋白真皮填充剂的制备方法，其特征在于，所述交联反应在水浴加热环境下进行，所述水浴加热温度为50℃，反应时长为4小时。
6.根据权利要求5所述的一种交联人源白蛋白真皮填充剂的制备方法，其特征在于，所述筛分制粒过程中，选用60目筛。
7.根据权利要求1所述的一种交联人源白蛋白真皮填充剂的制备方法，其特征在于，所述交联白蛋白悬浊液，白蛋白含量为2％-20％。
8.一种交联人源白蛋白真皮填充剂，其特征在于，由来源于用基因工程方法发酵制取得到的白蛋白与生理盐水配成所述填充剂，所述白蛋白与人血白蛋白具有相同结构的发酵白蛋白；
每毫升填充剂中，发酵白蛋白的含量为35mg。
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