CN113710198A - 大胶囊装置 - Google Patents

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CN113710198A CN202080029693.0A CN202080029693A CN113710198A CN 113710198 A CN113710198 A CN 113710198A CN 202080029693 A CN202080029693 A CN 202080029693A CN 113710198 A CN113710198 A CN 113710198A
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D·M·拉文
J·米尔斯
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Abstract

本公开涉及大胶囊装置和相关制造方法，其中可在填充期望材料之前将装置的膜以松垮或松弛构型安装到相关联框架。

Description

大胶囊装置
相关申请的交叉引用
本申请根据美国法典第35篇第119条(e)款要求2019年4月3日提交的美国临时申请序列号62/828,915的权益，其公开内容通过引用整体并入本文。
技术领域
所公开的实施方案涉及大胶囊装置及其制造方法。
背景技术
递送生物产物的治疗装置可用于治疗代谢障碍，诸如糖尿病。治疗装置可能够植入以在延长的时间段内提供生物产物，诸如胰岛素。这些装置中的一些包括用于将用于产生期望生物产物的细胞、包含细胞的基质或其他期望治疗剂容纳在其内的大胶囊装置。
发明内容
在一个实施方案中，一种用于容纳细胞群的大胶囊装置包括第一膜和设置在所述第一膜上的第二膜。所述第一膜和所述第二膜沿着所述第一膜和所述第二膜的周边结合以在其间形成内部体积，并且所述第一膜和/或所述第二膜是半可透性的。所述装置还包括框架，所述框架沿着所述第一膜和所述第二膜的所述周边的至少一部分延伸，并且所述第一膜和/或所述第二膜的表面积大于所述第一膜和所述第二膜安装在其内的所述框架的横截面积。
在另一个实施方案中，一种用于容纳细胞群的大胶囊装置包括第一膜和设置在所述第一膜上的第二膜。所述第一膜和所述第二膜沿着所述第一膜和所述第二膜的周边结合以在其间形成内部体积，并且所述第一膜和/或所述第二膜是半可透性的。所述装置还包括框架，所述框架沿着所述第一膜和所述第二膜的所述周边的至少一部分延伸，并且所述第一膜和所述第二膜的连接到所述框架的部分变形以装配在所述框架的面积内，所述面积小于处于未变形构型的所述第一膜和所述第二膜的所述部分的面积。
在另一个实施方案中，一种形成大胶囊装置的方法包括：使第一膜和设置在所述第一膜上的第二膜的一部分在所述第一膜和所述第二膜的平面外的方向上变形；以及在所述第一膜和所述第二膜的所述部分变形到平面外的同时，将框架连接到所述第二膜和/或所述第一膜，其中所述框架限制所述大胶囊装置的最大横向尺寸，其中所述第一膜和/或所述第二膜是半可透性的。
在又另一个实施方案中，一种形成大胶囊装置的方法包括：使第一膜和设置在所述第一膜上的第二膜的外周边从第一最大横向尺寸变形到小于所述第一最大横向尺寸的第二最大横向尺寸；以及将框架连接到所述第二膜和/或所述第一膜，以将所述第一膜和所述第二膜的所述最大横向尺寸限制到所述第二最大横向尺寸，其中所述第一膜和/或所述第二膜是半可透性的。
应当理解，前述概念和以下讨论的另外的概念可以任何合适的组合来布置，因为本公开在此方面不受限制。此外，当结合附图考虑时，通过以下各种非限制性实施方案的详细描述，本公开的其他优点和新颖特征将变得显而易见。
在本说明书和通过引用并入的文献包括冲突和/或不一致的公开内容的情况下，以本说明书为准。如果通过引用并入的两个或更多个文献包括彼此冲突和/或不一致的公开内容，则应以具有较晚生效日期的文献为准。
附图说明
附图并不意图是按比例绘制的。在附图中，在各个附图中示出的每个相同或几乎相同的部件可由相同的数字表示。为了清楚起见，并未在每个附图中标记每个部件。在附图中：
图1A示出根据一个实施方案在结合和切割过程期间设置在夹具中的第一膜和第二膜；
图1B示出图1A的俯视图；
图1C示出根据一个实施方案的将第一膜和第二膜的一部分结合在夹具中的过程；
图1D示出根据一个实施方案在结合后处于夹具中的膜；
图1E示出图1D的俯视图；
图1F示出根据一个实施方案的在定位在夹具中的同时在膜中引入通孔的过程；
图1G示出所得的在图1F的膜中形成的通孔；
图1H示出根据一个实施方案在处于夹具中的同时将结合膜的一部分切除的过程；
图1I示出根据一个实施方案将膜的切除部分从夹具移除的过程；
图1J示出图1I的移除膜的俯视图；
图2A示出根据一个实施方案的将膜堆叠定位到弯曲支撑件上的过程；
图2B示出根据一个实施方案的设置在弯曲支撑件上的膜堆叠；
图2C示出根据一个实施方案的在定位在弯曲支撑件上之后将框架定位在膜堆叠上的过程；
图2D示出根据一个实施方案的在定位在膜堆叠上之后设置在第二膜的表面上的框架；
图2E示出根据一个实施方案的将框架结合到第二膜的过程；
图3示出根据一个实施方案的定位在第一膜和第二膜之间的框架；
图4A示出根据一个实施方案的大胶囊装置在装载之前的侧视图；
图4B示出图4A的大胶囊装置的俯视图；
图4C示出图4A的大胶囊装置在装载期望材料之后的侧视图；
图5A示出根据一个实施方案的弯曲支撑件的示意图；
图5B示出图5A的弯曲支撑件的俯视图；
图5C示出图5A的弯曲支撑件的中心平面的剖视图；
图5D示出图5A的弯曲支撑件的侧平面的剖视图；
图6A示出根据一个实施方案的设置在弯曲支撑件上的膜堆叠的图像；
图6B示出根据一个实施方案的安装在设置在弯曲支撑件上的膜堆叠上的框架的图像；
图7A是大胶囊装置在装载细胞之前的照片；
图7B是图7A的大胶囊装置的一部分的照片；
图8A示出填充有珠子的具有第一膜松弛量的第一大胶囊装置的横截面的扫描电子显微照片；
图8B示出填充有珠子的具有第二膜松弛量的第二大胶囊装置的横截面的扫描电子显微照片；
图9是膜松弛随框架尺寸变化的相对变化的示意图；
图10A示出在填充之后的安装期间具有第一膜松弛量的第一示例性大胶囊装置的一部分的截面的示意图；并且
图10B示出在填充之后的安装期间具有第二松弛量的第二示例性大胶囊的一部分的截面的示意图。
具体实施方式
在递送生物产物以治疗代谢障碍(诸如糖尿病)的不断增长的需求的推动下，已经设计出不同类型的可植入治疗装置。然而，发明人已经认识到，制造此类装置的典型方法通常是麻烦的并且难以控制。例如，在形成与所述装置相关联的特定结构特征(例如，隔室高度和体积)时常常缺乏精确度和控制。此外，发明人已经认识到，通常难以可控地以感兴趣的生物实体(例如，细胞群)填充这些装置至期望密度和/或不引起过度的细胞死亡和/或细胞团块形成。
鉴于上述内容，发明人已经认识到与以下大胶囊装置相关联的益处，在所述大胶囊装置中，可控制装置的膜和框架的相对尺寸和布置以改变所得大胶囊装置的一个或多个参数。例如，膜和相关联框架的相对尺寸可提供用于生产具有如下详述的一系列不同尺寸和/或操作参数的大胶囊装置的简单且容易控制的方法。这可包括在装载期望治疗剂(诸如细胞群)之前控制保持在框架中的膜的松弛量。
上述在用框架安装期间控制膜中松弛量的一般概念在本文中可互换地称为松弛安装或安装松垮。此概念可以指在受控松垮张力下安装至少两层或更多层柔性膜(例如，第一膜和第二膜)以形成包括在填充时具有限定体积和/或高度的内部隔室的装置。通过在松弛安装过程期间调节膜松垮度，可制造具有一组期望的几何特性的装置来容纳细胞群。例如，在一些实施方案中，松弛安装过程期间的膜松垮度可通过在制造期间引入到膜的变形程度和施加到膜的机械约束(例如，使用周边框架来限制膜的最大横向尺寸相对于膜的总表面积)的组合来控制，如下文进一步描述。
在一些实施方案中，在大胶囊装置的制造过程期间，装置的至少一个(且在一些情况下，至少两个或更多个)柔性膜可变形以至少部分地装配在框架内并且随后结合到框架以形成大胶囊装置。框架可将膜保持在期望构型，其中膜具有在框架的相对部分之间延伸的期望松弛量。例如，在一个实施方案中，在与框架结合之前，第一膜和设置在第一膜上的第二膜的外周边可从第一最大横向尺寸变形到小于第一最大横向尺寸的第二最大横向尺寸。这种变形和随后将膜保持在变形构型中可导致膜以期望松弛量保持在框架中以容纳包含在框架内的过量材料，并且可以多种不同的方式实现。
在一个实施方案中，框架可用于将第一膜和第二膜的最大横向尺寸限制到小于处于未变形构型的膜的最大横向尺寸的最大横向尺寸。具体地，可在第一膜和第二膜的一部分(诸如中心部分)相对于膜在平坦构型中在其中延伸的平面变形到平面外的同时将框架连接到第二膜和/或第一膜。然后，一旦移除使膜变形到平面外的力，框架就可限制大胶囊装置的最大横向尺寸。因此，框架可导致第一膜和/或第二膜的表面积大于第二最大横向尺寸，这导致在框架的相对部分之间在膜中存在松弛。
如上所述，当在制造过程期间将框架连接到大胶囊装置的变形膜时，框架可将膜的部分保持在变形构型，以在膜中提供期望松弛量。例如，可将第一膜和第二膜沿着膜的周边结合。膜的此结合部分可变形以装配在框架内，所述框架结合到第一膜和/或第二膜的周边的至少一部分并沿着其延伸，但在一些实施方案中框架也可沿着膜的整个周边延伸。具体地，第一膜和第二膜的连接到框架的部分可变形以装配在框架的面积内，所述面积小于处于未变形状态的第一膜和第二膜的所述部分的面积。具体地，为了在装置中实现期望膜松弛量，可将最大横向尺寸小于处于未变形状态的膜的横向尺寸的框架连接到膜。在这种实施方案中，第一膜和第二膜的连接到框架的部分可包括围绕框架的周边设置的多个位置，在所述多个位置处，第一膜和第二膜变形以适应面积的减小。例如，在一些实施方案中，膜的变形部分可包括皱纹、褶皱、波纹、塑性变形或热变形部分、和/或能够适应膜的这些部分从第一较大面积到第二较小面积的面积变化的任何其他适当类型的变形。
根据期望构造，大胶囊装置的框架可设置在相对于装置的不同膜的任何数量的不同位置处。例如，在一个实施方案中，框架可连接到装置的外膜中的一个的外表面。在一个这样的实施方案中，第一膜可设置在第二膜上，并且框架可设置在第二膜的与第一膜相背对的外表面上并且连接到其上。在另一实施方案中，框架可连接到第一膜和第二膜两者，使得框架在膜的一部分处定位在膜之间，所述膜的部分可靠近第一膜和第二膜的周边的至少一部分或以其他方式沿着其延伸。因此，应当理解，本发明不限于框架相对于装置的各个膜的任何特定定位。
在一些实施方案中，对于给定的膜大小和对应的框架大小，可通过调节第一膜和第二膜的膜松垮(即松弛)度来控制与大胶囊装置的内部体积的一个或多个部分相关联的体积和高度。在以细胞填充之前膜中存在的松弛量可与在安装过程期间第一膜和第二膜的表面积与膜所安装到的框架的对应横截面积的差异(这也可称为膜和框架的面积尺寸的相对不匹配)有关。这些面积中的相对差异以及在所安装的膜中所得的松弛可通过相对于膜的大小调节框架的大小来控制。例如，框架的横截面积可小于保持在框架内的膜的对应表面积。因此，膜中的较大松弛量可与膜表面积相对于膜安装在其内的框架横截面积的较大差异有关。相反，较小松弛量可与膜表面积相对于框架横截面积的较小差异有关。
鉴于以上内容，安装在框架内的一个或多个膜的表面积可大于一个或多个膜安装在其内的框架的横截面积。一个或多个膜的表面积可包括在膜的内部部分内结合在一起的膜的部分，所述膜的内部部分设置在相关联框架的径向内侧或以其他方式设置在相关联框架内。另外，一个或多个膜的表面积可比框架的横截面积大一定百分比，所述百分比大于或等于1％、2％、3％、4％、5％、10％、20％和/或任何其他适当百分比。对应地，一个或多个膜的表面积可比框架的横截面积大一定百分比，所述百分比小于或等于30％、20％、10％、5％和/或任何其他适当百分比。设想到前述的组合，包括例如一个或多个膜的表面积比横截面积大介于或等于1％和30％之间的百分比。当然，也设想到大于和小于上述那些的百分比，因为本公开并不以这种方式受限制。
与上述类似，一个或多个膜在安装到框架的过程期间在膜平面外的方向上变形的部分可变形任何适当的量，以便一旦安装到框架就在膜中提供期望松弛量。在一些实施方案中，此平面外变形可对应于将导致膜的投影二维面积相对于膜的平坦平面构型减小一定百分比的平面外变形，所述百分比大于或等于0.3％、0.5％、1％、2％、3％和/或任何其他适当百分比。对应地，变形可导致膜的投影二维面积减少一定百分比，所述百分比小于或等于7.5％、7％、6％、5％、4％、3％和/或任何其他适当百分比。设想到前述的组合，包括例如介于或等于0.3％和7.5％之间的范围。此外，在一些实施方案中，此变形可对应于在处于平面平坦构型的膜的平面外的方向上介于或等于约1mm和10mm之间的平面外变形。当然，对于不同的框架和膜大小，预期具体变形范围会改变。在任一情况下，对于面积的变化百分比和/或变形的绝对量，设想到大于和小于上述那些的范围，因为本公开并不以这种方式受限制。
在某些实施方案中，在安装框架期间使装置的膜变形可通过使用支撑件来辅助，堆叠膜可在框架安装过程期间设置在支撑件上。支撑件可在设置在其上的膜的面积的至少一部分之内延伸，并且在一些情况下在整个面积之内延伸。可调节支撑件的具体轮廓以控制膜变形的程度。例如，两个或更多个膜的堆叠可设置在弯曲支撑件或其他适当形状的支撑件上，所述支撑件可使设置在其上的膜堆叠以期望方式变形。弯曲支撑件还可具有任何适当形状，包括但不限于球体、球形圆顶、圆柱体、部分圆柱体、卵形体、部分卵形体和/或能够向设置在其上或至少部分地设置在其上的膜堆叠提供期望变形的任何其他适当形状。在任一情况下，将大胶囊装置的第一膜和第二膜设置在支撑件上可使膜堆叠的一部分在第一膜和第二膜的平面外的方向上变形，使得膜从与处于未变形平面构型的膜相关联的较大的第一最大横向尺寸变形到与处于变形状态(例如膜的折曲或弯曲构型)的膜相关联的较小的第二最大横向尺寸。然后可在保持膜处于变型构型的同时将框架安装到膜。
尽管上文描述使用弯曲支撑件来使膜堆叠变形，但是本公开不限于仅使用弯曲支撑件。例如，在一些实施方案中，使第一膜和第二膜从第一最大横向尺寸变形到第二较小最大横向尺寸以用于将框架安装在其上的方法可包括使用热成型、机械变形和/或任何适当方法来使膜变形，所述任何适当方法能够在维持在框架之间延伸的膜的至少期望部分处于具有期望松弛量的柔性构型的同时，将框架以期望构型安装到膜。
在某些实施方案中，可能期望将两个或更多个膜的堆叠在期望位置和/或取向中保持在下伏支撑件上。虽然这可以任何适当的方式进行，但是在一个实施方案中，支撑件可被构造来向膜堆叠的一个或多个部分施加真空吸力，以将膜维持在支撑件附近。为了避免大胶囊装置的扩散部分被压实，可向膜的一个或多个非扩散部分施加真空。例如，第一膜和第二膜的非扩散部分可包括结合区域(例如，第一膜和第二膜的结合的周边和/或结合的内部部分)和/或膜的位于装置的活性区域之外(例如，在围绕形成装置内部体积的装置周边延伸的结合部的径向外侧)的部分。因此，可在位于设置在第一膜和第二膜或膜的其他适当非扩散部分之间的内部体积的径向外侧的位置处施加真空。
如上所述，大胶囊装置可包括多层膜。这多层膜中的至少一个外膜可以是半可透性的。然而，也设想到每个膜是半可透性的或者其中装置内的至少一个膜基本上不可透的实施方案。此外，装置可包括两个堆叠膜、三个堆叠膜和/或任何其他适当数量的膜，因为本公开并不以这种方式受限制。例如，在包括两个膜的一个实施方案中，要么一个膜可以是半可透性的且另一个是不可透的，要么两个膜都可以是半可透性的。因此，应当理解，本公开不限于堆叠结构内的膜的任何特定组合。
在一些实施方案中，大胶囊装置可包括设置在装置的内部体积内的至少一个细胞群。例如，细胞群可设置在形成于装置的两个或更多个相对的外部膜之间的内部体积内，其中内部体积的外边缘可由围绕膜的周边或膜的其他适当部分延伸的一个或多个结合部限定。在这种实施方案中，至少装置的外部膜可被构造来阻止一个或多个细胞群离开装置。因此，一个或多个细胞群可保持在装置的内部体积内。当然，虽然指出使用形成单个内部体积的两个外部膜，但也设想到使用定位在装置的外部膜之间的多个中间膜和/或装置内的多个未连接的内部体积。
除了将细胞群保持在装置的内部之外，在一些实施方案中，装置的膜可被构造来保护设置在装置内部的一个或多个细胞群免受免疫攻击，同时允许由细胞产生的期望生物产物(诸如胰岛素)以及细胞使用和产生的废物和营养物通过。在一些实施方案中，膜被构造来在没有免疫抑制疗法的情况下保护细胞免受免疫攻击。
大胶囊装置的膜可以由任何适当的生物相容性材料形成。生物相容性材料对容纳在大胶囊装置内的细胞和周围组织可以是基本上惰性的。生物相容性材料可包括合成聚合物或天然存在的聚合物。在一些实施方案中，聚合物也可以是线性聚合物、交联聚合物、网络聚合物、加聚物、缩聚物、弹性体、纤维聚合物、热塑性聚合物、不可降解聚合物、前述的组合和/或任何其他适当类型的聚合物，因为本公开并不以这种方式受限制。适当类型的聚合物可包括聚氯乙烯(PVC)、聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚苯乙烯(PS)、聚四氟乙烯(PTFE)、膨胀型聚四氟乙烯(ePTFE)、聚氨酯(PU)、聚酰胺(尼龙)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚醚砜(PES)、聚醚酰亚胺(PEI)、聚偏二氟乙烯(PVDF)、聚己内酯(PCL)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)、聚-L-丙交酯(PLLA)、前述的任何组合和/或任何其他适当的聚合物材料。用于由上述聚合物材料形成一个或多个多孔膜的合成方法可包括但不限于膨胀、溶剂浇铸、浸渍沉淀和相分离、电纺、产生等网状网络的方法、产生小梁网络的方法或形成多孔聚合物膜的任何其他适当方法。
膜的烧结可用于改变膜的孔隙率和通量特性。例如，烧结可增加膜的孔隙率，同时保持其孔结构。烧结还可提高膜的机械稳定性和扩散通量。因此，烧结可用于改变膜的孔隙率和/或机械特性，这进而可用于调谐大胶囊装置的孔隙率和通量特性。因此，在一些实施方案中，可使用烧结和/或未烧结膜的任何期望组合。例如，装置的两个外部膜可结合在一起，其中烧结膜和未烧结膜结合在一起，两个烧结膜结合在一起，或两个未烧结膜结合在一起。此外，可使用定位在这些外部膜之间的任何数量的中间膜，其中这些中间膜可以是烧结的或未烧结的。
如本文所述的大胶囊装置的膜可由多孔膜材料制成，所述多孔膜材料被构造来允许材料(诸如生物产物)运输通过膜，所述材料所具有的分子量小于约3000kDa、2000kDa、1000kDa、500kDa、400kDa、300kDa、200kDa、100kDa、50kDa、40kDa、30kDa、20kDa、10kDa、6kDa、5kDa、4kDa、3kDa、2kDa、1kDa和/或任何其他适当范围的分子量，这取决于期望应用。例如，大胶囊装置的一个或多个膜可被构造来允许分子量为约5.8kDa的胰岛素流动通过膜。
为了提供期望选择性，与本文公开的大胶囊装置一起使用的多孔膜可具有开放多孔结构，其平均孔径大于或等于约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm和/或任何其他适当的大小范围。对应地，本文所述的各种膜的平均孔径可具有小于或等于2500nm、2000nm、1700nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、1100nm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm、100nm、90nm、80nm、70nm、60nm、50nm、40nm、30nm、20nm和/或任何其他适当大小范围的平均孔径。设想到前述的组合，包括例如介于或等于1nm和20nm、1nm和2500nm之间和/或任何其他适当组合的平均孔径。当然，虽然上文描述具体平均孔径，但是应当理解，可针对本文所述的各种膜使用任何适当平均孔径，包括大于和小于上述那些的平均孔径。
为了提供大胶囊装置的足够强度和/或刚度，可由足够硬的材料制成各种膜和框架。期望硬度可通过材料杨氏模量、厚度和整体构造的适当组合来提供，其可与装置的期望渗透率平衡。本文所述的各种膜和框架的适当杨氏模量可为至少105Pa、106Pa、107Pa、108Pa、109Pa、1010Pa、和/或大于和小于这些范围的任何其他适当模量。当然，设想到前述杨氏模量之间的范围，包括例如介于或等于约106Pa和1010Pa之间的杨氏模量。
在一些实施方案中，可能期望大胶囊装置内所包括的一个或多个膜是亲水的，以促进将细胞装载到大胶囊装置中和/或促进一种或多种流体、生物复合物、治疗剂、细胞营养物、细胞废物和/或其他材料流动通过装置的膜。另外，当装置定位在体内时，亲水外膜还可减少纤维化的发生。因此，大胶囊装置的膜可由亲水材料制成和/或用亲水涂层处理。适当的亲水材料可包括但不限于适当的亲水聚合物、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚多巴胺、它们的任何组合和/或能够在膜上形成涂层或可制成膜的任何其他适当的亲水材料。
本文所述的大胶囊装置的各种实施方案中所述的膜可使用任何适当的结合方法彼此结合，因为本公开并不以这种方式受限制。例如，可使用粘合剂、环氧树脂、焊接或其他基于熔合的技术(例如，超声结合、激光结合、物理结合、热结合等)、使用框架或夹具的机械夹紧、和/或任何其他适当的结合方法将相邻的膜彼此结合。在一个特定实施方案中，可使用加热的工具将相邻的膜结合，所述加热的工具用于以预定压力和/或力将两个或更多个膜抵靠彼此按压或撞击达设定熔合时间。鉴于上述内容，应当理解，本公开不限于使用任何特定方法来将膜结合在一起。
在一些实施方案中，在膜已经彼此结合之后，并且在一些情况下在框架已经附接到膜之后，可对结合的膜的堆叠施加一个或多个热处理。例如，可将膜结合在一起，使得结合部沿着膜的周边延伸，和/或可在膜的内部区域内(例如，在结合的周边内)形成一个或多个结合部，之后对膜进行热处理。这种结合后热处理可增强膜在结合区域处的结合。用于改善膜之间的结合的具体热处理温度和持续时间可根据所使用的具体材料变化。然而，在一些实施方案中，热处理温度可在聚合物膜的玻璃化转变温度和熔融温度之间。
在某些实施方案中，可能期望限制大胶囊装置在垂直于装置的最大横向尺寸所在的平面的方向上的最大厚度。因此，可将设置在框架内的第一膜和第二膜的一个或多个内部部分结合在一起以限制膜可相对于彼此移位的程度。膜的这些结合部分可均匀地分散在位于框架内的膜的内部。这些结合部分可具有任何适当的形状，包括例如点、线、曲线或任何其他适当的形状。虽然结合内部部分可具有用于期望应用的任何适当的大小，但在使用结合点的一个实施方案中，结合点的直径可大于或等于约0.5mm、0.75mm、1mm、1.25mm、1.5mm和/或任何其他适当的直径。对应地，点的直径可小于或等于约3mm、2.75mm、2.5mm、2.25mm、2.0mm和/或任何其他适当的直径。设想到上述范围的组合，包括例如介于或等于0.5mm和3mm之间的直径。虽然上面提供具体形状和大小范围，但是应当理解，可设想到小于和大于上述那些的其他形状和大小，因为本发明并不以这种方式受限制。
在一些实施方案中，可能期望改善大胶囊装置的血管化。因此，在某些实施方案中，可在位于设置在装置的框架的径向内侧的膜的内部部分内的一个或多个结合部分中形成一个或多个通孔。除了围绕装置的上表面和下表面生长之外，这些通孔还可允许脉管系统生长通过通孔。可使用激光烧蚀、机械穿刺、切割或在膜的一个或多个结合部分中形成通孔的任何其他适当方法来在膜的结合部分中形成一个或多个通孔。
在一些实施方案中，可在于将膜定位成处于平坦平面构型的同时将框架安装在装置上之前形成装置的内部区域内的上述结合部分和对应的通孔。当处理以期望松弛量安装到框架上的柔性膜时，这可简化制造过程，所述松弛量可使在安装到框架上之后形成其他特征复杂。
如下文所详述，在一些实施方案中，可将相邻膜的一个或多个部分可结合在一起，使得将装置内的内部体积细分成多个互连通道，在一些实施方案中，所述互连通道可被成形为类似于管腔，尽管也可使用通道的任何适当形状或构型。通道可具有大于或等于40μm、50μm、100μm、200μm、300μm、400μm和/或任何其他适当尺寸的内部最大横向尺寸，诸如内径。对应地，通道可具有小于或等于800μm、700μm、600μm、500μm、400μm和/或任何其他适当尺寸的内部最大横向尺寸。设想到前述的组合，包括例如介于或等于40μm和800μm之间的多个通道的内部最大横向尺寸。此外，形成装置的各种隔室的互连通道的密度可在装置的横向平面内具有大于或等于约10个通道/cm2、15个通道/cm2、20个通道/cm2、25个通道/cm2、30个通道/cm2、35个通道/cm2、40个通道/cm2、45个通道/cm2、50个通道/cm2、60个通道/cm2、70个通道/cm2、80个通道/cm2、90个通道/cm2、100个通道/cm2、110个通道/cm2、120个通道/cm2、130个通道/cm2、140个通道/cm2、150个通道/cm2、175个通道/cm2或200个通道/cm2的每单位面积密度。还设想到在任何上述通道密度之间延伸的范围，包括例如介于或等于约10个通道/cm2和200个通道/cm2之间的通道密度。尽管还可设想到大于和小于上述范围的密度。
如本文所述的大胶囊装置可具有内部体积、外部尺寸和/或其他适当物理参数的任何适当组合。例如，由大胶囊装置的外膜包围的内部体积可介于或等于40μL和250μL之间。大胶囊装置的宽度或最大横向尺寸也可介于约20mm和80mm之间。另外，为了向大胶囊装置内部提供期望氧扩散以支持其中所含的细胞，从装置外部到包括细胞群的装置内部部分的最大氧扩散距离可小于50μm、100μm、150μm、200μm、250μm、300μm、350μm、400μm、450μm或500μm。对应地，整个装置和/或位于装置内的内部体积的最大厚度或垂直于最大横向尺寸的尺寸可小于50μm、100μm、150μm、200μm、250μm、300μm、350μm、400μm、450μm或500μm。此外，在一些实施方案中，装置的外表面积与体积之比可大于或等于约20cm-1、40cm-1、60cm-1、80cm-1、100cm-1、120cm-1或150cm-1。还设想到在各种尺寸和参数的任何前述值之间延伸的范围以及大于和小于上述那些的范围。
尽管上面描述与大胶囊装置及其制造材料相关的具体尺寸、参数和关系，但是应当理解，设想到大于和小于上述那些的大小、参数和关系，因为本公开并不以这种方式受限制。因此，取决于期望应用，可针对装置使用尺寸、构造、材料特性和/或相对性能参数的任何适当组合。
在一些实施方案中，包含在大胶囊装置的内部体积内的细胞群可以是胰岛素分泌细胞群。在一些实施方案中，细胞群包含至少一种衍生自干细胞衍生细胞的细胞。在一些实施方案中，至少一种细胞是基因修饰细胞。在一些情况下，与未经基因工程化的可比较细胞相比，至少一种细胞经基因工程化以在植入装置后降低受试者的免疫反应。在一些实施方案中，细胞群是干细胞衍生细胞，其能够进行葡萄糖刺激的胰岛素分泌(GSIS)。例如，适当的细胞群可包括胰腺祖细胞、内分泌细胞、β细胞、包含前述一种或多种细胞的基质、或其任何组合。此外，基质可包含分离胰岛细胞、来自胰腺的分离细胞、来自组织的分离细胞、干细胞、干细胞衍生细胞、诱导多潜能细胞、分化细胞、转化细胞或表达系统，其可合成一种或多种生物产物。任选地，在一些实施方案中，基质可包含支持合成一种或多种生物产物的第一类型细胞的第二类型细胞。在一些实施方案中，可对细胞进行囊封，之后将其置于基质内。在这种实施方案中，可将细胞囊封在微胶囊中，或可适形地包被细胞。然而，也可使用裸的(即未包被的)细胞。
根据特定实施方案，可将治疗有效密度的细胞装载到大胶囊装置的内部体积中。设置在内部体积内的适当的细胞密度可大于或等于约1000个细胞/μL、10,000个细胞/μL、50,000个细胞/μL、100,000个细胞/μL、500,000和/或任何其他适当的细胞密度。设置在隔室内的适当的细胞密度也可小于或等于约1,000,000个细胞/μL、500,000个细胞/μL、100,000个细胞/μL、50,000个细胞/μL、10,000个细胞/μL和/或任何其他适当的细胞密度。设想到上述的组合，包括介于约1000个细胞/μL和1,000,000个细胞/μL之间的细胞密度。当然，也可使用大于和小于上述那些的细胞密度，这取决于期望应用和所使用的细胞类型。
本文所述的大胶囊装置可植入受试者体内的不同部位。在一个实例中，可通过腹膜外或直肌后植入将装置植入受试者体内。在其他实例中，可通过网膜内植入来放置装置。在另一个实例中，可通过皮下植入来放置装置。在另一个实例中，可通过肝上植入来放置装置。在一些情况下，可使用任何适当的固定方法(包括例如施加组织粘合剂)来将本文所述的大胶囊装置固定在体内的植入部位。适当的组织粘合剂可包括但不限于纤维蛋白、氰基丙烯酸酯、聚乙二醇、基于白蛋白的粘合剂、基于聚合物的粘合剂和/或任何其他适当的粘合剂。在另一个实例中，可使用富含血小板的血浆和/或任何其他适当的固定方法来固定装置，因为本公开并不以这种方式受限制。
转向附图，进一步详细描述特定非限制性实施方案。应当理解，相对于这些实施方案描述的各种系统、部件、特征和方法可单独地和/或以任何期望组合来使用，因为本公开不限于仅本文所述的特定实施方案。为了清楚起见，关于仅包括彼此结合的第一外膜和第二外膜的方法和装置描述附图。然而，应当理解，关于附图描述的方法和装置可包括设置在这些外膜之间的任何数量的中间膜，因为本公开并不以这种方式受限制。
图1A至图1H描绘用于在将框架安装到膜上之前将两个或更多个膜结合在一起并在膜上形成各种其他特征的过程的一个实施方案。
如图1A至图1B所示，将第一膜102设置在夹具的下部部分106上，使得第一膜102直接或间接地设置在夹具的下部部分的表面上。将第二膜104设置在第一膜102的与夹具的下部部分相背对的表面上。在一些实施方案中，夹具的下部部分可包括一个或多个传感器110，所述传感器110跨膜设置在其上的夹具的下部部分的表面分布。这些传感器可被构造来感测施加到第一膜和第二膜的对应部分的力、压力和/或温度。
一旦将第一膜102和第二膜104适当地定位在夹具的下部部分106上，就可使夹具的上部部分108与第二膜的一个或多个部分接触，使得将第一膜102和第二膜104两者夹紧在夹具的上部部分和下部部分之间或以其他方式在其间保持在适当位置。在所描绘的实施方案中，将第一膜和第二膜以基本上平坦的构型保持在下部夹具的平坦表面上。然而，还设想到在初始形成步骤期间将膜保持在不同构型的实施方案。同样如图所示，夹具的上部部分108包括开口或其他布置，其使堆叠的第一膜和第二膜的中心部分未被覆盖或以其他方式暴露以用于进一步处理。因此，夹具的下部部分和上部部分可被构造来夹紧第一膜和第二膜的一个或多个周边部分，所述一个或多个周边部分位于意图形成大胶囊装置的一部分的膜的中心未覆盖部分的径向外侧。膜的暴露中心部分的这种布置在图1B中最佳示出。虽然已经在附图中示出夹具的顶部部分中的圆形开口，但是应当理解，本公开不限于膜的暴露部分的任何特定形状和/或在结合和初始形成过程期间将膜保持在适当位置的方式。
在将第一膜102和第二膜104定位在夹具中之后，膜可经历许多不同的过程，包括在一个或多个位置处结合。图1C至图1E示出第一膜和第二膜彼此结合过程的一个实施方案。参照图1C，使用结合工具120在期望位置中将第一膜和第二膜结合在一起。在一个特定实施方案中，结合工具可以包括加热的尖端，其定位在第二膜的顶表面上的期望位置处，并且以预定的温度和力在向下方向上按压达预定持续时间，以在两个膜之间形成结合。先前提到的围绕夹具106的下部部分的表面分布的一个或多个传感器110可将信号传送到相关联处理器(未描述)，以实现对结合过程的反馈控制。一旦在期望位置中形成结合，就可将结合工具移动到膜的与已经形成的结合的部分至少部分地重叠的相邻部分，直到形成特定结合的期望形状和大小，但也可如前所述使用不同结合方法。然后，所述工具可根据特定应用继续移动，以在两个膜之间在任意数量的期望位置中以任意数量的期望图案形成任意数量的其他结合。例如，如图1D和图1E所示，可将第一膜和第二膜沿着膜的意图在其间形成内部体积的活性部分的周边122结合。
如在图1E的俯视图中最佳示出的，在一些实施方案中，还可使用结合工具来结合膜的位于所得结合周边122的径向内侧的一个或多个部分124。在此特定实施方案中，位于结合周边122内的这些结合部分可采取跨膜的表面区域分布的结合点的形式。然而，也可使用这些结合区域的任何适当的形状和/或构型。由于存在位于膜的结合周边的径向内侧的这些结合区域，在膜之间形成的内部体积一旦处于过滤构型，就可采取对应于膜的在这些结合部分之间延伸的未结合区域的多个互连通道126的形式。
在一些情况下，由于结合过程，膜102和104的结合部分可具有基本上较低的膜渗透率，使得它们可被认为是膜的非扩散部分。这可包括结合周边122以及膜的位于结合周边的径向内侧的内部结合部分124。相反，膜的未结合部分，诸如所描绘的实施方案中的通道126，可被认为是膜的扩散部分，其中膜的渗透率可显著高于非扩散部分，并且在一些实施方案中，可基本上与母体膜材料相同。除了膜的结合部分被认为是膜的非扩散部分之外，出于本说明书的目的，膜的位于结合周边122的径向外侧并且将不与在膜之间形成的所得内部体积直接流体连通的部分也可被认为是膜的非扩散部分。
在一些实施方案中，在将第一膜和第二膜102和104的部分结合在一起之后，可在一个或多个结合部分122和124中形成一个或多个通孔132。例如，参照图1F至图1G，可使用诸如激光器、冲头、切割器或其他适当装置的装置在第一膜102和第二膜104的一个或多个结合部分中形成通孔132。在一个特定实施方案中，可通过激光烧蚀形成通孔，其中激光移除第一膜和第二膜的结合部分，同时留下膜的周围结合部分以用作由膜形成的内部体积与装置的外部之间的密封件。
在结合膜的外部形状和尺寸已经处于最终期望构型的情况下，结合膜可简单地移动到制造过程的下一步骤。替代地，在一些实施方案中，可将膜的一个或多个周边部分从膜上切掉以提供结合膜的期望大小和/或形状。图1H中示出这种过程的一个实施方案，其中可使用刀片140或其他切割器具形成围绕膜的结合周边122延伸的切口。在所描绘的实施方案中，刀片延伸穿过第一膜和第二膜，然后沿着围绕膜的结合周边的任何期望切割轮廓相对于膜移动，以切掉保持在夹具中的膜的并位于结合周边的径向外侧的一个或多个周边部分。当然，虽然附图已经描绘相对于保持在夹具内的膜移动的刀片，但是可使用切掉结合膜的周边区域以提供结合膜的期望大小和形状的任何适当的方法，因为本发明并不以这种方式受限制。
不管是否执行切割过程，在将膜102和104的各个期望部分结合在一起之后，可将结合膜从对应于上部夹具部分108和下部夹具部分106的夹具移除，如图1I所示。这可以多种方式来进行，包括简单地打开夹具并手动地移除结合膜。替代地，系统可自动拾取膜并将其从夹具中移除。例如，系统可向结合膜的一个或多个非扩散部分施加真空以将其从夹具的表面提起。然而，可使用将结合膜从夹具或其他装置移除的任何适当的方法，因为本公开并不以这种方式受限制。
图1J中示出所得的结合膜堆叠的俯视图。在此图中，示出第二膜104的顶表面，其中膜的结合周边122(例如，第一膜和第二膜结合的地方)围绕结合膜的周边延伸。虽然结合周边已经被示出为一直延伸到膜的外边缘，但也可设想到其中沿着膜的周边延伸的结合部从膜的外边缘插入的实施方案。结合膜还包括位于结合周边的径向内侧的一个或多个结合部分124。另外，通孔132可形成在一个或多个结合部分中，其中通孔从第一膜的外表面延伸到第二膜的相对外表面。由于存在膜的位于周边结合部的径向内侧的结合部分，在第一膜和第二膜之间形成的内部体积可被形成为对应于膜的未结合部分的多个互连通道126。
在一些实施方案中，在将膜结合在一起(例如，结合第一膜和第二膜的周边和/或内部部分)之后，可用亲水材料涂覆第一膜和第二膜和/或对其进行与结合过程可能不相容的其他处理。在一些实施方案中，这可包括各种高温处理，其中可对结合膜进行各种热处理，这可增强膜的结合。
在一些实施方案中，可将预结合的膜堆叠(诸如上述的结合的第一膜和第二膜)安装到框架。替代地，在一些实施方案中，可将膜堆叠的周边结合在一起并同时附接到框架。在任一情况下，可使用用于将膜安装到框架以便一旦安装就在膜中提供期望松弛量的方法。下面关于图2A至图2E进一步详细描述一个这样的实施方案。
图2A至图2B示出使第一膜和第二膜102和104从安装之前的第一最大横向尺寸(例如，其中膜处于图2A中的相对平坦的平面构型)变形到安装之后的第二最大横向尺寸(例如，其中膜变形以符合图2B中的下伏支撑件200的形状)的概念。具体地，可将第一膜的与第二膜相背对的表面放置在支撑件200的弯曲表面206上并且符合其形状，使得第一膜和第二膜的一部分在第一膜和第二膜的平面外的方向上变形。例如，由于膜的中心部分因支撑件的下伏弯曲表面而在膜平面外的方向上变形，第一膜和第二膜的外周边从图2A中的平面构型中的第一横向尺寸变形到图2B中的较小横向尺寸。在一些实施方案中，支撑件的弯曲表面是球形圆顶，如图2A至图2E所示。然而，也可设想到使用具有不同形状的支撑件的实施方案。
在一些实施方案中，支撑件200可包括一个或多个凸脊202，所述一个或多个凸脊202设置在支撑件200的在其上支撑膜102和104的堆叠的弯曲表面206的边缘附近。这些凸脊可设置在围绕支撑件的周边的多个位置处，使得设置在弯曲支撑件200上的第一膜102和第二膜104在外周边附近张开和/或如上所述以其他方式变形，以适应这些位置处的过量膜材料的存在。下面相对于图5A至图6B进一步详细地描述这些凸脊的具体实例及其与设置在其上的膜的相互作用。也就是说，在所描绘的实施方案中，膜(包括第一膜和第二膜102和104)的结合堆叠设置在支撑件200上，其中第一膜和第二膜的外周边与凸脊202接触以使邻近支撑件的弯曲表面的膜的部分变形。在所描绘的实施方案中，这些凸脊可通过使在此位置中的膜形成皱纹、褶皱、波纹、折叠或以其他方式变形来帮助使膜的多个部分变形，以适应在膜从较大的第一横向尺寸(例如，平面构型)变形到较小的第二横向尺寸(例如，设置在支撑件上的变形构型)时被迫进入较小面积中的过量材料。
虽然已经在上述实施方案中示出凸脊的使用，但是应当理解，可使用使围绕结合膜的周边的一个或多个位置从第一较大面积变形到第二较小面积的任何方法。
在一些情况下，可能期望在将框架安装到膜堆叠期间保持膜堆叠在支撑件上的取向和/或位置。因此，在一些实施方案中，并且如图所示，可向第一膜和第二膜的一个或多个非扩散部分施加真空，以维持第一膜和第二膜靠近弯曲支撑件。例如，参照图2B，弯曲支撑件200可包括真空隔室210，其连接到未示出的真空源以提供负压。真空隔室可流体连接到设置在弯曲支撑件200的表面上的一个或多个真空孔212。虽然真空孔可位于支撑件表面的任何期望部分处，但在一些实施方案中，真空孔可位于支撑件表面的结合膜的对应非扩散部分可位于的部分上，对应非扩散部分包括例如膜的结合周边122、膜的位于结合周边的径向外侧的部分、膜的位于结合周边内的结合部分124和/或膜的任何其他适当部分。例如，多个真空孔可位于围绕支撑件的弯曲表面206的周边的凸脊202附近或此处。当然，可使用相对于下伏支撑件保持膜的位置和/或取向的其他方法，包括但不限于机械固定、夹紧、临时粘合剂和/或任何其他适当的临时固定方法。
在使第一膜和第二膜102和104从第一最大横向尺寸变形到较小的第二最大横向尺寸之后，可将框架220安装到膜，如图2C和图2D所示。具体地，可在膜的中心部分通过下伏弯曲支撑件200变形到平面外的同时将框架220(例如，周边框架)放置在堆叠膜上。框架可围绕结合膜的周边的至少一部分，并且在一些实施方案中，围绕结合膜的整个周边延伸。可选择框架的大小和形状以在安装之后将膜的最大横向尺寸保持在较小的第二最大横向尺寸，其中最大横向尺寸可在平面框架在其中延伸的平面中测量。例如，所描绘的实施方案中的最大横向尺寸可对应于放置在结合膜上的圆形框架的直径。然而，也可设想到使用具有不同形状和大小的框架和膜的实施方案。
如上所述，在某些实施方案中，框架220可沿着结合膜102和104的周边的至少一部分延伸。为了避免减小结合膜的有效扩散面积，至少一部分框架，并且在一些情况下，整个框架可与膜的结合周边122对齐和/或定位在结合周边的径向外侧。这可避免将框架设置在结合膜的扩散部分的顶部上，放置在顶部上将阻止通过膜的下伏部分扩散。因此，框架可具有与沿着膜的周边延伸以形成膜的内部体积的结合部相等或稍大的横向尺寸。例如，参照图2D，框架220与膜的结合周边122的仅一部分重叠。当然，虽然在所描绘的实施方案中膜并未延伸越过框架，但也设想到框架延伸越过此结合部而进入位于结合周边的径向内侧的区域中的实施方案。
如图2E所示，在将框架220定位在膜102和104的结合堆叠上之后，可将框架结合到膜。在某些实施方案中，可使用粘合剂、热熔、焊接(热、超声等)、机械固定或其他适当的方法来在围绕框架圆周的多个位置处结合框架和膜。例如，可将框架和膜在框架和膜接触围绕支撑件200的弯曲表面206的圆周设置的凸脊202的每个位置处结合在一起。在所描绘的实施方案中，可使用固定装置230在一个或多个期望位置处在框架与第一膜和第二膜的一部分之间形成粘合点。固定装置230可对应于用于分配可固化粘合剂的端口和一旦定位在框架和膜上就可用于固化粘合剂的光源的组合。可选择粘合剂的结合持续时间和粘度以避免粘合剂过度芯吸到膜的扩散部分中。另外，虽然已经描述特定的结合方法，但是如上所述可使用其他适当类型的结合。在将框架结合到膜之后，可将包括框架和安装的膜的所得大胶囊装置从弯曲支撑件移除。在将膜初始固定到框架之后，然后可对安装的框架和膜进行另外的处理，包括例如在安装的框架和膜之间放置另外的粘合剂以改善它们之间的结合。
在上述实施方案中，框架连接到第二膜104的与搁置在支撑件220上的第一膜102相背对的外表面。然而，如图3所示，也设想到框架220设置在第一膜102和第二膜104之间的实施方案。在这种实施方案中，可打开第一膜和第二膜的从沿着膜的周边延伸的结合部122径向向外延伸的部分，并且在设置在膜的周边结合部的径向外侧的位置处将框架定位在膜之间。然后，可使用如前所述的任何适当结合方法将第一膜和第二膜结合到框架。虽然已经在附图中描绘框架、膜和下伏支撑件的特定角度取向，但是应当理解，可使用这些部件的任何适当取向，因为本公开并不以这种方式受限制。在任一情况下，一旦从下伏支撑件移除，框架仍可用于维持膜的期望横向尺寸。
图4A至图4B描绘在已经将膜安装到对应框架上后且在用期望材料诸如细胞群填充之前的大胶囊装置的一个实施方案。具体地，如图所示，大胶囊装置可包括第一膜102、第二膜104和沿着第一膜和第二膜的周边的至少一部分延伸的框架220。所述装置被示出为处于未填充的松垮状态，其中第一膜和第二膜相对于膜安装在其内的框架的横截面积的额外表面积由于在膜中产生的松弛而导致结合膜悬挂在框架下方。由于位于装置内部区域内的结合部分122、通孔132和已经在膜上形成的其他适当特征，现在可通过极少的另外的处理和操纵容易地用期望材料诸如细胞群填充大胶囊装置。内部体积可使用端口、周边结合部中的开口和/或任何其他适当方法来填充。在任一情况下，在用期望材料填充大胶囊装置之后，包含在第一膜102和第二膜104之间的内部体积可扩张，这可收紧膜中的松弛，因为膜在填充构型中由于膜之间的内部体积扩张而处于张力下。这可导致第一膜和第二膜变形，使得膜总体上在大致平行于框架220的平面的方向上延伸，参见图4C。对应地，由于现在填充的装置的内部体积的这种增大，第一膜和第二膜现在可从框架的相背对表面向外延伸大约相等的距离。在膜的部分132已经在位于框架的径向内侧的位置处结合在一起的情况下，扩张结构可再次形成多个互连通道126。
可使用任何适当的填充方法来填充大胶囊装置。例如，可使细胞群或其他期望材料流入大胶囊装置的在装置外膜之间形成的内部体积中。这可通过使用延伸到内部体积中的可密封的或可移除的端口来实现，和/或大胶囊装置的周边结合部和/或框架中可存在随后可密封的开口。虽然可使用内部体积的任何适当的入口来使材料流入装置的内部体积，但是可以多种不同的方式来控制此材料的流动，以提供内部体积的期望填充。例如，在一个实施方案中，施加到大胶囊装置的内部体积的压力可对应于在填充构型中装置的膜中所存在的期望张力量。因此，装置的填充可继续，直到已经达到预定的压力和/或膜张力阈值。然而，也可使用用于控制流入内部体积的材料的量的任何适当的方法，因为本公开并不以这种方式受限制。这可包括例如基于流入内部体积的材料的绝对体积、给定流速下的持续时间和/或任何其他适当的控制方法的控制。
图5A至图5D描绘支撑件200的具体实施方案，支撑件200可在将框架安装到保持在支撑件上的膜期间使用。支撑件可包括弯曲支撑表面206，其用于在框架安装过程期间支撑膜堆叠的活性扩散部分。在所描绘的实施方案中，支撑表面是球形圆顶，但如先前所论述，可针对支撑表面使用其他适当形状。支撑表面可用于支撑放置在其上的膜并使膜变形，如上面关于图2A至2E所述。支撑件还可包括围绕主弯曲支撑表面的周边延伸的波纹表面。例如，波纹表面可包括从弯曲支撑表面的相邻部分径向向外延伸的多个交替的凸脊202和凹槽204。在一些情况下，凸脊可在弯曲支撑表面的相邻部分上方垂直向上延伸，而凹槽可在弯曲支撑表面的相邻部分下方垂直向下延伸。然而，也设想到凸脊和凹槽相对于相邻弯曲支撑表面的不同垂直布置。在任一情况下，包括沿着其长度的高度变化的波纹表面可至少部分地围绕，并且在所描绘的实施方案中完全围绕相邻弯曲支撑表面的周边延伸。如下面在实施例中进一步详细描述的，此波纹表面可有助于将膜堆叠的部分引导至期望的折叠、褶皱、波纹或以其他方式变形的构型，以在框架安装过程期间处理在此位置中的膜的过量材料。
在上述实施方案中，支撑件的垂直方向可限定为相对于支撑件在弯曲支撑表面下方的基部垂直向上。
在一些实施方案中，且如先前所述，支撑件200可被构造来向设置在其上的膜堆叠施加真空。例如，如图所示，真空连接件208可流体连接到形成在支撑件中的中心真空隔室210。此中心真空隔室还可流体连接到真空孔212，所述真空孔212向上延伸到膜堆叠可位于的支撑件的弯曲支撑表面206。这些真空孔可围绕支撑表面的周边分布，尽管真空孔也可位于其他适当位置中。例如，如图所示，真空孔可分布成使得至少一个真空孔位于围绕弯曲支撑表面206延伸的波纹表面的每个凸脊202和凹槽204上。然而，应当理解，可使用真空孔的任何适当布置，因为本发明不限于仅在这些位置中使用真空孔。此外，在一些实施方案中，真空孔可定位成使得它们可在框架安装过程期间被施加到设置在其上的膜的非扩散部分。无论如何，真空孔可从真空连接件向设置在支撑表面上的膜堆叠的一个或多个部分施加真空吸力，这可帮助维持膜堆叠在支撑件上的取向和/或位置。
实施例：大胶囊装置的制造
图6A至图6B示出类似于上面关于图5A至图5D所述的支撑件200的使用。同样，支撑件可包括弯曲支撑表面206和波纹表面，所述波纹表面包括至少部分地围绕弯曲支撑表面的周边延伸的多个交替的凸脊202和凹槽204。结合膜214的堆叠设置在支撑表面上，其中膜的外部部分延伸到波纹表面的凸脊和凹槽上。由于膜的未变形平面构型和与波纹表面相邻的弯曲支撑表面的直径之间的尺寸失配，在此位置中的膜的大小大于弯曲支撑件的直径。膜的向外延伸到波纹表面上的所得过量材料可变形以符合波纹表面的凸脊和凹槽的形状，从而适应这种过量材料的存在。可使用通过支撑件的真空连接件208向膜的一个或多个部分施加的真空来使膜堆叠变形，但也可使用包括机械夹紧、临时粘合剂和其他适当方法的其他固定方法。在任一情况下，膜堆叠可变形为折叠、褶皱、皱纹、波纹或以其他方式变形的形状，这使膜在系统的横向平面内从第一较大面积变形到第二较小面积以解决所指出的尺寸失配。由于波纹表面的周期性性质，膜堆叠到较小面积的这些变形可围绕膜堆叠的周边设置。一旦以变形构型适当地定位并保持在支撑件上，在所描绘的实施方案中，就可将框架220放置到表面上，框架接触膜的位于围绕弯曲支撑件延伸的多个凸脊处的部分。然后，可实施如前所述的后续结合过程以将框架结合到膜堆叠。
图7A至图7B是使用类似于上述的过程制造的大胶囊装置的照片。所述装置处于填充细胞之前的松垮状态，并且由于膜中存在松弛，安装膜中的可见变形区域(即皱纹)围绕装置的圆周分布。所述装置包括位于形成在第一膜和第二膜上的结合部分(如凹入的点所示)之间的通道的阵列。图7B清楚地示出通道126和结合部分124。
实施例：装置填充
图8A至图8B是具有不同膜松垮量(即，框架相对于对应大小的膜的5％和10％尺寸不足)的两种横截的大胶囊装置的扫描电子显微照片。用150μm珠子填充装置以测量填充装置的隔室高度，所述珠子的大小表示人胰岛的平均直径。如图所示，图8A中所示的对应于框架的5％尺寸不足的第一装置与图8B中所示的对应于框架的10％尺寸不足的第二装置相比包含更少的珠子，并且与第二装置相比，与更小的隔室高度相关联。因此，对于框架相对于相关联安装膜具有增大的尺寸不足程度的装置，隔室高度和填充体积都更大。另外，尝试填充具有0％膜松垮百分比的装置，所述装置无法填充，这证实了以具有一定松弛量的松垮构型安装的膜能够更容易地用细胞或其他材料填充装置。
实施例：改变框架尺寸
图9是膜松垮的概念的图示，其中预定大小的膜被安装到具有不同直径的框架上。如图所示，一对结合膜(例如，在其周边结合的第一膜和第二膜)具有42.3mm的直径并且安装到不同大小(例如，42.3mm、40.2mm、38.3mm的直径)的框架上。框架的尺寸不足程度计算为周边框架和膜之间的直径差异相对于膜堆叠直径的百分比。框架的尺寸不足为0％、5％、10％的尺寸不足程度分别与42.3mm、40.3mm和38.3mm的周边框架相关。为了在将膜安装到尺寸不足的框架时适应膜模块的过量表面积，观察到膜松垮(即膜松弛)度随着框架相对于膜大小的尺寸不足程度的增加而增加。
实施例：内部体积尺寸与松弛
图10A和图10B示出已经提交的大胶囊装置的图，其中两个装置具有框架相对于相关联膜的未变形尺寸的不同量的尺寸不足。具体地，与图10B的大胶囊装置300B相比，图10A的大胶囊装置300A被建模为具有更少量的尺寸不足。类似于上述实施方案，所述装置可包括第一膜104和第二膜104，所述第一膜104和第二膜104沿着它们的周边结合以在膜之间形成内部体积250。所描绘的装置还包括位于设置在框架(未示出)内的膜的中心部分内的具有通孔132的结合部分124。当在平衡条件下填充到膜的预定张力时，使用数学建模来确定膜结构。与形成内部体积250的通道相关联并且在图中描绘出的所确定的隔室高度H可在垂直于膜和相关联框架总体上定位在其中的平面的方向上测量。观察到，与具有较大程度的尺寸不足和对应地较大的膜松垮或松弛量的图10B的装置300B相比，具有较小程度的框架尺寸不足的图10A的装置300A导致填充后的较小的隔室高度。
实施例：控制装置结构
不希望受理论束缚，可通过控制框架相对于相关联膜的大小的尺寸不足程度来控制在装置中形成的通道的腔室高度以及总内部体积。与上述类似，可将直径为42.3mm的膜安装到不同直径的框架，并且可在膜中形成具有固定通道间距和直径的通道。使用数学建模通过固定通道的几何特性(例如通道间距、通道直径)来估计腔室高度和体积，然后在填充平衡时通过在张力下相较于在由与框架的尺寸相关联的减小的表面积提供的松垮安装状态下安装的结合膜之间的表面积差异来预测内部体积和腔室高度。如下表所示，腔室高度和总内部体积两者随着框架直径的减小而增大，框架直径的减小对应于在填充之前膜和框架的面积之间的失配的增大和膜松弛量的增大。
表I
Figure BDA0003309478200000281
Figure BDA0003309478200000291
虽然已经结合各种实施方案和实施例描述本发明教义，但是本发明教义并不意图局限于这些实施方案或实施例。相反，本发明教义包括各种替代、修改和等效物，如本领域技术人员将理解的。因此，前面的描述和附图仅作为实例。

Claims (42)

1.一种用于容纳细胞群的大胶囊装置，其包括：
第一膜；
设置在所述第一膜上的第二膜，其中所述第一膜和所述第二膜沿着所述第一膜和所述第二膜的周边结合以在其间形成内部体积，其中所述第一膜和/或所述第二膜是半可透性的；以及
框架，所述框架沿着所述第一膜和所述第二膜的所述周边的至少一部分延伸，并且其中所述第一膜和/或所述第二膜的表面积大于所述第一膜和所述第二膜安装在其内的所述框架的横截面积。
2.如权利要求1所述的大胶囊装置，其中所述框架完全围绕所述第一膜和所述第二膜的所述周边延伸。
3.如权利要求1或2中任一项所述的大胶囊装置，其中所述第一膜和所述第二膜被构造来阻止所述细胞群离开所述装置。
4.如权利要求3所述的大胶囊装置，其还包括设置在所述内部体积中的所述细胞群。
5.如权利要求1至4中任一项所述的大胶囊装置，其中所述内部体积包括多个通道。
6.如权利要求5所述的大胶囊装置，其还包括所述第一膜和所述第二膜的设置在所述框架的径向内侧的多个结合部分，所述多个结合部分形成所述多个通道，并且其中所述结合部分中的至少一些包括从中穿过的通孔。
7.如权利要求1至6中任一项所述的大胶囊装置，其中所述第一膜和/或所述第二膜是烧结的。
8.如权利要求1至7中任一项所述的大胶囊装置，其中所述第一膜和/或所述第二膜包括亲水涂层。
9.一种用于容纳细胞群的大胶囊装置，其包括：
第一膜；
设置在所述第一膜上的第二膜，其中所述第一膜和所述第二膜沿着所述第一膜和所述第二膜的周边结合以在其间形成内部体积，其中所述第一膜和/或所述第二膜是半可透性的；以及
框架，所述框架沿着所述第一膜和所述第二膜的所述周边的至少一部分延伸，并且其中所述第一膜和所述第二膜的连接到所述框架的部分变形以装配在所述框架的面积内，所述面积小于处于未变形构型的所述第一膜和所述第二膜的所述部分的面积。
10.如权利要求9所述的大胶囊装置，其中所述第一膜和所述第二膜的连接到所述框架的所述部分包括围绕所述框架的周边设置的多个位置，在所述多个位置处，所述第一膜和所述第二膜从第一较大面积变形到第二较小面积。
11.如权利要求9或10中任一项所述的大胶囊装置，其中所述第一膜和/或所述第二膜的表面积大于所述第一膜和所述第二膜安装在其内的所述框架的横截面积。
12.如权利要求9至11中任一项所述的大胶囊装置，其中所述框架完全围绕所述第一膜和所述第二膜的所述周边延伸。
13.如权利要求9至12中任一项所述的大胶囊装置，其中所述第一膜和所述第二膜被构造来阻止所述细胞群离开所述装置。
14.如权利要求13所述的大胶囊装置，其还包括设置在所述内部体积中的所述细胞群。
15.如权利要求9至14中任一项所述的大胶囊装置，其中所述内部体积包括多个通道。
16.如权利要求15所述的大胶囊装置，其还包括所述第一膜和所述第二膜的设置在所述框架的径向内侧的多个结合部分，所述多个结合部分形成所述多个通道，并且其中所述结合部分中的至少一些包括从中穿过的通孔。
17.如权利要求9至16中任一项所述的大胶囊装置，其中所述第一膜和/或所述第二膜是烧结的。
18.如权利要求9至17中任一项所述的大胶囊装置，其中所述第一膜和/或所述第二膜包括亲水涂层。
19.一种形成大胶囊装置的方法，所述方法包括：
使第一膜和设置在所述第一膜上的第二膜的一部分在所述第一膜和所述第二膜的平面外的方向上变形；以及
在所述第一膜和所述第二膜的所述部分变形到平面外的同时将框架连接到所述第二膜和/或所述第一膜，其中所述框架限制所述大胶囊装置的最大横向尺寸，其中所述第一膜和/或所述第二膜是半可透性的。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述第一膜和/或所述第二膜的表面积大于所述第一膜和所述第二膜安装在其内的所述框架的横截面积。
21.如权利要求19或20所述的方法，其中所述第一膜和所述第二膜被构造来阻止所述细胞群离开所述装置。
22.如权利要求21所述的方法，其还包括：用所述细胞群填充所述装置的内部体积。
23.如权利要求19至22中任一项所述的方法，其中所述第一膜和/或所述第二膜是烧结的。
24.如权利要求19至23中任一项所述的方法，其还包括：用亲水材料涂覆所述第一膜和/或所述第二膜。
25.如权利要求19至24中任一项所述的方法，其中使所述第一膜和所述第二膜的所述部分变形到平面外包括：将所述第一膜的与所述第二可透性膜相背对的表面设置在弯曲支撑件上。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述弯曲支撑件包括球形圆顶。
27.如权利要求25或26中任一项所述的方法，其还包括：向所述第一膜和所述第二膜的一个或多个非扩散部分施加真空，以保持所述第一膜和所述第二膜靠近所述弯曲支撑件。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述非扩散部分位于设置在所述第一膜和所述第二膜之间的内部体积的径向外侧。
29.如权利要求19至28中任一项所述的方法，其还包括：在将所述框架连接到所述第二膜之前，结合所述第一膜和所述第二膜的一个或多个部分以在其间形成多个通道。
30.如权利要求29所述的方法，其还包括：在将所述框架连接到所述第二膜之前，在所述一个或多个结合部分中形成一个或多个通孔。
31.一种形成大胶囊装置的方法，所述方法包括：
使第一膜和设置在所述第一膜上的第二膜的外周边从第一最大横向尺寸变形到小于所述第一最大横向尺寸的第二最大横向尺寸；以及
将框架连接到所述第二膜和/或所述第一膜，以将所述第一膜和所述第二膜的所述最大横向尺寸限制到所述第二最大横向尺寸，其中所述第一膜和/或所述第二膜是半可透性的。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述第一膜和/或所述第二膜的表面积大于所述第一膜和所述第二膜安装在其内的所述框架的横截面积。
33.如权利要求31至32中任一项所述的方法，其中所述第一膜和所述第二膜被构造来阻止所述细胞群离开所述装置。
34.如权利要求31至33中任一项所述的方法，其还包括：用所述细胞群填充所述装置的内部体积。
35.如权利要求31至34中任一项所述的方法，其中所述第一膜和/或所述第二膜是烧结的。
36.如权利要求31至35中任一项所述的方法，其还包括：用亲水材料涂覆所述第一膜和/或所述第二膜。
37.如权利要求31至36中任一项所述的方法，其中使所述第一膜和所述第二膜的外周边从第一最大横向尺寸变形到小于所述第一最大横向尺寸的第二最大横向尺寸包括：将所述第一膜的与所述第二可透性膜相背对的表面设置在所述弯曲支撑件上。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述弯曲支撑件包括球形圆顶。
39.如权利要求37或38中任一项所述的方法，其还包括：向所述第一膜和所述第二膜的一个或多个非扩散部分施加真空，以保持所述第一膜和所述第二膜靠近所述弯曲支撑件。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述非扩散部分位于设置在所述第一膜和所述第二膜之间的内部体积的径向外侧。
41.如权利要求31至40中任一项所述的方法，其还包括：在将所述框架连接到所述第二膜之前，结合所述第一膜和所述第二膜的一个或多个部分以在其间形成多个通道。
42.如权利要求41所述的方法，其还包括：在将所述框架连接到所述第二膜之前，在所述一个或多个结合部分中形成一个或多个通孔。
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