TW202404548A - 巨囊化裝置 - Google Patents

Abstract

一種製造一巨囊化裝置之方法包括將該裝置之一或多個膜與該裝置之一框架對準，使得該一或多個膜之一部分與該框架之一部分重疊。該方法亦包括使該一或多個膜變形且使該框架熱塑變形以形成該膜及該框架之機械互鎖區域。

Description

巨囊化裝置

揭示的實施例係關於巨囊化裝置及其製造方法。

遞送生物產品的治療裝置可用於治療代謝疾病，諸如糖尿病。治療裝置可係可植入的以長時間提供生物產品，諸如胰島素。此等裝置中之一些包括用於容納細胞以產生所要生物產品、包括細胞的基質或其內的其他所要治療物的巨囊化裝置。

在一些實施例中，一種製造一巨囊化裝置之方法可包含：將該巨囊化裝置之一或多個膜與該巨囊化裝置之一框架對準，使得該一或多個膜之一部分可與該框架之一部分至少部分地重疊。該方法可進一步包含：使該一或多個膜之該部分變形且使該框架之該部分熱塑變形以形成該一或多個膜及該框架之複數個機械互鎖區域。

在其他實施例中，一種巨囊化裝置可包含：一或多個膜，該一或多個膜包括經組配來囊封一細胞群的一密封內部體積。該裝置亦可包含一框架。該一或多個膜可設置在該框架上。該裝置可進一步包含：該一或多個膜及該框架之複數個機械互鎖區域，該複數個機械互鎖區域圍繞該一或多個膜之一周邊之至少一部分延伸。

在另外的實施例中，一種用於製造一巨囊化裝置的結合設備可包含：一保持機構，該保持機構經組配來選擇性地將該巨囊化裝置之一框架及該巨囊化裝置之一或多個膜保持處於一重疊組態，在該重疊組態中該一或多個膜之至少一部分與該框架之至少一部分重疊。該結合設備可進一步包含：一加熱器，該加熱器經組配來加熱該框架之至少該部分。該結合設備亦可包括：一或多個模具，該一或多個模具經組配來使該一或多個膜之該部分變形且使該框架之該部分熱塑變形以形成該一或多個膜及該框架之複數個機械互鎖區域，該複數個機械互鎖區域圍繞該一或多個膜之一周邊之至少一部分延伸。

應當瞭解，前述構思及下文論述之附加構思可以任何合適的組合配置，因為本揭露不限於此方面。此外，當結合附圖考慮時，本揭露之其他優點及新穎特徵將根據對各種非限制性實施例的以下詳細描述變得顯而易見。

相關申請案之交互參照

本申請案根據35 U.S.C. § 119(e)主張於2022年6月7日提交且名稱為「MACROENCAPSULATION DEVICES」的美國臨時申請案序列第63/349,749號之優先權，該申請案出於所有目的以引用方式整體併入。

在對遞送生物產品以治療各種疾病諸如糖尿病的需要不斷增長的驅動下，設計了不同類型的植入式治療裝置。然而，製作此類裝置之典型方法通常繁複、低效且難以控制。例如，在形成與裝置相關聯的具體結構特徵(例如，使用黏著劑將膜安裝至框架)時通常缺乏精度及控制。此外，通常難以在可接受公差內精確地形成此等裝置來防止此等裝置在植入時出現機械失效。

已經認識到與使用黏著劑將巨囊化裝置之膜安裝至框架相關聯的若干困難。首先，此類製程可能需要顯著的手動操作或干預。此等手動過程可能引入非所要的可變性且可能降低製造效率。另外，在施加黏著劑期間的缺陷及不均勻性可導致膜中應力集中，從而導致膜過早疲勞失效及破裂。例如，黏著劑之黏度、不均一的黏著劑施加、施加點處的接觸角及膜之孔隙率可導致膜安裝至框架的可變性。黏著劑在施加期間亦可被吸收至膜之孔中，這除修改已經發生吸收的區中膜之材料性質之外亦可能損害框架與膜之間的結合。

鑒於上述，發明者已經認識並瞭解到在巨囊化裝置之一或多個膜與框架之間產生機械結合的益處。在一些實施例中，這可藉由將框架之一或多個部分之溫度升高至框架可熱塑變形的點(例如，高於框架材料之玻璃轉變溫度或視情況熔化溫度)，同時使膜之溫度保持低於膜材料之熔化溫度及在一些實施例中燒結溫度來達成。將瞭解，使巨囊化裝置之框架及/或膜熱塑變形可包括施加熱量及壓力二者以達成所要變形。例如，可向框架及/或膜施加熱量以提供上述溫度，同時向膜及框架之待變形並彼此結合的一或多個部分施加壓力。具體而言，由於膜係柔性的，即使當低於膜之熔化溫度時，框架之一或多個軟化部分及膜之對應部分可在施加壓力時變形以在框架與膜之間形成一或多個機械結合。例如，框架之熱塑變形及順應膜之對應變形可用於將框架及膜之一或多個變形部分機械互鎖在一起。此類技術可允許在框架與膜之間的界面處形成強的及/或耐久的結合。在一些情況下，框架及膜之結合部分可至少部分地圍繞一或多個膜之周邊延伸。

在一個具體實施例中，一種製造巨囊化裝置之方法可包含：將巨囊化裝置之一或多個膜與巨囊化裝置之框架對準，使得一或多個膜之一部分可與框架之一部分至少部分地重疊。該方法可進一步包含：使一或多個膜之該部分變形且使框架之該部分熱塑變形以形成一或多個膜及框架之複數個機械互鎖區域。在一些實施例中，框架及/或膜可經加熱。例如，框架可經加熱至低於(多個)膜之熔化溫度或燒結溫度的溫度，以便促進框架之熱塑變形。在一些實施例中，變形可在多個步驟中進行，包括第一變形及第二變形。在其他實施例中，變形可在單個步驟中進行。複數個機械互鎖區域可圍繞一或多個膜之外周邊之一部分，且在一些實施例中，至少部分地圍繞設置在一或多個膜之兩個相對層之間的密封內部體積延伸。

如下文將更詳細地所描述，巨囊化裝置之一些實施例可包括一或多個膜，該一或多個膜包含生物相容性聚合物，諸如聚四氟乙烯(PTFE)或膨體聚四氟乙烯(ePTFE)。一些實施例可包括框架，該框架包含熱塑性材料，諸如聚醚醚酮(PEEK)。在某些實施例中，巨囊化裝置可包括由PEEK形成的框架及由ePTFE形成的一或多個膜，但本揭露不限於此等實施例或本文所描述之材料(及其等同物)之任何特定組合。將瞭解，在巨囊化裝置之上下文中，在包含熱塑性塑膠(諸如PEEK)的框架與包含聚合物(諸如ePTFE)的膜之間產生機械結合方面可能存在顯著挑戰，這是由於難以焊接此等材料。例如，此種結合製程可導致顯著的熱量及/或壓力被施加至框架與膜之間的界面。然而，向聚合物膜施加過多熱量或壓力可極大地影響膜之孔隙率、滲透性或其他材料性質，這可影響整個裝置之功能。在此方面，形成框架及膜之機械互鎖區域，而不是簡單地形成典型的焊接可係所要的，以促進難以結合材料的機械結合，但所揭示之方法及裝置可與框架及膜材料之任何適當組合一起使用，因為本揭露不限於此。

使用所揭示之系統及製程製造的巨囊化裝置可提供許多益處。例如，所揭示之系統及製程可由於互鎖區域佔據並分佈膜鬆弛而允許更容易地控制膜鬆弛相對於支撐框架的分佈。與典型的基於黏著劑的結合相比，所揭示之結合技術亦可改良結合均勻性及強度。這亦可有助於改良巨囊化裝置之疲勞壽命。在一些實施例中，機械互鎖區域可產生強的及/或耐久的結合，使得(多個)膜在結合失效之前變得有可能經歷疲勞失效或其他機械失效，從而減輕作為裝置中的潛在機械失效點的結合。

在一些實施例中，巨囊化裝置不包括黏著劑或基於黏著劑的結合的使用。在一些實施例中，黏著劑的消除或減少可降低在巨囊化裝置的植入及/或駐留期間患者體內的免疫反應。例如，可藉由減少所使用黏著劑之量來降低炎性反應。另外或替代地，黏著劑的減少可改良植入式裝置周圍的組織中的細胞生存力且/或降低細胞毒性。在一些實施例中，裝置不包括黏著劑。在一些實施例中，本揭露可在裝置之任何適當位置處包括生物相容性黏著劑。因此，在一些實施例中，裝置包含機械互鎖區域及生物相容性黏著劑二者。例如，一些裝置可在(多個)膜與框架之間的界面處包括黏著劑及機械互鎖區域之組合。

除上述之外，可在製造巨囊化裝置期間藉由一或多個製造夾具來促進鬆弛之分佈。在一些實施例中，用於製造巨囊化裝置的結合設備可包括經組配來促進膜中鬆弛的分佈的幾何特徵部。例如，在某些實施例中，結合設備之模具可包括幾何特徵部，諸如溝槽、脊及/或鋸齒狀物，該等幾何特徵部經組配來圍繞一或多個膜將與之結合的對應框架之結合區均勻地分佈巨囊化裝置之一或多個膜之過量表面積。在一個此種實施例中，凹槽、脊及/或鋸齒狀物可圍繞結合設備之在結合過程期間接觸一或多個膜的拱頂或其他部分之周邊均勻地分佈。另外，溝槽、脊及/或鋸齒狀物可自結合設備之在結合過程期間接觸一或多個膜的拱頂或其他部分之中心部分徑向向外延伸。此類幾何特徵部可增大模具之表面積，從而在膜(例如，使用如將在下文所描述之吸力)貼合模具之表面時允許鬆弛以受控方式跨表面積分佈。

巨囊化裝置可包括多個膜層。此等多個膜層中之至少一個外部膜可係半透性的。然而，亦設想了其中膜中之各者係半透性的或者其中裝置內的膜中之至少一個係實質上不滲透的實施例。此外，裝置可包括兩個堆疊膜、三個堆疊膜及/或任何其他適當數目的膜，因為本揭露不限於此方式。例如，在包括兩個膜的一個實施例中，任一膜可係半透性的且另一個膜係不滲透的，或者二者可係半透性的。因此，應當理解，本揭露不限於堆疊結構內的膜之任何特定組合。

在一些實施例中，巨囊化裝置可包括設置在裝置之內部體積內的至少一個細胞群。例如，細胞群可設置在形成於裝置的一或多個外部膜之二或更多個相對層之間的內部體積內，其中內部體積之外部邊緣可由圍繞膜之至少一部分、且在一些情況下整個周邊或膜之其他適當部分延伸的一或多個結合界定。在此種實施例中，裝置之至少外部膜可經組配來阻止一或多個細胞群離開裝置。因此，一或多個細胞群可保持在裝置之內部體積內。雖然主要描述形成單個內部體積的兩個外部膜的使用，但亦設想了定位在裝置之外部膜及/或裝置內的多個非連接內部體積之間的多個中間膜的使用。另外，亦設想了其中單個膜被翻折且與自身結合以提供兩個相對膜以便形成內部體積的情況。

儘管本文主要描述膨體聚四氟乙烯(ePTFE)用作膜材料，但巨囊化裝置之膜可由任何適當的生物相容性材料形成。生物相容性材料對於容納在巨囊化裝置及周圍組織內的細胞可係實質上惰性的。生物相容性材料可包含合成聚合物或天然存在的聚合物。在一些實施例中，聚合物亦可係線性聚合物、交聯聚合物、網形聚合物、加成聚合物、縮聚物、彈性體、纖維聚合物、熱塑性聚合物、不可降解聚合物、前述項之組合及/或任何其他適當類型的聚合物，因為本揭露不限於此方式。如上所述，在一個實施例中，聚合物可包含膨體聚四氟乙烯(ePTFE)。合適類型的聚合物亦可包含聚氯乙烯(PVC)、聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚苯乙烯(PS)、聚四氟乙烯(PTFE)、膨體聚四氟乙烯(ePTFE)、聚氨酯(PU)、聚醯胺(尼龍)、聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚醚碸(PES)、聚醚醯亞胺(PEI)、聚偏二氟乙烯(PVDF)、聚己內酯(PCL)、聚(乳酸共乙醇酸) (PLGA)、聚-L-丙交酯(PLLA)、聚丙烯腈(PAN)、靜電紡絲PAN/PVC、前述項之任何組合及/或任何其他適當的聚合物材料。在一些實施例中，與本文所揭示之實施例中之任一個一起使用的膜可包含PVDF。在一些實施例中，與本文所揭示之實施例中之任一個一起使用的膜可包含靜電紡絲PAN PVC。在一些實施例中，與本文所揭示之實施例中之任一個一起使用的膜可包含PES。在一些實施例中，與本文所揭示之實施例中之任一個一起使用的膜可包含PS。在一些實施例中，與本文所揭示之實施例中之任一個一起使用的膜可包含PAN。在一些實施例中，與本文所揭示之實施例中之任一個一起使用的膜可包含聚碳酸酯。在一些實施例中，與本文所揭示之實施例中之任一個一起使用的膜可包含聚丙烯。在一些實施例中，與本文所揭示之實施例中之任一個一起使用的膜可包含PVC。在一些實施例中，與本文所揭示之實施例中之任一個一起使用的膜可包含PU。在一些實施例中，與本文所揭示之實施例中之任一個一起使用的膜可包含PET。在一些實施例中，與本文所揭示之實施例中之任一個一起使用的膜可包含PCL。在一些實施例中，與本文所揭示之實施例中之任一個一起使用的膜可包含PLGA。在一些實施例中，與本文所揭示之實施例中之任一個一起使用的膜可包含PLLA。在一些實施例中，與本文所揭示之實施例中之任一個一起使用的膜可包含PMMA。在一些實施例中，與本文所揭示之實施例中之任一個一起使用的膜可包含PEI。在一些實施例中，與本文所揭示之實施例中之任一個一起使用的膜可包含尼龍。在一些實施例中，與本文所揭示之實施例中之任一個一起使用的膜可包含PTFE。在一些實施例中，與本文所揭示之實施例中之任一個一起使用的膜可包含PE。用於由上述聚合材料形成多孔膜中之一或多個的合成方法可包括但不限於膨脹、溶劑澆鑄、浸沒沉澱及相分離、靜電紡絲、產生交織網狀網路的方法、產生小梁狀網路或形成多孔聚合物膜的任何其他適當的方法。

膜的燒結可用於更改膜之孔隙率及通量性質。例如，燒結可增大膜之孔隙率，同時保持其孔結構。燒結亦可改良膜之機械穩定性及擴散通量。在一些情況下，燒結膜與相同類型的未燒結膜相比可具有更低熔化溫度。此外，燒結膜可在微差掃描量熱法掃描期間表現出不同的能量釋放，從而指示除燒結材料中表現出的增厚多孔網路之外，亦具有更疏鬆的結構。

鑒於上述，燒結可用於更改膜之孔隙率及/或機械性質，這繼而可用於調諧巨囊化裝置之孔隙率及通量性質。因此，在一些實施例中，可使用燒結及/或未燒結膜或膜層之任何所要組合。例如，裝置之兩個外部膜層可結合在一起，其中燒結膜及未燒結膜結合在一起，兩個燒結膜結合在一起，或者兩個未燒結膜結合在一起。此外，可使用定位在此等外部膜之間的任何數目的中間膜，其中此等中間膜可係燒結的或未燒結的。

如本文所描述之巨囊化裝置之膜可由多孔膜材料製成，該等多孔膜材料經組配來視所要應用而允許具有如下分子量的材料(諸如生物產品)輸送穿過膜：小於約3000 kDa、2000 kDa、1000 kDa、500 kDa、400 kDa、300 kDa、200 kDa、100 kDa、50 kDa、40 kDa、30 kDa、20 kDa、10 kDa、6 kDa、5 kDa、4 kDa、3 kDa、2 kDa、1 kDa及/或任何其他適當的分子量範圍。如本文所描述之巨囊化裝置之膜可由多孔膜材料製成，該等多孔膜材料經組配來允許僅在如下分子量範圍內的材料(諸如生物產品)輸送穿過膜：1-3000 kDa、1-2000 kDa、1-1000 kDa、1-500 kDa、1-400 kDa、1-300 kDa、1-200 kDa、1-100 kDa、1-50 kDa、1-40 kDa、1-30 kDa、1-20 kDa、1-10 kDa、1-6 kDa、1-5 kDa、1-4 kDa、1-3 kDa或1-2 kDa。例如，巨囊化裝置之一或多個膜可經組配來允許所具有的分子量為約5.8 kDa的胰島素流動穿過膜。在一些實施例中，巨囊化裝置之一或多個膜可經組配來允許僅在1-10 kDa範圍內的材料(諸如生物產品)流動。在一些實施例中，巨囊化裝置之一或多個膜可經組配來允許僅在1-6 kDa範圍內的材料(諸如生物產品)流動。在一些實施例中，巨囊化裝置之一或多個膜可經組配來允許僅在1-5 kDa範圍內的材料(諸如生物產品)流動。在一些實施例中，巨囊化裝置之一或多個膜可經組配來允許僅在1-4 kDa範圍內的材料(諸如生物產品)流動。在一些實施例中，巨囊化裝置之一或多個膜可經組配來允許僅在1-3 kDa範圍內的材料(諸如生物產品)流動。在一些實施例中，巨囊化裝置之一或多個膜可經組配來允許僅在1-2 kDa範圍內的材料(諸如生物產品)流動。

為了提供所要選擇性，與本文所揭示之巨囊化裝置一起使用的多孔膜可具有開孔結構，該開孔結構之平均孔徑大於或等於約1 nm、5 nm、10 nm、15 nm、20 nm、30 nm、40 nm、50 nm、60 nm、70 nm、80 nm、90 nm、100 nm、200 nm、300 nm及/或任何其他適當的大小範圍。對應地，本文所描述之各種膜之平均孔徑之平均孔徑可小於或等於2500 nm、2000 nm、1700 nm、1500 nm、1400 nm、1300 nm、1200 nm、1100 nm、1000 nm、900 nm、800 nm、700 nm、600 nm、500 nm、400 nm、300 nm、200 nm、100 nm、90 nm、80 nm、70 nm、60 nm、50 nm、40 nm、30 nm、20 nm及/或任何其他適當的大小範圍。設想了前述項之組合，包括例如介於1 nm與20 nm、1 nm與2500 nm、50 nm與1200 nm之間或等於它們及/或任何其他適當的組合的平均孔徑。在一些實施例中，本文所描述之各種膜之平均孔徑介於25 nm與1500 nm之間。在一些實施例中，本文所描述之各種膜之平均孔徑介於50 nm與1200 nm之間。在一些實施例中，本文所描述之各種膜之平均孔徑介於50 nm與1000 nm之間。在一些實施例中，平均孔徑之上限大小為1500 nm。在一些實施例中，平均孔徑之上限大小為1200 nm。在一些實施例中，平均孔徑之下限大小為25 nm。在一些實施例中，平均孔徑之下限大小為約50 nm。雖然以上描述了具體平均孔徑，但應當理解，對於本文所描述之各種膜可使用任何適當的平均孔徑，包括大於及小於上述彼等平均孔徑的平均孔徑。

在一些實施例中，電荷排斥性質可包括在膜中。例如，可利用外部塗層、電漿處理或其他表面處理調變膜之表面電荷，以基於所要輔助劑之等電點來達成中性、正性、負性或兩性離子性質。視所要應用而定，試劑可係蛋白質、複合小分子及/或任何其他適當的試劑。

為了向巨囊化裝置提供足夠的強度及/或剛性，各種膜及框架可由足夠韌性的材料製成。所要韌度可經由可與裝置之所要滲透性平衡的材料之楊氏模量(亦稱為彈性模量)、厚度及總體構造的適當組合提供。用於本文所描述之各種膜及框架的適當楊氏模量可為至少10 ⁵Pa、10 ⁶Pa、10 ⁷Pa、10 ⁸Pa、10 ⁹Pa及/或10 ¹⁰Pa。可使用用於本文所描述之各種膜及框架的其他適當楊氏模量，包括大於及小於此等範圍的模量。設想了前述楊氏模量之間的範圍，包括例如介於約10 ⁶Pa與10 ¹⁰Pa之間或等於它們的楊氏模量。在一些實施例中，巨囊化裝置包括至少一個親水膜。

巨囊化裝置之框架可由任何適當的生物相容性熱塑性材料形成。如前所述，在一些實施例中，用於框架的適當材料可包括聚醚醚酮(PEEK)。用於框架的適當材料亦可包括但不限於聚碳酸酯、聚氨酯、聚醚醚酮(PEEK)、聚氯乙烯(PVC)、聚(甲醛)、聚(甲基丙烯酸甲酯) (PMMA)、基於熱塑性聚合物的複合物、聚丙烯、氟化乙烯丙烯(FEP)、低密度聚乙烯(LDPE)、高密度聚乙烯(HDPE)、超高密度聚乙烯(UHDPE)、聚己內酯、聚(丙交酯)、聚(乙醇酸)、聚丙交酯-共-乙交酯、乙烯醋酸乙烯酯共聚物、聚醯胺、聚(對苯二甲酸丁二酯)、前述項之組合及/或任何其他適當的熱塑性材料。除在框架中使用熱塑性材料之外，亦設想了其中框架包括經組配來結合至膜的熱塑性部分及另一非熱塑性部分的實施例，因為本揭露不限於完全由熱塑性材料製成的框架。在一些實施例中，用於框架的適當材料包括聚丙烯。在一些實施例中，用於框架的適當材料包括氟化乙烯丙烯(FEP)。在一些實施例中，用於框架的適當材料包括超高密度聚乙烯(UHDPE)。在一些實施例中，用於框架的適當材料包括聚碳酸酯。在一些實施例中，用於框架的適當材料包括聚氨酯。在一些實施例中，用於框架的適當材料包括PVC。在一些實施例中，用於框架的適當材料包括聚(甲醛)。在一些實施例中，用於框架的適當材料包括聚(甲基丙烯酸甲酯(PMMA)。在一些實施例中，用於框架的適當材料包括基於熱塑性聚合物的複合物。在一些實施例中，用於框架的適當材料包括聚丙烯。在一些實施例中，用於框架的適當材料包括LDPE。在一些實施例中，用於框架的適當材料包括HDPE。在一些實施例中，用於框架的適當材料包括聚己內酯。在一些實施例中，用於框架的適當材料包括聚(丙交酯)。在一些實施例中，用於框架的適當材料包括聚(乙醇酸)。在一些實施例中，用於框架的適當材料包括聚丙交酯-共-乙交酯。在一些實施例中，用於框架的適當材料包括乙烯醋酸乙烯酯共聚物。在一些實施例中，用於框架的適當材料包括聚醯胺。在一些實施例中，用於框架的適當材料包括聚(對苯二甲酸丁二酯)。在其他實施例中，用於框架或框架之一部分的適當材料可包括鈦、石墨烯、不銹鋼或表現出足夠剛性以充當巨囊化裝置之框架的其他適當生物相容性材料。

儘管本揭露係關於將一或多個膜結合至巨囊化裝置之框架之方法，但應當理解，本揭露不限於使用用於將一個膜結合至另一個膜或者用於將二或更多個膜結合在一起的任何特定方法。在本文所描述之巨囊化裝置之各種實施例中描述的膜可使用任何適當的結合方法彼此結合，因為本揭露不限於此方式。例如，相鄰膜可使用 環氧樹脂、焊接或其他基於熔合的技術(例如，超音波結合、雷射結合、物理結合、熱結合等)、使用框架或夾具的機械夾持及/或任何其他適當的結合方法。在一個具體實施例中，相鄰膜可使用加熱工具來結合，該加熱工具用於以預定壓力及/或力將二或更多個膜抵靠彼此按壓或撞擊達一定設定熔合時間。

如本文所描述之巨囊化裝置可具有內部體積、外部尺寸及/或其他適當的實體參數之任何適當的組合。例如，由巨囊化裝置之外膜包圍的內部體積可介於40 μL與250 μL之間或等於它們。巨囊化裝置之寬度或最大橫向尺寸亦可介於約20 mm與80 mm之間。另外，為了提供氧向巨囊化裝置之內部中的所要擴散以支援其中所含有的細胞，自裝置之外部至裝置之包括細胞群的內部部分的最大氧擴散距離可小於50 µm、100 µm、150 µm、200 µm、250 µm、300 µm、350 µm、400 µm、450 µm或500 µm。在一些實施例中，自裝置之外部至裝置之包括細胞群的內部部分的最大擴散距離小於500 µm。在一些實施例中，自裝置之外部至裝置之包括細胞群的內部部分的最大擴散距離小於450 µm。在一些實施例中，自裝置之外部至裝置之包括細胞群的內部部分的最大擴散距離小於400 µm。在一些實施例中，自裝置之外部至裝置之包括細胞群的內部部分的最大擴散距離小於350 µm。在一些實施例中，自裝置之外部至裝置之包括細胞群的內部部分的最大擴散距離小於300 µm。在一些實施例中，自裝置之外部至裝置之包括細胞群的內部部分的最大擴散距離小於250 µm。在一些實施例中，自裝置之外部至裝置之包括細胞群的內部部分的最大擴散距離小於200 µm。在一些實施例中，自裝置之外部至裝置之包括細胞群的內部部分的最大擴散距離小於150 µm。在一些實施例中，自裝置之外部至裝置之包括細胞群的內部部分的最大擴散距離為150 µm。在一些實施例中，自裝置之外部至裝置之包括細胞群的內部部分的最大擴散距離介於50 µm與200 µm之間。在一些實施例中，自裝置之外部至裝置之包括細胞群的內部部分的最大擴散距離介於125 µm與175 µm之間。

對應地，總體裝置及/或位於裝置內的內部體積之最大厚度或垂直於最大橫向尺寸的尺寸可小於25 µm、50 µm、100 µm、150 µm、200 µm、250 µm、300 µm、350 µm、400 µm、450 µm或500 µm。在一些實施例中，總體裝置及/或位於裝置內的內部體積之最大厚度或垂直於最大橫向尺寸的尺寸介於250 μm與700 μm之間。在一些實施例中，總體裝置及/或位於裝置內的內部體積之最大厚度或垂直於最大橫向尺寸的尺寸介於250 μm與500 μm之間。在一些實施例中，總體裝置及/或位於裝置內的內部體積之最大厚度或垂直於最大橫向尺寸的尺寸介於400 μm與500 μm之間。在一些實施例中，總體裝置及/或位於裝置內的內部體積之最大厚度或垂直於最大橫向尺寸的尺寸小於500 µm。在一些實施例中，總體裝置及/或位於裝置內的內部體積之最大厚度或垂直於最大橫向尺寸的尺寸為500 μm。

在一些實施例中，框架之最大厚度或垂直於最大橫向尺寸的尺寸可小於或等於4 mm、3 mm、2 mm、1 mm或任何其他適當的厚度。在一些實施例中，框架之最大厚度或垂直於最大橫向尺寸的尺寸可小於或等於4 mm。在一些實施例中，框架之最大厚度或垂直於最大橫向尺寸的尺寸可小於或等於3 mm。在一些實施例中，框架之最大厚度或垂直於最大橫向尺寸的尺寸可小於或等於2 mm。在一些實施例中，框架之最大厚度或垂直於最大橫向尺寸的尺寸可小於或等於1 mm。另外或替代地，在一些實施例中，框架之最大厚度可小於或等於0.5 mm、1 mm、1.5 mm、2 mm或任何其他適當的厚度。在一些實施例中，框架之最大厚度可大於或等於0.5 mm。在一些實施例中，框架之最大厚度可大於或等於1 mm。在一些實施例中，框架之最大厚度可大於或等於1.5 mm。在一些實施例中，框架之最大厚度可大於或等於2 mm。亦設想了介於前述項之間的中間值以及前述項及大於及/或小於前述項的值之組合。例如，在一些實施例中，最大框架厚度可大於或等於0.5 mm且小於或等於4 mm。在一些實施例中，最大框架厚度可大於或等於1.5 mm且小於或等於2.5 mm。

另外，在一些實施例中，框架可包括可經組配來與裝置之一或多個膜結合的框架/膜界面區域。在一些實施例中，框架/膜界面區域可自框架徑向向內延伸，且可具有可與總體框架之最大厚度相同或不同的最大厚度或垂直於裝置之最大橫向尺寸的尺寸。在一些實施例中，最大界面區域厚度可小於最大框架厚度。例如，在一些實施例中，最大界面區域厚度可小於或等於2 mm、1.5 mm、1 mm、0.5 mm或任何其他適當的厚度。在一些實施例中，最大界面區域厚度可小於或等於2 mm。在一些實施例中，最大界面區域厚度可小於或等於1.5 mm。在一些實施例中，最大界面區域厚度可小於或等於1 mm。在一些實施例中，最大界面區域厚度可小於或等於0.5 mm。另外或替代地，在一些實施例中，最大界面區域厚度可大於或等於0.3 mm、0.5 mm、1 mm、1.5 mm或任何其他適當的厚度。亦設想了介於前述項之間的中間值以及前述項及大於及/或小於前述項的值之組合。在一些實施例中，最大界面區域厚度可大於或等於0.3 mm。在一些實施例中，最大界面區域厚度可大於或等於0.5 mm。在一些實施例中，最大界面區域厚度可大於或等於1 mm。在一些實施例中，最大界面區域厚度可大於或等於1.5 mm。例如，在一些實施例中，最大界面區域厚度可大於或等於0.3 mm且小於或等於2 mm。在一些實施例中，最大界面區域厚度可大於或等於0.3 mm且小於或等於0.5 mm。

如上所述，框架/膜界面區域可自框架例如在徑向方向上向內(例如，朝向裝置、裝置之框架及/或(多個)膜之中心)延伸，且可在徑向方向上具有任何適當的寬度。在一些實施例中，框架/膜界面區域之徑向界面區域寬度可小於或等於5 mm、4 mm、3 mm、2 mm或任何其他適當的寬度。在一些實施例中，框架/膜界面區域之徑向界面區域寬度可小於或等於5 mm。在一些實施例中，框架/膜界面區域之徑向界面區域寬度可小於或等於4 mm。在一些實施例中，框架/膜界面區域之徑向界面區域寬度可小於或等於3 mm。在一些實施例中，框架/膜界面區域之徑向界面區域寬度可小於或等於2 mm。另外或替代地，在一些實施例中，界面區域寬度可大於或等於0.75 mm、1 mm、1.5 mm、2 mm或任何其他適當的寬度。在一些實施例中，界面區域寬度可大於或等於0.75 mm。在一些實施例中，界面區域寬度可大於或等於1 mm。在一些實施例中，界面區域寬度可大於或等於1.5 mm。在一些實施例中，界面區域寬度可大於或等於2 mm。亦設想了介於前述項之間的中間值以及前述項及大於及/或小於前述項的值之組合。例如，在一些實施例中，最大界面區域寬度可大於或等於0.75 mm且小於或等於5 mm。在一些實施例中，最大界面區域寬度可大於或等於1.0 mm且小於或等於2.0 mm。另外，儘管在本文描述了徑向寬度，但將瞭解，上述寬度不限於在徑向方向上延伸，因為裝置不限於圓形幾何結構。例如，具有一或多個線性側的裝置可包括具有自線性側垂直向內延伸的寬度的框架/膜界面區域。

此外，在一些實施例中，裝置之外表面積對體積之比率可大於或等於約20 cm ^-1、40 cm ^-1、50 cm ^-1、60 cm ^-1、80 cm ^-1、100 cm ^-1、120 cm ^-1、150 cm ^-1、200 cm ^-1、300 cm ^-1、400 cm ^-1、500 cm ^-1、600 cm ^-1、700 cm ^-1、800 cm ^-1、900 cm ^-1或1000 cm ^-1。在一些實施例中，裝置之外表面積對體積之比率可介於25 cm ^-1與1250 cm ^-1之間。在一些實施例中，裝置之外表面積對體積之比率可介於50 cm ^-1與1000 cm ^-1之間。在一些實施例中，裝置之外表面積對體積之比率可介於100 cm ^-1與500 cm ^-1之間。亦設想了在各種尺寸及參數之任何前述值之間延伸的範圍以及大於及小於上述彼等範圍的範圍。

如貫穿本揭露所描述，複數個結合部分可設置在巨囊化裝置之(多個)膜中。在一些實施例中，各結合部分可以圓的或圓形形狀形成，各自具有結合直徑。在各種實施例中，結合直徑可大於或等於200 μm、500 μm、1000 μm、1500 μm或任何其他適當的距離或直徑。在一些實施例中，結合直徑可大於或等於200 µm。在一些實施例中，結合直徑可大於或等於500 µm。在一些實施例中，結合直徑可大於或等於1000 µm。在一些實施例中，結合直徑可大於或等於1500 µm。另外或替代地，在一些實施例中，結合直徑可小於或等於2000 µm、1500 µm、1000 µm、500 µm或任何其他適當的距離或直徑。在一些實施例中，結合直徑可小於或等於2000 µm。在一些實施例中，結合直徑可小於或等於1500 µm。在一些實施例中，結合直徑可小於或等於1000 µm。在一些實施例中，結合直徑可小於或等於500 µm。亦設想了介於前述項之間的中間值以及前述項及大於及/或小於前述項的值之組合。例如，在一些實施例中，結合直徑可大於或等於200 µm且小於或等於2000 µm。在一些實施例中，結合直徑可大於或等於700 µm且小於或等於800 µm。另外，儘管在本文描述了結合直徑，但將瞭解，上述結合部分之尺寸不限於直徑，因為結合部分不限於圓形幾何結構。例如，在以直線形狀形成的結合部分中，上述尺寸可適用於直線形狀的相對邊之間的距離。

在一些實施例中，可為所要的是，改良巨囊化裝置之血管形成。因此，在某些實施例中，一或多個通孔可形成在位於膜之自裝置之框架徑向向內設置的內部部分內的一或多個結合部分中。此等通孔除圍繞裝置之上表面及下表面生長之外可允許血管系統穿過通孔生長。一或多個通孔可使用雷射剝蝕、機械穿刺、切割或在膜之一或多個結合部分中形成通孔的任何其他適當的方法在膜之結合部分中形成。

在一些實施例中，結合部分之通孔之直徑或垂直於延伸穿過通孔的軸線的其他最大橫向尺寸可大於或等於100 µm、125 µm、150 µm、200 µm、300 µm或任何其他適當的通孔直徑。在一些實施例中，結合部分之通孔之直徑或垂直於延伸穿過通孔的軸線的其他最大橫向尺寸可大於或等於100 µm。在一些實施例中，結合部分之通孔之直徑或垂直於延伸穿過通孔的軸線的其他最大橫向尺寸可大於或等於125 µm。在一些實施例中，結合部分之通孔之直徑或垂直於延伸穿過通孔的軸線的其他最大橫向尺寸可大於或等於150 µm。在一些實施例中，結合部分之通孔之直徑或垂直於延伸穿過通孔的軸線的其他最大橫向尺寸可大於或等於200 µm。在一些實施例中，結合部分之通孔之直徑或垂直於延伸穿過通孔的軸線的其他最大橫向尺寸可大於或等於250 µm。在一些實施例中，結合部分之通孔之直徑或垂直於延伸穿過通孔的軸線的其他最大橫向尺寸可大於或等於300 µm。另外或替代地，在一些實施例中，通孔直徑或垂直於延伸穿過通孔的軸線的其他最大橫向尺寸可小於或等於700 µm、650 µm、600 µm、500 µm、300 µm或任何其他適當的通孔直徑。在一些實施例中，通孔直徑或垂直於延伸穿過通孔的軸線的其他最大橫向尺寸可小於或等於700 µm。在一些實施例中，通孔直徑或垂直於延伸穿過通孔的軸線的其他最大橫向尺寸可小於或等於650 µm。在一些實施例中，通孔直徑或垂直於延伸穿過通孔的軸線的其他最大橫向尺寸可小於或等於600 µm。在一些實施例中，通孔直徑或垂直於延伸穿過通孔的軸線的其他最大橫向尺寸可小於或等於500 µm。在一些實施例中，通孔直徑或垂直於延伸穿過通孔的軸線的其他最大橫向尺寸可小於或等於300 µm。亦設想了介於前述項之間的中間值以及前述項及大於或小於前述項的值之組合。例如，在一些實施例中，通孔直徑或垂直於延伸穿過通孔的軸線的其他最大橫向尺寸可大於或等於250 µm且小於或等於350 µm。在一些實施例中，通孔直徑或垂直於延伸穿過通孔的軸線的其他最大橫向尺寸可大於或等於200 µm且小於或等於400 µm。

另外，在一些實施例中，巨囊化裝置可形成為在兩個相鄰結合部分之間具有任何適當的距離或間距(本文中稱為結合間距)。例如，在一些實施例中，結合間距可大於或等於1 mm、2, mm、3 mm或任何其他適當的間距。在一些實施例中，結合間距可大於或等於1 mm。在一些實施例中，結合間距可大於或等於2 mm。在一些實施例中，結合間距可大於或等於3 mm。另外或替代地，結合間距可小於或等於5 mm、4 mm、3 mm或任何其他適當的結合間距。在一些實施例中，結合間距可小於或等於5 mm。在一些實施例中，結合間距可小於或等於4 mm。在一些實施例中，結合間距可小於或等於3 mm。亦設想了介於前述項之間的中間值以及前述項及大於或小於前述項的值之組合。例如，在一些實施例中，結合間距可大於或等於1 mm且小於或等於5 mm。在一些實施例中，結合間距可大於或等於1 mm且小於或等於1.5 mm。

此外，在一些實施例中，二或更多個膜可在結合周邊處結合在一起，且結合部分可位於結合周邊內。在各種實施例中，結合周邊可以任何適當的形狀形成，該任何適當的形狀包括任何適當的圓形狀、細長形狀、直線形狀、多邊形(例如，五邊形、六邊形、八邊形等)形狀及/或任何其他適當的規則或不規則形狀。在一些實施例中，結合周邊通常可形成為具有直徑的圓。在一些實施例中，結合周邊之直徑或其他最大橫向尺寸可大於或等於1 cm、1.5 cm、2 cm、2.5 cm或任何其他適當的距離或直徑。在一些實施例中，結合周邊之直徑或其他最大橫向尺寸可大於或等於1 cm。在一些實施例中，結合周邊之直徑或其他最大橫向尺寸可大於或等於1.5 cm。在一些實施例中，結合周邊之直徑或其他最大橫向尺寸可大於或等於2 cm。在一些實施例中，結合周邊之直徑或其他最大橫向尺寸可大於或等於2.5 cm。另外或替代地，在一些實施例中，結合周邊之直徑或其他最大橫向尺寸可小於或等於7 cm、6.5 cm、6 cm、5 cm或任何其他適當的距離或直徑。在一些實施例中，結合周邊之直徑或其他最大橫向尺寸可小於或等於7 cm。在一些實施例中，結合周邊之直徑或其他最大橫向尺寸可小於或等於6.5 cm。在一些實施例中，結合周邊之直徑或其他最大橫向尺寸可小於或等於6 cm。在一些實施例中，結合周邊之直徑或其他最大橫向尺寸可小於或等於5 cm。亦設想了介於前述項之間的中間值以及前述項及大於或小於前述項的值之組合。例如，在一些實施例中，結合周邊之直徑或其他最大橫向尺寸可大於或等於1 cm且小於或等於6.5 cm。在一些實施例中，結合周邊之直徑或其他最大橫向尺寸可大於或等於1.5 cm且小於或等於6.5 cm。另外，儘管在本文描述了結合周邊之直徑，但將瞭解，上述結合周邊之尺寸不限於直徑，因為結合周邊不限於圓形幾何結構。例如，在以直線形狀形成的結合周邊中，上述尺寸可適用於直線形狀的相對邊之間的距離。

在一些實施例中，在將膜結合在一起(例如，將第一膜及第二膜之周邊及/或內部部分結合)之後，第一膜及第二膜可用親水材料塗佈及/或經受可能與結合製程不相容的其他處理。在一些實施例中，可為所要的是，包括在巨囊化裝置內的膜中之一或多個係親水的，以促進將細胞加載至巨囊化裝置中且/或促進一或多種流體、生物化合物、治療物、細胞營養物、細胞廢物及/或其他材料流動穿過裝置之膜。此外，當裝置定位在體內時，親水外膜亦可減少纖維化的發生。因此，巨囊化裝置之膜可由親水材料製成且/或用親水塗層處理。適當的親水材料可包括但不限於適當的親水聚合物、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚多巴胺、其任何組合及/或能夠在膜上形成塗層或可由其製成膜的任何其他適當的親水材料。

在一些實施例中，膜及框架之結合表面之均方根(root mean square；RMS)表面粗糙度可大於或等於5 µm、10 µm、15 µm、20 µm、30 µm及/或任何其他適當的RMS表面粗糙度。RMS表面粗糙度亦可小於或等於50 µm、40 µm、30 µm、20 µm、10 µm及/或任何其他適當的表面粗糙度。設想了前述項之組合，包括例如介於5 µm與50 µm之間或等於它們的RMS表面粗糙度。在一些實施例中，表面粗糙度可更佳地介於5 µm與10 µm之間。結合表面之RMS表面粗糙度值可使用基於光學斷層掃描的技術、橫截面結合區域之影像分析及/或使用任何其他適當的技術進行量測。

雖然在上文描述了與巨囊化裝置及其製成材料相關的具體尺寸、參數及關係，但應當理解，設想了大於及小於上述彼等尺寸、參數及關係的尺寸、參數及關係，因為本揭露不限於此方式。因此，視所要應用而定，大小、構造、材料性質及/或相關效能參數之任何適當組合可用於裝置。

視具體應用及所要使用持續時間而定，巨囊化裝置可經組配來在植入對象體內時具有任何適當的疲勞壽命。例如，在一些實施例中，巨囊化裝置可經組配用於植入對象之腹部組織內，在該腹部組織中該巨囊化裝置可在使用期間經受腹部收縮。因此，在一些實施例中，巨囊化裝置之疲勞壽命可大於或等於50,000次循環、60,000次循環、70,000次循環及/或80,000次循環。在一些實施例中，巨囊化裝置之疲勞壽命可大於或等於50,000次循環。在一些實施例中，巨囊化裝置之疲勞壽命可大於或等於60,000次循環。在一些實施例中，巨囊化裝置之疲勞壽命可大於或等於70,000次循環。在一些實施例中，巨囊化裝置之疲勞壽命可大於或等於80,000次循環。在一些實施例中，疲勞壽命亦可小於或等於1,000,000次循環、500,000次循環、200,000次循環、100,000次循環及/或80,000次循環。在一些實施例中，疲勞壽命亦可小於或等於1,000,000次循環。在一些實施例中，疲勞壽命亦可小於或等於500,000次循環。在一些實施例中，疲勞壽命亦可小於或等於200,000次循環。在一些實施例中，疲勞壽命亦可小於或等於100,000次循環。在一些實施例中，疲勞壽命亦可小於或等於80,000次循環。設想了前述範圍之組合，包括例如介於50,000次循環與200,000次循環之間或等於它們的疲勞壽命。亦設想了疲勞壽命大於及小於上述彼等疲勞壽命的裝置，因為本揭露不限於此方式。出於本申請案之目的，巨囊化裝置之疲勞壽命可使用疲勞循環測試在12 N的循環施加負載下判定，該循環施加負載類似於裝置體內植入對象之腹部組織內時可經歷的力。在一些實施例中，使用45 N的循環施加負載、量測雙相中心網格疲勞得到的裝置之疲勞壽命介於1,000次循環與500,000次循環之間。在一些實施例中，使用45 N的循環施加負載、量測雙相中心網格疲勞得到的裝置之疲勞壽命介於10,000次循環與80,000次循環之間。在一些實施例中，使用45 N的循環施加負載、量測雙相中心網格疲勞得到的裝置之疲勞壽命介於40,000次循環與1,000,000次循環之間。

在一些實施例中，巨囊化裝置之隔室內所含有的細胞群可係胰島素分泌細胞群。在一些實施例中，巨囊化裝置之隔室內所含有的細胞群包含異質細胞群。在一些實施例中，細胞群包含衍生自幹細胞衍生細胞的至少一個細胞。在一些實施例中，至少一個細胞係基因修飾細胞。在一些情況下，至少一個細胞經基因工程化，以與未經基因工程化的可比細胞相比降低在植入裝置後對象體內的免疫反應。在一些實施例中，細胞群係能夠進行葡萄糖刺激的胰島素分泌(glucose-stimulated insulin secretion；GSIS)的幹細胞衍生細胞。例如，適當的細胞群可包含胰腺祖細胞、內分泌細胞、β細胞、包括前述項中之一或多種的基質、或其任何組合。此外，基質可包含可合成一或多種生物產品的分離胰島細胞、來自胰腺的分離細胞、來自組織的分離細胞、幹細胞、幹細胞衍生細胞(例如，幹細胞衍生胰島細胞)、誘導多能細胞、分化細胞、轉化細胞或表達系統。在一些實施例中，巨囊化裝置包含幹細胞衍生胰島細胞群。在一些實施例中，幹細胞衍生胰島細胞包含幹細胞衍生β細胞、幹細胞衍生α細胞及/或幹細胞衍生δ細胞。

視特定實施例而定，可將治療有效密度的細胞加載至巨囊化裝置之一或多個隔室中。設置在隔室內的適當細胞密度可大於或等於約1,000個細胞/µL、10,000個細胞/µL、50,000個細胞/µL、100,000個細胞/µL、500,000個細胞/µL、750,000個細胞/µL、1,000,000個細胞/µL及/或任何其他適當的細胞密度。設置在隔室內的適當細胞密度亦可小於或等於約1,000,000個細胞/µL、500,000個細胞/µL、100,000個細胞/µL、50,000個細胞/µL、10,000個細胞/µL及/或任何其他適當的細胞密度。設想了前述項之組合，包括介於約1000個細胞/µL與1,000,000個細胞/µL之間的細胞密度。在一些實施例中，設置在隔室內的細胞密度介於100,000個細胞/µL與1,000,000個細胞/µL之間。在一些實施例中，設置在隔室內的細胞密度介於75,000個細胞/µL與500,000個細胞/µL之間。在一些實施例中，設置在隔室內的細胞密度介於500,000個細胞/µL與1,000,000個細胞/µL之間。在一些實施例中，設置在隔室內的細胞密度介於750,000個細胞/µL與1,000,000個細胞/µL之間。在一些實施例中，設置在隔室內的細胞密度介於750,000個細胞/µL與1,250,000個細胞/µL之間。當然，視所要應用及所使用的細胞類型而定，亦可使用大於及小於上述彼等細胞密度的細胞密度。

轉向圖，進一步詳細描述具體非限制性實施例。應當理解，有關此等實施例描述的各種系統、組件、特徵及方法可單獨及/或以任何所要組合使用，因為本揭露並不僅限於本文所描述之具體實施例。

圖1A至圖1C示出在安裝至框架之前的巨囊化裝置之膜之實施例。如圖所示，膜可包含第一膜層102及第二膜層104。在一些實施例中，第一膜層及/或第二膜層可包含聚合物材料，例如ePTFE。在各種實施例中，第一膜層102及第二膜層104中之各者可係燒結的或未燒結的。第一膜層及第二膜層中之各者亦可包含單個層或多個層。

第一膜層102及第二膜層104可在結合周邊122及位於該結合周邊內的結合部分124處結合在一起。在圖1A中，第二膜層104之頂部表面被示出為具有膜之圍繞膜之周邊延伸的結合周邊122 (例如，第一膜層及第二膜層結合的地方)。結合周邊122可形成設置在第一膜層與第二膜層之間的內部體積，該內部體積經組配來囊封細胞群。在一些實施例中，結合周邊122可完全圍繞膜之周邊延伸；然而，如圖1A所示，結合周邊可具有未結合部分135，例如以接納填充埠且/或與該填充埠配合，細胞群可透過該填充埠引入裝置之內部體積中。如將瞭解，結合周邊122之尺寸可至少部分地界定內部體積之大小。例如，在其中(多個)膜及/或裝置具有大體圓形形狀的實施例中，結合周邊122可具有直徑128，該直徑可至少部分地界定第一膜層與第二膜層之間的內部體積之大小。

在一些實施例中，第一膜層與第二膜層之間的內部體積可包括由膜之各個結合部分形成及/或形成在該等各個結合部分之間的連續互連體積之網路。例如，如圖1C所示，第一膜層102與第二膜層104之間的內部體積可包括形成在結合部分124之間的體積(例如，通道126)之網路。在一些實施例中，內部體積可具有體積厚度136，該體積厚度可係在垂直於裝置之最大橫向尺寸的方向上第一膜層與第二膜層之間的最大距離。如將瞭解，膜之總厚度(例如，總厚度140)可至少部分地視內部體積厚度136以及各膜層之膜層厚度138而定。如本文所描述，可在垂直於裝置之最大橫向尺寸的方向上量測厚度。

如圖所示，結合周邊可自膜之外周邊150徑向向內設置。結合部分124可採用以六邊形陣列跨膜之表面積分佈的結合點之形式。然而，亦可使用此等結合區域之任何適當的形狀、配置、組態及/或間距。例如，如圖1C所示，結合間距142可係相鄰結合部分124之間的距離。另外，在一些實施例中，一或多個結合部分124可包括形成在其中的通孔132。各通孔可具有通孔直徑144。由於自膜之結合周邊徑向向內定位的此等結合區域的存在，形成在膜之間的內部體積一旦處於填充組態(例如，如圖1C所示)便可採用複數個互連通道126之形式，該複數個互連通道對應於膜之在此等結合部分之間延伸的未結合區域。

在一些實施例中，當膜層連接至框架時，未結合部分135可定位且密封在框架之填充埠周圍，使得填充埠與內部體積保持流體連通。在一些實施例中，填充埠可包括在框架中以允許在外部環境與裝置之內部體積之間在至少一個方向上進行流體連通。例如，填充埠可經組配來允許將細胞群引入第一膜層與第二膜層之間的體積中。圖1D至圖1F例示根據一個實施例的包括在巨囊化裝置200之框架202上的填充埠250之一個非限制性實例。填充埠包括穿過填充埠延伸至以上圖1A至圖1C所示的巨囊化裝置之由第一膜層102及第二膜層104形成的內部體積的通孔(未描繪)。

在各種實施例中，框架202可以任何適當的形狀形成，該任何適當的形狀包括任何適當的圓形狀、細長形狀、直線形狀、多邊形(例如，五邊形、六邊形、八邊形等)形狀及/或任何其他適當的規則或不規則形狀。例如，在示出的實施例中，框架202可以大體圓形形狀形成為具有框架直徑214及/或框架厚度220。框架厚度可係框架之橫截面之任何兩個相對表面或點之間的最大厚度。在一些實施例中，框架厚度220可在垂直於框架202及/或裝置200之最大橫向尺寸的方向上進行量測。

另外，在一些實施例中，裝置200可包括可自框架202向內(例如，徑向向內)延伸且可經組配來與裝置之一或多個膜結合的框架/膜界面區域206。例如，如(沿著圖1D之線1F-1F截取的)圖1F之橫截面視圖所示，框架/膜界面區域206可自框架202延伸以提供膜可黏著、機械互鎖、緊固、固定及/或結合至的一或多個表面。框架/膜界面區域可具有其中框架及(多個)膜可彼此共同延伸的界面區域寬度216，該界面區域寬度可係框架202之最內部分與框架/膜界面區域206之最內部分之間的距離。此外，框架/膜界面區域可具有界面區域厚度218，該界面區域厚度可係框架/膜界面區域在垂直於框架202及/或裝置200j之最大橫向尺寸的方向上的厚度。

圖2A及圖2B各自示出巨囊化裝置200。各巨囊化裝置200包括使用黏著劑(圖2A)及利用機械結合區域(圖2B)結合在一起的框架202、膜204及框架/膜界面區域206。如圖所示之框架/膜界面區域206可係巨囊化裝置200之其中膜204及框架202彼此重疊的區域。在一些實施例中且如圖所示，框架/膜界面區域206可圍繞膜204之外周邊之至少一部分設置。例如，框架/膜界面區域206可自裝置之密封內部體積周圍的結合周邊207徑向向外設置。膜204及框架202可在框架/膜界面區域206處聯結在一起。

在一些實施例中，膜可在用所要細胞群填充之前在相對於框架膜中具有鬆弛的情況下安裝至框架。當膜204安裝至框架202時，鬆弛可沿著框架與膜之間的界面累積在某些區中。例如且如圖2A所示，顯著的膜鬆弛累積部208可在黏著劑安裝過程期間形成。鬆弛累積部208可係其中膜204群聚在一起或自身翻折的區。將瞭解，當巨囊化裝置200撓曲或彎曲時，如在使用或植入期間可發生的，應力集中可出現在膜204中、包括此等鬆弛累積部208的區中，這可導致巨囊化裝置200過早失效。

可注意到，圖2B之巨囊化裝置200可具有鬆弛的更均勻分佈且可能沒有顯示出任何可見鬆弛累積部。如將在下文所描述，膜204中鬆弛的均勻分佈可藉由在框架/膜界面區域206處形成機械互鎖區域來達成。在一些實施例中，各機械互鎖區域可包括膜204中的互鎖部、重疊部、折疊部或捲曲部，該等互鎖部、重疊部、折疊部或捲曲部機械鎖定在框架202之塑性或熱塑變形部分內。在此類實施例中，各機械互鎖區域可沿著框架202與膜204之間的界面佔據膜204中鬆弛之一部分。在其中各機械互鎖區域在大小上實質上均勻的實施例中，實質上均勻的機械互鎖區域可沿著框架/膜界面區域206提供鬆弛的實質上均勻分佈。不希望受理論束縛，這可由於一或多個膜在機械互鎖區域內的變形而造成，該等機械互鎖區域沿著框架/膜界面佔據鬆弛之至少一部分。

圖3A至圖3B各自示出在已經將膜自框架202移除之後的框架/膜界面區域之特寫。因為各裝置之膜已經被移除，所以圖3A及圖3B都未描繪完整膜。然而，自圖3A至圖3B移除膜允許更清楚地描繪各裝置中的框架/膜界面區域。圖3A示出其中膜已經使用黏著劑210聯結至框架202的框架/膜界面區域206。圖3B示出其中膜已經使用如本文所揭示之機械結合技術聯結至框架202的框架/膜界面區域206。

如圖3A所示，黏著劑210可易於跨框架/膜界面區域206不均勻地分散或分佈。在一些實施例中，這可導致膜與框架202之間黏著劑結合的不均勻強度，從而導致如上所描述的巨囊化裝置過早失效。

如圖3B所示，複數個機械互鎖區域212可形成在框架/膜界面區域206處。各機械互鎖區域212可在膜與框架之間形成機械鎖定界面。如圖所例示，與圖3A所示之不均勻黏著劑結合相比，本文所揭示之機械結合技術可在框架/膜界面區域206處產生在位置、大小及強度方面更均勻的結合。

圖4A至圖4F描繪如沿著巨囊化裝置之框架/膜界面區域之長度之一部分可看見的框架/膜界面區域206之橫截面。將瞭解，複數個機械互鎖區域可如圖4A至圖4F所示形成，以圍繞巨囊化裝置之膜之外周邊之至少一部分或沿著膜與框架之間的任何其他適當形狀的界面延伸。在一些實施例中，複數個機械互鎖區域可形成巨囊化裝置之設置在巨囊化裝置之兩個相對膜層之間的密封內部體積。例如，複數個機械互鎖區域可形成細胞群可囊封在其內的隔室。

在圖4A中，第一膜層102及第二膜層104覆蓋在框架202上。在一些實施例中，中間材料層210可設置在裝置之一或多個膜與框架之間。此中間材料層可包括熔化溫度介於框架之熔化溫度與一或多個膜之熔化溫度之間的材料。儘管示出的實施例描繪具有兩個膜層的裝置，但同樣將瞭解，如本文所描述之巨囊化裝置可具有任何適當數目的膜層，因為本揭露不限於該方面。

在製造方法之一些實施例中，第一膜層102、第二膜層104、框架202及視情況選用之中間層210可放置在第一模具414與第二模具418之間。在一些實施例中，第一模具414可包含支撐表面432，該支撐表面可抵靠框架202之對應表面設置。在示出的實施例中，為了便於例示，支撐表面432及框架之對應表面被描繪為平坦的。然而，將瞭解，框架可以任何適當的幾何結構形成，且模具可以任何適當的形狀或組態形成為對應於或以其他方式支撐框架。

在一些實施例中，系統可包括經組配來加熱膜與框架之間的界面區域的加熱器。例如，第一模具414可與一或多個加熱器416相關聯。加熱器416可經組配來透過第一模具414或系統之其他適當部分向框架202提供熱量。在一些實施例中，加熱器416可係一或多個電阻加熱器。在一些實施例中，加熱器416可係一或多個電加熱器筒。在一些實施例中，加熱器416可係一或多個雷射加熱器。在一些實施例中，加熱器416可係一或多個輻射加熱器。在一些實施例中，加熱器416可係一或多個電感加熱器。在一些實施例中，加熱器416可係一或多個超音波喇叭。不管使用的具體加熱器如何，加熱器416可將框架202加熱至足以促進框架202塑性變形的溫度，同時將膜層102及104之溫度保持處於低於膜層之熔化溫度及/或燒結溫度的溫度。在此方面，框架202可熱塑變形，而不會更改或損害一或多個膜之與結合區域相鄰的部分之材料性質。

在一些實施例中，第二模具418亦可定位在系統中，使得膜層102及104設置在第一模具202與第二模具之間。例如且如圖所示，第二模具418可與第一模具相反地放置成在膜層之一側上與第一膜層102接觸。第二模具418可經組配來使柔性膜層之一部分變形且使框架之下層部分熱塑變形。膜層及框架的變形可允許形成一或多個機械互鎖區域，如將在下文所描述。

在一些實施例中，可藉由沿著膜/框架界面之長度形成交替的凸起區域及凹入區域來促進複數個機械互鎖區域的形成。因此，第二模具418可包括一或多個鋸齒狀物420或經組配來形成所要凹入部及凸起區域的其他突出部。在具體描繪的實施例中，各鋸齒狀物420可經組配來在將鋸齒狀物420在高於框架之熔化溫度的所要成形溫度下按壓至(多個)膜及框架中時使膜及框架之一部分變形。將瞭解，儘管示出的實施例描繪具有複數個鋸齒狀物420以同時形成多個變形部的第二模具418，但在其他實施例中，單個鋸齒狀物或一組鋸齒狀物可被交替地按壓至膜/框架界面中且沿著膜/框架界面之長度移動，以依序形成結合界面之不同部分。另外，將瞭解，所描繪之實施例的僅在第二模具418中包括鋸齒狀物並不限制其他實施例中鋸齒狀物的放置。例如，在一些實施例中，除示出為在第二模具418上的鋸齒狀物之外或作為該等鋸齒狀物的替代，鋸齒狀物可包括在第一模具414中。

圖4B例示第二模具418相對於第一模具414移動以壓縮模具之間的第一膜層102、第二膜層104及框架202並使其變形。在其中第二模具418包括鋸齒狀物420的實施例中，各鋸齒狀物420或其他突出部可在第一膜層102、第二膜層104及框架202中形成複數個凹入部426及凸起區域427，使得沿著界面之長度之至少一部分存在交替的凸起區域及凹入區域。同樣，此變形可在框架能夠熱塑變形且一或多個膜在變形過程期間保持其結構完整性的溫度下進行。例如，框架材料及膜之至少一部分之溫度可大於框架材料之玻璃轉變溫度及在一些情況下熔化溫度。該溫度亦可至少小於一或多個膜之熔化溫度及在一些情況下燒結溫度或玻璃轉變溫度。同樣，這可允許框架變形，而不會顯著地更改結合區域內及/或與結合區域相鄰的膜之材料性質。

如圖4C所示，亦可使用第三模具422。在一些實施例中，第二模具418可改變為第三模具422。在一些實施例中，在第二模具418已經完成第一變形(例如，藉由如圖所示在框架202及膜層102、104中形成凹入部426)之後，可使用第三模具422來產生第二變形。在一些實施例中，第三模具422可具有與第二模具418不同的幾何結構，以便產生與藉由第二模具產生的第一變形不同的第二變形。例如，第三模具422可包括經組配來使所變形之膜/框架界面之凸起區域427變形的平坦表面424或其他適當形狀的表面。

如圖4D所示，第一模具414及/或第三模具422可移位以壓縮其間的框架202及膜層102、104。當平坦表面424或其他適當形狀的表面被壓縮抵靠框架202及膜層102、104之凸起部分時，凸起區域427可開始折疊至由第二模具418形成的凹入部426中及該等凹入部之頂部上。因此，凸起區域可變形以與界面之凹入區域至少部分地重疊。將瞭解，凹入部及凸起區域可變形而不會形成空隙，因為在變形過程期間可允許凹入部內的任何空氣逸出。

如圖4E所示，當第一模具414及第三模具422繼續朝向彼此壓縮時，框架202及膜層102、104可變形成使得膜之部分被翻折並壓縮在凹入部426與所變形之凸起區域之對應重疊部分之間，以形成機械互鎖區域428。例如且如圖所示，第一膜層102之第一部分102A及第二膜層104之第一部分104A可被壓縮在框架202之對應於凹入區域的第一部分202A與框架202之對應於框架之與凹入區域至少部分地重疊的凸起區域的第二部分202B之間。由於其柔性，一或多個膜(例如，膜層102及104)自此等依序配置的機械互鎖區域且在它們之間延伸出。

應當理解，在以上實施例中，可以任何適當的方式協調各個模具的相對移動。例如，所描繪之模具在各個處理步驟中可一起或單獨地移動，以提供所要相對移動以便壓縮該等模具之間的框架及膜。

圖4F描繪在框架及膜已經結合在一起之後的巨囊化裝置之框架/膜界面區域206。界面區域206可包括複數個機械互鎖區域428，如上所示及所描述。界面區域206可進一步包括一或多個膜之外部表面230，該外部表面由於上述藉由第三模具422進行的第二變形而係實質上平坦的。然而，亦設想了其中膜之與框架相反定位的外部表面沿著膜/界面區域不平坦的實施例。

比較圖4F與圖4A，將瞭解，機械互鎖區域428可促進膜層102、104中鬆弛在整個框架/膜界面區域206中的分佈。具體而言，在各機械互鎖區域428中，膜層102、104可自圖4A所示之平坦組態變形為圖4F之互鎖組態，在該互鎖組態中柔性膜之部分已經被折疊成T狀形狀，使得膜在此區域中的橫截面長度小於機械結合區域沿著膜/框架界面的橫截面長度。換言之，對於沿著框架/膜界面區域206的給定線性長度430，膜與框架之間的界面434之路徑長度可在互鎖組態中比在平坦組態中更大。因此，對於給定線性長度430，互鎖組態與平坦組態相比可利用膜之更大長度，從而將過量膜鬆弛分佈在整個框架/膜界面中。

圖5A至圖5C描繪用於根據本文所揭示之方法製造巨囊化裝置200的結合設備600之各種實施例之示意圖。如圖5A至圖5C中之各者所示，結合設備600可包含複數個模具，包括第一模具414。第一模具414可經組配來保持巨囊化裝置之框架202及/或一或多個膜204。在一些實施例中，第一模具414可包括經組配來保持框架202及/或(多個)膜204抵靠第一模具的保持機構。第一模具414或保持機構可經組配來將框架202及膜204保持處於重疊組態，在該重疊組態中膜204之至少一部分與框架202之至少一部分重疊，如圖所示。例如，在所描繪之實施例中，第一模具414可包括用於向巨囊化裝置200之一或多個部分施加保持吸力的複數個真空埠602。真空埠602中之各者可聯接至真空源(例如，泵、真空管線或其他適當的真空源)。真空埠602可設置在第一模具414上對應於膜204之所要保持位置的位置處，使得第一模具414經組配來將膜204保持處於所要位置及組態。在各種實施例中，吸力可用於保持膜204、框架202或膜及框架二者。儘管所描繪之實施例包括包含真空埠的保持機構，但將瞭解，一些實施例可另外或替代地包括其他保持機構，包括夾子、止動裝置、按扣配件、摩擦配件、螺紋配置、磁性配置、緊固件及/或任何其他適當的保持機構。

結合設備600可進一步包括一或多個加熱器416。例如，一或多個加熱器可併入第一模具414或結合設備之其他適當部分中以向框架施加熱量。具體而言，一或多個加熱器416可加熱第一模具414，該第一模具可將熱量傳遞至框架202以將框架之溫度升高至所要處理溫度。當然，應當理解，一或多個加熱器可併入結合設備之另一部分中且/或可使用任何適當類型的加熱來加熱框架，因為本揭露不限於此方式。

在一些應用中，可為所要的是，將一或多個膜之主動部分(即，一或多個膜之囊封細胞群且材料流動穿過的部分)之溫度保持低於膜之一或多個相鄰部分中之在形成複數個機械互鎖區域期間正結合的部分之溫度。例如，在一些實施例中，可為所要的是，防止巨囊化裝置之一或多個膜204之主動部分的過度加熱，以便實質上防止一或多個膜之主動部分的性質改變。因此，在一些實施例中，結合設備600可經組配來冷卻一或多個膜204之一或多個部分且/或將該一或多個部分與施加至框架202的熱量熱隔離。例如，在所描繪之實施例中，第一模具414可包括一或多個熱屏蔽件604，該一或多個熱屏蔽件可對應於設置在一或多個加熱器與一或多個膜之主動部分之間的絕緣材料、氣隙或其他適當的絕緣組態。

在一個此種實施例中且如圖所示，一或多個熱屏蔽件604 (例如，所描繪之氣隙)可定位在第一模具414之在形成期間框架202抵靠其設置的部分與第一模具之在形成期間膜204抵靠其設置的部分之間。如上所述，在其他實施例中，主動及/或被動冷卻器可與一或多個膜之一或多個部分(例如，一或多個膜之主動部分)熱耦合，以在形成過程期間將熱量自一或多個膜移除，以便將膜之對應部分之溫度保持低於所要操作溫度。此類冷卻器可包括但不限於形成在結構中的冷卻通道、散熱片、熱電冷卻器、液體冷卻裝置、強制環境空氣冷卻裝置、強制冷空氣冷卻裝置、化學冷卻裝置(利用例如液氮、乾冰或其他冷卻劑化學品)、被動冷卻裝置(利用例如冷卻翼片、導熱材料及/或特殊幾何結構)、帕耳帖模組及/或任何其他適當類型的冷卻器。當然，亦設想了其中熱屏蔽件及/或冷卻器並不用於熱隔離一或多個膜之一部分的實施例。

在一些實施例中，第一模具414可視情況經組配來使膜204之一部分變形，以促進膜中鬆弛部在整個框架/膜界面中的均勻分佈。膜204之平面可在膜204平放時被界定，如圖1B所示且如圖5A至圖5C中的線M-M所表示。在一些實施例中，拱頂606可包括在第一模具414中以使膜在膜204及框架202之平面外方向上變形，參見圖5A至圖5B。如藉由將圖5A之實施例與圖5B之實施例進行比較將瞭解，拱頂606 (若包括的話)可具有任何所要幾何結構或曲率，這視實施例而定。例如，增大與更大巨囊化體積相關聯的膜鬆弛之量可與在結合過程期間一或多個膜層之更大拱頂及平面外變形相關聯，參見圖5A及圖5B中的不同拱頂大小。在一些實施例中，圖5A至圖5C之不同實施例之拱頂606可包括如上所描述之溝槽、脊及/或鋸齒狀物。在一些實施例中，圖5A至圖5C之不同實施例之拱頂606可包括溝槽，諸如徑向溝槽。在一些實施例中，圖5A至圖5C之不同實施例之拱頂606可包括脊。在一些實施例中，圖5A至圖5C之不同實施例之拱頂606可包括鋸齒狀物。在另一些實施例中，鋸齒狀物可包括在夾持件(未示出)上，該夾持件可經組配來與結合設備600或其模具組件協作以在巨囊化裝置中產生變形。

在一些實施例中，第一模具414可不包括拱頂606。例如，在圖5C所示之實施例中，代替圖5A及圖5B所示之拱頂，第一模具414可包括平坦表面608。在此類實施例中，溝槽、脊及/或鋸齒狀物仍可包括在第一模具414上。因此，將瞭解，第一模具414可包括任何所要幾何結構，因為本揭露不限於此方面。

結合設備600之複數個模具可進一步包括至少第二模具(未示出；參見圖4A至圖4B或圖7A)及第三模具422。第二模具、第三模具及任何另外的模具中之各者可經組配來在巨囊化裝置中產生不同變形。例如，第二模具可經組配來產生第一變形(例如，以上圖4A至圖4C之凹入部426)，而第三模具可經組配來產生第二變形(例如，以上圖4E至圖4F之機械互鎖區域428)。在圖5A至圖5C之實施例中，第三模具422可包括經組配來產生如上所描述之機械互鎖區域428的平坦表面424。結合設備600之複數個模具可在結合設備600內互換，使得可在單個巨囊化裝置200中產生第一變形及第二變形，而無需將巨囊化裝置200自結合設備600移除。然而，亦設想了其中對具有不同模具的不同結合設備依序執行單獨的形成製程的實施例。

在操作中，巨囊化裝置200可如圖所示抵靠第一模具414定位。可激活真空源以保持膜204及框架202抵靠第一模具424。可激活加熱器416以便向框架202提供熱量，同時熱屏蔽件604可防止來自加熱器406的熱量透過拱頂606過度加熱膜204之相鄰部分。可在箭頭A的方向上按壓第三模具422，以便在框架202及膜204中產生所要變形。使用如上所描述之單個模具或複數個模具，可產生一系列變形，該系列變形可形成將膜204固定至框架202的複數個機械互鎖區域。

作為形成及結合製程之一部分，可為所要的是，將相鄰膜層密封在一起以形成細胞群可引入其中的密封內部腔。圖6示出用於製造巨囊化裝置200的結合設備600之修改。此實施例實質上類似於5A至圖5C之實施例。然而，密封模具436可經組配來在自框架202徑向向內設置的區域中結合一或多個膜204之相鄰層。例如，此種實施例可用於如關於圖1A至圖1B所描述在膜之層之間形成結合部分，包括結合周邊，該等結合部分至少部分地圍繞巨囊化裝置之密封內部體積之周邊延伸，以在膜204內形成用於容納細胞群的一或多個隔室。

在示出的實施例中，加熱器諸如所例示之超音波喇叭702或其他適當的加熱器可操作性地聯接至密封模具436及/或第一模具414。在操作期間，加熱器可加熱膜之壓縮在第一模具與密封模具之間的部分，以在膜層被壓縮在第一模具與密封模具之間時促進結合一或多個膜204之層。在此實施例中使用超音波喇叭可允許以足夠的精度施加能量，以允許在膜204之所要區中形成結合，而不會損害膜204在其他區中的材料性質。然而，將瞭解，熱量可使用任何適當的加熱器施加以結合膜層。

圖7A至圖7B描繪根據本揭露之模具之兩個實施例。在一些實施例中，模具之大小及形狀可經設定成在朝向對應模具按壓時接納對應模具之一部分。例如，在以上所示之實施例中，第一模具418及第二模具422之大小及形狀可經設定成接納第一模具之如圖5A至圖6所示至少部分地延伸至該模具中的拱頂或其他幾何結構。在一些實施例中，這可對應於具有圓柱形管狀形狀的模具，且通道在軸向方向上至少部分地穿過模具延伸。在形成期間朝向巨囊化裝置取向的各模具之頂部表面可經組配來在巨囊化裝置之框架及/或膜中產生所要變形。在一些實施例中，第一模具418可包括具有複數個鋸齒狀物420以便在如上所描述之巨囊化裝置中產生複數個凹入部的頂部表面，參見圖7A。在一些實施例中，第二模具422可包括平坦表面424，以便進一步產生如上所描述之機械互鎖區域，參見圖7B。

雖然本文所描述之某些實施例設想使用多個模具，但將瞭解，視巨囊化裝置中的所要變形而定，可僅使用單個模具來達成該所要變形。例如，可控制模具(其可對應於用於使框架及膜變形的任何結構)之位置及/或取向以產生所要變形組，以便在框架與一或多個膜之間產生結合。

圖8描繪示出根據本揭露之製造巨囊化裝置之方法之一個實施例的流程圖。在步驟802處，可對準膜以使該膜與巨囊化裝置之框架之對應部分至少部分地重疊。一或多個膜及框架之重疊部分可包括待結合之所要框架/膜界面區域。在步驟804處，可加熱巨囊化裝置或其一部分以促進變形。例如，巨囊化裝置之框架可直接或間接地加熱至大於框架之玻璃轉變溫度及在一些實施例中熔化溫度的溫度。如前所述，此溫度可小於一或多個膜之熔化溫度，及在一些情況下小於燒結溫度。在步驟806處，可使一或多個柔性膜變形，且可使框架熱塑變形，以便沿著膜/框架界面之至少一部分及在一些情況下整個長度形成複數個交替的凹入區域及凸起區域。可使框架及一或多個膜之凸起區域變形，以與凹入區域至少部分地重疊且壓縮所變形之框架之相對部分之間的一或多個膜之一部分，以形成沿著膜/框架界面之長度設置的複數個機械互鎖區域。 實例：有利的植入及外植耐久性測試以及結合界面失效減輕及細胞生存力無降低

如上所述，膜與框架之間的強的、牢固的及/或耐久的結合可藉由本文所描述之機械互鎖結合來達成，而不會顯著地影響周圍組織細胞的生存力，反而對細胞生存力具有正面影響。例如，將使用機械互鎖區域製造的巨囊化裝置連同代替機械結合使用黏著劑結合製造的類似裝置植入迷你豬中。在6個月駐留時間之後，將所有裝置移除。觀察到所有裝置保持完整，從而證實本文所描述之機械互鎖區域之 體內耐久性。然後判定周圍組織細胞的生存力，且使各裝置經受附加疲勞測試。

如圖9所示，機械結合裝置的細胞生存力與黏著劑結合裝置的生存力類似，且在機械結合裝置中略有改良。如圖10所示，機械結合裝置之耐久性與黏著劑結合裝置相比取得顯著改良，且觀察到顯著更高的失效循環。此外，參考圖11A至圖11B，機械結合裝置200B中的失效限於膜204B，如膜失效204F所示。膜204B與框架202B之間的機械互鎖界面耐受疲勞測試。相反，黏著劑結合裝置200A在膜204A處及膜204A與框架202A之間的界面區域206A處均失效，如膜失效204F及界面失效206F分別所示。在界面失效206F處，觀察到黏著劑210A已經自界面區域206A脫結。

鑒於上述，將瞭解，本文所描述之機械互鎖區域可顯著地減輕可存在於其他結合技術中的失效模式。具體而言，本文所描述之機械互鎖可減輕失效諸如在膜與框架之間的界面處的脫結。此外，此等益處可在對裝置內的細胞生存力無顯著負面影響或在對細胞生存力有正面影響的情況下獲得。 實例：降低的免疫反應

此外，如上所述，與黏著劑結合的類似裝置相比，本文所描述之機械互鎖區域可導致免疫反應降低。例如，機械結合裝置及黏著劑結合裝置各自在巨噬細胞極化測定中進行評估，以判定由各裝置引起的促炎細胞因子分泌之水準。將THP-1巨噬細胞接種在各裝置上，且在6天之後量測由巨噬細胞分泌的20種不同促炎細胞因子之水準。如圖12所示，與黏著劑結合裝置相比，回應於機械結合裝置而在大多數細胞因子中觀察到減少的表達，其中對於機械結合裝置，大部分的細胞因子顯示出顯著減少的表達。這表明與黏著劑結合的類似裝置相比，機械結合裝置導致免疫反應降低。

雖然已經結合各種實施例及實例描述了本教導，但並不意欲將本教示限於此類實施例或實例。相反，如熟悉此項技術者將瞭解，本教示涵蓋各種替代、修改及等同物。因此，前述描述及圖式僅作為實例。

1B-1B:線 1F-1F:線 102:第一膜層 102A:第一膜層之第一部分 102B:第一膜層之第二部分 104:第二膜層 104A:第二膜層之第一部分 104B:第二膜層之第二部分 122:結合周邊 124:結合部分 126:通道 128:未結合部分 132:通孔 135:未結合部分 136:內部體積厚度 138:各膜層之膜層厚度 140:膜之總厚度 142:結合間距 144:通孔直徑 150:膜之外周邊 200:巨囊化裝置 200A:黏著劑結合裝置 200B:機械結合裝置 202:框架 202A:框架之第一部分/框架 202B:框架之第二部分 204:膜 204A:膜 204B:膜 204F:膜失效 206:框架直徑 206A:膜與框架之間的界面區域 206F:界面失效 207:結合周邊 208:膜鬆弛累積部 210:黏著劑/中間材料層/中間層 210A:黏著劑 212:機械互鎖區域 214:框架直徑 216:界面區域寬度 218:界面區域厚度 220:框架厚度 230:膜之外部表面 250:填充埠 414:第一模具 416:加熱器 418:第二模具 420:鋸齒狀物 422:第三模具 424:平坦表面 426:凹入部 427:凸起區域 428:機械互鎖區域 430:給定線性長度 432:支撐表面 434:膜與框架之間的界面 436:密封模具 600:結合設備 602:真空埠 604:熱屏蔽件 606:拱頂 608:平坦表面 702:超音波喇叭 802,804,806,808:方法步驟 A:箭頭 M-M:線

隨附圖式並不意欲按比例繪製。在圖式中，各圖中例示的各相同或幾乎相同的部件可由相似標號表示。出於清楚的目的，並非每個部件都可在每個圖式中進行標記。在圖式中： 圖1A係根據一個實施例的在安裝至框架之前的巨囊化裝置之膜的頂視圖； 圖1B係例如如沿著圖1A之線1B-1B截取的巨囊化裝置之膜之實施例的橫截面側視圖； 圖1C係例如如沿著圖1A之線1B-1B截取的處於填充組態的巨囊化裝置之膜之一部分之實施例的橫截面側視圖； 圖1D係根據一個實施例的在安裝至一或多個相關聯膜之前的巨囊化裝置之框架的頂視圖； 圖1E係根據一個實施例的在安裝至一或多個相關聯膜之前的巨囊化裝置之填充埠的特寫頂視圖； 圖1F係例如如沿著圖1D之線1F-1F截取的巨囊化裝置之框架的橫截面側視圖； 圖2A係巨囊化裝置之使用黏著劑安裝至框架的膜的頂視圖； 圖2B係根據一個實施例的巨囊化裝置之使用如本文所揭示之機械結合技術安裝至框架的膜的俯視圖； 圖3A係根據一個實施例的巨囊化裝置之框架/膜界面的特寫頂視圖，其中膜使用黏著劑附接至框架且隨後被移除； 圖3B係根據一個實施例的巨囊化裝置之框架/膜界面的特寫頂視圖，其中膜使用如本文所揭示之機械結合技術附接至框架且隨後被移除； 圖4A係示出用於在框架與膜之間產生機械結合的製程之一個實施例在產生結合時的第一步驟處的示意圖； 圖4B係示出圖4A之製程在產生結合時的第二步驟處的示意圖； 圖4C係示出圖4A之製程在產生結合時的第三步驟處的示意圖； 圖4D係示出圖4A之製程在產生結合時的第四步驟處的示意圖； 圖4E係示出圖4A之製程在產生結合時的第五步驟處的示意圖； 圖4F係示出藉由圖4A至圖4E之製程產生的機械結合的示意圖； 圖5A係根據一個實施例的用於製造巨囊化裝置的結合設備的示意圖； 圖5B係根據另一實施例的用於製造巨囊化裝置的結合設備的示意圖； 圖5C係根據另外的實施例的用於製造巨囊化裝置的結合設備的示意圖； 圖6係根據另一實施例的用於製造巨囊化裝置的結合設備的示意圖； 圖7A係根據一個實施例的用於製造巨囊化裝置的結合設備之第一模具的示意性透視圖； 圖7B係根據另一實施例的用於製造巨囊化裝置的結合設備之第二模具的示意性透視圖； 圖8係描繪根據一個實施例的製造巨囊化裝置之方法的流程圖； 圖9係示出根據一些實施例的對黏著劑結合巨囊化裝置及機械結合巨囊化裝置二者執行的細胞生存力測試之結果的條形圖； 圖10係示出根據一些實施例的對黏著劑結合巨囊化裝置及機械結合巨囊化裝置二者執行的疲勞測試之結果的條形圖； 圖11A係在疲勞測試之後的黏著劑結合巨囊化裝置之一個實施例之影像； 圖11B係在疲勞測試之後的機械結合巨囊化裝置之一個實施例之影像；且 圖12係示出根據一些實施例的對黏著劑結合巨囊化裝置及機械結合巨囊化裝置二者執行的巨噬細胞極化測定之結果的圖。

200:巨囊化裝置

202:框架

204:膜

206:框架直徑

207:結合周邊

Claims (44)

1. 一種製造一巨囊化裝置之方法，該方法包含： 將該巨囊化裝置之一或多個膜與該巨囊化裝置之一框架對準，使得該一或多個膜之一部分與該框架之一部分至少部分地重疊；及 使該一或多個膜之該部分變形且使該框架之該部分熱塑變形以形成該一或多個膜及該框架之複數個機械互鎖區域。
2. 如請求項1之方法，其中該複數個機械互鎖區域圍繞該一或多個膜之一周邊之至少一部分延伸。
3. 如前述請求項中任一項之方法，其中該複數個機械互鎖區域至少部分地圍繞設置在該一或多個膜之兩個層之間的一密封內部體積延伸。
4. 如請求項3之方法，其中該密封內部體積經組配來囊封一細胞群。
5. 如前述請求項中任一項之方法，其進一步包含：加熱該一或多個膜及該框架中之至少一者。
6. 如前述請求項中任一項之方法，其中使該一或多個膜之該部分變形及使該框架之該部分熱塑變形包含： 形成該一或多個膜及該框架之交替的凹入部分及凸起部分；及 使該一或多個膜及該框架之該等凸起部分變形以與該一或多個膜及該框架之該等凹入部分至少部分地重疊，以便形成該複數個機械互鎖區域。
7. 如前述請求項中任一項之方法，其中該一或多個膜包含選自以下的一或多種材料：聚氯乙烯(PVC)、聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚苯乙烯(PS)、聚四氟乙烯(PTFE)、膨體聚四氟乙烯(ePTFE)、聚氨酯(PU)、聚醯胺(尼龍)、聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚醚碸(PES)、聚醚醯亞胺(PEI)、聚偏二氟乙烯(PVDF)、聚己內酯(PCL)、聚(乳酸共乙醇酸) (PLGA)、聚-L-丙交酯(PLLA)、聚丙烯腈(PAN)及靜電紡絲PAN/PVC。
8. 如前述請求項中任一項之方法，其中該一或多個膜中之至少一個包含ePTFE。
9. 如前述請求項中任一項之方法，其中該框架包含一熱塑性材料。
10. 如請求項9之方法，其中該框架包含選自以下的一或多種材料：聚碳酸酯、聚氨酯、聚醚醚酮(PEEK)、聚氯乙烯(PVC)、聚(甲醛)、聚(甲基丙烯酸甲酯) (PMMA)、基於熱塑性聚合物的複合物、聚丙烯、氟化乙烯丙烯(FEP)、低密度聚乙烯(LDPE)、高密度聚乙烯(HDPE)、超高密度聚乙烯(UHDPE)、聚己內酯、聚(丙交酯)、聚(乙醇酸)、聚丙交酯-共-乙交酯、乙烯醋酸乙烯酯共聚物、聚醯胺、聚(對苯二甲酸丁二酯)、鈦、石墨烯及不銹鋼。
11. 如前述請求項中任一項之方法，其中該框架包含聚醚醚酮(PEEK)。
12. 如請求項9之方法，其中該框架包含氟化乙烯丙烯(FEP)。
13. 如前述請求項中任一項之方法，其中該一或多個膜包括一第一膜及設置在該第一膜上的一第二膜。
14. 如請求項13之方法，其中該第一膜係燒結的。
15. 如請求項14之方法，其中該第二膜係未燒結的。
16. 如請求項14之方法，其中該第二膜係燒結的。
17. 如前述請求項中任一項之方法，其中該方法不包含一黏著劑。
18. 如前述請求項中任一項之方法，其中該巨囊化裝置包含一填充埠。
19. 一種巨囊化裝置，其包含： 一或多個膜，該一或多個膜包括經組配來囊封一細胞群的一密封內部體積； 一框架，其中該一或多個膜設置在該框架上；及 該一或多個膜及該框架之複數個機械互鎖區域，該複數個機械互鎖區域圍繞該一或多個膜之一周邊之至少一部分延伸。
20. 如請求項19之裝置，其中該複數個互鎖區域包括該一或多個膜及該框架之交替的凹入部分及凸起部分，其中該一或多個膜及該框架之該等凸起部分與該一或多個膜及該框架之該等凹入部分至少部分地重疊。
21. 如請求項19-20中任一項之裝置，其中該一或多個膜包含選自以下的一或多種材料：聚氯乙烯(PVC)、聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚苯乙烯(PS)、聚四氟乙烯(PTFE)、膨體聚四氟乙烯(ePTFE)、聚氨酯(PU)、聚醯胺(尼龍)、聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚醚碸(PES)、聚醚醯亞胺(PEI)、聚偏二氟乙烯(PVDF)、聚己內酯(PCL)、聚(乳酸共乙醇酸) (PLGA)、聚-L-丙交酯(PLLA)、聚丙烯腈(PAN)及靜電紡絲PAN/PVC。
22. 如請求項19-21中任一項之裝置，其中該一或多個膜中之至少一個包含ePTFE。
23. 如請求項19-22中任一項之裝置，其中該框架包含一熱塑性材料。
24. 如請求項23之裝置，其中該框架包含選自以下的一或多種材料：聚碳酸酯、聚氨酯、聚醚醚酮(PEEK)、聚氯乙烯(PVC)、聚(甲醛)、聚(甲基丙烯酸甲酯) (PMMA)、基於熱塑性聚合物的複合物、聚丙烯、氟化乙烯丙烯(FEP)、低密度聚乙烯(LDPE)、高密度聚乙烯(HDPE)、超高密度聚乙烯(UHDPE)、聚己內酯、聚(丙交酯)、聚(乙醇酸)、聚丙交酯-共-乙交酯、乙烯醋酸乙烯酯共聚物、聚醯胺、聚(對苯二甲酸丁二酯)、鈦、石墨烯及不銹鋼。
25. 如請求項24之裝置，其中該框架包含聚醚醚酮(PEEK)。
26. 如請求項24之裝置，其中該框架包含氟化乙烯丙烯(FEP)。
27. 如請求項19-26中任一項之裝置，其中該一或多個膜包括一第一膜及設置在該第一膜上的一第二膜。
28. 如請求項27之裝置，其中該第一膜係燒結的。
29. 如請求項28之裝置，其中該第二膜係未燒結的。
30. 如請求項28之裝置，其中該第二膜係燒結的。
31. 如請求項29-30中任一項之裝置，其中該裝置不包含一黏著劑。
32. 如請求項19-31中任一項之裝置，其中該裝置包含一填充埠。
33. 一種用於製造一巨囊化裝置的結合設備，該結合設備包含： 一保持機構，該保持機構經組配來選擇性地將該巨囊化裝置之一框架及該巨囊化裝置之一或多個膜保持處於一重疊組態，在該重疊組態中該一或多個膜之至少一部分與該框架之至少一部分重疊； 一加熱器，該加熱器經組配來加熱該框架之至少該部分；及 一或多個模具，該一或多個模具經組配來使該一或多個膜之該部分變形且使該框架之該部分熱塑變形以形成該一或多個膜及該框架之複數個機械互鎖區域，該複數個機械互鎖區域圍繞該一或多個膜之一周邊之至少一部分延伸。
34. 如請求項33之結合設備，其中該保持機構經組配來保持該框架及該一或多個膜抵靠該一或多個模具中之一第一模具。
35. 如請求項34之結合設備，其中該第一模具經組配來使該一或多個膜之一內部部分在該一或多個膜之一平面外方向上變形。
36. 如請求項35之結合設備，其中該第一模具包括經組配來使該一或多個膜之該內部部分在該平面外方向上變形的一拱頂。
37. 如請求項36之結合設備，其中該拱頂包括經組配來分佈該一或多個膜中的鬆弛的徑向溝槽。
38. 如請求項34-37中任一項之結合設備，其中該第一模具經組配來聯接至一真空源以經由一吸力保持該一或多個膜抵靠該第一模具。
39. 如請求項34-38中任一項之結合設備，其中該一或多個模具包括具有一鋸齒形表面的一第二模具，該鋸齒形表面經組配來使該一或多個膜之該部分變形且使該框架之該部分抵靠該第一模具熱塑變形，以形成該一或多個膜及該框架之交替的凹入部分及凸起部分。
40. 如請求項39之結合設備，其中該一或多個模具包括一第三模具，該第三模具經組配來使該一或多個膜及該框架之該等凸起部分變形以與該一或多個膜及該框架之該等凹入部分至少部分地重疊，以便形成該複數個機械互鎖區域。
41. 如請求項33-40中任一項之結合設備，其中該加熱器係選自以下的至少一者：一電阻加熱器、一超音波喇叭、一電加熱器筒、一雷射加熱器、一輻射加熱器或一電感加熱器。
42. 如請求項33-41中任一項之結合設備，其進一步包含：一熱屏蔽件及/或一冷卻器，該熱屏蔽件及/或該冷卻器經組配來在形成該複數個機械互鎖區域期間將該一或多個膜之一主動部分之一溫度保持低於該一或多個膜之該部分之一溫度。
43. 如請求項33-42中任一項之結合設備，其中該複數個機械互鎖區域形成一密封內部體積。
44. 如請求項43之結合設備，其中該密封內部體積經組配來囊封一細胞群。