CN113679852A - 一种水溶性主客体复合物及其制备与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种水溶性主客体复合物及其制备与应用，它主要是将水溶性柱芳烃作为大环载体，与抗癌药白消安作用，进而极大增加其稳定性，降低其水解率，并且提升其水溶性。本发明的优点是：水溶性柱芳烃的原料可商业购得，合成简便，产率高，稳定抗癌药的操作简便，稳定效果好，在极大抑制其水解率的同时，提高了其水溶性，有望解决白消安药物的水解性问题，在白血病治疗，降低毒副作用等方面具有广阔的应用前景。

Description

一种水溶性主客体复合物及其制备与应用
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，涉及超分子大环水溶性柱芳烃在稳定抗癌药物白消安并增加其水溶性的应用。
背景技术
白血病是一种威胁着人类健康的恶性疾病，其中慢性粒细胞性白血病是一种多发于中年人血液系统的恶性肿瘤，有该疾病的患者在患病后会产生大量的中性粒细胞，这些粒细胞会在骨髓内发生积聚，从而影响机体的正常造血功能，导致患者贫血、感染、甚至死亡。白消安（英文名Busulfan）是治疗慢性粒细胞性白血病的主要化疗药物，缓解率可达80-90%，其主要成分是1, 4-丁二醇二甲磺酸酯，但是在使用过程中，白消安存在溶解度差且易降解的问题，进而削弱治疗效果。因此，提高白消安的溶解度和溶液稳定性非常重要。
水溶性柱芳烃CP5A是柱芳烃的一种衍生物，主要作为一种大环主体用于主客体识别研究。超分子大环主体具有独特的空腔结构和键合能力，利用水溶性大环分子提高白消安的溶解度和溶液稳定性具有重要理论意义和应用价值。经检索尚未见相关文献的报道。
发明内容
本发明的目的是针对白血病治疗药物白消安易于水解且水溶性差这一实际问题，以及有效的增溶剂和稳定剂仍然不多这一现实需求，开发了一种方法，成功的制备了一种水溶性主客体复合物，实现了对白消安水溶性和稳定性的大幅提高。
为实现上述目的，本发明公开了如下的技术方案：
一种水溶性主客体复合物，其特征在于具有如式(Ⅰ)所示的结构：
Figure 333278DEST_PATH_IMAGE001
本发明进一步公开了如上所述水溶性主客体复合物的制备方法，其特征在于：将水溶性柱芳烃（CP5A）溶解在水中，配置成(0.1-8)×10-4mol/L的溶液，将0.2-1当量的抗癌药白消安固体加入上述溶液中，将温度保持在0-25℃，搅拌或超声10-60分钟使其溶解，得到的就是水溶性主客体复合物的溶液。
所述的制备方法路线如下：
Figure 479089DEST_PATH_IMAGE002
本发明更进一步公开了所述水溶性主客体复合物在稳定抗癌药物白消安方面的应用；所述的稳定抗癌药物指的是：提高白消安的水溶性同时增加其稳定性。实验结果显示：本发明针对白血病治疗药物白消安易于水解且水溶性差这一实际问题，以及有效的增溶剂和稳定剂仍然不多这一现实需求，成功的制备了一种水溶性主客体复合物，这种复合物能够将白消安的24天水解率由90.7%降低至25.2%，在水中的溶解度提高50倍，实现了对白消安水溶性和稳定性的大幅提高。
附图说明
图1：白消安、水溶性柱芳烃以及主客体复合物的核磁图；
图2：白消安自身以及在主客体复合物中的水解核磁图；
图3：白消安自身以及在主客体复合物中的水解率随时间变化曲线。
具体实施方式
以下结合附图对本发明涉及的水溶性主客体复合物及其制备与应用做详细阐述，但本发明不仅受限于下述实施例。为了使公众对本发明有充分的了解，在本发明优选实施例中详细说明了具体细节。本发明所用到的原料均可商业购得，对于未报道的化合物要求了权利保护公开了制备方法，已报道的化合物，在说明书中加以阐述并添加引用文献，特此说明。
实施例1
水溶性主客体复合物的合成
将水溶性柱芳烃（CP5A）溶解在水中，配置成8×10-4mol/L的溶液，将0.5当量的抗癌药白消安固体加入上述溶液中，将温度保持在25℃，搅拌或超声30分钟使其溶解，得到的就是水溶性主客体复合物的溶液
水溶性主客体复合物的合成路线如下：
Figure 103974DEST_PATH_IMAGE003
所述的水溶性柱芳烃（CP5A）和白消安结构如下：
Figure 914804DEST_PATH_IMAGE004
水溶性柱芳烃（CP5A）根据文献（Ogoshi, T.; Hashizume, M.; Yamagishi, T.Chem. Commun. 2010, 46, 3708–3710.）合成得到，白消安由商业购得。
水溶性主客体复合物的核磁数据如下：
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.07 (s, 10H), 6.75 (s, 10H), 4.52 (dd, 20H),4.27 (s, 20H), 3.91 (d, 20H), 3.14 (s, 6H), 2.09 (s, 4H), -1.65 (s, 4H)。
实施例2
水溶性主客体复合物在稳定抗癌药物白消安方面的应用。
如图1，将水溶性柱芳烃（CP5A）加入白消安中，可以明显看到，客体白消安亚甲基上的氢向高场分别移动了2.3 和3.6 ppm，甲基氢也向高场移动了0.1 ppm，说明白消安的丁基部分被包结进了主体CP5A 的空腔之中。同时，水溶性柱芳烃上的氢分别向低场移动了0.3、0.2 和0.1 ppm，进一步说明生成了主客体复合物。如图2和3，通过核磁监控，我们发现，白消安自身在水溶液中会迅速水解成四氢呋喃和甲基磺酸，24天之后，90.7%的白消安发生了水解。而对于复合物，同样的时间，只有25.2%的白消安发生水解，说明在水溶性主客体复合物中，白消安的水解被显著抑制，稳定性大幅提升。这种显著提高的稳定性不仅能够使白消安发挥出应有的药效，还能避免为了对抗水解而多服用的药物，减少副作用。此外，溶解度测试表明，在室温下（25℃），白消安的溶解度只有0.024 mg/mL，按照常规化疗用药标准，成人每日量多达8 mg，完全溶解需要333 mL水；而经过水溶性柱芳烃包结生成复合物之后，其溶解度提升至1.25 mg/mL，实现52倍的增加，同样8 mg的白消安药物，只需要6 mL水即可完全溶解。

Claims (3)

1.一种水溶性主客体复合物，其特征在于，具有如式(Ⅰ)所示的结构：
Figure 696037DEST_PATH_IMAGE001
（I）。
2.权利要求1所述水溶性主客体复合物的制备方法，其特征在于按如下步骤进行：
将水溶性柱芳烃（CP5A）溶解在水中，配置成(0.1-8)×10-4mol/L的溶液，将0.2-1当量的抗癌药白消安固体加入上述溶液中，将温度保持在0-25℃，搅拌或超声10-60分钟使其溶解，得到水溶性主客体复合物的溶液；
所述的水溶性柱芳烃（CP5A）和白消安结构如下：
Figure 765493DEST_PATH_IMAGE002
。
3.权利要求1所述水溶性主客体复合物在稳定抗癌药物白消安方面的应用；所述的稳定抗癌药物指的是：提高白消安的水溶性同时增加其稳定性。
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