CN113666982A - 一种基于生物酶法合成熊去氧胆酸的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物制药领域，具体涉及一种基于生物酶法合成熊去氧胆酸的纯化方法，有(1)熊去氧胆酸粗提取；(2)熊去氧胆酸三乙胺盐的制备；(3)熊去氧胆酸三乙胺盐的水解三个步骤，采用硅藻土和氯化钙混合物粗提取后在与三乙胺成盐，水解得到熊去氧胆酸，采用该技术得到的熊去氧胆酸纯化收率可以达到85％以上，得到的纯化后的熊去氧胆酸纯化在99.9％以上。综合成本较低，符合工业生产原则。
Description
技术领域
本发明属于生物制药领域，具体涉及一种基于生物酶法合成熊去氧胆酸的纯化方法。
背景技术
熊去氧胆酸(Ursodeoxycholic acid，UDCA)化学名称为3α,7β-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸，与鹅去氧胆酸的分子式相同，立体结构不同，是甾体类化合物，CAS 登录号：83-39-4,分子式：C24H40O，分子量392.57。主要用于不宜手术治疗的胆固醇型胆结石，尤其是胆囊功能基本正常、结石直径在15mm以下、透X线、非钙化型的浮动胆固醇结石的治愈率高。对中毒性肝炎、胆囊炎、原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁淤积性肝硬化也有一定的治疗效果。提高α-干扰素治疗慢性丙型肝炎的疗效，随着对熊去氧胆酸的深入研究，熊去氧胆酸的临床应用越来越广泛，市场需求量越来越大。
熊去氧胆酸天然来源是取活熊胆或熊胆汁，方法操作较为复杂，并且违背人文道义和动物保护原则，为此熊去氧胆酸人工合成研究具有重要价值和意义，目前熊去氧胆酸有化学合成和生物酶催化合成，但不管化学法还是生物酶催化大部分都是由鹅去氧胆酸(CDCA)为原料，经过氧化得到7-酮基石胆酸中间体，然后再还原得到UDCA，生物酶催化合成路线如下：
其中鹅去氧胆酸在氧化为7-酮基石胆(7K)和还原成熊去氧胆酸时都会有部分原料未反应完，并且CDCA原料当中也携带其他胆酸类杂质，如胆酸、别胆酸和异鹅去氧胆酸，都会残留到熊去氧胆酸成品，影响熊去氧胆酸质量，因此通过纯化分离杂质对于提高熊去氧胆酸质量至关重要。
有专利采用乙酸乙酯选择性地从含有熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸的混合物中溶解除去鹅去氧胆酸等杂质。但是由于两种胆酸在乙酸乙酯中的溶解度都不大, 所以实际生产大量的乙酸乙酯才能将鹅去氧胆酸从熊去氧胆酸混合物中充分分离出来。总体来说,以乙酸乙酯作为溶剂，单位溶剂的生产能力较低,溶剂用量大，后续的溶剂回收步骤能耗巨大。
发明内容
基于背景技术中提到的问题，本发明拟提供一种收率在8.5成以上，得到纯化后的熊去氧胆酸纯化在99.9％以上的工艺。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种基于生物酶法合成熊去氧胆酸的纯化方法，由以下步骤组成：
(1)熊去氧胆酸粗提取：
取生物酶反应后的熊去氧胆酸与蛋白酶的混合物投入反应瓶中，加入甲醇，搅拌升温至50～60℃，维持温度1～2h，加入氯化钙和硅藻土混合物，50～60℃下搅拌1～2h，过滤，用热的甲醇洗滤饼，将滤液浓缩，然后滴加1倍体积的水，在 50～60℃维持1～2h，然后降温至5～10℃，过滤，将湿品烘干，得到熊去氧胆酸粗品；
(2)熊去氧胆酸三乙胺盐的制备：
将熊去氧胆酸粗品加入到丙酮中，搅拌升温至40～50℃，维持温度1～2h，然后缓慢加入等物质的量的三乙胺，升温至55℃～60℃回流反应1～2h，然后缓慢将至5～10℃，搅拌2h，过滤，冷丙酮洗涤滤饼，得到湿品熊去氧胆酸三乙胺盐；
(3)熊去氧胆酸三乙胺盐的水解：
将步骤(2)的得到的熊去氧胆酸三乙胺盐湿品投入反应瓶中，加入丙酮和水，搅拌升温至40～50℃，维持温度30min至完全溶解后，滴加盐酸，调节pH 至4～5；维持温度1～2h，将反应瓶内溶剂体积浓缩至原体积的50％～70％，然后将温度缓慢降至5～10℃，搅拌1h，过滤，用冷水洗滤饼，干燥即得高纯度的熊去氧胆酸。
作为优选，在步骤(1)中，硅藻土和氯化钙的比例为9:1，总加入的质量为熊去氧胆酸理论产量的50％～80％。
作为优选，在步骤(2)中丙酮的量为熊去氧胆酸粗品的8倍体积。
作为优选，在步骤(3)中，丙酮为湿品熊去氧胆酸三乙胺盐的5倍体积，水为湿品熊去氧胆酸三乙胺盐的2倍体积。
本发明的有益效果为：
(1)纯化收率可以达到85％以上，得到的纯化后的熊去氧胆酸纯化在99.9％以上。
(2)综合成本较低，符合工业生产原则。
附图说明
图1为HPLC的检测图谱。
具体实施方案
以下的实施例便于更好地理解本发明，但并不限定本发明。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为市售。
实施例1
(1)熊去氧胆酸的提取
将300g熊去氧胆酸(总的熊去氧胆酸理论计算值为200g)与蛋白酶的混合物投入反应瓶中，加入3L甲醇，搅拌升温至55℃，维持温度1h。加入氯化钙和硅藻土混合物150g，55℃下搅拌1.5h。过滤，用热的甲醇洗滤饼。将滤液浓缩至有少量固体析出，然后缓慢滴加1.5L的水。在55℃维持1h，然后缓慢降温至5～10℃。过滤，将湿品在60℃下烘干，得到熊去氧胆酸粗品186.5g。
(2)熊去氧胆酸三乙胺盐的制备
将熊去氧胆酸粗品加入到10L的丙酮中，搅拌升温至50℃，维持温度1h，然后缓慢加入等物质的量的三乙胺50mL，升温至55℃回流反应1.5h，然后缓慢将至5～10℃，搅拌2h，过滤，冷丙酮洗涤滤饼，得到湿品熊去氧胆酸三乙胺盐 257.8g。
(3)熊去氧胆酸三乙胺盐的水解
将步骤B的得到的熊去氧胆酸三乙胺盐湿品投入反应瓶中，加入5L的丙酮和2L水，搅拌升温至45℃，维持温度30min至完全溶解后，滴加12％(wt) 盐酸，调节pH至4.2；维持温度1h，将反应瓶内溶剂体积浓缩至原体积的60％，然后将温度缓慢降至5～10℃，搅拌1h，过滤，用冷水洗滤饼。在60℃下烘干，得高纯度的熊去氧胆酸175.1g。
取样进HPLC，用岛津示差RID-20检测，色谱柱Welch Xtimate C18 4.6*250mm,5um,流动：6Mm pH3.0磷酸二氢钾：乙腈：甲醇＝37:30:40，流速0.8，柱温40℃
结果如下：
UDCA：99.965％
7K：0.035％
CDCA：未检出
异鹅去氧胆酸：未检出
别胆酸：未检出
其它杂质：未检出
总杂：0.035％。
Claims (4)
1.一种基于生物酶法合成熊去氧胆酸的纯化方法，其特征在于，由以下步骤组成：
(1)熊去氧胆酸粗提取：
取生物酶反应后的熊去氧胆酸与蛋白酶的混合物投入反应瓶中，加入甲醇，搅拌升温至50～60℃，维持温度1～2h，加入氯化钙和硅藻土混合物，50～60℃下搅拌1～2h，过滤，用热的甲醇洗滤饼，将滤液浓缩，然后滴加1倍体积的水，在50～60℃维持1～2h，然后降温至5～10℃，过滤，将湿品烘干，得到熊去氧胆酸粗品；
(2)熊去氧胆酸三乙胺盐的制备：
将熊去氧胆酸粗品加入到丙酮中，搅拌升温至40～50℃，维持温度1～2h，然后缓慢加入等物质的量的三乙胺，升温至55℃～60℃回流反应1～2h，然后缓慢将至5～10℃，搅拌2h，过滤，冷丙酮洗涤滤饼，得到湿品熊去氧胆酸三乙胺盐；
(3)熊去氧胆酸三乙胺盐的水解：
将步骤(2)的得到的熊去氧胆酸三乙胺盐湿品投入反应瓶中，加入丙酮和水，搅拌升温至40～50℃，维持温度30min至完全溶解后，滴加盐酸，调节pH至4～5；维持温度1～2h，将反应瓶内溶剂体积浓缩至原体积的50％～70％，然后将温度缓慢降至5～10℃，搅拌1h，过滤，用冷水洗滤饼，干燥即得高纯度的熊去氧胆酸。
2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于：在步骤(1)中，硅藻土和氯化钙的比例为9:1，总加入的质量为熊去氧胆酸理论产量的50％～80％。
3.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于：在步骤(2)中丙酮的量为熊去氧胆酸粗品的8倍体积。
4.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于：在步骤(3)中，丙酮为湿品熊去氧胆酸三乙胺盐的5倍体积，水为湿品熊去氧胆酸三乙胺盐的2倍体积。
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2021
- 2021-08-23 CN CN202110965271.0A patent/CN113666982A/zh active Pending
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