CN113648464A - 形成水凝胶和用于形成水凝胶的材料 - Google Patents

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Abstract

本发明提供适用于形成水凝胶的干燥粉末，其特征是在环境条件下具有稳定的组成。所述干燥粉末包含预聚物，所述预聚物包含直链聚乙二醇以及选自下组的热活化的自由基引发剂：过硫酸钠、过硫酸钾和过硫酸铵。此外，本发明还提供形成干燥粉末的方法，以及制备水凝胶的方法，其中将反应混合物形成为包含干燥粉末和缓冲水溶液。

Description

形成水凝胶和用于形成水凝胶的材料
相关申请的交叉引用
本申请要求2014年03月07日提交的美国临时专利申请号61/949,869的优先权，该文的全部内容通过引用纳入本文。
背景技术
主动脉瘤(AAA)和胸主动脉瘤(TAA)是主动脉中的弱化区域，其在腹部区域附近形成球囊状凸起或囊。当血液流经主动脉时，血液的压力压迫弱化的壁，导致其放大且常常破裂。在美国，破裂的AAA是死亡的主要原因。
过去，剪除和开放手术是用于AAA和TAA的传统干预治疗。最近，已在整个动脉瘤上设置体内植入物(endograft)，有时具有支架来增加稳定性，从而降低在动脉瘤壁上的压力，和防止其增大和破裂。
最近，已描述了一些系统，其中通过微创外科手术(MIS)技术(例如使用导丝通过人类患者脉管系统的引导)，将装置的可膨胀的元件引入动脉瘤囊。将可流动的前体材料引入可膨胀的部件，且前体材料经历化学反应，由此导致可膨胀的部件发生膨胀并贴合动脉瘤囊的形状。随着材料硬化，它们将可膨胀的部件在患者体内锁定到位，并稳定动脉瘤。参见例如美国专利号7,872,068和8,044,137,以及美国专利申请公开号2006/0222596，以上各文的全部内容通过引用纳入本文。可膨胀的部件可为例如单壁或双壁球囊或者体内袋(endobag)，或充气环囊。在下述文献中提供了具有可充气的或可膨胀的部件的装置的其它实施例：国际公开号WO00/51522、美国专利号5,334,024,5,330,528,6,312,462,6,964,667和7,001,431、以及美国专利申请公开号2004/0204755和2006/0025853,以上各文的全部内容通过引用纳入本文。
可流动的前体材料通常是聚合物前体，其聚合和交联来形成水凝胶。一种优选的聚合物前体是可通过自由基聚合来聚合的材料。通常，这涉及两种预聚物的聚合/交联，每一种预聚物具有易于进行自由基聚合的末端反应性基团，例如丙烯酸酯。通过在生理学温度下组合两种预聚物和热活化的低温自由基引发剂以及引发剂催化剂，来实施聚合。
为了避免预料之外的聚合，即在混合所有的组分并允许它们在可膨胀的装置中原位聚合之前，通常在两种独立的水溶液中储存组分，一种溶液包含聚合物前体和自由基引发剂，且另一种溶液包含另一种聚合物前体和引发剂催化剂。这样，将两种聚合物前体保持分开，自由基引发剂和引发剂催化剂也保持分开。
实践中，同时或几乎同时地递送两种溶液，然后进行混合，要么在歧管中进行体外混合，或在可膨胀的装置自身里面进行混合。因为热活化低温自由基引发剂的不稳定性，在需要使用之前，包含自由基引发剂的溶液必须保持冷冻，即保持在低于或等于0摄氏度下。即使这样，包含这种溶液的装置或试剂盒的可用保质期也只有12-18个月。
必须将至少一种溶液保持冷冻是严重的实践不足，因为所述溶液不能方便地解冻和尽快备用于需要及时治疗的患有AAA的病人，特别是因为由于引发剂的热活化导致的不能使用通过使用较大温差(例如热水或微波除霜)的常规技术的快速解冻。
本领域需要一种适用于形成水凝胶且特征是在环境条件下具有稳定组成的材料，制备所述材料的方法，和使用所述材料制备水凝胶的方法。令人惊讶地是，本发明满足了这些和其他需求。
发明内容
在一个实施方式中，本发明提供一种干燥粉末。所述干燥粉末包含预聚物，所述预聚物包含直链聚乙二醇以及选自下组的热活化的自由基引发剂：过硫酸钠、过硫酸钾和过硫酸铵。
在另一种实施方式中，本发明提供制备水凝胶的方法。所述方法包含在适于形成水凝胶的条件下形成反应混合物，所述反应混合物包含干燥粉末和缓冲水溶液。所述干燥粉末包含第一预聚物，所述第一预聚物包含直链聚乙二醇以及选自下组的热活化的自由基引发剂：过硫酸钠、过硫酸钾和过硫酸铵。所述缓冲水溶液包含第二预聚物，所述第二预聚物包含支链低聚聚乙二醇以及选自下组的引发剂催化剂：三乙醇胺和四甲基乙二胺。
在另一种实施方式中，本发明提供制备干燥粉末的方法。所述方法包括制备溶液。所述溶液包含预聚物，所述预聚物包含直链聚乙二醇以及选自下组的热活化的自由基引发剂：过硫酸钠、过硫酸钾和过硫酸铵。对所述溶液进行脱水来形成干燥粉末。
附图简要说明
图1显示包含2个盒子的试剂盒的简化示意图，所述2个盒子分别包含适用于形成水凝胶的干燥粉末和缓冲水溶液。
发明详述
概述
本文所述的实施方式提供适用于形成水凝胶的干燥粉末，其在环境条件下具有稳定的组成。干燥粉末可包含预聚物和热活化的自由基引发剂，其粒度是小于或等于约500微米。预聚物可包含直链聚乙二醇，其例如两个丙烯酸酯基团进行末端衍生化，且分子量为约1-100千道尔顿(kiloDalton)。热活化的自由基引发剂可为过硫酸钠、过硫酸钾、过硫酸铵或其它合适的热活化的自由基引发剂。干燥粉末还可包含辐射不透性试剂。因为干燥粉末的稳定的组成，干燥粉末可具有大于24小时、大于1个月、大于1年、大于2年、大于3年的非常长的保质期。在其它实施方式中，在环境条件或任何非冷冻状态下，干燥粉末可在至少1年中不降解或仍可保持反应性。
各种实施方式还提供制备水凝胶的方法。所述方法包括在适于形成水凝胶的条件下形成反应混合物，所述反应混合物包含干燥粉末和缓冲水溶液。干燥粉末可包含第一预聚物和热活化的自由基引发剂，其特征可为粒度是小于或等于约500微米。第一预聚物可包含直链聚乙二醇，其用反应性基团进行末端衍生化，所述反应性基团是例如丙烯酸酯、二丙烯酸酯、三丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、二甲基丙烯酸酯、三甲基丙烯酸酯，或者乙烯基，且特征是分子量为约1-100千道尔顿。热活化的自由基引发剂可为芳香胺、脂肪族胺、含铁(铁)化合物、过硫酸钠、过硫酸钾、过硫酸铵或其它合适的热活化的自由基引发剂。所述缓冲水溶液可包含引发剂催化剂和用来制备交联聚合物的第二反应性组分。例如，第二反应性组分可包含第二预聚物。第二预聚物或第二反应性组分可包含支链低聚聚乙二醇，其用例如一个或多个丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、二甲基丙烯酸酯或乙烯基进行末端衍生化，且特征是分子量为约500道尔顿-约2千道尔顿。引发剂催化剂可为任何芳香胺、脂肪胺或含铁(铁)化合物。在各种实施方式中，引发剂催化剂可为三乙醇胺或N-烷基取代的乙二胺衍生物(包含四甲基乙二胺)。缓冲水溶液还可包含缓冲剂，其可为任意合适的酸或碱，包括但不限于磷酸氢二钠(sodium phosphate dibasic)、磷酸二氢钠(sodium phosphate monobasic)、氢氧化钠和盐酸。因为干燥粉末的精细粒度，当将干燥粉末引入缓冲水溶液(或当在与缓冲水溶液混合之前进行重建时)，溶解可非常迅速地进行(在小于或等于30秒之内)。
各种实施方式还提供制备干燥粉末的方法。所述方法可包括制备溶液，所述溶液包含预聚物和热活化的自由基引发剂。预聚物可包含直链聚乙二醇，其用例如两个丙烯酸酯基团进行末端衍生化，且特征是分子量为约1-100千道尔顿。热活化的自由基引发剂可为过硫酸钠、过硫酸钾、过硫酸铵或其它合适的热活化的自由基引发剂。所述方法还可包括对溶液进行脱水来形成干燥粉末。脱水可包含冷冻干燥、喷雾干燥、或用于从溶液除去水的其它合适的工艺。干燥粉末的特征可以是粒度为小于或等于约500微米。在各种实施方式中，干燥粉末可包含具有不同粒度的多种化合物。在各种实施方式中，最大的粒度可为500微米、400微米、200微米或100微米。在其它实施方式中，有些颗粒可大于500微米，但颗粒的浓度较大，可为干燥粉末中颗粒总数的小于10％、小于5％或小于2％。
如上所述，用于治疗AAA的现有方法包括通过增加医疗装置的可膨胀的部件的体积来原位地形成材料。当可流动的材料进行膨胀时，可膨胀的部件贴合容纳该可膨胀的部件的动脉瘤的形状，且在允许进行硬化之后，将医疗装置固定到位。通过在热活化的自由基引发剂和引发剂催化剂的存在下，在水溶液中的两种聚合物前体的自由基聚合，来形成材料。例如，在包含单壁或双壁球囊或体内袋的体内植入物里面实施聚合。
在各种过程中，两种溶液在独立的容器(例如，注射器)中，且每一容器与管连通。一种溶液包含第一预聚物以及自由基引发剂或引发剂催化剂，另一溶液包含第二预聚物以及引发剂和催化剂中的另一种。在压力下，将溶液通过管输送到歧管，溶液在歧管中进行混合。歧管可包括各种结构以确保完全混合。然后，通过另一管将所得溶液输送到进行聚合的可膨胀的部件，可膨胀的部件进行膨胀来贴合周围动脉瘤的形状，随着时间的流逝，进行聚合。在完成溶液输送之后，从可膨胀的部件撤出管，这使得可将聚合混合物密封在可膨胀的部件之内。通常，通过在导丝上设置到位的导管(catheter)，来将包含可膨胀的部件的医疗装置输送到患者体内动脉瘤的位点。或者，不使用歧管，而是在可膨胀的部件中混合两种溶液。
在引入的溶液中的一种溶液中同时存在自由基引发剂和预聚物带来问题，因为这使得必须将该溶液保持冷冻，且只能在手术室中即将使用之前进行解冻。因为引发剂的热活化，通过涉及较大温差的常规方法(例如热水或微波处理)的解冻是不可能的。此外，甚至在环境温度下，溶液中的引发剂是不稳定的且可例如通过过早的聚合导致聚合物前体的降解，由此导致不可接受的保质期。
在本发明的实施方式中，热活化的自由基引发剂和预聚物中的一种可以干燥粉末的形式来提供，其特征是稳定的组成以及当用水重建时或当引入水溶液时的快速溶解速率，其中所述水溶液包含另一种反应性组分和引发剂催化剂。结果，粉末化预聚物和自由基引发剂无需在冷冻器温度(例如-20℃)下储存，改善了总体保质期，且减少了手术之前的准备时间，因为干燥粉末溶解的时间短于完全解冻处于冷冻状态的溶液所需的时间。此外，干燥粉末制剂和独立的缓冲剂组分提供使用最终灭菌(terminal steri lization)方法。这些方法可包含用于干燥粉末的电子束或γ辐射以及用于液体组分的蒸汽灭菌，其不适用于与现有技术的方法一起使用。最终灭菌无需连续地确认无菌操作。此外，这种优势是在没有牺牲与通过现有方法形成的水凝胶相关的所需机械性能的情况下提供的。
定义
“水凝胶”指高度相互依赖的两相基质，其由同时具有亲水性和疏水性特征的固体组分(通常是聚合物，更常见地是高度交联的聚合物)组成。此外，基质具有液体组分(例如水)，其通过分子间力保留在基质之内。疏水性特征为基质提供一定程度的水不溶性，同时亲水性特征提供水渗透性。
“干燥粉末”指基本上不含水且为细颗粒形式的固体物质。
“预聚物”指为单体形式或具有中等分子量状态的单体系统形式的聚合物前体，且通过一种或多种反应性基团其能进行进一步聚合来形成更高分子量或交联的状态。其中，预聚物可包含聚乙二醇等化合物。预聚物可用一种或多种活性基团进行末端衍生化。可用于本发明的活性基团包括丙烯酸酯基或乙烯基。示例性丙烯酸酯基包括但不限于二丙烯酸酯、三丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、二甲基丙烯酸酯、三甲基丙烯酸酯等。
“热活化的自由基引发剂”指在高于特定温度时促进自由基反应的物质。可用于本发明的自由基反应可包括聚合反应，其中预聚物进行交联来形成水凝胶。热活化的自由基引发剂可包含过硫酸盐。示例性过硫酸盐包括但不限于过硫酸钠、过硫酸钾、过硫酸铵等。
“缓冲水溶液”指包含弱酸和其共轭碱的混合物(或者弱碱和其共轭酸的混合物)的水溶液，从而存在酸和共轭碱之间的平衡，当向溶液添加强酸或强碱时，所述平衡抗拒pH的变化。可用于本发明的缓冲剂可包含任意合适的稳定pH的盐。示例性缓冲剂包括但不限于磷酸盐、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、盐酸、氢氧化钠、次磷酸钠(sodium hypophosphate)等。
“引发剂催化剂”指增加化学反应速率的物质。可用于本发明的化学反应可包括自由基反应，例如其中预聚物进行交联来形成水凝胶的聚合反应。示例性引发剂催化剂包括但不限于三乙醇胺、四甲基乙二胺、芳香胺、脂肪族胺、含铁(铁)化合物等。
“辐射不透性试剂”指在基于X射线的成像技术中改善内部体结构可见性的物质。可用于本发明的辐射不透性试剂包括但不限于可含碘的化合物等。示例性辐射不透性试剂可包括泛影酸盐(diatrizoate)、甲泛影酸盐(metrizoate)、碘克酸盐(ioxaglate)、碘帕醇(iopamidol)、碘海醇(iohexol)、碘克西蓝(loxilan)、碘普罗胺(iopromide)、碘克沙醇(iodixanol)等。这种含碘的辐射不透性试剂还可包括钠，包括但不限于泛影酸钠(sodiumdiatrizoate)。
“在环境条件下的稳定组成”指在标准环境温度和压力(SATP)下不开始分解的组成，所述标准环境温度和压力(SATP)指约25℃的温度和约0.987atm的绝对压力。在各种实施方式中，稳定可包括开始缓慢分解，从而材料在长于约48小时到1年的时间中仍保持反应性，以有效地在小于5分钟的时间内形成交联的聚合物。
“生理学温度”指患者的体温，通常是约37℃。
“冷冻干燥”指一种脱水方法，其中冷冻材料，然后降低周围压力，以使材料中的冷冻水从固体升华成气相，由此形成干燥粉末。
“喷雾干燥”指一种脱水方法，其中从使用如空气或氮气的气体(例如，可进行加热)快速干燥的液体或浆料形成干燥粉末。
“干燥共混”指一种过程，其中机械地混合干燥粉末来形成均匀的干燥粉末混合物。
I II.干燥粉末
实施方式包括提供适用于形成水凝胶的干燥粉末，其特征是在环境条件下具有稳定的组成。各种实施方式提供干燥粉末，所述干燥粉末包含预聚物，所述预聚物包含直链聚乙二醇以及可为下述的热活化的自由基引发剂：过硫酸钠、过硫酸钾、过硫酸铵、有机过氧化物或乙烯基。
干燥粉末可通过任意合适的粒度来表征。在一些实施方式中，干燥粉末表征的粒度可为小于或等于约5毫米，小于或等于4毫米，小于或等于3毫米，小于或等于1毫米，小于或等于900微米，小于或等于800微米，小于或等于700微米或小于或等于600微米。在一些实施方式中，干燥粉末的特征可为粒度是小于或等于约500微米。
可使用任何合适的脱水或复合工艺来形成干燥粉末。在一些实施方式中，干燥粉末可为冷冻干燥粉末、干燥共混的粉末或喷雾干燥的粉末。在一些实施方式中，干燥粉末可为冷冻干燥粉末。
直链聚乙二醇可用一种或多种活性基团进行末端衍生化。在一些实施方式中，直链聚乙二醇可用反应性基团进行末端功能化。合适的反应性基团包括但不限于丙烯酸酯、二丙烯酸酯、三丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、二甲基丙烯酸酯、乙烯基等。
预聚物的特征可为任意合适的分子量。在一些实施方式中，预聚物的特征可为分子量是约1-100千道尔顿。在一些实施方式中，预聚物的特征可为分子量是约4-90千道尔顿，8-80千道尔顿，12-70千道尔顿，16-60千道尔顿，或约20-50千道尔顿。在一些实施方式中，预聚物的特征可为分子量是约25,28,30,32,35,37,40,42,或45千道尔顿。
在一些实施方式中，干燥粉末还可包含具有稳定pH的盐的任意合适的缓冲剂。合适的缓冲剂包括但不限于磷酸盐、磷酸氢二钠、磷酸二氢氢钠、盐酸、氢氧化钠、次磷酸钠等。在一些实施方式中，干燥粉末可包含缓冲剂，所述缓冲剂可为磷酸盐、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠。
在一些实施方式中，干燥粉末还可包含辐射不透性试剂。可使用在X射线成像技术中改善内部体结构(例如，动脉)可见性的任意合适的辐射不透性试剂。合适的辐射不透性试剂包括但不限于含碘的化合物，例如泛影酸盐、甲泛影酸盐、碘克酸盐、碘帕醇、碘海醇、碘克西蓝、碘普罗胺、碘克沙醇等。这种合适的含碘的辐射不透性试剂还可包含钠。例如，在一些实施方式中，干燥粉末可包含泛影酸钠辐射不透性试剂。
在一些实施方式中，干燥粉末可为包含预聚物的冷冻干燥粉末，所述预聚物包含直链聚乙二醇，其中直链聚乙二醇可用两个丙烯酸酯基团进行末端衍生化，且其中预聚物的特征可为分子量是约1-100千道尔顿。所述干燥粉末还可包含热活化的自由基引发剂、磷酸盐缓冲剂和泛影酸钠辐射不透性试剂，所述热活化的自由基引发剂可为过硫酸钠、过硫酸钾或过硫酸铵。所述干燥粉末的特征可为粒度是小于或等于约500微米，其中干燥粉末的特征还在于在环境条件下的稳定组成。
使用干燥粉末制备水凝胶的方法
各种实施方式包含使用干燥粉末制备水凝胶的方法，所述干燥粉末的特征是在环境条件下的稳定组成。在一些实施方式中，所述方法包括在适于形成水凝胶的条件下形成反应混合物，所述反应混合物包含干燥粉末和缓冲水溶液。所述干燥粉末可包含第一预聚物，所述第一预聚物包括直链聚乙二醇以及热活化的自由基引发剂，且所述热活化的自由基引发剂可为过硫酸钠、过硫酸钾或过硫酸铵。缓冲水溶液可包含第二预聚物，所述第二预聚物包含支链低聚聚乙二醇以及引发剂催化剂，所述引发剂催化剂可为三乙醇胺或四甲基乙二胺。
干燥粉末可通过任意合适的粒度来表征。在一些实施方式中，干燥粉末表征的粒度可为小于或等于约5毫米，小于或等于4毫米，小于或等于3毫米，小于或等于1毫米，小于或等于900微米，小于或等于800微米，小于或等于700微米，或小于或等于600微米。在一些实施方式中，干燥粉末的特征可为粒度是小于或等于约500微米。
可使用任何合适的脱水或复合工艺来形成干燥粉末。在一些实施方式中，干燥粉末可为冷冻干燥粉末、干燥共混的粉末或喷雾干燥的粉末。在一些实施方式中，干燥粉末可为冷冻干燥粉末。
直链聚乙二醇和支链低聚聚乙二醇可分别用一种或多种活性基团进行末端衍生化。在一些实施方式中，直链聚乙二醇可用两个丙烯酸酯基进行末端衍生化，支链低聚聚乙二醇可用3个丙烯酸酯基进行末端衍生化。合适的丙烯酸酯基包括但不限于二丙烯酸酯、三丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、二甲基丙烯酸酯等。
第一预聚物和第二预聚物或反应性组分可分别具有任意合适的分子量。在一些实施方式中，第一预聚物可具有约1-100千道尔顿的分子量，第二预聚物可具有约500道尔顿-2千道尔顿的分子量。在一些实施方式中，第一预聚物的特征可为分子量是约4-90千道尔顿，8-80千道尔顿，12-70千道尔顿，16-60千道尔顿，或约20-50千道尔顿。在一些实施方式中，第一预聚物的特征可为分子量是约25,28,30,32,35,37,40,42,或45千道尔顿。在一些实施方式中，第二预聚物的特征可为分子量是约575道尔顿-约1.8千道尔顿，650道尔顿-1.6千道尔顿，725道尔顿-约1.4千道尔顿，或约800道尔顿-约1.2千道尔顿。在一些实施方式中，第二预聚物或反应性组分的特征可为分子量是约1.0,1.1,1.2,1.3,1.4,1.5,或1.6千道尔顿。
在一些实施方式中，干燥粉末和缓冲水溶液中的至少一种还可包含具有稳定pH的盐的任意合适的缓冲剂。合适的缓冲剂包括但不限于磷酸盐、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、盐酸、氢氧化钠、次磷酸钠等。在一些实施方式中，干燥粉末和缓冲水溶液中的至少一种可包含缓冲剂，所述缓冲剂可为磷酸盐、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠。
在一些实施方式中，干燥粉末和缓冲水溶液中的至少一种还可包含辐射不透性试剂。可使用在X射线成像技术中改善内部体结构(例如，主动脉)可见性的任意合适的辐射不透性试剂。合适的辐射不透性试剂包括但不限于含碘的化合物，例如泛影酸盐、泛影酸钠、甲泛影酸盐、碘克酸盐、碘帕醇、碘海醇、碘克西蓝、碘普罗胺、碘克沙醇等。这种合适的含碘的辐射不透性试剂还可包含钠。例如，在一些实施方式中，干燥粉末和缓冲水溶液中的至少一种可包含泛影酸钠辐射不透性试剂。
反应混合物可包含适于形成所需水凝胶的任意第二预聚物和第一预聚物的摩尔比。在一些实施方式中，反应混合物中第二预聚物和第一预聚物的摩尔比可为约200:1-1000:1。在一些实施方式中，反应混合物中第二预聚物和第一预聚物的摩尔比可为约225:1-900:1,250:1-800:1,275:1-700:1,300:1-600:1,或约325:1-500:1。在一些实施方式中，反应混合物中第二预聚物和第一预聚物的摩尔比可为约400:1。
在形成反应混合物时，干燥粉末可在任意合适的时间间隔中溶解于缓冲水溶液中。在一些实施方式中，干燥粉末可在小于或等于约1分钟的时间间隔中溶解于缓冲水溶液中。在一些实施方式中，干燥粉末可在小于或等于约45秒、或小于或等于30秒的时间间隔中溶解于缓冲水溶液中。在一些实施方式中，干燥粉末可在小于或等于约28秒，小于或等于26秒，小于或等于24秒，小于或等于22秒，小于或等于20秒，小于或等于18秒，或小于或等于16秒的时间间隔中溶解于缓冲水溶液中。在一些实施方式中，干燥粉末可在小于或等于约15秒的时间间隔中溶解于缓冲水溶液中
在一些实施方式中，干燥粉末可溶解于缓冲水溶液中来形成可流动的水溶液，且该可流动的水溶液的聚合可在生理学温度下在小于或等于约10分钟的时间间隔中进行。在一些实施方式中，可流动的水溶液的聚合可在生理学温度下在小于或等于约9分钟，小于或等于8分钟，小于或等于7分钟，小于或等于6分钟，小于或等于5分钟，小于或等于4分钟或小于或等于3分钟的时间间隔中进行。在一些实施方式中，可将可流动的水溶液引入医疗装置，且可流动的水溶液的聚合可在生理学温度下在医疗装置之内进行。例如，可将可流动的水溶液通过填充管引入医疗装置的可膨胀的部件的内部体积，在此处在生理学温度下，引发聚合交联反应来制备具有所需性质的水凝胶。
在一些实施方式中，缓冲水溶液可包含足够的水，以补偿在制备干燥粉末(例如，通过冷冻干燥或喷雾干燥)过程中除去的任何水，以及确保最终水溶液的足够低的粘度，从而其是可流动的。在一些实施方式中，在与缓冲水溶液混合以形成反应混合物之前，可将干燥粉末用水重建。例如，不是将干燥粉末引入缓冲水溶液(或者相反)，而是可重建(例如用蒸馏水)干燥粉末，且随后将重建的干燥粉末与缓冲水溶液混合来形成反应混合物。在引入填充管之前，可混合所述重建的干燥粉末和缓冲水溶液，或引入独立的管并在混合装置中进行混合，且随后通过填充管输送进入可膨胀的部件的内部体积。
在一些实施方式中，可将干燥粉末和缓冲水溶液储存在单独提供的或者以试剂盒的形式一起提供的盒子中。图1显示试剂盒100的简化示意图。如图1所示，试剂盒100可包括含干燥粉末的第一盒子102以及含缓冲水溶液的第二盒子104。如上所述，第一盒子102中容纳的干燥粉末可包含第一预聚物、热活化的自由基引发剂和辐射不透性试剂，第二盒子104中容纳的缓冲水溶液可包含第二预聚物、引发剂催化剂和缓冲剂。第一盒子102和第二盒子104可分别包含橡胶密封件，从而可添加和抽出水或水溶液。在一些实施方式中，试剂盒100可包括额外的组件，例如用于分配可流动的水溶液的分配装置(例如注射器)、具有内腔的导管、设置在内腔之内的填充管以及包括可膨胀的部件(例如，体内袋)的医疗装置(例如体内植入物)。
在一些实施方式中，本发明的制备水凝胶的方法可包括将干燥粉末用水重建，其中干燥粉末可为特征是粒度为小于或等于约500微米冷冻干燥粉末，且其中干燥粉末可包含具有直链聚乙二醇的第一预聚物。直链聚乙二醇可用两个丙烯酸酯基进行末端衍生化，其中第一预聚物的特征可为分子量是约1-100千道尔顿。所述干燥粉末还可包含热活化的自由基引发剂、磷酸盐缓冲剂和泛影酸钠辐射不透性试剂，所述热活化的自由基引发剂可为过硫酸钠、过硫酸钾或过硫酸铵。所述方法还可包括在适于形成水凝胶的条件下形成反应混合物，其中反应混合物可包含重建的干燥粉末和缓冲水溶液。缓冲水溶液可包含含支链低聚聚乙二醇的第二预聚物，其中支链低聚聚乙二醇可用3个丙烯酸酯基进行末端衍生化，且其中第二预聚物的特征可为分子量是约500道尔顿-约2千道尔顿。反应混合物中第二预聚物和第一预聚物的摩尔比可为约200:1-1000:1。缓冲水溶液还可包含引发剂催化剂以及磷酸盐缓冲剂，所述引发剂催化剂可为三乙醇胺或四甲基乙二胺，其中干燥粉末可在小于或等于30秒的时间间隔中溶解于缓冲水溶液中来形成可流动的水溶液。所述方法还可包括将可流动的水溶液引入医疗装置，其中可流动的水溶液的聚合可在生理学温度下在小于或等于约10分钟的时间间隔中在医疗装置之内进行。
制备干燥粉末的方法
各种实施方式提供制备干燥粉末的方法，所述干燥粉末适用于形成水凝胶，其特征是在环境条件下具有稳定的组成。在一些实施方式中，所述方法包括制备溶液。所述溶液可包含预聚物，所述预聚物包括直链聚乙二醇以及热活化的自由基引发剂，且所述热活化的自由基引发剂可为过硫酸钠、过硫酸钾或过硫酸铵。所述方法还可包括对溶液进行脱水来形成干燥粉末。
干燥粉末可通过任意合适的粒度来表征。在一些实施方式中，干燥粉末表征的粒度可为小于或等于约5毫米，小于或等于4毫米，小于或等于3毫米，小于或等于1毫米，小于或等于900微米，小于或等于800微米，小于或等于700微米或小于或等于600微米。在一些实施方式中，干燥粉末表征的粒度可为小于或等于约500微米，小于或等于400微米，或小于或等于约300微米。
直链聚乙二醇可用一个或多个活性基团进行末端衍生化，且预聚物可通过任意合适的分子量来表征。在一些实施方式中，直链聚乙二醇可用两个丙烯酸酯基进行末端衍生化，且预聚物的特征可为分子量是约1-100千道尔顿。合适的丙烯酸酯基包括但不限于甲基丙烯酸酯、二丙烯酸酯、三丙烯酸酯等。在一些实施方式中，预聚物的特征可为分子量是约4-90千道尔顿，8-80千道尔顿，12-70千道尔顿，16-60千道尔顿，或约20-50千道尔顿。在一些实施方式中，预聚物的特征可为分子量是约25,28,30,32,35,37,40,42,或45千道尔顿。
在一些实施方式中，所述溶液还可包含辐射不透性试剂以及具有稳定pH的盐的任意合适的缓冲剂。合适的缓冲剂包括但不限于磷酸盐、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、盐酸、氢氧化钠、次磷酸钠等。合适的辐射不透性试剂包括但不限于含碘的化合物，例如泛影酸盐、甲泛影酸盐、碘克酸盐、碘帕醇、碘海醇、碘克西蓝、碘普罗胺、碘克沙醇等。这种合适的含碘的辐射不透性试剂还可包含钠。例如，一种合适的辐射不透性试剂可为泛影酸钠。在一些实施方式中，所述溶液还可包含辐射不透性试剂和缓冲剂，所述缓冲剂可为磷酸盐、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠。
在脱水之前，可使用具有任意合适孔径的过滤器来过滤溶液。在一些实施方式中，在脱水之前，可使用孔径约0.5,0.4,0.3,0.2,或0.1微米或更小的过滤器来过滤溶液。在一些实施方式中，在脱水之前，可使用孔径小于或等于约0.19微米、小于或等于0.18微米、小于或等于0.17微米、小于或等于0.16微米、或者小于或等于约0.15微米的过滤器来过滤溶液。在各种实施方式中，过滤器的特征可为实现无菌过滤的任意孔径。
可使用任意合适的方法来对溶液进行脱水，其从溶液除去水并得到干燥粉末。在一些实施方式中，对溶液进行脱水可包括冷冻干燥或喷雾干燥溶液或这两种方法的组合。可通过下述来实现冷冻干燥：在约160-240毫托(mTorr)的压力下，将溶液冷冻到约-20到-50℃的温度，保持至少约12小时。可使用热气体例如空气或氮气快速干燥溶液，来实施喷雾干燥。通过使用喷雾小孔来形成受控粒度的液滴，所述液滴收集时是冷冻的，且随后使用冷冻干燥进行干燥，还可使用喷雾干燥和冷冻干燥的组合。又一种方法包括使用具有较低温度气体的喷雾干燥来形成具有极少水分的小颗粒，且利用辅助过程例如真空干燥来进一步将粉末水分减少到可接受的水平(＜1％)。
除了通过例如冷冻干燥或喷雾干燥的脱水过程来形成干燥粉末以外，可使用干燥共混，其中机械地混合固体粉末来形成均匀的粉末混合物。在一些实施方式中，可对预聚物、热活化的自由基引发剂和辐射不透性试剂的固体粉末进行干燥共混，以形成均匀的粉末混合物，其可与水隔离直到将形成水凝胶。为了形成反应混合物，可将干燥共混的粉末与缓冲水溶液混合，或者可将干燥共混的粉末用水重建且将重建的干燥粉末溶液与缓冲水溶液混合。
溶解速率取决于固体成分溶解度和表面积以及固体/液体混合效率。虽然溶解度是化学品的固有性质，但表面积可通过机械或物理手段来操控。减小粒度可显著地增加表面积(因为它们以二次幂(power)成反比)，并因此显著增强溶解速率。对应难以溶解的组分例如具有结晶性质(例如，尺寸为1-3毫米的针状晶体)的过硫酸钾而言，这可能是特别有益的。因此，在一些实施方式中，可通过加工技术例如研磨、碾磨、喷雾干燥等来控制单个组分的粒度。在一些实施方式中，可分别加工预聚物、热活化的自由基引发剂和辐射不透性试剂，从而它们的粒度分别为小于或等于约500微米、小于或等于100微米和小于或等于50微米。当获得每一组分的所需粒度时，可使用干燥共混方法以合适的比例混合单独的粉末。可调节干燥共混粉末的比例，从而当以适当的化学计量与包含交联预聚物和引发剂催化剂的缓冲水溶液混合时，形成具有所需性质的辐射不透性水凝胶。在一些实施方式中，干燥粉末中预聚物、自由基引发剂和辐射不透性试剂的重量百分数可分别是约56-58％,28-30％和14-16％。
在一些实施方式中，干燥粉末可通过小于或等于约500微米的粒度来表征，且本发明的制备干燥粉末的方法可包括制备溶液。所述溶液可包含预聚物，所述预聚物包含直链聚乙二醇，其中直链聚乙二醇可用2个丙烯酸酯基进行末端衍生化，且其中预聚物的特征可为分子量是约1-100千道尔顿。所述溶液还可包含热活化的自由基引发剂、磷酸盐缓冲剂和泛影酸钠辐射不透性试剂，所述热活化的自由基引发剂可为过硫酸钠、过硫酸钾或过硫酸铵。所述方法还可包括使用通过约0.5,0.4,0.3,0.2或0.1微米或更小孔径表征的过滤器来过滤溶液，以及冷冻干燥所述溶液来形成干燥粉末。
在各种实施方式中，在制备固体预聚物混合物之后，在运输到消费者位置之前，可将所述固体预聚物混合物储存一定时间段(例如，1天、3天、1周、1个月、2个月、3个月、4个月、7个月或最高达1年或更长)。可在消费者位置处，使用活化剂将固体预聚物混合物溶解于水溶液中，然后通过血管内装置将水性预聚物插入患者中。在一些实施方式中，固体预聚物混合物可包含一些痕量的水或液体，但是少量的液体不会降解大多数的预聚物。
VI.实施例
实施例1:制备干燥粉末和由其形成的水凝胶
本实施例提供根据本发明的制备干燥粉末的方法，以及还提供使用干燥粉末制备水凝胶的方法。
基于1升的批料尺寸，从下述组分制备第一溶液(C1)：(i)40克的聚乙二醇二丙烯酸酯，其平均分子量是35千道尔顿(PEG-D)；(ii)20克的泛影酸钠；(iii)10.2克的过硫酸钾；和(iv)940克的0.02M磷酸盐缓冲液，其pH为8.0。
通过0.2微米过滤器过滤C1溶液，并将20毫升分配进入血清瓶。将血清管设置在托盘冷冻干燥器中，并在-40℃和200毫托的压力下冷冻干燥约12-72小时。一旦除去所有的水，且只留下干燥粉末时，用橡胶塞子密封血清瓶。
基于1升的批料尺寸，从下述组分制备第二溶液(C2)：(i)535克的乙氧基化(20)三羟甲基丙烷三丙烯酸酯，其平均分子量是1.1千道尔顿(PEG-T)；(ii)9.4克的三乙醇胺；和(iii)540克的0.02M磷酸盐缓冲液，其pH为8.0。
用约19毫升的水(即，在C1溶液冷冻干燥中从血清瓶除去的水的量)来稀释20毫升的C2溶液，并设置在注射器中。将具有粗头旋扣注射接头(Luer Lock fitting)的通气帽插入透过血清瓶的橡胶塞子。将含稀释的C2溶液的注射器连接到通气帽，并将稀释的C2溶液分配进入血清瓶。冷冻干燥的粉末化的C1在1-2秒之内溶解。然后，翻转瓶子，并将混合的溶液引入注射器。
将注射器连接到导管内腔的近端，且导管内腔的远端连接到聚氨酯体内袋。将体内袋设置在37℃水浴中。在约20秒内，注射器中的混合溶液通过导管内腔分配进入连接的体内袋。观察到在约7分钟之后，聚合完成。
虽然出于方便理解的目的，通过阐述和举例的方式详细描述了上述发明，但本领域普通技术人员应理解，某些改变和修改应属于所附权利要求书的范围。此外，本文提供的每一篇参考文献的全部内容通过引用纳入本文，犹如通过引用将每一篇参考文献单独地结合于此。当本申请与本文提供的参考文献之间存在冲突时，以本申请为准。

Claims (17)

1.一种干燥粉末混合物，其包含：
含直链聚乙二醇的非交联预聚物；和
热活化的自由基引发剂，所述热活化的自由基引发剂选自下组：过硫酸钠、过硫酸钾和过硫酸铵，
其中所述干燥粉末混合物具有以下特征：小于或等于约500微米的粒度；和
其中所述干燥粉末混合物在环境条件下是稳定的。
2.如权利要求1所述的干燥粉末，其中，所述干燥粉末可在不降解的情况下，在环境温度下和一定时间段中，从一个位置运输到另一个位置；
其中所述干燥粉末可混合进入可聚合的溶液；和
其中所述干燥粉末是最终灭菌的。
3.如权利要求1所述的干燥粉末，其特征在于，所述干燥粉末选自下组：冷冻干燥粉末、干燥共混粉末和喷雾干燥粉末。
4.如权利要求1所述的干燥粉末，其特征在于，所述干燥粉末是冷冻干燥粉末。
5.如权利要求1所述的干燥粉末，其特征在于，所述直链聚乙二醇用丙烯酸酯端基、甲基丙烯酸酯端基、乙烯基端基或取代的乙烯基端基进行末端衍生化。
6.如权利要求1所述的干燥粉末，其特征在于，所述预聚物具有以下特征：约1-100千道尔顿的分子量。
7.如权利要求1所述的干燥粉末，其特征在于，还包含缓冲剂，所述缓冲剂选自下组：磷酸盐、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。
8.如权利要求1所述的干燥粉末，其特征在于，还包含辐射不透性试剂。
9.如权利要求1所述的干燥粉末，其特征在于，所述干燥粉末是冷冻干燥粉末，其包含：
预聚物，所述预聚物包含直链聚乙二醇，其中所述直链聚乙二醇用两个丙烯酸酯基进行末端衍生化，且其中所述预聚物具有以下特征：约1-100千道尔顿的分子量；
热活化的自由基引发剂，所述热活化的自由基引发剂选自下组：过硫酸钠、过硫酸钾和过硫酸铵；
磷酸盐缓冲剂；和
泛影酸钠辐射不透性试剂，其中所述干燥粉末具有以下特征：在环境条件下的稳定组成。
10.一种干燥粉末混合物，其包含：
第一非交联预聚物，其包含直链聚乙二醇，其中所述直链聚乙二醇用两个丙烯酸酯基进行末端衍生化；和热活化的自由基引发剂，其包含过硫酸盐；
其中，所述干燥粉末具有以下特征：小于或等于约500微米的粒度，
其中，所述干燥粉末还具有以下特征：在环境条件下的稳定组成，以及
其中，所述干燥粉末在与缓冲水溶液组合时，在合适条件下形成水凝胶，所述缓冲水溶液包含：
含支链低聚聚乙二醇的第二预聚物；和引发剂催化剂。
11.如权利要求10所述的干燥粉末混合物，其特征在于，所述过硫酸盐选自下组：过硫酸钠、过硫酸钾和过硫酸铵。
12.如权利要求10所述的干燥粉末，其还包含辐射不透性试剂。
13.如权利要求10所述的干燥粉末，其特征在于，所述干燥粉末是冷冻干燥粉末、干燥共混粉末或喷雾干燥粉末。
14.一种试剂盒，其包括：
第一容器，其含有：
干燥粉末混合物，该干燥粉末混合物包含用两个丙烯酸酯基进行末端衍生化的非交联直链聚乙二醇，和包含过硫酸盐的热活化的自由基引发剂，其中，所述干燥粉末混合物具有以下特征：小于或等于约500微米的粒度，并且所述干燥粉末混合物在环境条件下是稳定的；
第二容器，其含有支链低聚聚乙二醇；和
第三容器，其含有引发剂催化剂和缓冲剂；
其中，第一容器、第二容器和第三容器的内容物的组合在合适条件下形成水凝胶。
15.一种制备干燥粉末的方法，该方法包括：
制备溶液，该溶液包含：
含直链聚乙二醇的预聚物；和
热活化的自由基引发剂，其包含过硫酸盐；和
对所述溶液进行脱水，由此制备所述干燥粉末，
其中所述干燥粉末包含：
非交联直链聚乙二醇；和
热活化的自由基引发剂，其包含过硫酸盐，
小于或等于约500微米的粒度，和
其中，所述干燥粉末混合物在环境条件下是稳定的。
16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，通过冷冻干燥或喷雾干燥对所述溶液进行脱水。
17.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述溶液还包含：
缓冲剂，所述缓冲剂选自下组：磷酸盐、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠；和
辐射不透性试剂。
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