CN113646072A - 用于批量生产的多通道微球制造单元 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种多通道微球制造单元，基于液滴的HCMMM中，将互为非混溶性的两个流体供给至形成有用于制造微球的微通道的基板，并将相邻的两个供给管道布置成螺旋形，其中间沿着两个供给管道排列有由微通道组成的微球形成单元，从而可实现微球的批量生产。另外，通过两个供给管道布置成螺旋形且各供给管道在螺旋形的内侧及外侧的两侧分支微通道来布置微球形成单元，从而可充分利用筒状圆形晶片的有限空间，形成多个微球形成单元。

Description

用于批量生产的多通道微球制造单元
技术领域
本发明涉及一种用于批量生产的多通道微球制造单元。
背景技术
该部分描述的内容仅仅是用于提供本实施例的背景信息，并不构成现有技术。
本发明涉及一种用于批量生产微球的装置及其方法，更具体地，涉及一种以微流体工学(microfluidics)为基础，基于单分散且微球聚合物的用于高收率批量生产医药品的装置及其方法，微流体工学(microfluidics)是从多方面研究受小型几何结构即数十微米大小制约的流体行动、精密控制及调节的领域。
基于液滴(droplet)的HCMMM(Highly Controlled Method for Mass-productionof Microspheres；用于批量生产微球的高度控制方法)是结合软物质物理学、生物化学和微系统工程学的快速发展的跨学科领域，而且被认为是可调节具有低雷诺数(lowReynolds number)和层流状态的不混溶相(immiscible phases)流体体积且具有差别性的方法。在过去几十年，对基于液滴的HCMMM系统的关注一直呈快速增长趋势。本发明基于液滴的HCMMM即批量生产微流体工学能够方便地处理微量流体、提供了更好的混合，并且被认为适合用于聚合物DDS的批量生产/高收率实验。
发明内容
技术问题
本发明的目的在于，提供一种用于批量生产的多通道微球制造单元，其在采用微通道结构离散地供给非混溶性流体来形成液滴并制造微球的HCMMM中，通过在基板上有效地布置多个微通道从而实现微球的批量生产。
技术方案
为了解决如上所述的技术问题，根据本发明一实施例的多通道微球制造单元包括：中央板；上板，其布置于中央板的上侧；下板，其布置于中央板的下侧；第一供给管道、第二供给管道及排出管道，其布置于中央板与上板之间，且分别供给作为溶液的第一原料、第二原料及第三原料；微球形成单元，其布置于中央板的上面且包括至少一个第一微通道、第二微通道、汇合地点及第三微通道，至少一个第一微通道的一端与第一供给管道流体连通，第二微通道的一端与第二供给管道流体连通，汇合地点使第一微通道的另一端与第二微通道的另一端流体连通地连接以生成液滴，第三微通道的一端与汇合地点流体连通且使分离的液滴形成为微球；以及排出管道,其布置于中央板与下板之间，且包括第一排出管道、第二排出管道以及为了与多个第三微通道的另一端分别流体连通而贯通中央板的多个微孔，从而用于收集并排出微球，第一供给管道、第一排出管道、第二供给管道及第二排出管道的平面投影形状为依序平行相隔地布置且以多个转数缠绕的螺旋状卷曲形状，沿着第一排出管道与第二排出管道布置有多个微球形成单元。
此外，第一原料为水相(water-phase)溶液，第二原料为聚合物相(polymer-phase)溶液。
此外，第一排出管道与第二排出管道的入口相汇合并流体连通，第一排出管道与第二排出管道的出口相汇合并流体连通。
此外，微球形成单元的第一微通道、第二微通道及第三微通道的截面积为微球截面积的100％至200％。
此外，微球形成单元的第一微通道、第二微通道及第三微通道的截面为宽度与深度相同的正方形或圆形中的任意一个，正方形的宽度或圆形的直径为所形成的微球直径的100％至200％。
此外，第一微通道与第二微通道在汇合地点形成的角度为30°至90°。
此外，第一微通道、第二微通道及第三微通道的截面为长方形，微孔为圆筒形，且微孔的圆形部分的截面积大于或等于第三微通道的截面积。
此外，第三微通道的截面积大于或等于第一微通道及第二微通道的截面积。
此外，第一供给管道和第二供给管道在中央板的上面形成凹陷结构或在上板的下面形成凹陷结构，中央板的上面形成的凹陷结构部分的深度与第一微通道和第二微通道的深度相同。
此外，排出管道在中央板的下面形成凹陷结构或在下板的上面形成凹陷结构。
此外，排出管道在下板的上面形成为凹陷结构。
有益效果
本发明具有如下有益效果：
在基于液滴的HCMMM中，将互为非混溶性的两个流体供给至形成有用于制造微球的微通道的基板，并将相邻的两个供给管道布置成螺旋形，而且其中间沿着两个供给管道排列有由微通道组成的微球形成单元，从而可实现微球的批量生产。
另外，可通过两个供给管道布置成螺旋形且各供给管道在螺旋形的内侧及外侧的两侧分支微通道来布置微球形成单元，从而可最大限度地利用筒状圆形晶片上的有限空间，形成多个微球形成单元。
附图说明
图1是根据本发明一实施例的微球批量生产装置的方框图。
图2是显示根据本发明一实施例的微球批量生产装置的单位单元的微球形成单元中形成微球的过程的示例图。
图3是根据本发明一实施例的微球批量生产装置的多通道微球制造单元的组装立体图。
图4是图3的多通道微球制造单元的分解立体图。
图5是图3的多通道微球制造单元的分解立体透视图。
图6是图3的多通道微球制造单元的中央板的平面透视图。
图7是根据本发明一实施例的微球形成单元的实施例的概念图。
图8是显示根据本发明一实施例的供给管道、排出管道的结构的概念图。
具体实施方式
下面，通过示例性的附图对本发明的部分实施例进行详细说明。在对各附图的组成要素赋予附图标记时，需要留意的是，即使针对相同的组成要素在另一附图上标记时也尽可能地使用相同的附图标记。而且，在说明本发明开的过程中，如果认为相关的熟知结构或者功能的具体说明会混淆本发明的主旨，则将省略其详细说明。
在说明本发明的组成要素的过程中，可以使用第一、第二、A、B、(a)、(b)等术语。这些术语仅仅是为了区分相应组成要素与其他组成要素，并非限定其本质、次序或顺序等。贯穿说明书全文，如果一组成要素“包括”、“具备”另一组成要素，如果没有明确相反的记载，可理解为一组成要素还包括另一组成要素，而非理解为一组成要素排斥另一组成要素。另外，说明书中记载的“…单元”、“模块”等术语表示用于处理至少一个功能或动作的单位，其可由硬件、软件或它们的结合来实现。
图1是根据本发明一实施例的微球批量生产装置的方框图。
参照图1，包括根据本发明一实施例的多通道微球制造单元100的微球批量生产装置进一步包括：第一原料储藏槽300、第二原料储藏槽400、第三原料储藏槽500、流量控制单元200以及生成物储藏槽600。
流量控制单元200控制从第一原料储藏槽300、第二原料储藏槽400及第三原料储藏槽500供给到多通道微球制造单元100的原料供给压力并使其保持一定。
图2是显示根据本发明一实施例的微球批量生产装置的单位单元的微球形成单元中形成微球的过程的示例图。
图2放大并显示了一微球形成路径，为了便于说明，各构件的尺寸被放大或缩小。
在本发明的一实施例中，第一微通道1410可与第一供给管道1130连接。第一供给管道1130可将第一原料例如溶解有表面活性剂的聚乙烯醇(PVA：Polyvinyl Alcohol)的水相溶液供给至第一微通道1410。第二微通道1420可与第二供给管道1140连接。第二供给管道1140可包含有第二原料，例如由作为可生物降解材料的聚乳酸(PLA)、聚乳酸聚乙醇酸共聚物(PLGA)、聚已酸内酯(PCL)及它们的组合组成的群组溶解的油相溶液。
在汇合地点1414处，具有疏水性表面的第二原料可从第二微通道1420渗透到具有亲水性表面的第一原料中。随着第二原料在汇合地点1414渗透的程度增加，第一原料作用在渗透进来的第二原料上的流动压力将相应地增加。其结果，在汇合地点1414处，第二原料从通过第二微通道1420所供给的第二原料中分离出去，并在第三微通道1412内与具有相对大流量的第一原料一起以液滴形态向下流动。进一步地，汇合地点处形成有用于注入分散相(dispersed phase)的第二微通道1420和两个连续相(continuous phase)相对称的第一微通道1410，从而可基于两个相的流动压力形成微球。
在向下流动期间，各向同性外力作用于亲水性第一原料中的疏水性第二原料液滴，使得第二原料液滴保持近似于球形。保持该球形的液滴可随着时间固化并形成微球。
第三原料的特性与第一原料相同或类似，其作用是将生成的微球移送到排出口110后安全地传递到生成物储藏槽600。
图3是根据本发明一实施例的微球批量生产装置的多通道微球制造单元的组装立体图。
图4是图3的多通道微球制造单元的分解立体图。
图5是图3的多通道微球制造单元的分解立体透视图。
图6是图3的多通道微球制造单元的中央板的平面透视图。
参照图3至图6，根据本发明一实施例的微球批量生产装置的多通道微球制造单元100包括上壳体1100、下壳体1200、上板1300、中央板1400、下板1500及生成物排出单元。在连接原料导入端口的上壳体1100的下面与上板1300之间及下壳体1200的上面与下板1500的下侧面之间可夹设有多个O环(O-ring，未图示)。
根据本发明一实施例的多通道微球制造单元100为第一供给管道1130、第二供给管道1140、排出管道1150、第一微球形成单元排列1480及第二微球形成单元排列1490以螺旋状卷曲的形状(rolled-up shape)。
根据一实施例，以中央板1400为基准，其上面布置有第一供给管道1130、第二供给管道1140、第一微球形成单元排列1480及第二微球形成单元排列1490，下面或背面布置有排出管道1150。为了方便起见，可理解为排出管道1150包括第一排出管道1151与第二排出管道1152。这些构件投影到中央板1400上的形状可以是第一供给管道1130、第一排出管道1151、第二供给管道1140及第二排出管道1152依序平行相隔地布置且以螺旋状卷曲的形状。即，第二排出管道1152的螺旋状外侧会再次布置有第一供给管道1130。
供给管道1130、1140和排出管道1150形成螺旋状且被反复布置，因此以中央板1400为基准，形成于上面的第一供给管道1130和第二供给管道1140在长度方向上左右交叉布置。微球形成单元在第一供给管道1130与第二供给管道1140之间沿着螺旋路径排列，从而可形成微球形成单元排列1480、1490。
根据一实施例的微球形成单元可构成布置于中央板1400的上面且沿着中央板1400下面的第一排出管道1151平行排列的第一微球形成单元排列1480，以及布置于中央板1400的上面且沿着中央板1400背面的第二排出管道1152平行排列的第二微球形成单元排列1490。
微球形成单元可包括用于导入第一原料的第一微通道1410、用于导入第二原料的第二微通道1420以及与微球形成单元的出口连接的第三微通道1412。其中，第一微通道1410与第二微通道1420在汇合地点1414处汇合以实现流体连通，从汇合地点1414到用于排出微球的微孔1416(micro hole)为止可称为第三微通道1412。微孔1416贯通中央板1400且与下面或背面的排出管道1150流体连通，从而可将在汇合地点1414处以液滴形态分离后经过第三微通道1412形成为球形的微球传递给排出管道1150。
此外，微球形成单元的第一微通道1410、第二微通道1420及第三微通道1412的截面积优选为微球截面积的100％至200％。或者，微球形成单元的第一微通道1410、第二微通道1420及第三微通道1412的截面为宽度与深度相同的正方形或圆形中的任意一个，正方形的宽度或圆形的直径可以为所形成的微球直径的100％至200％。
在本发明中，水相溶液通过第一微通道1410分别流入微球形成单元，并在微通道内分别形成流动，在汇合地点1414处与可生物降解聚合物相溶液的流动以30°至90°的角度汇合。其中，基于水相溶液的流动使可生物降解聚合物溶液的流动分段(segmentation)以及基于两个溶液的非混溶性,形成微球液滴。进一步地，汇合地点1414处形成有用于注入分散相(dispersed phase)的第二微通道1420与两个连续相(continuous phase)对称的第一微通道1410，基于两个相的流动压力形成微球。基于此形成分散相溶液，并且汇合地点1414处形成的微球液滴通过第三微通道1412向排出管道1150移动。下面，将包含基于可生物降解聚合物的微球液滴的溶液称为分散相溶液(dispersed phase solution)。
经实验确认发现，当水相溶液通过第一微通道1410分别进入微球形成单元后在微通道内分别形成流动并以30°以下或者90°以上的角度与可生物降解聚合物相溶液的流动汇合时，使所形成的微球液滴的尺寸分布较广，即形成多分散型微球液滴。因此，为了确保尺寸分布较窄的微球液滴，即与微球液滴的尺寸分布有关的质量，水相溶液的流动与可生物降解聚合物溶液汇合位置的角度，即θ应设定为30°至90°。
根据一实施例的第一供给管道1130、第二供给管道1140及排出管道1150能够以相比于微通道具有充分大的截面积与体积且保持一定压力地形成。另外，第一供给管道1130及第二供给管道1140与排出管道1150的压力可以相互不同，第一供给管道1130与第二供给管道1140的压力差能够使得微球形成单元内形成所期望的液滴的尺寸，第一供给管道1130及第二供给管道1140与排出管道1150的压力差能够确定微球形成单元中形成的微球及围绕微球的第一原料的移动速度。即，可通过选择第一供给管道1130和第二供给管道1140与排出管道1150的压力来确定微球的大小、形成周期、移动速度等。
通常，微球形成单元由数十至数百微米几何学截面大小的微通道组成，通过半导体工艺等制得，并且为了实现高精度及工艺上的便利可使用晶片。该晶片一般为圆盘形状，本发明布置成从圆盘的中央向外侧布置的螺旋形式，从而具有可高集成度地布置微球形成单元的优点。
为了比较说明而举例如下，对于以圆盘中央为中心径向布置的情形而言，越是靠近中央，可能越难确保相邻要素之间的间距。因此，圆盘外侧不可避免地产生闲置的区域。相反，就本发明而言，两个供给管道1130、1140和两个排出管道1151、1152并行地位于不同的面且交替地相隔布置，并且以螺旋状形成卷曲形状，从而能够将具有两个或两个以上的输入单元微通道与一个输出单元微通道的多个微球形成单元有效地布置于圆盘的中央板1400。
在一实施例中，除了螺旋的最内侧及最外侧之外，两个供给管道1130、1140为反复布置形状，而且各供给管道1130、1140的长度方向的左右侧均可连接有微通道。即，由于布置成螺旋状，因此针对一双供给管道1130、1140实质上可在中央板1400上布置接近两倍的微球形成单元。
中央板1400可由能够以高尺寸的精度成型的刚性材料组成，例如硅晶片、玻璃晶片、PDMS、工程塑料等。特别地，在本发明的一实施例中，中央板1400可由结晶或非结晶硅晶片组成。在本发明的一实施例中，微通道需要具有高尺寸的精度，因此可适当地由硅晶片组成。
包含有本发明的微通道的微球形成单元，可利用DRIE(Deep Reactive IonEtching)方法，即以垂直方向对硅晶片进行蚀刻且在其上阳极接合(anodically bonding)玻璃的方法形成。DRIE方法由于能够实现垂直蚀刻且在需要进行50μm以上的蚀刻时能够形成光滑的表面，因此相比于湿式蚀刻更加适于形成微通道。虽然本发明例示了微通道形成于硅晶片上的例子，但也可以形成于玻璃、钢铁或PDMS等的疏水性聚合物晶片上。例如，利用这些特定聚合物表面具有以下几个优点。首先，疏水性聚合物晶片具有完全生物惰性(bioinert)及防污性(antifouling)，从而非常适于生物药物加工(biopharmaceuticalprocessing)及制造。晶片芯片本身相对便宜并且能够完全废除。最重要的是，能够建立具有高水平稳定性和可靠性的分段流动条件，以实现微球的批量生产。
再次参照图1，第一原料储藏槽300可包括作为水相(water-phase)溶液的第一原料。第一原料可包括纯净水(Purified Water)及溶解于其中的表面活性剂。例如，第一原料可以是纯净水中作为表面活性剂溶解具有8500至124000分子量的PVA的溶液，所述表面活性剂为0.25重量百分比。
第一原料通过除菌过程，例如通过除菌过滤器成为无菌状态。经过滤的第一原料可通过第一原料导入口310导入第一原料储藏槽300。经除菌的第一原料充分或完全导入到第一原料储藏槽300之后，关闭第一原料导入口310上安装的第一原料导入阀312。由此，使第一原料储藏槽300与外部隔离，进而能够保持该除菌状态。
第二原料储藏槽400可包括作为油相(oil-phase)溶液的第二原料。第二原料可包括有机溶剂与溶解于其中的可生物降解聚合物及长效药物。例如，第二原料的有机溶剂可以为四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、六氟异丙醇、丙酮，可生物降解聚合物可以包括聚乳酸(PLA)、聚乳酸聚乙醇酸共聚物(PLGA)、聚已酸内酯(PCL)与长效药物组合溶解的油相溶液。
第二原料通过除菌过程，例如通过除菌过滤器成为无菌状态。经除菌的第二原料通过第二原料导入口410(a second material inlet)导入第二原料储藏槽400。经除菌的第二原料充分或完全导入到第二原料储藏槽400之后，关闭第二原料导入口410上安装的第二原料导入阀412。由此，使第二原料储藏槽400与外部隔离，进而能够保持该除菌状态。
第一原料储藏槽300中储藏的第一原料和第二原料储藏槽400中储藏的第二原料可分别通过第一原料排出口320与第二原料排出口420传递到多通道微球制造单元100。
流量控制单元200可通过第一流量控制管线210与第一原料储藏槽300流体连通(fluid communication)，可通过第二流量控制管线220与第二原料储藏槽400流体连通，可通过第三流量控制管线与第三原料储藏槽500流体连通。流量控制单元200基本在原料储藏槽与多通道微球制造单元100之间通过流量泵细微地控制流量(以及流速)。
此外，流量控制单元200将具有第一原料流量的第一气体导入第一原料储藏槽300，将具有第二原料流量的第二气体导入第二原料储藏槽400，并且可以将具有第三原料流量的第三气体导入第三原料储藏槽500。第一气体、第二气体及第三气体实质上可以为相同的种类的气体，例如可以为空气或惰性气体。
储藏在第一原料储藏槽300中的第一原料中，可将与所导入的第一气体相应的第一原料流量的量传递给多通道微球制造单元100。类似地，储藏在第二原料储藏槽400中的第二原料中，可将与所导入的第二气体相应的第二原料流量的量传递给多通道微球制造单元100。储藏在第三原料储藏槽500中的第三原料中，可将与所导入的第三气体相应的第三原料流量的量传递给多通道微球制造单元100。
第一原料储藏槽300的第一原料排出口320的压力P2可由下式表示。
【数学公式1】
P2＝P1+ρgh
其中，P1为导入到第一原料储藏槽300的第一气体压力，ρ为第一原料的密度，g为重力加速度，h为第一原料排出口320到第一原料的上部表面的高度。即，第一原料排出口320的压力P2可由第一原料储藏槽300上部的气体层压力或待导入的第一气体压力P1与第一原料排出口320处的第一原料的静水压力之和表示。
在不可压缩流体的封闭系统中，例如，对于诸如水或有机溶剂的液体，已知悉导入流量和排出流量是相同的。封闭系统内的流量取决于封闭系统入口和出口处的压力差或压力梯度。
在本发明的一实施例中，除了入口和出口之外，多通道微球制造单元100能够保持完全气密性，因此多通道形成单元100被认为是封闭系统。此外，在本发明的一实施方式中，恒定压力，例如大气压能够保持在多通道形成单元100的出口处。因此，将原料传递至多通道微球制造单元100的第一原料排出口320的压力P2和第二原料储藏槽400的第二原料出口420的压力保持恒定，进而通过多通道微球制造单元100流动的流体流量也能够保持恒定。
当利用根据本发明一实施例的装置生产微球时，第一原料导入口310被第一原料导入阀312关闭，第一原料储藏槽300仅与第一流量控制管线210及第一原料排出口320流体连通。因此，通过第一原料排出口320流动的第一原料流量与导入第一原料储藏槽300的第一气体的流量对等。
在本发明的一实施例中，流量控制单元200可通过第一流量控制管线210将第一气体导入第一流量储藏槽上部的气体层。第一流量储藏槽上部的气体层可具有比导入的第一气体流量更大的体积(volume)。因此，导入的第一气体的压力波动能够在第一流量储藏槽上部的整个气体层平稳或衰减。因此，上部气体层能够在均匀而没有压力波动的压力下按压第一原料的表面，使得第一原料排出口320的压力P2及通过第一原料排出口320排出的流量保持恒定，即不产生波动。
此外，通过利用流量控制单元200使供给到第一原料储藏槽300的第一气体的流量保持恒定，从而能够使从第一原料储藏槽300排出的流量即传递到多通道微球制造单元100的第一原料的流量保持恒定。此外，在第一原料储藏槽300的上部形成气体层例如气体缓冲层，而且流量控制单元200通过第一流量控制管线210将第一气体供给到气体层，从而能够圆满地保持传递至多通道微球制造单元100的第一原料的流动，而不产生波动。第二原料储藏槽400与第三原料储藏槽500的流量控制方式与第一原料储藏槽300的流量控制方式可以相同。
为了达到所需目标需要控制许多参数，已经由发明人通过实验确定临界/主要参数是输入流的流量、输入流的粘度、输入流中的一表面活性剂的浓度、另一输入流中的可生物降解聚合物的浓度、通道壁的润湿性和通道尺寸，以及所提到的临界/主要参数中，有可能分别通过设定用于微芯片的材料和通过微通道流动并形成微球液滴的溶液来确定通道壁的润湿性，并通过设定流体和其中分别含有的可生物降解聚合物和表面活性剂的浓度来确定粘度，而且只将输入流(即其中含有可生物降解聚合物的输入流和其中含有表面活性剂的输入流)的流量、通道尺寸以及可生物降解聚合物和表面活性剂作为变量。
在组装状态下，上壳体1100和下壳体1200可彼此固定。上板1300、中央板1400及下板1500可布置于上壳体1100与下壳体1200之间。上壳体1100与下壳体1200可由耐腐蚀性物质制成，例如不锈钢或刚性塑料。虽然未图示，但上壳体1100与下壳体1200可通过螺栓等紧固件彼此结合。但是，本发明并不限于此。在若干个实施例中，上壳体1100与下壳体1200可通过夹具等夹紧手段或者粘贴剂或焊接等粘贴手段彼此结合。
上壳体1100与下壳体1200可具有相同的形状。在图示的实施例中，上壳体1100与下壳体1200为平板形立方体。但是，本发明并不限于此。上壳体1100与下壳体1200可以为其中间适当地布置有上板1300、中央板1400及下板1500的任意形状，例如，也可以为圆盘形状。
上壳体1100可以包括第一导入管1910、第二导入管1920及第三导入管1930。第一导入管1910、第二导入管1920及第三导入管1930可布置于上壳体1100的上面。
第一导入管1910的一端可以与第一原料储藏槽300的第一原料排出口320流体连通，另一端贯通上壳体1100并与第一供给管道1130的连接孔流体连通。可通过第一导入管1910从多通道微球制造单元100的外部供给第一原料，第一原料传递到上壳体1100下面的第一供给管道1130。
第二导入管1920的一端可以与第二原料储藏槽400的第二原料排出口420流体连通，另一端贯通上壳体1100并与第二供给管道1140流体连通。可通过第二导入管1920从多通道微球制造单元100的外部供给第二原料，第二原料传递到上壳体1100下面的第二供给管道1140。
第三导入管1930的一端可以与第三原料储藏槽500的第三原料排出口520流体连通，另一端贯通上壳体1100并与排出管道1150流体连通。可通过第三导入管1930从多通道微球制造单元100的外部供给第三原料，第三原料可传递到上壳体1100下面的排出管道1150。
本发明一实施例例示了第一导入管1910和第二导入管1920在上壳体1100的上部形成分支且两个管线分别连接至第一供给管道1130或者第二供给管道1140的例子。但是，本发明并非限于此。在另一实施例中，第一导入管1910和第二导入管1920不形成分支而仅分别连接至一个端口，或者分支成至少3个管线并连接至第一供给管道1130或者第二供给管道1140。
再次参照图2，根据本发明一实施例的装置的多通道微球制造单元100接收从第一原料储藏槽300供给的第一原料，并且接收从第二原料储藏槽400供给的第二原料。多通道微球制造单元100可包括分别流动有第一原料及第二原料的多个微通道。基于上述参照图2说明的原理，通过流过各微通道的第一原料及第二原料在其汇合地点1414汇合时的相互作用来形成微球。进一步地，汇合地点处形成有用于注入分散相(dispersed phase)的第二微通道1420与两个连续相(continuous phase)对称的第一微通道1410，从而可基于两个相的流动压力形成微球。
图7是根据本发明一实施例的微球形成单元的实施例的概念图。
参照图7，基于微球制造中使用的原料和工艺变量考虑，并根据需要，第一微通道1410、第二微通道1420及第三微通道1412可实现为各种形态。在汇合地点1414处，第一微通道1410与第二微通道1420的相对角度如上所述，可形成30°至90°。而且，参照图7(g)至图7(i)，第一微通道1410中至少一个从第一供给管道1130引出并连接至汇合地点1414处，由多个第一微通道1410供给的第一原料在左右侧可对由第二微通道1420供给的第二原料进行分段并形成液滴。此外，第三微通道1412具有大于第一微通道1410及第二微通道1420的宽度，进而截面积更大。
图8是显示根据本发明一实施例的供给管道、排出管道的结构的概念图。
前述图4至图6中示出了供给管道1130、1140及排出管道1150形成于中央板1400上的情形。此时，供给管道与排出管道1150的截面积或体积应大于微球形成单元的尺寸，以对多个微球形成单元施加恒定的压力。为此，例如晶片上可形成比组成微球形成单元的微通道更深的深度与更宽的宽度。但是，本发明并非限于此，供给管道与排出管道1150可形成于中央板1400及上板或下板1500。
为了便于在中央板1400上形成凹陷结构(groove or recess)的工艺并节约成本，供给管道与排出管道1150的蚀刻深度能够以与微通道相同水准形成。其中，在与中央板1400上形成的供给管道及排出管道1150对应的上板下面或下板1500上面位置处，形成相同形状的凹陷结构，而实质上使供给管道及排出管道1150的截面积优选形成为较大。多通道微球制造单元100在组装状态下，上板1300、中央板1400及下板1500可相互完全紧贴地对齐。图8示出了基于上述内容的供给管道与排出管道1150的一实施例。
相比于多个第一微通道1410及多个第二微通道1420的尺寸和流量，第一供给管道1130和第二供给管道1140的容积相当大。由此，第一供给管道1130和第二供给管道1140内部的压力被平均化，从而第一供给管道1130和第二供给管道1140内部的整个区域均匀，进而工艺期间可保持恒定。据此，从第一供给管道1130或第二供给管道1140导入到多个第一微通道1410或第二微通道1420的流体压力，在相关位置及工艺期间可保持均匀及恒定。
附图中的实施例例示了第一供给管道1130与第二供给管道1140的径向截面实质上相同的例子。但是，本发明并非限于此。例如，第一供给管道1130与第二供给管道1140在长度方向垂直的截面积可以相同，第二供给管道1140的截面积也可以小于第一供给管道1130的截面积。
参照图4及图5，下壳体1200可包括形成于下壳体1200上面的板安装凹槽1210(seating groove)及在下壳体1200的中央处贯通下壳体1200的生成物排出孔1220(exhausting hole)。
板安装凹槽1210可形成于下壳体1200的上面，可以是具有与上板1300、中央板1400及下板1500的外形相应形状的凹陷结构。板安装凹槽1210整体上可具有圆盘形状，可包括形成于圆周区域一侧上的壳体侧对准单元1230。壳体侧对准单元1230可以是圆的部分圆周被切除的形状。上板1300、中央板1400及下板1500也可以具有与包括壳体侧对准单元1230的板安装凹槽1210形状相应的形状，因此，当上板1300、中央板1400及下板1500安装于板安装凹槽1210内部时，上板1300、中央板1400及下板1500可彼此对准。
生成物排出孔1220布置于下壳体1200，并且多通道微球制造单元100内部形成的微球聚集到生成物排出孔1220后排出。生成物排出孔1220可连接于下壳体1200下面附着的生成物排出单元。生成物排出管1610可与下壳体1200的生成物排出孔1220流体连通。生成物排出管1610可延伸至生成物储藏槽500，并收集多通道微球制造单元100中生成的微球，将其传递到生成物储藏槽600。
上板1300的外形及尺寸可与待安装的下壳体1200的板安装凹槽1210外形及尺寸对应。在本发明的一实施例中，上板1300的上板侧对准单元1330插入安装于下壳体1200的壳体侧安装槽1210中。
上板1300可由能够以高尺寸的精度成型的刚性材料组成，例如硅晶片、玻璃晶片、PDMS、工程塑料等。特别地，在本发明的一实施例中，上板1300可由玻璃晶片组成。在本发明的一实施例中，由于多个第一通道连接孔1310与多个第二通道连接孔1320具有相对简单的结构，因此能够适当地由具有比硅晶片更高韧性(toughness)的玻璃组成。
下板1500的外形及尺寸可与待安装的下壳体1200的板安装凹槽1210的外形及尺寸对应。下板1500的材料可以与上板相同。在本发明的一实施例中，下板1500的下板1500侧对准单元可插入安装于下壳体1200的壳体侧对准单元1230中。中央板1400与上板1300及下板1500一样，也可形成有与安装槽1210的外形及尺寸相应的对准单元。
在可生物降解聚合物相溶液与水相溶液的汇合地点1414处生成分散相。然后，含有在汇合地点1414处形成的微球液滴的分散相流，通过排出道排出后收集到接收溶液中，并在室温(25℃)下将接收溶液维持分散相约24小时以从中提取二氯甲烷溶剂。基于此，可得到含有基于可生物降解聚合物的微球液滴水相溶液。通过过滤工序从水相溶液中分离微球液滴。最后通过清洗微球液滴以除去剩余的聚乙烯醇和二氯甲烷溶液，然后进行干燥工序获得含有可生物降解聚合物的微球(请参见图1)。
在本发明中，将在汇合地点1414处形成的基于可生物降解聚合物的微球液滴收集到包含具有表面活性剂的接收溶液(receiver solutions)的接收单元中。其中，通过使用含有表面活性剂的接收溶液，可防止基于可生物降解聚合物的微球液滴被凝聚。
在0℃至50℃，优选在20℃至25℃的温度范围内对上述步骤中收集的基于可生物降解聚合物的微球液滴进行第一次干燥。在有机溶剂的沸点以下，将液滴形式的乳状液(emulsion)维持一段时间，例如维持12至48小时，并在该期间从液滴中提取有机溶剂，通过凝固过程形成微球。
在上述步骤中形成的基于可生物降解聚合物的微球被过滤后，用纯净水清洗至少1次，优选清洗1至3次，去除残留的表面活性剂与溶剂，然后再次执行过滤工序1次。其中，清洗工序可以反复执行多次，直到将残留的表面活性剂与溶剂完全去除。
在本发明的一实施例中，上述步骤之后还可进行其他工序，而且所采用的干燥方法不受限制。虽然，对干燥方法没有特别限制，但为了使微球内含有的可生物降解聚合物的热损伤最小化，优选采用冷冻干燥或者真空干燥方式。
以上说明仅仅是为了举例说明本实施例的技术思想，只要是本实施例所属的技术领域的技术人员，在不超过本实施例的本质特征的范围内，可进行各种修改和变形。因此，本实施例不是为了限定本实施例的技术思想，而是为了对其进行说明，本实施例的技术思想的范围不限于上述实施例。本实施例的保护范围应依据权利要求书进行解释，与其等同范围内的所有技术思想均被认为属于本实施例的权利范围。
相关申请的交叉参考
本发明专利申请主张2019年8月14日在韩国申请的专利申请号第10-2019-0099565号的优先权，并且本说明书以参考的形式包括其优先权的全部内容。

Claims (11)

1.一种多通道微球制造单元，包括：
中央板；
上板，其布置于所述中央板的上侧；
下板，其布置于所述中央板的下侧；
第一供给管道、第二供给管道及排出管道，其布置于所述中央板与所述上板之间，且分别供给作为溶液的第一原料、第二原料及第三原料；
微球形成单元，其布置于所述中央板的上面且包括至少一个第一微通道、第二微通道、汇合地点及第三微通道，所述至少一个第一微通道的一端与所述第一供给管道流体连通(fluid communication)，所述第二微通道的一端与所述第二供给管道流体连通，所述汇合地点使所述第一微通道的另一端与所述第二微通道的另一端流体连通地连接以生成液滴，所述第三微通道的一端与所述汇合地点流体连通且使分离的所述液滴形成为微球；以及
所述排出管道，其布置于所述中央板与所述下板之间，且包括第一排出管道、第二排出管道以及为了与多个所述第三微通道的另一端分别流体连通而贯通所述中央板的多个微孔(micro hole)，从而收集并排出所述微球，
所述第一供给管道、所述第一排出管道、所述第二供给管道及所述第二排出管道的平面投影形状为依序平行相隔地布置且以多个转数缠绕的螺旋状卷曲形状(rolled-upshape)，沿着所述第一排出管道与所述第二排出管道布置有多个所述微球形成单元。
2.如权利要求1所述的多通道微球制造单元，其中，所述第一原料为水相(water-phase)溶液，所述第二原料为聚合物相(polymer-phase)溶液。
3.如权利要求1所述的多通道微球制造单元，其中，所述第一排出管道与所述第二排出管道的入口相汇合并流体连通，所述第一排出管道与所述第二排出管道的出口相汇合并流体连通。
4.如权利要求1所述的多通道微球制造单元，其中，所述微球形成单元的第一微通道、第二微通道及第三微通道的截面积为所述微球截面积的100％至200％。
5.如权利要求1所述的多通道微球制造单元，其中，所述微球形成单元的第一微通道、第二微通道及第三微通道的截面为宽度与深度相同的正方形或圆形中的任意一个，所述正方形的宽度或所述圆形的直径为所形成的所述微球直径的100％至200％。
6.如权利要求1所述的多通道微球制造单元，其中，所述第一微通道与所述第二微通道在所述汇合地点形成的角度为30°至90°。
7.如权利要求1所述的多通道微球制造单元，其中，所述第一微通道、第二微通道及第三微通道的截面为长方形，所述微孔为圆筒形且所述微孔的圆形部分的截面积大于或等于所述第三微通道的截面积。
8.如权利要求7所述的多通道微球制造单元，其中，所述第三微通道的截面积大于或等于所述第一微通道及第二微通道的截面积。
9.如权利要求1所述的多通道微球制造单元，其中，所述第一供给管道和第二供给管道在所述中央板的上面形成凹陷结构或在所述上板的下面形成凹陷结构，所述中央板的上面形成的凹陷结构部分的深度与所述第一微通道和第二微通道的深度相同。
10.如权利要求1所述的多通道微球制造单元，其中，所述排出管道在所述中央板的下面形成凹陷结构或在所述下板的上面形成凹陷结构。
11.如权利要求1所述的多通道微球制造单元，其中，所述排出管道在所述下板的上面形成凹陷结构。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102431191B1 (ko) * 2021-12-22 2022-08-11 (주)인벤티지랩 미소구체 제조 장치 및 미소구체 제조 방법

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002089965A1 (de) * 2001-05-07 2002-11-14 INSTITUT FüR MIKROTECHNIK MAINZ GMBH Verfahren und statischer mischer zum mischen mindestens zweier fluide
US20040184967A1 (en) * 2003-03-19 2004-09-23 Industrial Technology Research Institute Microfluidics switch with moving planes
US20080078446A1 (en) * 2006-09-29 2008-04-03 Fujifilm Corporation Fluid mixing method, microdevice and manufacturing method thereof
CN104072788A (zh) * 2013-03-28 2014-10-01 江南大学 一种多通道微流装置制备纤维素微球的方法
CN109310975A (zh) * 2016-11-14 2019-02-05 创技公司 用于批量生产单分散可生物降解聚合物基微球和可生物降解聚合物基药物递送系统的设备设计和过程的优化
US20190099729A1 (en) * 2016-03-22 2019-04-04 Pusan National Universitt Industry-University Cooperration Foundation Fine particle manufacturing device

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4527384B2 (ja) * 2002-12-06 2010-08-18 綜研化学株式会社 マイクロチャンネルを用いた着色球状粒子の製造方法、およびその製造方法に用いるマイクロチャンネル式製造装置
JP2006055770A (ja) 2004-08-20 2006-03-02 Tosoh Corp 微小流路構造体
JP2007160227A (ja) * 2005-12-14 2007-06-28 Mitsubishi Gas Chem Co Inc 触媒反応器および反応法。
JP5780507B2 (ja) 2010-06-29 2015-09-16 国立大学法人 岡山大学 生分解性中空微粒子およびその製造方法
CA2805217C (en) * 2010-07-13 2015-04-14 Tokyo Institute Of Technology Microdroplet-producing apparatus
CN106132544A (zh) * 2013-11-11 2016-11-16 阿卜杜拉国王科技大学 用于单分散的乳液的高容量制造和处理的微流控器件
DE102017105194A1 (de) * 2017-03-10 2018-09-13 Little Things Factory Gmbh Fokussiereinrichtung, Tropfengenerator und Verfahren zum Erzeugen einer Vielzahl von Tröpfchen

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002089965A1 (de) * 2001-05-07 2002-11-14 INSTITUT FüR MIKROTECHNIK MAINZ GMBH Verfahren und statischer mischer zum mischen mindestens zweier fluide
US20040184967A1 (en) * 2003-03-19 2004-09-23 Industrial Technology Research Institute Microfluidics switch with moving planes
US20080078446A1 (en) * 2006-09-29 2008-04-03 Fujifilm Corporation Fluid mixing method, microdevice and manufacturing method thereof
CN104072788A (zh) * 2013-03-28 2014-10-01 江南大学 一种多通道微流装置制备纤维素微球的方法
US20190099729A1 (en) * 2016-03-22 2019-04-04 Pusan National Universitt Industry-University Cooperration Foundation Fine particle manufacturing device
CN109310975A (zh) * 2016-11-14 2019-02-05 创技公司 用于批量生产单分散可生物降解聚合物基微球和可生物降解聚合物基药物递送系统的设备设计和过程的优化

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Publication number Publication date
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