CN113646012A - 与树脂密合性优异的肽以及使用其的生物相容性功能材料 - Google Patents

Abstract

本发明提供吸附与树脂密合性高的难以从树脂表面剥离的肽而提高生物相容性的生物相容性材料、以及具有其的功能性材料。生物相容性材料(10)包含树脂(1)和吸附于树脂(1)的肽(2)，树脂(1)具有甲氧羰基和甲基，肽(2)中氨基酸残基的70％以上为色氨酸残基或精氨酸残基，或者，树脂1为氟树脂，肽(2)为氨基酸残基的40％以上为2,3,4,5,6‑五氟苯丙氨酸残基、3‑(三氟甲基)丙氨酸残基、丝氨酸残基、苏氨酸残基、组氨酸残基、天冬氨酸残基、谷氨酸残基、苯丙氨酸残基或天冬氨酸残基。功能性材料包含生物相容性材料(10)和功能性物质，功能性物质保持在生物相容性材料(10)表面或者从生物相容性材料(10)表面放出。

Description

与树脂密合性优异的肽以及使用其的生物相容性功能材料

技术领域

本发明涉及与树脂密合性优异的肽、使用其的生物相容性材料、功能性材料等生物相容性功能材料。

背景技术

近年来在医疗领域，由于生物技术的发展，治疗方式正在多样化。对各种疾病、损伤进行治疗/处理时，治疗用的生物设备、人工器官等的利用在不断扩大，生物体与人工材料接触的机会不断增加。此外，以往的各种医疗用的设备、医疗用品、卫生用品等是在与皮肤接触的状态下使用的。

如果人工材料与生物体接触，则有时会引起各种生物体反应。如果使用人工材料的设备、人工器官等被移植到体内、或者使用人工材料的设备、医疗用品等与皮肤长时间接触，则会出现由于异物反应、过敏反应等导致的炎症等各种症状。因此，作为各种设备、医疗用品等的材料，要求具有生物相容性的材料。

以往，已知在树脂等有机物质、无机物质表面附着有肽的生物相容性材料。如果使肽附着并覆盖在作为人工材料的树脂、无机物质表面，则对于与生物体的相容性重要的非异物性、非刺激性、界面相容性等提高，因此正在进行特异性吸附于树脂等人工材料的肽的探索、设计。

例如，非专利文献1中公开了具有用Glu-Leu-Trp-Arg-Pro-Thr-Arg(ELWRPTR)表示的氨基酸序列的肽。该肽与全同立构聚甲基丙烯酸甲酯树脂(isotactic poly(methyl-methacrylate)resin：it-PMMA)的亲和性高，剥离能量显示高达31kJ/mol的数值，显示与it-PMMA的高密合性。

现有技术文献

非专利文献

非专利文献1：Takeshi Serizawa等,Langmuir,2007,23(22),第11127-11133页

发明内容

发明所要解决的课题

如果像非专利文献1中记载的那样使肽吸附于树脂，则能够通过简单的处理、操作，高效地赋予生物相容性。但在树脂与肽的亲和性、密合性不够高的情况下，存在下述担忧：在移植目标生物体内、皮肤上的使用中，肽从树脂剥离，树脂与生物体接触而发生炎症等。如果肽剥离，则有必要进行吸附肽的材料的替换等，因此期待显示出比非专利文献1更高的剥离能量、生物相容性的耐久寿命更长那样的与树脂密合性优异的肽、使用其的生物相容性材料、功能性材料等生物相容性功能材料。

因此，本发明的目的在于，提供吸附与树脂密合性高的难以从树脂表面剥离的肽而提高生物相容性的生物相容性材料和具有其的功能性材料。

用于解决课题的方法

本发明人等对于针对it-PMMA显示出高的亲和性、密合性的肽进行了深入研究，结果发现，色氨酸残基、精氨酸残基容易与it-PMMA的甲氧羰基、甲基形成相互作用，作为构成肽的氨基酸残基是有效的。此外还发现，脯氨酸残基、谷氨酸残基使存在于肽的主链中的羰基的氧稳定存在于容易与it-PMMA的甲氧羰基相互作用的位置，因此，作为与色氨酸残基、精氨酸残基并用的氨基酸残基是有效的，从而完成了本发明。

此外，本发明人等对于针对聚四氟乙烯(polytetrafluoroethylene：PTFE)显示出高的亲和性、密合性的肽进行了深入研究，结果发现，2,3,4,5,6-五氟苯丙氨酸残基、3-三氟甲基丙氨酸残基、丝氨酸残基、苏氨酸残基、组氨酸残基、天冬氨酸残基、谷氨酸残基、苯丙氨酸残基、天冬氨酸残基容易与PTFE的分子链形成相互作用，因此作为构成肽的氨基酸残基是有效的，从而完成了本发明。

即，为了解决前述课题，本发明涉及的生物相容性材料包含树脂和吸附于前述树脂的肽，前述树脂具有甲氧羰基和甲基，前述肽中氨基酸残基的70％以上为色氨酸残基或精氨酸残基。

此外，本发明涉及的功能性材料包含前述生物相容性材料与在生物体内部或生物体表面发挥功能的功能性物质，前述功能性物质保持在前述生物相容性材料表面或从前述生物相容性材料表面放出。

发明效果

根据本发明，能够提供吸附与树脂密合性高的难以从树脂表面剥离的肽而提高生物相容性的生物相容性材料和具有其的功能性材料。

附图说明

图1为示意性显示生物相容性材料的结构的图。

图2为显示剥离能量的通过分子动力学模拟得到的计算值与基于测定实验计算出的实测值的关系的图。

图3为显示通过利用表面等离子体共振法的测定而得到的传感图的一例的图。

图4为显示it-PMMA与吸附肽(RWWRPWW：序列编号1-1)的相互作用的传感图。

图5为显示it-PMMA与吸附肽(RWWRRWW：序列编号1-2)的相互作用的传感图。

图6为显示it-PMMA与吸附肽(EWWRPWR：序列编号1-4)的相互作用的传感图。

图7为显示it-PMMA与吸附肽(RWWRPWR：序列编号1-5)的相互作用的传感图。

图8为显示在it-PMMA上吸附有吸附肽(RWWRPWW：序列编号1-1)状态的原子序列的图像。

图9为显示在it-PMMA上吸附有吸附肽(RWWRRWW：序列编号1-2)状态的原子序列的图像。

图10为显示在it-PMMA上吸附有吸附肽(EWWRPWR：序列编号1-4)状态的原子序列的图像。

图11为显示在it-PMMA上吸附有吸附肽(RWWRPWR：序列编号1-5)状态的原子序列的图像。

图12为显示在PTFE上吸附有吸附肽(ZZXXZZXXZZXX：序列编号2-1)状态的原子序列的图像。

图13为显示在PTFE上吸附有吸附肽(STSTSTSTSTST：序列编号2-7)状态的原子序列的图像。

图14为显示在PTFE上吸附有吸附肽(STSTSPSTSTST：序列编号2-3)状态的原子序列的图像。

图15为显示PTFE上吸附有吸附肽(HHHHHHHHHHHH：序列编号2-11)状态的原子序列的图像。

图16为显示在PTFE上吸附有吸附肽(AAAAAAAAAAAA：序列编号4-4)状态的原子序列的图像。

图17为显示吸附了吸附肽的PTFE的接触角测定结果的图。

图18为显示使吸附肽从吸附了吸附肽的PTFE解离的结果的图。

图19为示意性显示与纤维材料复合化的生物相容性材料的图。

图20为示意性显示与填充材料复合化的生物相容性材料的图。

图21为示意性显示层叠在被粘材料表面的生物相容性材料的图。

图22为示意性显示构成设备壳体的生物相容性材料的图。

图23为示意性显示功能性材料的构成例的图。

图24为示意性显示功能性材料的构成例的图。

图25为示意性显示功能性材料的构成例的图。

具体实施方式

以下参照图片，对本发明的一个实施方式涉及的肽、使用其的生物相容性材料和使用其的功能性材料进行说明。需说明的是，对于以下各图中共同的构成标以同一符号，省略重复说明。

＜生物相容性材料＞

图1为示意性显示生物相容性材料的结构的图。

如图1所示，本实施方式涉及的生物相容性材料10至少包含作为材料主体的树脂1和吸附于树脂1的吸附肽(肽)2。

生物相容性材料10具有作为接近于生物物质的物质的吸附肽2吸附于树脂1的结构，因此是与仅以树脂1为材料的情况相比显示更好的生物相容性的材料。需说明的是，本说明书中，生物相容性的意思是，长时间不会对生物体产生不良影响、强刺激、能够在实现本来功能的同时与生物体共存的性质。

生物相容性材料10可以作为具有与生物体接触可能性的任意物品的材料使用。由生物相容性材料10形成的物品只要具有与生物体接触的可能性，种类、用途、功能等就没有特别限制。生物相容性材料10适合用于生物体内例如人体内、生物体表面例如皮肤、与其他组织、器官接触的用途。

作为由生物相容性材料10形成的物品的具体例子，可列举人工器官、人工组织、体内移植型治疗用设备、体表固定型治疗用设备、诊断用设备、治疗用器具、手术用器具、手术用材料、骨接合材料、牙科材料、填补材料、骨骼矫正器具、牙齿矫正器具、其他辅助设备、隐形眼镜、眼镜、衣物、鞋类、石膏、纱布等伤口覆盖材料、绷带、膏药、泥敷剂等。

构成生物相容性材料10的树脂1可以是成型体、非成型固体等任意状态。树脂1的形状可以根据由生物相容性材料10形成的物品的种类、用途、功能等设为适当的形状，没有特别限制。树脂1可以构成物品整体，也可以仅构成物品的一部分。作为树脂1，如下所述使用具有甲氧羰基和甲基的树脂、或氟树脂。

构成生物相容性材料10的吸附肽2通过范德华力、氢键、偶极子相互作用等非共价键性分子间力对树脂1进行吸附，保持在树脂1表面。吸附肽2可以吸附在整个树脂1表面，也可以吸附在树脂1表面的一部分。作为吸附肽2，如下所述使用具有预定的氨基酸序列、对特定的树脂1显示特异的亲和性的肽。

＜剥离能量＞

树脂与吸附肽的亲和性(结合力)可以通过剥离能量值来评价。剥离能量是以树脂和吸附肽相互吸附的状态与树脂和吸附肽相互解离的状态的能量差的形式定义的。

通过树脂A与肽B的相互作用生成复合体AB的吸附反应(结合反应和解离反应)可以用下面的反应式(1)来表示。其中，反应式(1)中，k₁表示结合速率常数[M^-1·s^-1]，k_-1表示解离速率常数[s^-1]。

[化1]

如果树脂A和肽B遵从初级反应，则在将某时间t时树脂A的浓度设为[A]、肽B的浓度设为[B]、复合体AB的浓度设为[AB]时，生成复合体AB的吸附反应的速率算式用下面的算式(2)表示。

[数1]

关于反应式(1)的平衡常数Ka，如果将算式(2)左边设为＝0进行计算，则下面的算式(3)成立。

[数2]

在将气体常数设为R[J·K^-1·mol^-1]、绝对温度设为T[K]时，生成复合体AB的吸附反应的标准吉布斯自由能ΔG[J/mol]用下面的算式(4)表示。

[数3]

ΔG＝-RTln(Ka)…(4)

剥离能量相当于生成复合体AB的吸附反应的标准吉布斯自由能ΔG，因而可以使用结合速率常数k₁和解离速率常数k_-1，由算式(3)和(4)求出。结合速率常数k₁和解离速率常数k_-1可以以树脂为配体、以吸附肽的溶液为分析物溶液，通过表面等离子体共振法进行测定。

＜PMMA吸附肽＞

首先，作为吸附肽的一例，对于针对聚甲基丙烯酸甲酯树脂(PMMA)等具有甲氧羰基和甲基的树脂显示高亲和性的PMMA吸附肽进行说明。

PMMA吸附肽由包含色氨酸残基(Trp：W)、精氨酸残基(Arg：R)、脯氨酸残基(Pro：P)和谷氨酸残基(Glu：E)中的一种以上氨基酸残基的氨基酸序列形成。

表1显示的是，肽与全同立构聚甲基丙烯酸甲酯树脂(it-PMMA)的吸附反应的剥离能量、结合速率常数、解离速率常数、以及氨基酸序列中色氨酸残基(W)、精氨酸残基(R)、脯氨酸残基(P)和谷氨酸残基(E)的丰度。

[表1]

序列编号1-1～1-5是通过分子设计提高了针对it-PMMA的亲和性的本发明涉及的PMMA吸附肽。序列编号1-6～1-19是针对it-PMMA的亲和性高的非专利文献1中记载的肽。

表1中，作为剥离能量，显示的是通过分子动力学模拟得到的计算值(SIM计算值)和基于测定实验计算出的实测值。实测值是使用通过表面等离子体共振法测得的结合速率常数k₁和解离速率常数k_-1由算式(3)和(4)计算的。

需说明的是，因为肽的亲和性高、不发生解离，所以未测定关于序列编号1-1～1-5的实测值。关于序列编号1-6～1-19的实测值是由非专利文献1中记载的结合速率常数k₁和解离速率常数k_-1计算的。气体常数R＝8.314[m²·kg·s^-2·K^-1·mol^-1]，绝对温度T＝300[K]。

分子动力学模拟是与非专利文献(Akbar Bagri等,Nature Chemistry,2010,2,第581-587页)同样地使用反应分子动力学计算程序“ReaxFF”模拟水中原子、分子的举动而进行的。ReaxFF是计算中使用键长与键级的关系和键级与键能的关系两者的程序，具有提供描述烃-氧体系中键的断裂和生成的反应力场的特征。ReaxFF中，通过改变全部原子对间的连接状态进行计算，从而分析非键相互作用。

通过表面等离子体共振法进行的测定实验与非专利文献(新井盛夫，“利用使用表面等离子体共振的生物传感器(BIACORE^TM)进行生物分子相互作用的分析”，日本血栓止血学会杂志，一般社团法人日本血栓止血学会，1997年10月1日第8卷第5号第397-405页)同样地使用分子间相互作用分析装置“Biacore X”(GE医疗公司制)来进行。

作为it-PMMA，使用数均分子量Mn＝32900、重均分子量Mw/数均分子量Mn＝1.3、三合一丰度比(日文：トライアッド存在比)mm:mr:rr＝97:3:0的树脂。it-PMMA以约10nm的厚度被覆粘接有传感器芯片的金属的玻璃片，将被覆it-PMMA的传感器芯片安装于分析装置。

作为肽，使用表1所示氨基酸序列，其为具有游离N末端、C末端经酰胺化的肽。肽用高效液相色谱纯化后，溶解在溶解有150mM NaCl的10mM HEPES缓冲液(pH7.4)中，作为分析物溶液。

通过表面等离子体共振法进行的测定实验中，首先使溶解有肽的分析物溶液在it-PMMA表面以温度25℃、流量20μm/min流动2分钟，发生结合反应。然后，使不含肽的缓冲液在同样的条件下流动2分钟，发生解离反应。

而且，使用分析软件“BIAevaluation ver.4.1”(GE医疗公司制)，对关于互不相同的多个浓度测得的传感图同时进行全局拟合，根据对应于算式(2)的共振单元RU与共振单元的时间变化量d(RU)/dt的线性关系求出结合速率常数k₁和解离速率常数k_-1。

如表1所示，序列编号1-1～1-5的结合速率常数是与非专利文献1中剥离能量最大的序列编号1-6相比大体上大的数值。此外，因为it-PMMA与肽的亲和性高、未观测到解离，所以序列编号1-1～1-5的解离速率常数不是超过0的有限的值。

根据分子动力学模拟和测定实验的结果可见，序列编号1-1～1-5容易与it-PMMA结合，但另一方面，难以从it-PMMA解离。很明显，序列编号1-1～1-5的剥离能量的实测值是比序列编号1-6大的数值，可以确认对it-PMMA的亲和性的高度。

图2为显示剥离能量的通过分子动力学模拟得到的计算值与基于测定实验计算出的实测值的关系的图。

图2中，横轴表示剥离能量的通过分子动力学模拟得到的计算值[kJ/mol]，纵轴表示剥离能量的基于测定实验计算出的实测值[kJ/mol]。图2中绘制了非专利文献1中记载的肽(序列编号1-6～1-19)的结果。

如图2所示，剥离能量的通过分子动力学模拟得到的计算值与基于测定实验计算出的实测值很好地吻合。根据该结果可见，如果利用ReaxFF那样的提供描述键的断裂和生成的反应力场的程序，则能够高精度模拟树脂与肽的吸附反应。

序列编号1-1～1-5与非专利文献1中剥离能量最大的序列编号1-6相比，剥离能量的计算值大幅提高，对it-PMMA的亲和性高，可以认为是对it-PMMA密合性优异的肽。

接下来，给出通过表面等离子体共振法测定it-PMMA与PMMA吸附肽的相互作用的结果。

图3为显示通过利用表面等离子体共振法的测定而得到的传感图的一例的图。

如图3所示，如果使分析物溶液在传感器芯片上流动、使PMMA吸附肽吸附(结合)于it-PMMA，则显示出表面等离子体共振导致的信号的上升。而且，如果有不含PMMA吸附肽的溶液流过，则吸附于it-PMMA的PMMA吸附肽从it-PMMA解离，显示出信号的下降。可以由这些结果求出结合速率常数k₁、解离速率常数k_-1。

图4为显示it-PMMA与吸附肽(RWWRPWW：序列编号1-1)的相互作用的传感图。图5为显示it-PMMA与吸附肽(RWWRRWW：序列编号1-2)的相互作用的传感图。图6为显示it-PMMA与吸附肽(EWWRPWR：序列编号1-4)的相互作用的传感图。图7为显示it-PMMA与吸附肽(RWWRPWR：序列编号1-5)的相互作用的传感图。

如图4～图7所示，对于具有预定的氨基酸序列的PMMA吸附肽而言，即使使不含PMMA吸附肽的溶液流过，信号也是一定的，不会下降，观测不到PMMA吸附肽的解离。因此可以认为，这些PMMA吸附肽难以从it-PMMA解离，是极高的剥离能量，树脂与肽的亲和性、密合性充分高。

接下来，给出通过分子动力学模拟计算出的it-PMMA与PMMA吸附肽的原子序列的结果。

图8为显示在it-PMMA上吸附有吸附肽(RWWRPWW：序列编号1-2)状态的原子序列的图像。图9为显示在it-PMMA上吸附有吸附肽(RWWRRWW：序列编号1-2)状态的原子序列的图像。图10为显示在it-PMMA上吸附有吸附肽(EWWRPWR：序列编号1-4)状态的原子序列的图像。图11为显示在it-PMMA上吸附有吸附肽(RWWRPWR：序列编号1-5)状态的原子序列的图像。

图8～11中，显示的是从PMMA吸附肽一侧观察到的吸附PMMA吸附肽的it-PMMA的界面的三维模型图像。细棒表示it-PMMA的分子链，粗棒表示吸附肽的主链，中间的粗棒表示吸附肽的侧链。PMMA吸附肽中最大的球表示存在于主链中的羰基的氧。

在图8～11的图像上，未显示PMMA吸附肽中的氢原子、存在于体系内的水合水等水分子。用英文数字表示的符号中，左边的字是从N末端开始计数的氨基酸残基的编号，右边的字是氨基酸残基的单字母符号。

如图8～11所示，it-PMMA处于分子链彼此相互平行取向、甲氧羰基彼此和甲基彼此是相互面对面的状态。it-PMMA的分子链彼此之间产生主要由甲氧羰基占据的区域(CH₃OCO区域)和主要由甲基占据的区域(CH₃区域)。

而PMMA吸附肽的主链与it-PMMA的分子链大体平行地取向，形成β链样锯齿结构。存在于PMMA吸附肽的主链中的羰基的氧(最大的球)均位于it-PMMA的甲氧羰基的基端侧(酯基附近)。

此外，构成PMMA吸附肽的氨基酸残基中，从N末端开始向C末端位于第奇数个的氨基酸残基的侧链位于CH₃OCO区域，接近与离主链最近的it-PMMA相邻的另一个it-PMMA的甲氧羰基。

另一方面，构成PMMA吸附肽的氨基酸残基中，从N末端开始向C末端位于第偶数个的氨基酸残基的侧链位于CH₃区域，接近与离主链最近的it-PMMA相邻的相反侧的it-PMMA的主链、甲基。

根据图8～11所示模拟结果，认为在PMMA吸附肽的主链与it-PMMA分子链之间形成分子间相互作用。此外还认为，构成PMMA吸附肽的氨基酸残基中，从N末端开始向C末端位于第奇数个的氨基酸残基的侧链和与离主链最近的it-PMMA相邻的it-PMMA的甲氧羰基附近之间形成氢键等分子间相互作用。此外还认为，构成PMMA吸附肽的氨基酸残基中，从N末端开始向C末端位于第偶数个的氨基酸残基的侧链和与离主链最近的it-PMMA相邻的it-PMMA的主链、甲基之间形成分子间相互作用。

特别是，根据图8、图10～11所示模拟结果，可见PMMA吸附肽中存在脯氨酸残基、谷氨酸残基的情况下，PMMA吸附肽的主链的锯齿结构难以崩溃，主链的结构、侧链的取向稳定化。

基于表1、图8～11的结果，可以认为，作为构成PMMA吸附肽的氨基酸残基，从对于甲氧羰基、甲基的吸附力高的方面出发，色氨酸残基、精氨酸残基是有效的。此外还可以认为，脯氨酸残基、谷氨酸残基虽然吸附力比色氨酸残基、精氨酸残基差，但在帮助PMMA吸附肽的主链结构、侧链的取向稳定化一点上是有效的。

因此，PMMA吸附肽优选为包含色氨酸残基(W)、精氨酸残基(R)、脯氨酸残基(P)和谷氨酸残基(E)中的一种以上氨基酸残基、色氨酸残基或精氨酸残基的丰度比高的氨基酸序列。

PMMA吸附肽可以仅使用W、R、P和E来形成，也可以使用其他氨基酸残基来形成。构成PMMA吸附肽的氨基酸残基优选为L型。

PMMA吸附肽的剥离能量优选为35.0kJ/mol以上，更优选为36.0kJ/mol以上，进一步优选为37.0kJ/mol以上，进一步优选为38.0kJ/mol以上。

PMMA吸附肽的长度以氨基酸残基计优选为5个以上，更优选为6个以上。此外，以氨基酸残基计优选为100个以下，更优选为20个以下，进一步优选为15个以下，进一步优选为10个以下。PMMA吸附肽越长，越能够对树脂获得高亲和性。另一方面，PMMA吸附肽越短，分子内、分子间越难凝集，因此容易进行化学修饰、成簇化等改变。关于PMMA吸附肽的长度，特别优选为7个氨基酸残基。

优选PMMA吸附肽中氨基酸残基的70％以上为色氨酸残基或精氨酸残基。相对于氨基酸序列的全长，色氨酸残基和精氨酸残基的丰度更优选为75％以上，进一步优选为80％以上，进一步优选为85％以上，进一步优选为90％以上。此外，色氨酸残基和精氨酸残基的丰度可以设为100％，可以小于95％，可以小于90％。

色氨酸残基、精氨酸残基侧链较长，对于树脂的甲氧羰基、甲基能够形成比较强的相互作用。此外，色氨酸残基侧链比较刚直，具有使PMMA吸附肽的主链结构、侧链的取向稳定的倾向。另一方面，精氨酸残基与色氨酸残基相比侧链长，因此能够形成与色氨酸残基不同的相互作用。因此，如果提高色氨酸残基、精氨酸残基的丰度，则可得到对于具有甲氧羰基和甲基的树脂显示高亲和性的PMMA吸附肽。

优选PMMA吸附肽中氨基酸残基的10％以上为脯氨酸残基或谷氨酸残基。相对于氨基酸序列的全长，脯氨酸残基和谷氨酸残基的丰度可以设为15％以上，可以设为20％以上。此外，脯氨酸残基和谷氨酸残基的丰度可以小于25％，可以小于20％，可以小于15％。

脯氨酸残基具有环结构，肽键的键角、二面角被限制、固定，因此显示出使主链的结构稳定化的作用。此外，谷氨酸残基侧链较长，侧链具有极性基。因此，如果插入脯氨酸残基或谷氨酸残基，则β链样锯齿结构难以崩溃，存在主链的结构、侧链的取向稳定化的情况。

优选构成PMMA吸附肽的氨基酸残基中PMMA吸附肽的从N末端开始向C末端位于第奇数个的氨基酸残基、位于第偶数个的氨基酸残基不是同种氨基酸残基连续2个以上的序列。

例如，如果像Trp-Xaa-Trp-Xaa-Trp(其中，Xaa为任意的氨基酸残基。)等那样为连续有2个以上同种氨基酸残基的序列，则第奇数个侧链彼此、第偶数个侧链彼此干扰，主链的结构崩溃，或者由于分子内相互作用而发生凝集化。而如果设为同种氨基酸残基不连续的序列，则存在PMMA吸附肽的主链结构、侧链的取向稳定化的倾向。

优选PMMA吸附肽中，PMMA吸附肽的从N末端开始向C末端位于第偶数个的氨基酸残基是顺序为Trp、Arg、Trp的序列(Trp-Xaa-Arg-Xaa-Trp)或顺序为Arg、Trp、Arg的序列(Arg-Xaa-Trp-Xaa-Arg)(其中，第3个氨基酸残基是位于C末端侧的最后的第偶数个氨基酸残基或是下面的第偶数个氨基酸残基为种类不同的氨基酸残基的中间的氨基酸残基。)。

如果为这样的序列，则同种氨基酸残基不会连续，PMMA吸附肽的主链结构、侧链的取向稳定化，氨基酸残基的侧链与树脂的甲基之间容易形成相互作用，因此存在对树脂的亲和性提高的倾向。

特别优选PMMA吸附肽中，从N末端开始第2n个氨基酸残基为色氨酸(W)残基、第2n+2个氨基酸残基为精氨酸(R)残基、第2n+4个氨基酸残基为色氨酸(W)残基(其中，n表示自然数。第2n+4个氨基酸残基是位于C末端侧的最后的第偶数个氨基酸残基或是下面的第2n+6个氨基酸残基为精氨酸残基以外的氨基酸残基的中间的氨基酸残基。)。

通常，PMMA吸附肽中，第偶数个氨基酸残基接近it-PMMA的甲基而变得稳定。但精氨酸的侧链比甲基长，因此位于第偶数个的精氨酸残基的侧链容易弯曲，存在难以向相邻的树脂分子链取向的倾向。如果位于第偶数个的氨基酸残基是顺序为Arg、Trp、Arg的序列，则精氨酸残基的侧链彼此有时会超过相邻的第偶数个氨基酸残基进行干扰，因此PMMA吸附肽的主链结构容易崩溃。而如果位于第偶数个的氨基酸残基是顺序为Trp、Arg、Trp的序列，则能够提高对树脂的亲和性而使PMMA吸附肽的主链结构、侧链的取向稳定化。

优选在PMMA吸附肽中，从N末端开始第2m-1个氨基酸残基为精氨酸(R)残基、第2m+1个氨基酸残基为色氨酸(W)残基、第2m+3个氨基酸残基为脯氨酸(P)残基，或者从N末端开始第2m-1个氨基酸残基为精氨酸(R)残基、第2m+1个氨基酸残基为色氨酸(W)残基、第2m+3个氨基酸残基为精氨酸(R)残基，或者从N末端开始第2m-1个氨基酸残基为色氨酸(W)残基、第2m+1个氨基酸残基为色氨酸(W)残基、第2m+3个氨基酸残基为脯氨酸(P)残基，或者从N末端开始第2m-1个氨基酸残基为谷氨酸(E)残基、第2m+1个氨基酸残基为色氨酸(W)残基、第2m+3个氨基酸残基为脯氨酸(P)残基(其中，m表示自然数。)。

通常，PMMA吸附肽中，第奇数个氨基酸残基接近it-PMMA的甲氧羰基而变得稳定。但甲氧羰基比甲基长，因此位于第奇数个的氨基酸残基即使是顺序为Arg、Trp、Arg的序列，精氨酸残基的侧链彼此超过相邻的第奇数个氨基酸残基进行干扰的情况也很少，PMMA吸附肽的主链结构难以崩溃。如果位于第奇数个的氨基酸残基是顺序为Arg、Trp、Arg的序列，则比色氨酸长的精氨酸侧链形成分子间相互作用，因此能够提高对树脂的亲和性。

此外，PMMA吸附肽中从N末端开始第2m+3个氨基酸残基为脯氨酸(P)残基时，更优选第2m+5个氨基酸残基为色氨酸(R)残基或精氨酸(R)残基。

第2m+3个氨基酸残基为Pro时，如果第2m+5个氨基酸残基为Trp或Arg，则PMMA吸附肽的主链的锯齿结构被Pro的分子结构稳定化，存在使第2m+5个Trp或Arg的侧链向相邻分子链的甲氧羰基侧取向的倾向。因此，如果第2m+5个氨基酸残基为Trp或Arg，则存在能够提高对树脂的亲和性的情况。

需说明的是，PMMA吸附肽可以在全部氨基酸残基中的最N末端侧具有这样的第偶数个预定的氨基酸序列(W·R·W、R·W·R)、第奇数个预定的氨基酸序列(R·W·P、R·W·R、W·W·P、E·W·P)，也可以在全部氨基酸残基的中间位置具有。即，关于前述氨基酸残基的编号，可以是n＝1、m＝1，也可以是n＞1、m＞1。其中，优选PMMA吸附肽的氨基酸残基短至10个以下的程度，这种情况下，优选在全部氨基酸残基中在最N末端侧(n＝1、m＝1的氨基酸残基)具有。

此外，PMMA吸附肽在全长中可以具有1个这样的第偶数个预定的氨基酸序列(W·R·W、R·W·R)、第奇数个预定的氨基酸序列(R·W·P、R·W·R、W·W·P、E·W·P)，也可以在全长中具有多个。其中，优选PMMA吸附肽的氨基酸残基短至10个以下的程度，这种情况下，优选在全长中具有1个。

此外，PMMA吸附肽可以在相互连续的位置具有这样的第偶数个预定的氨基酸序列(W·R·W、R·W·R)、第奇数个预定的氨基酸序列(R·W·P、R·W·R、W·W·P、E·W·P)，也可以在相互错开的位置具有。即，关于前述氨基酸残基的编号，可以是n＝m，也可以是n≠m。其中，优选PMMA吸附肽的氨基酸残基短至10个以下的程度，这种情况下，优选在相互连续的位置(n＝m的氨基酸残基)具有。

PMMA吸附肽优选为包含对于下面的序列编号(1-1)～(1-5)中的任一个所表示的氨基酸序列有1个或2个氨基酸残基的添加、插入、替换或缺失的氨基酸序列的肽，更优选为包含序列编号(1-1)～(1-5)中的任一个所表示的氨基酸序列的肽，特别优选为序列编号(1-1)～(1-5)中的任一个所表示的氨基酸序列。

RWWRPWW……(1-1)

RWWRRWW……(1-2)

WWWRPWW……(1-3)

EWWRPWR……(1-4)

RWWRPWR……(1-5)

PMMA吸附肽除了具有序列编号1-1～1-5的氨基酸序列以外，还可以具备具有特定功能的氨基酸序列。PMMA吸附肽可以在全部氨基酸残基中的最N末端侧具有这些氨基酸序列，也可以在全部氨基酸残基的中间位置具有。

此外，PMMA吸附肽可以在全长中具有1个序列编号1-1～1-5的氨基酸序列，也可以在全长中具有多个。PMMA吸附肽可以具有这些氨基酸序列中的一种，也可以具有多种。

需说明的是，PMMA吸附肽的N末端、C末端可以是经化学修饰的，也可以为任意的电离状态。例如N末端可以是-NH₂、-NH³⁺、-CH₃CO、9-芴基甲氧羰(9-fluorenylmethyloxycarbonyl：Fmoc)基、叔丁氧羰(tert-butoxycarbonyl：Boc)基等中的任一种。C末端可以是-COOH、-COO^-、-CONH₂、-CONH³⁺等中的任一种。

如果PMMA吸附肽为包含序列编号1-1～1-5中的任一个所表示的氨基酸序列、与该氨基酸序列类似的氨基酸序列的肽，则针对具有甲氧羰基和甲基的树脂的剥离能量的理论值提高，得到对树脂的高亲和性。因此，难以发生吸附于树脂的肽的剥离，能够获得生物相容性持续更长时间的生物相容性材料。

PMMA吸附肽例如可以使用液相合成法、固相合成法等化学合成法、基因工程合成法等各种合成方法进行合成。作为液相合成法，例如可以使用非专利文献(Keisuke Aihara等,Organic Letters,2015,17(3),第696-699页)中记载的使用可溶性锚定物的合成方法、非专利文献(矢内原升和其他两位，“肽的化学合成及其应用”，有机合成化学协会杂志，公益社团法人有机合成化学协会，1998年11月1日第46卷第11号第1073-1084页)中记载的分步(stepwise)法、片段缩合法等。此外，作为固相合成法，例如可以使用前述非专利文献(有机合成化学协会杂志)中记载的各种合成方法、非专利文献(轩原清史，“肽合成新技术”，高分子，公益社团法人高分子学会，1994年9月1日第43卷第9号第611-615页)中记载的各种合成方法。

＜具有甲氧羰基和甲基的树脂＞

作为吸附PMMA吸附肽的树脂(构成生物相容性材料10的树脂1)，只要是具有甲氧羰基和甲基的树脂，就可以使用任意树脂。

吸附PMMA吸附肽的树脂可以是具有甲氧羰基和甲基的单体的聚合物，可以是具有甲氧羰基的单体与具有甲基的单体的共聚物，也可以是具有甲氧羰基、甲基的单体与其他单体的共聚物。作为共聚物，可以是嵌段共聚物、无规共聚物和接枝共聚物中的任一种。

作为吸附PMMA吸附肽的树脂，优选聚甲基丙烯酸甲酯树脂(PMMA)，特别优选全同立构聚甲基丙烯酸甲酯树脂(it-PMMA)。如果树脂为PMMA，则因为单体具有甲氧羰基和甲基，所以可获得高亲和性。此外，如果树脂为it-PMMA，则因为甲氧羰基和甲基为立体规则且均匀的配置，所以可获得更高的亲和性。此外，与无规立构聚甲基丙烯酸甲酯树脂(atacticpoly(methyl-methacrylate)resin：at-PMMA)、间规聚甲基丙烯酸甲酯树脂(syndiotacticpoly(methyl-methacrylate)resin：st-PMMA)相比，玻璃化温度低，因此生物相容性材料的加工变得容易。

全同立构聚甲基丙烯酸甲酯树脂(it-PMMA)的全同立构三单元组分数(Isotactictriad fraction，mm)为50％以上，优选为70％以上，更优选为90％以上，进一步优选为95％以上。it-PMMA可以含有甲基丙烯酸甲酯以外的单体。

聚甲基丙烯酸甲酯树脂(PMMA)例如可以使用非专利文献1中记载的合成方法进行合成。如果使用具有叔丁基那样的大体积取代基的格氏试剂作为引发剂、使甲基丙烯酸甲酯在非极性溶剂中进行阴离子聚合，则可得到it-PMMA。作为非极性溶剂，例如可以使用乙醚、二氯甲烷、甲苯等。

＜PTFE吸附肽＞

接下来，作为吸附肽的一例，对于针对聚四氟乙烯树脂(PTFE)等显示高亲和性的PTFE吸附肽进行说明。

PTFE吸附肽由包含2,3,4,5,6-五氟苯丙氨酸残基(用Phe(5F)：Z表示。)、3-(三氟甲基)丙氨酸残基(2-氨基-4,4,4-三氟丁酸)(用Abu(F)：X表示。)、丝氨酸残基(Ser：S)、苏氨酸残基(Thr：T)、组氨酸残基(His：H)、天冬氨酸残基(Asp：D)、谷氨酸残基(Glu：E)、苯丙氨酸残基(Phe：F)、天冬氨酸残基(Asn：N)和脯氨酸残基(Pro：P)中的一种以上的氨基酸残基的氨基酸序列形成。

表2显示了肽与聚四氟乙烯树脂(PTFE)的吸附反应的剥离能量，以及氨基酸序列中2,3,4,5,6-五氟苯丙氨酸残基(Z)、3-(三氟甲基)丙氨酸残基(X)、丝氨酸残基(S)、苏氨酸残基(T)、组氨酸残基(H)、天冬氨酸残基(D)、谷氨酸残基(E)、苯丙氨酸残基(F)和天冬氨酸残基(N)的丰度。

[表2]

表2中，序列编号2-1～2-22是通过分子设计提高了针对PTFE的亲和性的本发明涉及的PTFE吸附肽。序列编号3-1～3-7是通过基于针对PTFE的亲和性进行随机筛选而获得的本发明涉及的PTFE吸附肽。序列编号4-1～4-4是作为对照制作的12mer的肽。

表2中，作为剥离能量，显示的是通过分子动力学模拟得到的计算值(SIM计算值)。分子动力学模拟是如下进行的：与PMMA吸附肽同样地，使用反应分子动力学计算程序“ReaxFF”模拟水中原子、分子的举动。

如表2所示，序列编号2-1～2-22、序列编号3-1～3-7中，9种氨基酸的丰度为40％以上，显示出高剥离能量。对9种氨基酸的丰度为40％以上70％以下的序列编号3-1～3-7与作为9种氨基酸的丰度为90％以上的序列编号2-1～2-22进行比较，后者显示出更高的剥离能量。而序列编号4-1～4-4中，9种氨基酸的丰度小于40％，剥离能量小。

根据分子动力学模拟的结果，可见9种氨基酸的丰度高、具有适当的重复结构的PTFE吸附肽显示出针对PTFE的高亲和性。

接下来，给出通过分子动力学模拟计算PTFE和PTFE吸附肽的原子序列的结果。

图12为显示在PTFE上吸附有吸附肽(ZZXXZZXXZZXX：序列编号2-1)状态的原子序列的图像。图13为显示在PTFE上吸附有吸附肽(STSTSTSTSTST：序列编号2-7)状态的原子序列的图像。图14为显示在PTFE上吸附有吸附肽(STSTSPSTSTST：序列编号2-3)状态的原子序列的图像。图15为显示在PTFE上吸附有吸附肽(HHHHHHHHHHHH：序列编号2-11)状态的原子序列的图像。图16为显示在PTFE上吸附有吸附肽(AAAAAAAAAAAA：序列编号4-4)状态的原子序列的图像。

图12～16中显示了从PTFE吸附肽的一侧观察到的吸附PTFE吸附肽的PTFE界面的三维模型图像。细棒表示PTFE的分子链，粗棒表示吸附肽的主链，中间的粗棒表示吸附肽的侧链。PTFE吸附肽中最大的球表示存在于主链中的羰基的氧。

在图12～16的图像上，没有显示PTFE吸附肽中的氢原子、存在于体系内的水合水等水分子。用英文数字表示的符号中，左边的字是从N末端开始计数的氨基酸残基的编号，右边的字是氨基酸残基的单字母符号。

如图12～16所示，PTFE分子链彼此相互平行取向。而PTFE吸附肽的主链与PTFE分子链大体平行地取向，形成β链样锯齿结构。存在于PTFE吸附肽主链中的羰基的氧(最大的球)均位于PTFE分子链附近。

此外，构成PTFE吸附肽的氨基酸残基中，从N末端开始向C末端位于第奇数个的氨基酸残基的侧链接近与离主链最近的PTFE相邻的另一个PTFE分子链。

另一方面，构成PTFE吸附肽的氨基酸残基中，从N末端开始向C末端位于第偶数个的氨基酸残基的侧链接近与离主链最近的PTFE相邻的相反侧的PTFE分子链。

根据图12～15所示模拟结果，认为PTFE吸附肽的主链与PTFE分子链之间形成分子间相互作用。此外，构成PTFE吸附肽的氨基酸残基的侧链和与离主链最近的PTFE相邻的多个PTFE分子链之间形成分子间相互作用。

特别是，根据图14所示模拟结果，可见PTFE吸附肽中存在脯氨酸残基时，PTFE吸附肽的主链的锯齿结构稳定不拉伸，α碳周围的键角、二面角发生变化，形成小的角度。此外可见，PTFE吸附肽中存在脯氨酸残基时，PTFE吸附肽弯曲，分别与多个PTFE分子链形成相互作用。

此外，根据图12、图15所示模拟结果，可见PTFE吸附肽的侧链中存在芳香环时，即使不存在脯氨酸残基，PTFE吸附肽的主链的锯齿结构也稳定不拉伸，α碳周围的键角、二面角发生变化，形成小的角度。

另一方面，根据图16所示模拟结果，可见PTFE吸附肽的侧链为短的疏水性丙氨酸残基时，PTFE吸附肽的主链的锯齿结构拉伸，PTFE吸附肽的主链中产生扭曲。

基于表2、图12～16的结果，可以认为，作为构成PTFE吸附肽的氨基酸残基，从针对PTFE的吸附力高的方面出发，具有比较短的、有极性、电子吸引性的侧链的氨基酸残基是有效的。此外还可以认为，从有助于PTFE吸附肽的主链结构、侧链的取向的稳定化方面出发，脯氨酸残基是有效的。可以认为，优选PTFE吸附肽具有侧链适当取向那样的重复结构。

接下来，给出通过吸附实验测定PTFE与PTFE吸附肽的相互作用的结果。

图17为显示吸附了吸附肽的PTFE的接触角测定结果的图。图18为显示使吸附肽从吸附了吸附肽的PTFE解离的结果的图。

图17中显示的是，通过噬菌体对肽进行展示，制备噬菌体溶液，将PTFE在该噬菌体溶液中浸渍了1小时时，超纯水液滴的接触角测定结果。作为肽，使用序列编号3-1～3-7的PTFE吸附肽和M13噬菌体的野生型(WT)结构蛋白。图18中显示的是对吸附于PTFE的肽的解离量进行定量的结果。肽展示在噬菌体上并吸附于PTFE后，将噬菌体溶液替换为洗脱缓冲液(Elution buffer)，解离、洗脱，进行定量。

序列编号3-1～3-7的PTFE吸附肽中S、T、H、D、E、F和N的丰度为40％以上。另一方面，野生型的肽中S、T、H、D、E、F和N的丰度为30％。野生型的结构蛋白的氨基酸序列为AEGDDPAKAAFNSLQATEYIGYAWAMVVVIVGATIGIKLFKKFTSKAS。

如图17所示，序列编号3-1～3-7的PTFE吸附肽中，与野生型的肽相比，接触角小。认为通过极性高的PTFE吸附肽吸附于PTFE，PTFE表面的亲水性提高。野生型的肽中S、T、H、D、E、F和N的丰度低至30％，因此接触角为较大的值，认为未对PTFE进行充分吸附。

如图18所示，S、T、H、D、E、F和N的丰度为40％以上的序列编号3-1的PTFE吸附肽与S、T、H、D、E、F和N的丰度低的野生型的肽相比，肽的解离量低。S、T、H、D、E、F和N的丰度为40％以上的PTFE吸附肽难以从吸附的PTFE解离，表明对PTFE的亲和性、密合性高。

因此，PTFE吸附肽优选为包含2,3,4,5,6-五氟苯丙氨酸残基(Z)、3-(三氟甲基)丙氨酸残基(X)、丝氨酸残基(S)、苏氨酸残基(T)、组氨酸残基(H)、天冬氨酸残基(D)、谷氨酸残基(E)、苯丙氨酸残基(F)或天冬氨酸残基(N)中的一种以上的氨基酸残基、且具有重复结构的氨基酸序列。

PTFE吸附肽可以仅使用Z、X、S、T、H、D、E、F和N来形成，也可以使用其他氨基酸残基来形成。构成PTFE吸附肽的氨基酸残基优选为L型。

PTFE吸附肽的剥离能量优选为25.0kJ/mol以上，更优选为30.0kJ/mol以上，进一步优选为34.0kJ/mol以上，进一步优选为35.0kJ/mol以上，进一步优选为38.0kJ/mol以上，进一步优选为40.0kJ/mol以上，进一步优选为60.0kJ/mol以上。

PTFE吸附肽的长度以氨基酸残基计优选为5个以上，更优选为8个以上，进一步优选为10个以上。此外，以氨基酸残基计优选为100个以下，更优选为20个以下，进一步优选为15个以下。PTFE吸附肽越长，越能够对树脂获得高亲和性。另一方面，PTFE吸附肽越短，分子内、分子间越难凝集，因此容易进行化学修饰、成簇化等改变。PTFE吸附肽的长度特别优选为12个氨基酸残基。

PMMA吸附肽中，优选氨基酸残基的40％以上为2,3,4,5,6-五氟苯丙氨酸残基(Z)、3-(三氟甲基)丙氨酸残基(X)、丝氨酸残基(S)、苏氨酸残基(T)、组氨酸残基(H)、天冬氨酸残基(D)、谷氨酸残基(E)、苯丙氨酸残基(F)或天冬氨酸残基(N)。相对于氨基酸序列的全长，Z、X、S、T、H、D、E、F和N的丰度更优选为50％以上，进一步优选为60％以上，进一步优选为70％以上，进一步优选为80％以上，进一步优选为90％以上。此外，Z、X、S、T、H、D、E、F和N的丰度可以设为100％，可以小于90％，可以小于80％。

PTFE吸附肽优选具有包含Z、X、S、T、H、D、E、F或N的重复结构，更优选具有包含Z、X、S、T、H、D或E的重复结构，进一步优选具有包含Z、X、S或T的重复结构，特别优选具有包含Z或X的重复结构。

Z、X、S、T、H、D、E和N的侧链具有极性，因此能够与树脂形成比较强的相互作用。因此，如果是包含Z、X、S、T、H、D、E或N的氨基酸序列，则可得到对PTFE显示高亲和性的PTFE吸附肽。此外，如果是包含F的氨基酸序列，则有时可得到主链的结构、侧链的取向稳定的PTFE吸附肽。

PTFE吸附肽中，优选氨基酸残基的5％以上为脯氨酸残基。相对于氨基酸序列的全长，脯氨酸残基的丰度可以设为10％以上，可以设为15％以上。此外，脯氨酸残基的丰度可以小于20％，可以小于15％，可以小于10％。

脯氨酸残基具有环结构，肽键的键角、二面角被限制、固定，因此显示出使主链的结构稳定化的作用、使主链弯曲的作用。因此，如果中间有脯氨酸残基，有时会得到主链的结构、侧链的取向稳定的PTFE吸附肽、分别与多个PTFE分子链形成相互作用的PTFE吸附肽。

将2,3,4,5,6-五氟苯丙氨酸残基用Z表示、将3-(三氟甲基)丙氨酸残基用X表示时，PMMA吸附肽优选为包含对于下面的序列编号(A-1)～(A-21)中的任一个所表示的氨基酸序列有1个或2个氨基酸残基的添加、插入、替换或缺失的氨基酸序列的肽，更优选为包含序列编号(A-1)～(A-21)中的任一个所表示的氨基酸序列的肽，进一步优选为包含2个以上序列编号(A-1)～(A-21)中的任一个所表示的氨基酸序列作为重复单元的肽。

ZZXXZ……(A-1)

ZXXZZ……(A-2)

XXZZX……(A-3)

XZZXX……(A-4)

STSTS……(A-5)

TSTST……(A-6)

SSSSS……(A-7)

TTTTT……(A-8)

HHHHH……(A-9)

DSDSD……(A-10)

SDSDS……(A-11)

DHDHD……(A-12)

HDHDH……(A-13)

DEDED……(A-14)

EDEDE……(A-15)

FFHHF……(A-16)

FHHFF……(A-17)

HHFFH……(A-18)

HFFHH……(A-19)

NENEN……(A-20)

ENENE……(A-21)

此外，PMMA吸附肽更优选为包含对于下面的序列编号(2-1)～(2-22)中的任一个所表示的氨基酸序列有1个或2个氨基酸残基的添加、插入、替换或缺失的氨基酸序列的肽，进一步优选为包含序列编号(2-1)～(2-22)中的任一个所表示的氨基酸序列的肽，特别优选为序列编号(2-1)～(2-22)中的任一个所表示的氨基酸序列。

ZZXXZZXXZZXX……(2-1)

ZXXZZXXZZXXZ……(2-2)

STSTSPSTSTST……(2-3)

TSTSTPTSTSTS……(2-4)

SSSSSPSSSSSS……(2-5)

TTTTTPTTTTTT……(2-6)

STSTSTSTSTST……(2-7)

TSTSTSTSTSTS……(2-8)

SSSSSSSSSSSS……(2-9)

TTTTTTTTTTTT……(2-10)

HHHHHHHHHHHH……(2-11)

HHHHHPHHHHHH……(2-12)

DSDSDPDSDSDS……(2-13)

DSDSDSDSDSDS……(2-14)

DHDHDHDHDHDH……(2-15)

DHDHDPDHDHDH……(2-16)

DEDEDPDEDEDE……(2-17)

DEDEDEDEDEDE……(2-18)

FHHFFHHFFHHF……(2-19)

FFHHFFHHFFHH……(2-20)

NENENPNENENE……(2-21)

NENENENENENE……(2-22)

此外，PMMA吸附肽也可以是包含与下面的序列编号(3-1)～(3-7)中的任一个所表示的氨基酸序列具有80％以上的相同性的氨基酸序列的肽。氨基酸序列的相同性优选为85％以上，更优选为90％以上，进一步优选为95％以上，特别优选为100％。

VHFPTKISEGDM……(3-1)

TFTLNSVHRSVH……(3-2)

SPHLHTSSPWER……(3-3)

FIESKTPVDPDG……(3-4)

GSESRTLFHPEG……(3-5)

EALTVNIKREME……(3-6)

SMIVEPRMLSTH……(3-7)

PTFE吸附肽除了具有序列编号A-1～A-21、序列编号2-1～2-22、序列编号3-1～3-7的氨基酸序列以外，还可以具备具有特定功能的氨基酸序列。PTFE吸附肽可以在全部氨基酸残基中最N末端侧具有这些氨基酸序列，也可以在全部氨基酸残基中的中间位置具有这些氨基酸序列。

此外，PTFE吸附肽可以在全长中具有1个序列编号A-1～A-21、序列编号2-1～2-22、序列编号3-1～3-7的氨基酸序列，也可以在全长中具有多个。PTFE吸附肽可以具有这些氨基酸序列中的一种，也可以具有多种。

需说明的是，PTFE吸附肽的N末端、C末端可以是经化学修饰的，也可以是任意的电离状态。例如N末端可以是-NH₂、-NH³⁺、-CH₃CO、9-芴基甲氧羰(9-fluorenylmethyloxycarbonyl：Fmoc)基、叔丁氧羰(tert-butoxycarbonyl：Boc)基等中的任一种。C末端可以是-COOH、-COO^-、-CONH₂、-CONH₃ ⁺等中的任一种。

如果PTFE吸附肽为包含序列编号A-1～A-21、序列编号2-1～2-22、序列编号3-1～3-7的氨基酸序列、与该氨基酸序列类似的氨基酸序列的肽，则针对氟树脂的剥离能量的理论值提高，得到对氟树脂的高亲和性。因此，难以发生吸附于氟树脂的肽的剥离，能够获得维持更长时间生物相容性的生物相容性材料。

PTFE吸附肽与PMMA吸附肽同样地可以使用液相合成法、固相合成法等化学合成法、基因工程合成法等各种合成法进行合成。

＜氟树脂＞

作为吸附PTFE吸附肽的树脂(构成生物相容性材料10的树脂1)，只要是具有经氟化的烯烃单元的氟树脂，就可以使用任意树脂。

吸附PTFE吸附肽的树脂可以是经氟化的单体的聚合物，也可以是经氟化的单体与其他单体的共聚物。作为共聚物，可以是嵌段共聚物、无规共聚物和接枝共聚物中的任一种。

作为吸附PTFE吸附肽的树脂，特别优选聚四氟乙烯(PTFE)。如果吸附PTFE吸附肽的树脂为PTFE，则作为取代基的氟原子为立体规则且均匀的配置，因此可获得高亲和性。

氟树脂可以使用一般的合成方法进行合成。例如如果使四氟乙烯等氟化烯烃自由基聚合，则可得到粉末状等的氟树脂。氟树脂熔融时粘度高、流动性低，如果在使粉末状等的氟树脂熔融后进行冷却，则可得到氟树脂的成型体、非成型固体等。作为自由基聚合的方法，例如可以使用乳液聚合、悬浮聚合、本体聚合、溶液聚合等中的任一种。

＜生物相容性材料的制造方法＞

本实施方式涉及的生物相容性材料10例如可以通过使分散有吸附肽2的液体与作为材料主体的树脂1接触的方法来制造。作为液体，可以使用添加有pH调节剂、缓冲剂、盐、还原剂、有机溶剂等各种添加剂的缓冲液、水等。

作为使液体与树脂1接触的方法，例如可以使用在树脂1上涂布液体的方法、用液体在树脂1上喷雾的方法、将树脂1在液体中浸渍的方法等各种方法。使液体在树脂1上流过而与之接触的情况下，如果将液体流量设为20μL/min以下，则吸附肽2的吸附效率提高。

＜生物相容性材料的复合化＞

本实施方式涉及的生物相容性材料10可以作为下述形态使用：作为材料主体的树脂1与纤维材料或填充材料复合化的形态、树脂1层叠在与树脂1不同的被粘材料表面的形态、树脂1构成设备壳体的形态。

图19为示意性显示与纤维材料复合化的生物相容性材料的图。

如图19所示，与纤维材料复合化的生物相容性材料10A包含作为材料主体的树脂1、吸附于该树脂1的吸附肽(肽)2、以及埋设在树脂1中的纤维材料4。

生物相容性材料10A中，纤维材料4埋设在树脂1的基质中。纤维材料4可以以短须状等形式分散在基质中，也可以形成编织物、纺织物、组装物等而埋设在基质中。纤维材料4可以在使树脂1聚合前、在使预成型的粉末状树脂1熔融成型前等，分散、配置在树脂1中而复合化。

作为纤维材料4，可以使用有机纤维、无机纤维和金属纤维中的任一种。作为有机纤维，可列举例如聚酰胺纤维、聚酯纤维、芳纶纤维、纤维素纤维、氟树脂纤维等。作为无机纤维，可列举例如碳纤维、碳化硅纤维、玻璃纤维、硼纤维、氧化铝纤维、氧化锆纤维、莫来石纤维、岩棉等。作为纤维材料4，可以使用一种，也可以使用多种。作为与氟树脂复合化的纤维材料4，优选熔点比氟树脂高的无机纤维、金属纤维。

图20为示意性显示与填充材料复合化的生物相容性材料的图。

如图20所示，与填充材料复合化的生物相容性材料10B包含作为材料主体的树脂1、吸附于该树脂1的吸附肽(肽)2、以及埋设在树脂1中的填充材料5。

生物相容性材料10B中，填充材料5埋设在树脂1的基质中。填充材料5可以是粒(球)状、薄片状、板状等任一形状。此外，填充材料5可以是实心形状，也可以是中空形状。填充材料5可以在使树脂1聚合前、在使预成型的粉末状树脂1熔融成型前等，分散在树脂1中而复合化。

作为填充材料5，可以使用有机材料、无机材料和金属材料中的任一种。作为有机材料，可列举例如聚酰胺、聚酯、芳纶、氟树脂等。作为无机材料，可列举例如石墨、炭黑、碳化硅、玻璃、二氧化硅、氧化铝、氧化锆、莫来石、云母、滑石、高岭土、碳酸钙、碳酸镁、氢氧化铝、氧化钛、氧化铁、铁氧体等。作为填充材料5，可以使用一种，也可以使用多种。作为与氟树脂复合化的填充材料5，优选熔点比氟树脂高的无机材料、金属材料。

根据图19所示生物相容性材料10A、图20所示生物相容性材料10B，能够在获得由吸附肽2的作用带来的生物相容性提高的基础上，获得由纤维材料4、填充材料5带来的刚性提高、介电特性改善、抗压性能提高等各种效果。因此，能够获得生物相容性长时间持续，材料本身的刚性、针对材料用途的性能提高的生物相容性材料。

图21为示意性显示层叠在被粘材料表面的生物相容性材料的图。

如图21所示，层叠在被粘材料20表面的生物相容性材料10形成由树脂1、吸附于树脂1的吸附肽(肽)2、以及与树脂1不同的被粘材料20构成的多层结构复合材料100。

复合材料100可以作为具有与生物体接触可能性的任意物品的材料使用。由复合材料100形成的物品只要具有与生物体接触的可能性，种类、用途、功能等就没有特别限制。复合材料100与前述生物相容性材料10本身同样地，能够形成作为具体例子列举的物品。

复合材料100中，吸附肽2吸附在生物相容性材料10表面，被粘材料20与未吸附吸附肽2的生物相容性材料10背面接合。生物相容性材料10与被粘材料20的接合可以根据被粘材料20的种类，通过使树脂1在被粘材料20表面聚合的方法、压合、焊接、粘接等适当的方法来进行。

被粘材料20是与树脂1不同的材料，构成复合材料100的主体。被粘材料20的形状可以根据由复合材料100形成的物品的种类、用途、功能等设为适当的形状，没有特别限制。被粘材料20可以用膜状、片状的树脂1覆盖而构成复合材料100，也可以和与被粘材料20同样地成型的树脂1贴合而构成复合材料100。被粘材料20与树脂1可以构成物品整体，也可以仅构成物品的一部分。

作为被粘材料20，可以使用天然高分子、合成高分子、发泡树脂等有机材料、氧化铝、氧化锆、玻璃等无机材料、以及不锈钢、铝合金、铜合金、钴合金、钛合金等金属材料中的任一种。被粘材料20本身可以具有生物相容性，其本身也可以不具有生物相容性。被粘材料20本身具有生物相容性的情况下，被粘材料20可以用生物相容性材料10覆盖表面的一部分，也可以覆盖整个表面。

根据图21所示生物相容性材料10，可以利用与具有甲氧羰基和甲基的树脂、氟树脂具有不同的所期望的特性的被粘材料20，形成具有生物相容性的复合材料100。被粘材料20不要求具有与吸附肽2的亲和性、生物相容性，因此能够获得被粘材料20的选择自由度高、刚性提高、介电特性改善、抗压性能提高、成本降低等各种效果。因此，生物相容性长时间持续，能够获得具有针对材料用途的性能的复合材料而限制很少。

图22为示意性显示构成设备壳体的生物相容性材料的图。

如图22所示，构成设备30的壳体的生物相容性材料10通过用由树脂1和吸附于该树脂1的吸附肽(肽)2构成的壳体覆盖设备30表面而形成体内嵌入型设备200。

体内嵌入型设备200埋植在生物体内，出于各种目的做出动作。体内嵌入型设备200的种类、用途、功能等没有特别限制。作为体内嵌入型设备200的具体例子，可列举非专利文献(杉山知子和其他四位作者，“长期嵌入型设备材料的皮下埋植实验中的组织相容性评价(長期埋込み型デバイス材料の皮下埋植実験における組織適合性評価)”，人工器官，一般社团法人日本人工器官学会，1998年4月15日第28卷第2号第509-513页)中记载的那样的人工心脏。此外，还可列举其他的人工胰腺、起搏器等人工器官、人工关节、人工肌肉等人工组织、IC(integrated circuit，集成电路)标签、IC芯片等电子器械等。

体内嵌入型设备200中，吸附肽2吸附在构成壳体的树脂1表面，设备30内置于未吸附吸附肽2的树脂1的背面侧。设备30可以通过压合、焊接、粘接、使用紧固件等的机械接合等适当的方法与树脂1接合，也可以不与树脂1接合而用树脂1覆盖。

设备30例如以出于治疗、生物体功能的替代、生物体功能的辅助、信息的存储、信息的运算等各种目的做出动作的方式，由使用人工材料等的各种机构部件、电子部件等形成。设备30可以根据体内嵌入型设备200的种类、用途、功能等设为适当的形状，没有特别限制。设备30中，可以用生物相容性材料10覆盖表面的一部分，也可以覆盖整个表面。此外，设备30可以在体内独立做出动作，也可以以通过配管、控制线等与体外的器械连接的状态做出动作。

利用图22所示生物相容性材料10，将出于各种目的做出动作的设备30用显示生物相容性的壳体覆盖，能够形成难以对生物体产生不良影响、刺激的体内嵌入型设备200。内置设备30的壳体可以由树脂1以高自由度成型，也可以用吸附肽2通过简单的处理/操作，不管壳体的形状如何，高效地赋予生物相容性。因此，生物相容性长时间持续，能够高效地制造在体内实现所期望的功能的体内嵌入型设备。

＜功能性材料＞

本实施方式涉及的生物相容性材料10也可以设为通过与各种功能性物质复合化而实现材料本身的特定功能的功能性材料的形态。

图23、图24和图25为示意性显示功能性材料的构成例的图。

如图23、图24和图25所示，本实施方式涉及的功能性材料300(300A、300B、300C)包含作为材料主体的树脂1、吸附于树脂1的吸附肽(肽)2、以及在生物体内部或生物体表面发挥功能的功能性物质6。

作为功能性物质6，使用通过在生物体内部或生物体表面的生物学作用、化学作用等实现特定功能的各种物质。功能性物质6可以吸附于树脂1，也可以吸附在吸附于树脂1的吸附肽2上。吸附肽2在具有提高功能性材料300表面侧的生物相容性的功能的基础上，还可以具有对吸附于表面侧的功能性物质6进行粘接、结合的功能。

作为功能性物质6，例如可以使用生理活性物质、抗菌性物质等各种物质。功能性物质6可以以在使用功能性材料300时保持在生物相容性材料10表面的状态下发挥功能，也可以从生物相容性材料10表面放出而发挥功能。功能性物质6可以通过物理吸附进行吸附，也可以通过化学吸附进行吸附。

作为生理活性物质的具体例子，可列举白细胞介素-10等抑制炎症的蛋白、白细胞介素-8等促进血管新生的蛋白。此外，还可列举其他白细胞介素、干扰素、趋化因子等细胞因子、激素等。此外，还可列举抗生素、抗凝剂、抗组胺药、维生素等营养素、镇静剂、止痛药、消炎药、类固醇、胰岛素等。

作为抗菌性物质的具体例子，可列举银、铜、锌、钛、锆、钴、镍等金属粒子、这些金属的无机化合物、将这些金属负载于沸石等载体而得的金属载体等。

功能性材料300可以如图23所示，设为使吸附肽2吸附在树脂1表面的一部分、将树脂1表面的余部和吸附肽2用功能性物质6覆盖的形态(功能性材料300A)。功能性物质6可以对吸附肽2进行物理吸附，也可以对吸附肽2进行化学吸附，可以对树脂1进行物理吸附，也可以对树脂1与吸附肽2双方进行物理吸附。

此外，功能性材料300也可以如图24所示，设为将吸附在整个树脂1表面的吸附肽2用功能性物质6覆盖的形态(功能性材料300B)。功能性物质6可以对吸附肽2进行物理吸附，也可以对吸附肽2进行化学吸附。

根据这样的功能性材料300A、300B，利用吸附于树脂1表面的吸附肽2，得到良好的生物相容性。特别是在功能性物质6从生物相容性材料10表面放出的情况下，因为树脂1表面难以露出，所以能够抑制树脂1对生物体的不良影响、刺激。

此外，功能性材料300也可以如图25所示，设为将吸附于整个树脂1表面的吸附肽2的一部分用功能性物质6覆盖、使吸附肽2从表面露出的形态(功能性材料300C)。功能性物质6可以对吸附肽2进行物理吸附，也可以对吸附肽2进行化学吸附。

利用这样的功能性材料300C，不管功能性物质6的性质如何，都能利用表面上露出的吸附肽2得到良好的生物相容性。特别是在功能性物质6从生物相容性材料10表面放出的情况下，因为树脂1表面不会露出，所以能够防止树脂1对生物体的不良影响、刺激。

以上对本发明进行了说明，但本发明不受前述实施方式、变形例的限定，在不脱离本发明宗旨的范围内，可以进行各种变更。例如，不限定本发明一定具备前述实施方式、变形例具有的全部构成。可以将某实施方式、变形例构成的一部分替换为其他构成，或者将某实施方式、变形例构成的一部分追加至另一方式，或者将某实施方式、变形例构成的一部分省略。

例如，前述纤维材料4、填充材料5也可以与覆盖被粘材料20的生物相容性材料10、构成设备30的壳体的生物相容性材料10复合化。此外，前述被粘材料20也可以以与吸附有吸附肽2一侧的生物相容性材料10表面接触的方式设置。此外，前述设备30的壳体还可以由层叠在钛等被粘材料20上的生物相容性材料10形成。

此外，前述功能性材料300只要包含树脂1、吸附于树脂1的吸附肽2、以及功能性物质6，吸附的状态、形状/结构等就没有特别限制。功能性物质6本身可以具有吸附于树脂1的氨基酸序列，可以与吸附肽2吸附，也可以通过共价键等与吸附肽2结合。

符号说明

1 树脂

2 吸附肽

4 纤维材料

5 填充材料

6 功能性物质

10 生物相容性材料

20 被粘材料

30 设备

100 复合材料

200 体内嵌入型设备

300 功能性材料

Claims (15)

1.一种生物相容性材料，其包含树脂和吸附于所述树脂的肽，

所述树脂具有甲氧羰基和甲基，

所述肽中氨基酸残基的70％以上为色氨酸残基或精氨酸残基。

2.根据权利要求1所述的生物相容性材料，所述肽中氨基酸残基的10％以上为脯氨酸残基或谷氨酸残基。

3.根据权利要求1所述的生物相容性材料，所述肽中，从N末端开始第2n个氨基酸残基为色氨酸残基，第2n+2个氨基酸残基为精氨酸残基，第2n+4个氨基酸残基为色氨酸残基，其中，n表示自然数，以下同。

4.根据权利要求3所述的生物相容性材料，所述肽中，

从N末端开始第2m-1个氨基酸残基为精氨酸残基，第2m+1个氨基酸残基为色氨酸残基，第2m+3个氨基酸残基为脯氨酸残基，其中，m表示自然数，以下同，或者

从N末端开始第2m-1个氨基酸残基为精氨酸残基，第2m+1个氨基酸残基为色氨酸残基，第2m+3个氨基酸残基为精氨酸残基，或者

从N末端开始第2m-1个氨基酸残基为色氨酸残基，第2m+1个氨基酸残基为色氨酸残基，第2m+3个氨基酸残基为脯氨酸残基，或者

从N末端开始第2m-1个氨基酸残基为谷氨酸残基，第2m+1个氨基酸残基为色氨酸残基，第2m+3个氨基酸残基为脯氨酸残基。

5.根据权利要求1所述的生物相容性材料，所述肽为包含对于下面的序列编号(1-1)～(1-5)中的任一个所表示的氨基酸序列有1个或2个氨基酸残基的添加、插入、替换或缺失的氨基酸序列的肽，

RWWRPWW……(1-1)

RWWRRWW……(1-2)

WWWRPWW……(1-3)

EWWRPWR……(1-4)

RWWRPWR……(1-5)。

6.根据权利要求1所述的生物相容性材料，所述树脂为聚甲基丙烯酸甲酯树脂。

7.根据权利要求1所述的生物相容性材料，所述树脂为全同立构聚甲基丙烯酸甲酯树脂。

8.一种生物相容性材料，其包含树脂和吸附于所述树脂的肽，

所述树脂为氟树脂，

所述肽中氨基酸残基的40％以上为2,3,4,5,6-五氟苯丙氨酸残基、3-(三氟甲基)丙氨酸残基、丝氨酸残基、苏氨酸残基、组氨酸残基、天冬氨酸残基、谷氨酸残基、苯丙氨酸残基或天冬氨酸残基。

9.根据权利要求8所述的生物相容性材料，将2,3,4,5,6-五氟苯丙氨酸残基用Z表示、将3-(三氟甲基)丙氨酸残基用X表示时，所述肽为包含下面的序列编号(A-1)～(A-21)中的任一个所表示的氨基酸序列的肽、或者包含对于下面的序列编号(A-1)～(A-21)中的任一个所表示的氨基酸序列有1个或2个氨基酸残基的添加、插入、替换或缺失的氨基酸序列的肽，

ZZXXZ……(A-1)

ZXXZZ……(A-2)

XXZZX……(A-3)

XZZXX……(A-4)

STSTS……(A-5)

TSTST……(A-6)

SSSSS……(A-7)

TTTTT……(A-8)

HHHHH……(A-9)

DSDSD……(A-10)

SDSDS……(A-11)

DHDHD……(A-12)

HDHDH……(A-13)

DEDED……(A-14)

EDEDE……(A-15)

FFHHF……(A-16)

FHHFF……(A-17)

HHFFH……(A-18)

HFFHH……(A-19)

NENEN……(A-20)

ENENE……(A-21)。

10.根据权利要求8所述的生物相容性材料，所述肽为包含下面的序列编号(3-1)～(3-5)中的任一个所表示的氨基酸序列的肽、或者包含与下面的序列编号(3-1)～(3-5)中的任一个所表示的氨基酸序列具有80％以上的相同性的氨基酸序列的肽，

VHFPTKISEGDM……(3-1)

SPHLHTSSPWER……(3-2)

FIESKTPVDPDG……(3-3)

EALTVNIKREME……(3-4)

SMIVEPRMLSTH……(3-5)。

11.根据权利要求8所述的生物相容性材料，所述树脂为聚四氟乙烯。

12.根据权利要求1～11中任一项所述的生物相容性材料，所述树脂是与纤维材料或填充材料复合化的。

13.根据权利要求1～11中任一项所述的生物相容性材料，所述树脂层叠在与所述树脂不同的被粘材料上。

14.根据权利要求1～11中任一项所述的生物相容性材料，所述树脂构成具备机构部件或电子部件的设备的壳体。

15.一种功能性材料，其包含权利要求1～11中任一项所述的生物相容性材料以及在生物体内部或生物体表面发挥功能的功能性物质，

所述功能性物质保持在所述生物相容性材料表面或者从所述生物相容性材料表面放出。

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