CN113633607A - 含有盐酸氨溴索的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种含有盐酸氨溴索的药物组合物及其制备方法，所述药物组合物包括盐酸氨溴索、甜味剂、pH调节剂、芳香剂和溶剂，不包括增稠剂和防腐剂；该药物组合物中不包括增塑剂和防腐剂，药品稳定性优异，并且能够减少或避免过敏反应的发生、降低致癌性，提高药品安全性；同时增稠剂的去除能够有效降低药物组合物的相对密度，缩短患者服用药物时药物在口腔的停留时间，提高患者的依从性，口感更佳，而且还有利于提高工业化生产过滤效率且达到精准灌装；此外，本公开药物组合物采用单剂量灌装，在患者使用过程中，能够避免患者多次开启服用引起微生物增加的风险且携带方便。

Description

含有盐酸氨溴索的药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及制药技术领域，尤其涉及含有盐酸氨溴索的药物组合物及其制备方法。
背景技术
目前，关于盐酸氨溴索的药物制剂中大多含有防腐剂和增稠剂，防腐剂的加入容易引起过敏反应并具有一定的致癌性，由于盐酸氨溴索具有强烈的苦涩气味，增稠剂的加入将会延长药物在口中的停留时间，患者依从性低。
因此，亟需一种不含防腐剂和增稠剂的盐酸氨溴索的药物组合物。
发明内容
有鉴于此，本公开的目的在于提出一种含有盐酸氨溴索的药物组合物及其制备方法。
基于上述目的，本公开第一方面提供了一种含有盐酸氨溴索的药物组合物，所述药物组合物包括盐酸氨溴索、甜味剂、pH调节剂、芳香剂和溶剂。
可选地，所述药物组合物中不包括增稠剂和防腐剂。
可选地，以重量份数计，所述药物组合物包括1份的盐酸氨溴索、0.1-1份的甜味剂、0.01-0.2份的pH调节剂和0.1-2.0份的芳香剂。
可选地，所述盐酸氨溴索的浓度为3-6mg/ml，所述芳香剂的浓度小于等于12mg/ml。
可选地，所述药物组合物的pH值为2.5-4.0，所述药物组合物的相对密度为1.000～1.300。
可选地，所述药物组合物的剂型为口服溶液剂、口服混悬液剂、口服乳剂或糖浆剂。
可选地，所述pH调节剂包括酸化剂、碱化剂和缓冲盐中的至少一种。
可选地，所述芳香剂选自天然香料或人工香料，所述溶剂为水。
基于相同的目的，本公开第二方面提供了一种含有盐酸氨溴索的药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取处方量的盐酸氨溴索，溶于纯化水中；
(2)称取处方量的甜味剂，并溶于步骤(1)所得的溶液中；
(3)分别称取处方量的pH调节剂和芳香剂，溶于步骤(2)所得的溶液中，补加纯化水至全量，混匀，测定pH值，过滤；
(4)将步骤(3)中所得的溶液过除菌微孔滤膜后罐封于吹灌封一体PE瓶中。
可选地，步骤(1)中使用的纯化水的温度为20-100℃，相应地，步骤(2)中溶解甜味剂后所得的溶液冷却至室温；步骤(1)中使用的纯化水的体积为处方量的75-95％；步骤(3)中过滤时采用微孔滤膜的孔径为0.1-1微米的PES材质滤棒、PTFE材质滤棒和尼龙材质滤棒中的至少一种；步骤(4)中灌封量为5-10ml。
从上面所述可以看出，本发明提供的含有盐酸氨溴索的药物组合物及其制备方法，该药物组合物中不包括增塑剂和防腐剂，药品稳定性优异，并且能够减少或避免过敏反应的发生、降低致癌性，提高药品安全性；同时增稠剂的去除能够有效降低药物组合物的相对密度，缩短患者服用药物时药物在口腔的停留时间，提高患者的依从性，口感更佳，而且还有利于提高工业化生产过滤效率且达到精准灌装；此外，本公开药物组合物采用单剂量灌装，在患者使用过程中，能够避免患者多次开启服用引起微生物增加的风险且携带方便。
具体实施方式
为使本公开的目的、技术方案和优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本公开进一步详细说明。
需要说明的是，除非另外定义，本发明实施例使用的技术术语或者科学术语应当为本公开所属领域内具有一般技能的人士所理解的通常意义。
氨溴索为溴己新的代谢产物，通常以盐酸盐的形式用于临床，具有强烈的苦涩气味，祛痰作用显著超过溴己新，而且安全性更高。盐酸氨溴索的分子式为C13H18Br2N2O·HCl，英文名为Ambroxol Hydrochloride，CAS号为23828-92-4，化学结构式为
Figure BDA0003216417790000031
盐酸氨溴索为粘液溶解剂，能增加呼吸道黏膜浆液腺的分泌，减少粘液腺的分泌，从而降低痰液粘度，促进肺表面活性物质的分泌，增加支气管纤毛运动，使痰液易于咳出。
口服液体制剂多数是以水为溶剂的液体制剂，尤其是含有增稠剂、糖醇类等营养物质的口服液体制剂，更容易引起微生物的滋长和繁殖。被微生物污染的液体制剂会引起理化性质的变化，严重影响制剂质量，有时会产生细菌毒素有害人体健康。虽然防腐剂的加入能有效抑制细菌的增长，但患者使用过程中诸多因素影响，抑菌剂不能很好的发挥作用，如服用后瓶盖没有完全拧紧导致密封不严，长期放置于散热量较大的电器附近而受热等，均不同程度的影响了抑菌剂的抑菌效力。国内外多有报道防腐剂的过敏反应、致癌性，由于盐酸氨溴索具有强烈的苦涩气味，增稠剂的加入将会延长药物在口中的停留时间，患者依从性低。
相关技术中公开了含增稠剂、防腐剂的盐酸氨溴索糖浆制剂，糖醇、增稠剂的大量加入，导致必须加入大量防腐剂，用以抑制微生物的增长，未能解决实际中不当使用引起的药液微生物增长变质情况。
相关技术中还公开了一种用于口服的盐酸氨溴索液体制剂，虽然未加入增稠剂，但加入了大量蜂蜜，蜂蜜仍有一定程度的增稠作用，未能最大限度缩短药液在口腔停留时间。蜂蜜在含水量较高的情况下如水性溶液中室温下即容易快速变质，终产品稳定性存在极大风险。此外含有大量蜂蜜的药品并不适合糖尿病患者服用。
因此，亟需一种不含防腐剂和增稠剂的盐酸氨溴索的药物组合物。
为了解决上述问题，本公开提供了一种含有盐酸氨溴索的药物组合物，所述药物组合物可以包括盐酸氨溴索、甜味剂、pH调节剂、芳香剂和溶剂。
在一些可能的实施方式中，所述药物组合物中可以不包括增塑剂和防腐剂。该药物组合物中不包括增塑剂和防腐剂，能够有效降低药物组合物的相对密度，减少患者服用药物时药物在口腔的停留时间，提高患者的依从性，同时还有利于提高工业化生产过滤效率且达到精准灌装；并且该药物组合物中不包括防腐剂能够减少或避免过敏反应的发生、降低致癌性。优选地，该药物组合物中不包括增塑剂、抗氧剂和防腐剂。
在一些可能的实施方式中，以重量份数计，所述药物组合物包括1份的盐酸氨溴索、0.1-1份的甜味剂、0.01-0.2份的pH调节剂和0.1-2.0份的芳香剂。
示例性的，以重量份数计，所述药物组合物包括1份的盐酸氨溴索、0.1份的甜味剂、0.01份的pH调节剂和2.0份的芳香剂。
示例性的，以重量份数计，所述药物组合物包括1份的盐酸氨溴索、1份的甜味剂、0.2份的pH调节剂和0.1份的芳香剂。
示例性的，以重量份数计，所述药物组合物包括1份的盐酸氨溴索、1份的甜味剂、0.2份的pH调节剂和2.0份的芳香剂。
示例性的，以重量份数计，所述药物组合物包括1份的盐酸氨溴索、0.1份的甜味剂、0.01份的pH调节剂和0.1份的芳香剂。
示例性的，以重量份数计，所述药物组合物包括1份的盐酸氨溴索、0.33份的甜味剂、0.05份的pH调节剂和0.83份的芳香剂。
示例性的，以重量份数计，所述药物组合物包括1份的盐酸氨溴索、0.67份的甜味剂、0.1份的pH调节剂和1.67份的芳香剂。
在一些可能的实施方式中，所述盐酸氨溴索的浓度为3-6mg/ml，例如，盐酸氨溴索的浓度可以为3mg/ml、3.5mg/ml、4mg/ml、4.5mg/ml、5mg/ml、5.5mg/ml或6mg/ml等，具体不做限定；所述芳香剂的浓度小于等于12mg/mL，例如，可以是12mg/ml、11mg/ml、10mg/ml或9.5mg/ml等，具体不做限定。
在一些可能的实施方式中，所述药物组合物的pH值可以为2.5-4.0，例如可以为2.5、3.0、3.6、3.8或4.0，具体不做限定；当药物组合物的pH值小于2.5时口感差，患者依从性低，当药物组合物的pH值大于4时，盐酸氨溴索易发生双分子亲核取代，仲胺取代溴原子生成芳胺，从而导致药物组合物的杂质增长过快。所述药物组合物的相对密度可以为1.000～1.300，例如可以为1.000、1.050、1.200或1.300等，具体不做限定。药物组合物的相对密度为1.000～1.300，能够有效减少患者服药时药物在口腔的停留时间，减少患者口腔的苦味持续时间，提高患者依从性。
在一些可能的实施方式中，所述药物组合物的剂型可以为口服溶液剂、口服混悬液剂、口服乳剂或糖浆剂。
在一些可能的实施方式中，甜味剂可以包括阿司帕坦、甜菊素、三氯蔗糖、糖精、糖精钠、乙酰磺胺酸钾、纽甜、葡萄糖、罗汉果糖苷、海藻糖、莫纳糖和索马甜中的至少一种。例如，可以采用三氯蔗糖作为甜味剂，具体不做限定。
可选地，所述pH调节剂可以包括酸化剂、碱化剂和缓冲盐中的至少一种。例如，酸化剂可以包括柠檬酸、山梨酸、枸橼酸和苹果酸中的至少一种，具体不做限定；碱化剂可以包括氢氧化钠；缓冲盐可以包括醋酸盐缓冲对、枸橼酸盐缓冲对、酒石酸盐缓冲对、磷酸盐缓冲对和碳酸钠缓冲对中的至少一种，具体不做限定；例如，pH调节剂可以选自DL-苹果酸，具体不做限定。
可选地，所述芳香剂可以选自天然香料或人工香料，所述溶剂为水。例如，天然香料可以包括柠檬挥发油、薄荷挥发油、柠檬水和薄荷水中的至少一种；人工香料可以包括草莓香精、葡萄香精和苹果香精中的至少一种；例如，芳香剂可以选自草莓香精，具体不做限定。
本公开还提供了一种含有盐酸氨溴索的药物组合物的制备方法，该制备方法可以包括如下步骤：
(1)称取处方量的盐酸氨溴索，溶于纯化水中；
(2)称取处方量的甜味剂，并溶于步骤(1)所得的溶液中；
(3)分别称取处方量的pH调节剂和芳香剂，溶于步骤(2)所得的溶液中，补加纯化水至全量，混匀，测定pH值，过滤；
(4)将步骤(3)中所得的溶液过除菌微孔滤膜后罐封于吹灌封一体PE瓶中。
在一些可能的实施方式中，步骤(1)中使用的纯化水的温度可以为20-100℃，例如，可以为20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、95℃或100℃等，具体不做限定；步骤(1)中使用的纯化水的体积可以为处方量的75-95％，例如，可以为75％、80％、83％、85％、87％、90％、92％或95％等，具体不做限定；步骤(2)中溶解甜味剂后得到的溶液可以冷却至室温；步骤(3)中过滤时可以采用微孔滤膜的孔径为0.1-1微米的PES材质滤棒、PTFE材质滤棒和尼龙材质滤棒中的至少一种，例如，微孔滤膜的孔径可以为0.1微米、0.22微米、0.45微米、0.6微米、0.8微米或1微米等，具体不做限定；可以采用PES材质滤棒、PTFE材质滤棒或尼龙材质滤棒等，具体不做限定；步骤(4)中PE瓶的灌封量可以为5ml-10ml，例如，可以为5ml、6ml、7ml、8ml、9ml或10ml等，具体不做限定。
下述通过具体实施例，对本发明进行详细说明。
实施例
1.处方组成：实施例1-4的处方组成如表1所示；
表1
组分 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4
盐酸氨溴索 300mg 600mg 300mg 600mg
三氯蔗糖 300mg 60mg 200mg 200mg
DL-苹果酸 60mg 6mg 30mg 30mg
香地草莓香精 600mg 60mg 500mg 500mg
纯化水 补全至100ml 补全至100ml 补全至100ml 补全至100ml
2.制备工艺
(1)分别称取处方量的盐酸氨溴索、三氯蔗糖、DL-苹果酸和香地草莓香精，备用；
(2)将盐酸氨溴索加入80ml 60℃的纯化水中，搅拌溶解；然后加入三氯蔗糖，搅拌溶解并将溶液冷却至室温；
(3)将DL-苹果酸和香地草莓香精加入步骤(2)得到的溶液中，补加纯化水至100ml，混匀，测定溶液pH值，过滤；
(4)将步骤(3)所得的溶液采用微孔滤膜的孔径为0.1微米的PTFE材质滤棒进行除菌过滤，然后灌封于吹灌封一体的PE瓶中，灌封量为5ml。
对比例1
1.处方组成：如表2所示；
表2
Figure BDA0003216417790000061
Figure BDA0003216417790000071
2.制备工艺
(1)分别称取处方量的盐酸氨溴索、苯甲酸、羟乙纤维素、三氯蔗糖、DL-苹果酸和香地草莓香精，备用；
(2)将盐酸氨溴索加入75ml 40℃的纯化水中，搅拌溶解；然后加入苯甲酸、羟乙纤维素、三氯蔗糖，搅拌溶解并将溶液冷却至室温；
(3)将DL-苹果酸和香地草莓香精加入步骤(2)得到的溶液中，补加纯化水至100ml，混匀，测定溶液pH值，过滤；
(4)将步骤(3)所得的溶液采用微孔滤膜的孔径为1微米的PES材质滤棒进行除菌过滤，然后灌封于吹灌封一体的PE瓶中，灌封量为5ml。
对比例2
1.处方组成：如表3所示；
表3
组分 用量
盐酸氨溴索 600mg
羟乙纤维素 600mg
三氯蔗糖 200mg
DL-苹果酸 30mg
香地草莓香精 500mg
纯化水 补全至100ml
2.制备工艺
(1)分别称取处方量的盐酸氨溴索、羟乙纤维素、三氯蔗糖、DL-苹果酸和香地草莓香精，备用；
(2)将盐酸氨溴索加入95ml 100℃的纯化水中，搅拌溶解；然后加入羟乙纤维素、三氯蔗糖，搅拌溶解并将溶液冷却至室温；
(3)将DL-苹果酸和香地草莓香精加入步骤(2)得到的溶液中，补加纯化水至100ml，混匀，测定溶液pH值，过滤；
(4)将步骤(3)所得的溶液采用微孔滤膜的孔径为0.5微米的尼龙材质滤棒进行除菌过滤，然后灌封于吹灌封一体的PE瓶中，灌封量为5ml。
对比例3
1.处方组成：如表4所示；
表4
组分 用量
盐酸氨溴索 600mg
苯甲酸 80mg
三氯蔗糖 200mg
DL-苹果酸 30mg
香地草莓香精 500mg
纯化水 补全至100ml
2.制备工艺
(1)分别称取处方量的盐酸氨溴索、苯甲酸、三氯蔗糖、DL-苹果酸和香地草莓香精，备用；
(2)将盐酸氨溴索加入95ml 100℃的纯化水中，搅拌溶解；然后加入苯甲酸、三氯蔗糖，搅拌溶解并将溶液冷却至室温；
(3)将DL-苹果酸和香地草莓香精加入步骤(2)得到的溶液中，补加纯化水至100ml，混匀，测定溶液pH值，过滤；
(4)将步骤(3)所得的溶液采用微孔滤膜的孔径为0.5微米的尼龙材质滤棒进行除菌过滤，然后灌封于吹灌封一体的PE瓶中，灌封量为5ml。
验证例
将实施例1-4和对比例1-3制得的制剂以及市售制剂进行口感和稳定性验证。
市售制剂为盐酸氨溴索口服溶液，商品名为Mucosolvan，批号为925305。
1.口感实验
选取经宣导介绍对该品种无不良反应、无禁忌、无过敏情况的品尝者10人，依次取实施例1-4和对比例1-3中制得的制剂以及市售制剂各5ml，每个样品品尝数秒后吐出，记录口感及苦味停留时间，纯净水漱口后品尝下一个样品。如此直至所有样品品尝完毕，汇总结果并统计苦味平均停留时间，结果如下。，结果如表5所示；
表5
分组 口感
实施例1 口味适宜，入口苦，苦味持续约4秒
实施例2 口味适宜，入口苦，苦味持续约3秒
实施例3 口味适宜，入口苦，苦味持续约3秒
实施例4 口味适宜，入口苦，苦味持续3秒
对比例1 口味适宜，入口苦，苦味持续10秒
对比例2 口味适宜，入口苦，苦味持续10秒
对比例3 口味适宜，入口苦，苦味持续4秒
市售 口味适宜，入口苦，苦味持续10秒
由表5中结果可知，实施例1-4制备的制剂中增稠剂的去除使溶液粘稠度降低，口腔停留时间减少，苦涩味持续更短，口感有所改善。
2.稳定性实验
将实施例1-4和对比例1-3制得的制剂以及市售制剂一同置于40℃，RH25％条件下，储存6个月，分别于1、2、3、6个月取样考察初步稳定性。采用HPLC方法检测盐酸氨溴索组合物有关物质及其含量。结果如表6所示：
表6
Figure BDA0003216417790000091
Figure BDA0003216417790000101
由表6中结果可知，实施例1-4制备的制剂在不加入防腐剂和增稠剂的情况下，稳定性考察6个月有关物质和含量的结果，与对比例1-3制备的制剂稳定性考察6个月有关物质和含量的结果相当，且优于市售制剂稳定性考察6个月有关物质和含量的结果，表明本公开提供的含盐酸氨溴索的药物组合物在不包括防腐剂和增稠剂的情况下，同样具有优异的稳定性，其稳定性比市售制剂的稳定性更好。
根据《中国药典》2020年版非无菌产品微生物限度检查指导原则对实施例1-4和对比例1-3制得的制剂以及市售制剂进行微生物限度考察，结果如表7所示：
表7
Figure BDA0003216417790000102
Figure BDA0003216417790000111
由表7中结果可知，实施例1-4制备的制剂在不加入防腐剂和增稠剂的情况下，其微生物限定考察的结果仍然符合规定。
综上所述，本公开提供的盐酸氨溴索的药物组合物中不包括增塑剂和防腐剂，药品稳定性优异，并且能够减少或避免过敏反应的发生、降低致癌性，提高药品安全性；同时增稠剂的去除能够有效降低药物组合物的相对密度，缩短患者服用药物时药物在口腔的停留时间，提高患者的依从性，口感更佳，而且还有利于提高工业化生产过滤效率且达到精准灌装；此外，本公开药物组合物采用单剂量灌装，在患者使用过程中，能够避免患者多次开启服用引起微生物增加的风险且携带方便。
所属领域的普通技术人员应当理解：以上任何实施例的讨论仅为示例性的，并非旨在暗示本公开的范围(包括权利要求)被限于这些例子；在本公开的思路下，以上实施例或者不同实施例中的技术特征之间也可以进行组合，步骤可以以任意顺序实现，并存在如上所述的本说明书一个或多个实施例的不同方面的许多其它变化，为了简明它们没有在细节中提供。
本说明书一个或多个实施例旨在涵盖落入所附权利要求的宽泛范围之内的所有这样的替换、修改和变型。因此，凡在本说明书一个或多个实施例的精神和原则之内，所做的任何省略、修改、等同替换、改进等，均应包含在本公开的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种含有盐酸氨溴索的药物组合物，所述药物组合物包括盐酸氨溴索、甜味剂、pH调节剂、芳香剂和溶剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物中不包括增稠剂和防腐剂。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中以重量份数计，所述药物组合物包括1份的盐酸氨溴索、0.1-1份的甜味剂、0.01-0.2份的pH调节剂和0.1-2.0份的芳香剂。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述盐酸氨溴索的浓度为3-6mg/ml，所述芳香剂的浓度小于等于12mg/ml。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物的pH值为2.5-4.0，所述药物组合物的相对密度为1.000～1.300。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物的剂型为口服溶液剂、口服混悬液剂、口服乳剂或糖浆剂。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述pH调节剂包括酸化剂、碱化剂和缓冲盐中的至少一种。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述芳香剂选自天然香料或人工香料，所述溶剂为水。
9.一种如权利要求1-8任一项所述的含有盐酸氨溴索的药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取处方量的盐酸氨溴索，溶于纯化水中；
(2)称取处方量的甜味剂，并溶于步骤(1)所得的溶液中；
(3)分别称取处方量的pH调节剂和芳香剂，溶于步骤(2)所得的溶液中，补加纯化水至全量，混匀，测定pH值，过滤；
(4)将步骤(3)中所得的溶液过除菌微孔滤膜后罐封于吹灌封一体PE瓶中。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其中步骤(1)中使用的纯化水的温度为20-100℃，相应地，步骤(2)中溶解甜味剂后所得的溶液冷却至室温；步骤(1)中使用的纯化水的体积为处方量的75-95％；步骤(3)中过滤时采用微孔滤膜的孔径为0.1-1微米的PES材质滤棒、PTFE材质滤棒和尼龙材质滤棒中的至少一种；步骤(4)中灌封量为5-10ml。
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