CN113631169A - 含有苯并氮杂卓化合物的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种减少托伐普坦副作用的手段。具体来说，该手段提供了一种包含由式(1)表示的化合物或其金属盐的药物组合物，其中使用该药物组合物，使得在10分钟或更长的时间段内经血管施用4mg至20mg量的由式(1)表示的化合物或其金属盐。

Description

含有苯并氮杂卓化合物的药物组合物

技术领域

本公开涉及一种含有苯并氮杂卓化合物的药物组合物等。本文中公开的所有文件，包括以下现有技术文件(专利文献(PTL)和非专利文献(NPL))，通过引用整体并入本文。

背景技术

托伐普坦(Tolvaptan)是一种苯并氮杂卓化合物，具有血管升压素V2受体拮抗活性，并用作利尿剂等。下式(2)显示了托伐普坦的结构式。

然而，托伐普坦水溶性差，在剂型、施用途径等方面有许多限制。因此，已对溶于水的托伐普坦前药进行了研究和开发。例如，PTL1提出了一种具有优异水溶性的托伐普坦前药。

引文列表

专利文献

PTL 1：WO2007/074915

发明内容

技术问题

尽管不会危及生命，但托伐普坦和托伐普坦前药在施用时可能引起副作用(特别是对皮肤或皮下组织的副作用)；因此，需要减少这些副作用。

解决问题的技术方案

本发明人发现了以特定速率施用特定的托伐普坦前药可以减少副作用的可能性，并进行了进一步的改进。

例如，本公开包涵以下项中呈现的主题。

项1.一种药物组合物，其包含由式(1)表示的化合物：

或其金属盐，

其中使用所述药物组合物，使得在10分钟或更长的时间段内经血管施用4mg至20mg由式(1)表示的化合物或其金属盐。

项2.根据项1所述的药物组合物，使用所述组合物使得由式(1)表示的化合物或其金属盐以2/3(mg/min)或更低的平均速率施用。

项3.根据项1或2所述的药物组合物，使用所述组合物使得在10分钟至4小时的时间段内经血管施用4mg至20mg由式(1)表示的化合物或其金属盐。

项4.根据项1至3中的任一项所述的药物组合物，其用于减少因施用由式(1)表示的化合物或其金属盐引起的对皮肤或皮下组织的副作用。

项5.根据项4所述的药物组合物，其中因施用由式(1)表示的化合物或其金属盐引起的对皮肤或皮下组织的副作用是选自红斑、多汗和搔痒中的至少一种。

项6.根据项1至5中的任一项所述的药物组合物，其用于治疗心力衰竭(优选充血性心力衰竭)中的体液潴留、肝硬化中的体液潴留、由于抗利尿激素分泌不当综合征(SIADH)引起的低钠血症、或常染色体显性多囊肾病。

项7.根据项1至6中的任一项所述的药物组合物，其通过单次施用4mg至20mg由式(1)表示的化合物或其金属盐而用于需要治疗的患者。

项8.根据项1至7中的任一项所述的药物组合物，其是冻干组合物或水溶液组合物。

项9.根据项1至8中的任一项所述的药物组合物，其中所述金属盐是二钠盐。

项10.一种药物制剂，其在容器(优选小瓶)中包含根据项1至9中的任一项所述的药物组合物，使得所述药物组合物中含有的由式(1)表示的化合物或其金属盐以4mg至20mg的量存在。

有益效果

本发明提供了一种包含特定的托伐普坦前药并且副作用减少的药物组合物。

发明详述

本公开优选包涵，例如，包含特定托伐普坦前药并且用于以特定速率施用的药物组合物；然而，本公开不限于这些，并且包涵本文中公开的和本领域技术人员认识的所有题材。

本公开所包涵的药物组合物包含由下式(1)表示的化合物：

或其金属盐，并且优选包含由式(1)表示的化合物的金属盐。由式(1)表示的化合物有时被称为“化合物(1)”。此外，包含化合物(1)或其盐的药物组合物有时被称为“本公开的组合物”。

化合物(1)或其金属盐充当本公开的组合物中含有的特定的托伐普坦前药。所述特定的托伐普坦前药优选是化合物(1)的金属盐。

所述化合物(1)的金属盐优选是碱金属盐、碱土金属盐或锌盐。更具体地，例如，优选钠盐(单钠或二钠盐)、钾盐(单钾或二钾盐)、钙盐、镁盐、锌盐等。其中，特别优选二钠盐。下面是化合物(1)的二钠盐的结构式。

化合物(1)或其金属盐可以通过已知方法或从已知方法容易想到的方法制备。例如，它们可以通过PTL 1(WO2007/074915)中公开的方法(特别是实施例中公开的方法)产生。

使用本公开的组合物使得在10分钟或更长的时间段内经血管施用4mg至20mg的化合物(1)或其金属盐。经血管施用优选是静脉施用。由于本公开的组合物用于经血管施用，因此本公开的组合物的剂型的优选实例包括注射剂、滴注剂等。化合物(1)或其金属盐的4至20mg量范围的上限或下限可以是，例如，4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19或19.5mg。例如，该范围可以是约5mg至19mg、约6mg至18mg、约6.5mg至17.5mg、约7mg至17mg、约7.5mg至16.5mg、或约8mg至16mg。

经血管施用所需的时间优选为约10分钟至4小时。所述施用时间范围的上限或下限可以是，例如，约15分钟，约20分钟，约25分钟，约30分钟，约35分钟，约40分钟，约45分钟，约50分钟，约55分钟，约1小时，约1小时5分钟，约1小时10分钟，约1小时15分钟，约1小时20分钟，约1小时25分钟，约1小时30分钟，约1小时35分钟，约1小时40分钟，约1小时45分钟，约1小时50分钟，约1小时55分钟，约2小时，约2小时5分钟，约2小时10分钟，约2小时15分钟，约2小时20分钟，约2小时25分钟，约2小时30分钟，约2小时35分钟，约2小时40分钟，约2小时45分钟，约2小时50分钟，约2小时55分钟，约3小时，约3小时5分钟，约3小时10分钟，约3小时15分钟，约3小时20分钟，约3小时25分钟，约3小时30分钟，约3小时35分钟，约3小时40分钟，约3小时45分钟，约3小时50分钟，或约3小时55分钟。例如，所述施用范围优选是约15分钟至4小时或约30分钟至4小时，更优选约30分钟至3小时或约30分钟至2小时，更加优选约45分钟至2小时或约45分钟至1小时30分钟。

此外，优选使用本公开的组合物使得由式(1)表示的化合物或其金属盐以2/3(mg/min)或更低的平均速率施用。也就是说，所述施用优选以2/3(mg/min)或更低且大于0(mg/min)的平均速率进行。该范围的上限或下限可以是，例如，平均1.5、1.4、1.3、1.2、1.1、1、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.45、0.4、0.35、0.3、0.25、0.2、0.15、0.1、0.05、0.04、0.03、0.02、或0.01(mg/min)。例如，由式(1)表示的化合物或其金属盐可以用于以1至0.05(mg/min)、0.5至0.1(mg/min)、或0.3至0.1(mg/min)的平均速率施用。

此外，本公开的组合物可以优选用于减少因施用由式(1)表示的化合物或其金属盐引起的对皮肤或皮下组织的副作用。通过以上述特定速率施用特定的托伐普坦前药，即由式(1)表示的化合物或其金属盐，可以减少由施用托伐普坦或其前药引起的对皮肤或皮下组织的副作用。

所述对皮肤或皮下组织的副作用的实例包括红斑、多汗和瘙痒。根据本公开的组合物，可以减少这些对皮肤或皮下组织的副作用中的一种或多种。

本公开的组合物可以用于与托伐普坦相同的用途，特别优选用于与已知托伐普坦的用途相同的用途。例如，本公开的组合物优选用作血管升压素受体(特别是V2受体)拮抗剂。更具体地，例如，本公开的组合物优选用于治疗心力衰竭(优选充血性心力衰竭)中体液潴留、肝硬化中的体液潴留、由于抗利尿激素分泌不当综合征(SIADH)引起的低钠血症、或常染色体显性多囊肾病。如本文所用的治疗常染色体显性多囊肾病优选是指在常染色体显性多囊肾病中抑制肾体积增加和/或抑制肾功能下降。

特别地，本公开的组合物可以优选用于治疗心力衰竭中其它利尿剂、例如袢利尿剂对此效果不足的体液潴留；或肝硬化中其它利尿剂、例如袢利尿剂对此效果不足的体液潴留；或抑制肾体积已增大且肾体积增加速率快的常染色体显性多囊肾病的进展。

此外，本公开的组合物优选通过单次施用4mg至20mg由式(1)表示的化合物或其金属盐，用于需要治疗上述疾病的患者。特别地，本公开的组合物更优选用于对遭受皮肤或皮下组织副作用的患者单次施用上述量。本公开的组合物的施用对象的年龄没有特别限制。例如，优选施用于成人，更优选施用于满足上述条件的成人。

本公开的组合物优选是但不特别限于包含由式(1)表示的化合物或其金属盐的冻干组合物或水溶液组合物。

所述水溶液组合物可以直接用于经血管施用，并且所述经血管给药在上述时间段内(例如，在10分钟或更长、优选30分钟或更长、更优选约60分钟的时间段内)缓慢进行。此外，所述水溶液组合物可以在溶解于水中后用于经血管施用(所述水可含有经血管施用技术领域中已知的其它组分，优选例如生理盐水、葡萄糖注射液或各种输注制剂)。所述水溶液组合物的剂型没有特别限制。该水溶液组合物可以通过从输液袋、小瓶等输注进行施用；或者可以通过使用注射器缓慢施用。为了更精确的施用，可以在一段长时间内以恒定速率进行施用，例如通过使用装置，如输液泵或注射泵。虽然没有限制，但所述冻干组合物可以溶解在水中(所述水可含有经血管施用技术领域中已知的其它组分，优选例如生理盐水、葡萄糖注射液或各种输注制剂)(即构建)，所得的水溶液组合物可以用于经血管施用。此外，从所述冻干组合物得到的水溶液组合物可以进一步用水稀释(所述水可含有例如经血管施用技术领域中已知的其它组分，例如生理盐水、葡萄糖注射液或各种输注制剂)，并用于经血管施用。

所述冻干组合物或水溶液组合物优选包含二糖。

所述二糖优选是其中构成二糖的两个糖中的至少一个是葡萄糖的二糖。具体的实例包括蔗糖、麦芽糖、海藻糖、乳糖等，特别优选蔗糖。所述二糖可以单独使用，或以两种或更多种的组合使用。

例如，所述二糖优选以每质量份化合物(1)或其金属盐优选0.5至70质量份、更优选0.8至60质量份、更加优选1至15质量份的量存在。

特别地，当所述组合物是冻干组合物时，化合物(1)或其金属盐和二糖的总量优选为全部组合物的65质量％或更多，更优选为66、67、68、69、或70质量％或更多。

所述冻干组合物或所述水溶液组合物优选还包含缓冲剂。缓冲剂优选是磷酸盐缓冲剂或碳酸盐缓冲剂，特别优选磷酸盐缓冲剂。更具体地，例如，优选磷酸氢二钠(水合磷酸氢钠)和/或磷酸二氢钠。

此外，所述冻干组合物或所述水溶液组合物可任选包含pH调节剂。就pH调节剂而言，酸性pH调节剂的具体实例包括盐酸、乙酸、磷酸等；碱性pH调节剂的具体实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钙、氧化镁、氢氧化镁等。

除上述之外，所述冻干组合物或所述水溶液组合物还可任选包含药学上可接受的载体，特别是冻干药物制剂领域中已知的组分。

本公开的组合物(特别是冻干组合物或水溶液组合物)优选通过灭菌或其它方法进行灭菌。灭菌方法没有特别限制。实例包括在制备水溶液时进行无菌过滤的方法。

本公开的组合物可以基于已知的方法、例如制备冻干药物制剂的方法来制备。更具体地，就冻干组合物或水溶液组合物而言，例如，可以通过将化合物(1)或其金属盐和二糖、以及任选的缓冲剂、pH调节剂等与水一起混合进行溶解，来制备水溶液组合物。进一步地，如上所述，冻干组合物可以通过冷干所述水溶液组合物来制备。

本公开还包涵含有适量的本公开的组合物的药物制剂。这样的药物制剂优选在容器中包含本公开的组合物，使得所述组合物中含有的由式(1)表示的化合物或其金属盐以4mg至20mg的量存在。所述药物制剂优选用作用于单次施用或多次施用的药物制剂。化合物(1)或其金属盐的4mg至20mg量范围的上限或下限可以是，例如，5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19mg。例如，所述范围可以是约5mg至19mg、约6mg至18mg、约7mg至17mg、或约8mg至16mg。特别地，这样的药物制剂可以是，例如，仅含有上述所需量的冻干组合物(优选饼状组合物)或水溶液组合物的小瓶产品。

术语“包含”和“含有”包括“基本上由……组成”和“由……组成”。

在每个上述实施方式中描述的各种特征(例如，性质、结构和功能)可以用任何方式组合，来指定本公开所包涵的主题。

具体实施方式

实施例

下面更详细地描述本公开所包涵的主题。然而，所述主题不限于以下实施例。

化合物(1)的金属盐的产生

化合物(1)及其二钠盐根据PTL 1(WO2007/074915)的实施例(特别是实施例1、3和9)中公开的方法制备。所述二钠盐在以下分析中用作化合物A。所述制备具体如下进行。在下面具体制备方法的描述中，化合物(1b)对应化合物(1)，化合物(1b)的二钠盐对应化合物A。

将1.0g量的托伐普坦和460mg的1H-四唑溶解于30ml二氯甲烷中；并在室温下伴随搅拌向该溶液滴加1.2g的二苄基二异丙基亚磷酰胺，随后在相同的温度下搅拌2小时。

将所得的反应混合物冷却至-40℃，向其滴加920mg间氯过苯甲酸在二氯甲烷(6ml)中的溶液。将所述混合物在相同的温度下搅拌30分钟，在0℃下再搅拌30分钟。将所述反应混合物用硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。将所得的反应混合物过滤并浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：正己烷:乙酸乙酯＝1:1)，得到1.5g的无定形形式的化合物(1a-1)(产率：97.2％)。

将5.3g量的化合物(1a-1)溶解在100ml乙醇中。使用2g的5％钯炭作为催化剂，将所述溶液在常温常压下催化还原10分钟。通过过滤除去溶液中的催化剂，并将所得的滤液浓缩(4.2g)。所得的残余物从甲醇-水中结晶。通过过滤收集晶体，并减压干燥(五氧化二磷)，得到3.5g的化合物(1b)，为白色粉末(产率：88.5％)。

此外，将1.0ml的1N氢氧化钠水溶液在冰冷却下添加到276mg(0.52mmol)化合物(1b)在甲醇(2ml)的溶液中，并将所生成的混合物搅拌5分钟。将所述反应混合物减压浓缩，残余物从丙酮-水中重结晶，得到221mg的化合物(1b)二钠盐，为白色粉末。

另外，根据PTL 1的实施例中公开的方法，产生化合物(1)的钙盐、镁盐和锌盐。

化合物A冻干制剂的制备

根据下表1所示的组成，将化合物A、蔗糖、水合磷酸氢钠和磷酸二氢钠溶解于注射用水中；并用氢氧化钠调节pH至8.5，由此制备表1所示组成的水溶液。无菌过滤后，将5.21mL所述组成的水溶液各自装入灭菌的玻璃小瓶中。冷冻至-40℃或更低的温度后，将小瓶减压至真空，并通过将搁架温度设置为-10℃来去除水分含量。之后，通过将搁架温度设置为30℃去除残余水分，由此获得具有表2所示组成的无菌冻干组合物(包含在小瓶中)。

表1显示了每mL的量，表2显示了每小瓶的量。“25mg制剂”每小瓶含有26.05mg的活性成分(化合物A)。

[表1]

化合物A的水溶液组合物

每mL的量(mg)

[表2]

化合物A的冻干组合物

每小瓶的量(mg)

将得到的0mg制剂和25mg制剂各自添加注射用水(5mL)以溶解冻干组合物(冻干饼)，由此得到注射用水溶液。当将25mg制剂溶解于5mL注射用水时，重构了5.21mL的表1所示水溶液组合物(25mg制剂(注射用水溶液))，所述水溶液组合物包含5mg/mL活性成分(化合物A)。进一步地，根据下表3所示的组成，将所述25mg制剂(注射用水溶液)、所述0mg制剂(注射用水溶液)与生理盐水(生理盐溶液)混合来制备施用溶液。

将得到的施用溶液各自在表3所示的施用时间内用注射泵静脉施用。施用各溶液的对象人数为6名健康成年男性(年龄20至40岁)(N＝6)。

记录开始施用后24小时内发生可能对皮肤或皮下组织出现的副作用(红斑、多汗或瘙痒)的对象人数。表4显示了结果。当在1分钟或5分钟时间段内静脉施用含7.5mg或15mg化合物A的施用溶液时，频繁观察到红斑、多汗或瘙痒(表4：施用溶液3至6的施用结果)。相反，当在2小时时间段内缓慢施用含7.5mg或15mg化合物A的施用溶液时，未观察到可能对皮肤或皮下组织出现的副作用，例如红斑、多汗或瘙痒(表4：施用溶液1和2的施用结果)。表4还显示了在施用每种施用溶液的对象中托伐普坦的最大血液浓度(Cmax)。

[表5]

[表6]

Claims (10)

1.一种药物组合物，其包含由式(1)表示的化合物：

或其金属盐，

其中使用所述药物组合物使得在10分钟或更长的时间段内经血管施用4mg至20mg由式(1)表示的化合物或其金属盐。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，使用所述组合物使得由式(1)表示的化合物或其金属盐以2/3(mg/min)或更低的平均速率施用。

3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，使用所述组合物使得在10分钟至4小时的时间段内经血管施用4mg至20mg由式(1)表示的化合物或其金属盐。

4.根据权利要求1至3中的任一项所述的药物组合物，其用于减少因施用由式(1)表示的化合物或其金属盐引起的对皮肤或皮下组织的副作用。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中因施用由式(1)表示的化合物或其金属盐引起的对皮肤或皮下组织的副作用是选自红斑、多汗和搔痒中的至少一种。

6.根据权利要求1至5中的任一项所述的药物组合物，其用于治疗心力衰竭中的体液潴留、肝硬化中的体液潴留、由于抗利尿激素分泌不当综合征(SIADH)引起的低钠血症、或常染色体显性多囊肾病。

7.根据权利要求1至6中的任一项所述的药物组合物，其通过单次施用4mg至20mg由式(1)表示的化合物或其金属盐而用于需要治疗的患者。

8.根据权利要求1至7中的任一项所述的药物组合物，其是冻干组合物或水溶液组合物。

9.根据权利要求1至8中的任一项所述的药物组合物，其中所述金属盐是二钠盐。

10.一种药物制剂，其在容器中包含根据权利要求1至9中的任一项所述的药物组合物，使得所述药物组合物中含有的由式(1)表示的化合物或其金属盐以4mg至20mg的量存在。