CN113567522A - 一种生物传感器及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种生物传感器及其制备方法,生物传感器包括:电极结构,包括基底、第一导电层、第一绝缘层、第二导电层、第三导电层和第二绝缘层;其中,所述第一导电层形成于所述基底上;所述第一绝缘层形成于所述第一导电层上,并使所述第一导电层的一部分区域裸露以形成工作电极;所述第二导电层形成于所述第一绝缘层上;所述第三导电层形成于所述第二导电层的部分区域上;所述第二绝缘层至少形成于所述第二导电层上,并使所述第二导电层的一部分区域裸露以形成对电极,且使所述第三导电层的至少一部分区域裸露以形成参比电极;以及,反应膜层,形成于所述工作电极上,用于与目标物发生电化学反应。该生物传感器结构简单合理,有利于批量生产。
Description
技术领域
本发明涉及医疗器械技术领域,具体涉及一种生物传感器及其制备方法。
背景技术
生物传感器的定义为“使用固定化的生物分子结合换能器,用来侦测生物体内或生物体外的环境化学物质或与之特异性交互作用后产生响应的一种装置”。根据传感器中所采用的生命物质的区别,生物传感器可分为组织传感器、细胞传感器、酶传感器等,根据所监测的物理量、化学量或生物量的不同,生物传感器可以分为热传感器、光传感器、胰岛素传感器等,还可以根据用途将生物传感器分为免疫传感器、药物传感器等。迄今为止,商业上最成功的生物传感器是葡萄糖传感器,其用于监测人体血液、组织间液、汗液等体液中的葡萄糖,由于全球糖尿病患者群体巨大,因此葡萄糖传感器具有极大的市场份额。
葡萄糖监测需要使用专门的葡萄糖检测仪,葡萄糖检测仪的核心部件即为葡萄糖传感器。葡萄糖传感器又可以分为体外传感器、全植入传感器和皮下植入传感器。其中,体外传感器通过指尖采血的方式监测单个点的血糖数据,全植入传感器存在生物相容性的问题,且手术植入、取出较为复杂,皮下植入传感器采用微创伤的方式快速植入或取出,还能够连续监测葡萄糖。但现有技术中的皮下植入式葡萄糖传感器存在制备工艺复杂、成本高昂、寿命短、抗干扰能力差、灵敏度衰减等问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种生物传感器及其制备方法,该生物传感器的结构简单,制备方便。
为实现上述目的,本发明提供了一种生物传感器,包括:
电极结构,包括基底、第一导电层、第一绝缘层、第二导电层、第三导电层和第二绝缘层;其中,所述第一导电层形成于所述基底上;所述第一绝缘层形成于所述第一导电层上,并使所述第一导电层的一部分区域裸露以形成工作电极;所述第二导电层形成于所述第一绝缘层上;所述第三导电层形成于所述第二导电层的部分区域上;所述第二绝缘层至少形成于所述第二导电层上,并使所述第二导电层的一部分区域裸露以形成对电极,且使所述第三导电层的至少一部分区域裸露以形成参比电极;以及,
反应膜层,形成于所述工作电极上,用于与目标物发生电化学反应。
可选地,所述反应膜层由反应试剂涂覆于所述工作电极上并固化形成;所述反应试剂包括金属配合物、生物反应酶、多肽大分子及第一交联剂。
可选地,所述金属配合物包括过渡金属配合物。
可选地,所述生物反应酶包括葡糖氧化酶、乳酸氧化酶、L-谷氨酸氧化酶或黄嘌呤氧化酶中的任一种。
可选地,所述反应试剂还包括稳定剂,以金属配合物、生物反应酶、多肽大分子、稳定剂及第一交联剂的总量为100%为基准,所述金属配合物的质量百分数为5%~50%,所述稳定剂的质量百分数为1%~20%,所述多肽大分子的质量百分数为1%~20%,所述第一交联剂的质量百分数为0.1%~10%,余量为所述生物反应酶。
可选地,所述稳定剂包括高分子预聚溶液。
可选地,所述生物传感器还包括功能膜层;所述功能膜层包括抗干扰膜层,所述抗干扰层膜至少设置在所述反应膜层、所述对电极及所述参比电极上,并用于阻止干扰物质通过所述功能膜层。
可选地,所述抗干扰膜层包括萘酚、醋酸纤维素、聚赖氨酸、聚乙烯基吡啶及其改性共聚物、聚氨酯中的至少一种。
可选地,所述功能膜层还包括调节膜层,所述调节膜层设置于所述抗干扰膜层上,并用于调控所述目标物在所述功能膜层上的通过率。
可选地,所述调节膜层包括亲水性聚合物、疏水性聚合物及第二交联剂。
可选地,所述调节膜层包括第一调节膜层和第二调节膜层,所述第一调节膜层形成于所述抗干扰膜层上,所述第二调节膜层形成于所述第一调节膜层上;所述第一调节膜层的疏水性聚合物的含量大于所述第二调节膜层的疏水性聚合物的含量。
可选地,在所述第一调节膜层中,所述亲水性聚合物与所述疏水性聚合物的重量比为1:9~1:1.1,在所述第二调节膜层中,所述亲水性聚合物与所述疏水性聚合物的重量比为9:1~1:1。
可选地,所述亲水性聚合物包括聚乙二醇、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚丙烯酸、聚丙烯醇、壳聚糖类、亲水纤维素、亲水改性硅烷类缩聚物、亲水改性聚氨酯、聚DMAEMA、聚NIPAM、聚甲基丙烯酰胺、聚多巴胺、海藻酸类、透明质酸类、聚苯乙烯磺酸钠、聚乙二醇改性乙烯基吡啶、聚磺酸改性乙烯基吡啶、以及聚羧基改性4-乙烯基吡咯烷酮中的至少一种;所述疏水性聚合物包括聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯基吡啶、聚乙烯基吡咯烷酮、聚硅烷类、聚氨酯、以及聚碳酸酯中的至少一种;和/或,
所述亲水性聚合物及所述疏水性聚合物的分子量分布为10000Da~1000000Da。
可选地,所述生物传感器包括植入部,所述植入部用于植入一目标对象,所述工作电极、所述对电极、所述参比电极、以及所述反应膜层均位于所述植入部上;所述生物传感器还包括生物相容层,所述生物相容层位于所述植入部,且所述生物相容层用于与所述功能膜层共同包覆所述植入部的表面。
为实现上述目的,本发明还提供了一种生物传感器的制备方法,用于制备如前任一项所述的生物传感器,所述制备方法包括如下步骤:
提供所述基底;
在所述基底上形成所述第一导电层;
在所述第一导电层上形成所述第一绝缘层;
在所述第一绝缘层上形成所述第二导电层;
在所述第二导电层上形成所述第三导电层;
至少在所述第二导电层上形成所述第二绝缘层;
在所述工作电极上形成所述反应膜层。
可选地,通过点胶或喷墨工艺在所述工作电极上形成所述反应膜层.
可选地,在所述反应膜层、所述对电极及所述参比电极上形成功能膜层。
可选地,所述生物传感器包括植入部,所述工作电极、所述对电极、所述参比电极、以及所述反应膜层均位于所述植入部上,所述制备方法还包括:所述生物传感器包括植入部,所述工作电极、所述对电极、所述参比电极、以及所述反应膜层均位于所述植入部上,所述制备方法还包括:在所述植入部上形成生物相容层,且所述生物相容层用于与所述功能膜层共同包覆所述植入部的表面。
与现有技术相比,本发明的生物传感器及其制备方法具有如下优点:
前述的生物传感器包括基底、电极结构及反应膜层;所述电极结构包括第一导电层、第一绝缘层、第二导电层、第三导电层和第二绝缘层,所述第一导电层形成于所述基底上,所述第一绝缘层形成于所述第一导电层上,并使所述第一导电层的一部分区域裸露以形成工作电极,所述第二导电层形成于所述第一绝缘层,所述第三导电层形成于所述第二导电层的部分区域上,所述第二绝缘层至少形成于所述第二导电层上,并使所述第二导电层的一部分区域裸露以形成对电极,且使所述第三导电层的至少一部分区域裸露以形成参比电极;所述反应膜层形成于所述工作电极上,并用于与目标物发生电化学反应,所述目标物例如是体液中的葡萄糖、乳酸、黄嘌呤、L-谷氨酸中的任一种,该生物传感器可通过涂料依次涂覆后固化成型,制备方法简单且成本低廉。
进一步地,所述反应膜层包括金属配合物、生物反应酶、多肽大分子及第一交联剂,其中多肽大分子上的氨基、羧基、羟基等基团可以与所述金属配合物及所述生物反应酶反应形成共价结合,并在于所述稳定剂作用形成核壳结构,可提高所述生物传感器的稳定性和寿命。
再进一步地,所述生物传感器还包括功能膜层,所述功能膜层可包括抗干扰膜层及调节膜层,所述抗干扰膜层用于阻止干扰物质通过所述功能膜层,减少对目标物的检测干扰,所述调节膜层用于调节所述目标物在所述功能膜层上的通过率,进而调整进入所述反应膜层的所述目标物的量,提高所述生物传感器的灵敏度。
附图说明
附图用于更好地理解本发明,不构成对本发明的不当限定。其中:
图1是本发明根据一实施例所提供的生物传感器的整体结构示意图;
图2是本发明根据一实施例所提供的生物传感器的剖视图;
图3是本发明根据一实施例所提供的生物传感器的反应膜层中的核壳结构的示意图;
图4是本发明根据一实施例所提供的生物传感器的制备流程图;
图5是本发明根据一实施例所提供的生物传感器的电极结构的制备流程图;
图6a至图6f示出了所述生物传感器的电极结构的制备过程示意图;
图7是本发明一实施例所提供的生物传感器对不同浓度的葡萄糖的响应电流曲线图;
图8是本发明一实施例所提供的生物传感器的响应电流与葡萄糖浓度的线性关系图。
[附图标记说明如下]:
1100-电极结构,1101-植入部,1110-基底,1111-接合区,1112-电极区,1111a-第一引脚,1111b-第二引脚,1111c-第三引脚,1120-第一导电层,1121-第一部分,1121a-第一端,1121b-第二端,1122-第二部分,1123-第三部分,1130-第一绝缘层,1140-第二导电层,1141-第四部分,1141a-第三端,1141b-第四端,1142-第五部分,1142a-第五端,1142b-第六端,1143-第六部分,1150-第三导电层,1160-第二绝缘层,1001-工作电极,1002-对电极,1003-参比电极;
1200-反应膜层;
1300-功能膜层,1310-抗干扰膜层,1320-调节膜层,1321-第一调节膜层,1322-第二调节膜层;
1400-生物相容层。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式,本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用,本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用,在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。需要说明的是,本实施例中所提供的图示仅以示意方式说明本发明的基本构想,遂图式中仅显示与本发明中有关的组件而非按照实际实施时的组件数目、形状及尺寸绘制,其实际实施时各组件的型态、数量及比例可为一种随意的改变,且其组件布局型态也可能更为复杂。
另外,以下说明内容的各个实施例分别具有一或多个技术特征,然此并不意味着使用本发明者必需同时实施任一实施例中的所有技术特征,或仅能分开实施不同实施例中的一部或全部技术特征。换句话说,在实施为可能的前提下,本领域技术人员可依据本发明的公开内容,并视设计规范或实作需求,选择性地实施任一实施例中部分或全部的技术特征,或者选择性地实施多个实施例中部分或全部的技术特征的组合,借此增加本发明实施时的弹性。
如在本说明书中所使用的,单数形式“一”、“一个”以及“该”包括复数对象,复数形式“多个”包括两个以上的对象,除非内容另外明确指出外。如在本说明书中所使用的,术语“或”通常是以包括“和/或”的含义而进行使用的,除非内容另外明确指出外,以及术语“安装”、“相连”、“连接”应做广义理解,例如,可以是固定连接,也可以是可拆卸连接,或一体地连接。可以是机械连接,也可以是电连接。可以是直接相连,也可以通过中间媒介间接相连,可以是两个元件内部的连通或两个元件的相互作用关系。对于本领域的普通技术人员而言,可以根据具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。
为使本发明的目的、优点和特征更加清楚,以下结合附图对本发明作进一步详细说明。需说明的是,附图均采用非常简化的形式且均使用非精准的比例,仅用以方便、明晰地辅助说明本发明实施例的目的。附图中相同或相似的附图标记代表相同或相似的部件。
图1示出了本发明实施例所提供的生物传感器的整体结构示意图,图2是所述生物传感器的剖视图。
请参考图1及图2,所述生物传感器包括电极结构1100和反应膜层1200。其中,所述电极结构1100包括基底1110、第一导电层1120、第一绝缘层1130、第二导电层1140、第三导电层1150和第二绝缘层1160。所述第一导电层1120形成于所述基底1100上。所述第一绝缘层1130形成于所述第一导电层1120上,并使所述第一导电层1120的一部分区域裸露以形成工作电极1001。所述第二导电层1140形成于所述第一绝缘层1130上,所述第三导电层1150形成于所述第二导电层的部分区域上。所述第二绝缘层1160至少形成于所述第二导电层1140上,并使所述第二导电层1140的一部分区域裸露以形成对电极1002,且所述第三导电层1150的至少一部分区域裸露以形成参比电极1003。所述反应膜层1200形成于所述工作电极1001上,并用于与目标物发生电化学反应。这里,所述“裸露”的含义是指未被覆盖,也即所述第一导电层1120上形成所述工作电极1001的区域未被所述第一绝缘层1130覆盖,所述第二导电层1140上形成所述对电极1002的区域未被所述第三导电层1150及所述第二绝缘层1160覆盖,以及所述第三导电层1150上形成所述参比电极1003的区域未被所述第二绝缘层1160覆盖,本实施例中优选所述第三导电层1150全部裸露于所述第二绝缘层1160并形成所述参比电极1003。
所述生物传感器的至少一部分结构可用于植入目标对象,所述目标对象可以是患者皮下,本文中将所述生物传感器用于植入患者皮下的部分被称之为植入部1101,具体如图1所示的部分,本领域技术人员应当理解植入部1101为如图6a中所示电极区1112的末端,当所述电极区1112整体为条状时,所述植入部1101即为电极区1112远离接合区1111(如后文所述,参见图6a所示的部分)一侧的端部,所述植入部1101包括电极结构布置在此位置区域的部分以及反应膜层1200。所述工作电极1001、所述对电极1002、所述参比电极1003、以及所述反应膜层1200均位于所述植入部1101上。此外,所述植入部1101表面具有所述反应膜层1200、所述对电极1002、所述参比电极1003,以及用于分隔所述对电极1002和所述参比电极1003的所述第二绝缘层1160和/或所述第一绝缘层1130,在所述植入部1101的另一些部分表面则包括基底1110。如此,当所述植入部1101植入患者皮下时,所述生物传感器能够监测体液中的目标物的浓度,所述目标物例如是葡萄糖、乳糖、L-谷氨酸或黄嘌呤等。所述第一导电层1120、所述第二导电层1140及所述第三导电层1150均为薄层结构,可通过将含有导电物质的浆料涂覆于相应位置并固化成型。同理,所述反应膜层1200也可通过将包含有反应活性物质的涂料涂覆于所述工作电极1001的外表面并固化成型。如此,所述生物传感器的制备工艺简单,并可保证各个电极的尺寸,避免因后续工艺出现偏差而减小电极的工作面积,且各个膜层可具有较小的厚度,进而缩小所述生物传感器的体积,这将减轻所述生物传感器的部分结构在植入患者皮下时异物感。而且,所述电极结构的布置方式,也使得在批量生产所述生物传感器时,提高所述生物传感器的性能结构和性能一致性。
可选地,所述基底1110采用柔性材料例如PET膜、PI膜、PE膜或PP膜制备,其厚度优选为50um至150um,以进一步减小所述生物传感器植入皮下时带来的异物感。请返回参考图1并结合图6a,所述基底1110可呈“凸”型结构,包括大致呈矩形的接合区1111和细长的电极区1112。所述接合区1111上设置有与所述工作电极1001电性连接的第一引脚1111a、与所述对电极1002电性连接的第二引脚1111b、以及与所述参比电极1003电性连接的第三引脚1111c,各个引脚的形成方式将在下文中详述。所述电极区1112的至少一部分区域位于电极结构1100的所述植入部1101上,也即所述电极区1112上设有所述工作电极1001、所述对电极1002及所述参比电极1003。
所述第一导电层1120由导电浆料通过丝网印刷、喷墨打印、激光刻蚀等任意合适的工艺按照预定的形状涂覆于所述基底1110上并固化形成。所述导电浆料包括碳浆、金浆和铂黑(即极细的铂粉末)中的至少一种。对于包括碳浆的所述工作电极1001来说,其成本较为低廉。
可选地,结合图1和如图6b所示,所述第一导电层1120包括相互分离的第一部分1121、第二部分1122和第三部分1123,其中所述第一部分1121从所述电极区1112的自由端(即所述电极区1112的远离所述接合区1111的一端)延伸至所述接合区1111,并具有相对的第一端1121a和第二端1121b,所述第一端1121a位于所述电极区1112上,并形成所述工作电极1001。所述第二端1121b位于所述接合区1111上,并用于形成所述第一引脚1111a。所述第一部分1121的位于所述第一端1121a及所述第二端1121b之间的区域构成所述工作电极1001的导线。所述第二部分1122用于形成所述第二引脚1111b。所述第三部分1123用于形成所述第三引脚1111c。设置所述第二部分1122和所述第三部分1123的目的是为了垫高引脚区域,便于后续第二导电层1140在引脚区域的涂覆。
接着,在所述第一导电层1120上设置第一绝缘层1130,本发明实施例对所述第一绝缘层1130的具体材质及成型方法没有特殊限制。如图6c所示,所述第一绝缘层1130覆盖所述基底1110上未设置所述第一导电层1120的区域,以及覆盖所述第一导电层1120之所述第一部分1121的位于所述第一端1121a及所述第二端1121b之间的区域(即所述工作电极1001的导线部分)。
接着,如图6d所示,形成所述第二导电层1140。所述第二导电层1140由导电浆料通过丝网印刷或其他任意合适的工艺按照预定形状涂覆于所述第一绝缘层1130、所述第一导电层1120的所述第一部分1121之第二端1121b、所述第二部分1122及所述第三部分1123上。所述导电浆料包括碳浆。所述第二导电层1140包括相互分离的第四部分1141、第五部分1142和第六部分1143。其中,所述第四部分1141和所述第五部分1142均从所述电极区1112延伸至所述接合区1111,且所述第四部分1141具有相对的第三端1141a和第四端1141b,所述第三端1141a位于所述电极区1112上,所述第四端1141b覆盖在所述第一导电层1120的所述第二部分1122上。所述第五部分1142具有相对的第五端1142a和第六端1142b,所述第五端1142a位于所述电极区1112上,所述第六端1142b覆盖在所述第一导电层1120的所述第三部分1123上。所述第六部分1143覆盖在所述第一导电层1120之第一部分1121的所述第二端1121a上。
本领域技术人员应当理解的是,形成所述第二导电层1140可以是如上述表述的通过丝网印刷的工艺,也可以是先整体印刷或涂敷所述第四部分1141和所述第五部分1142,然后再于所述第四部分1141和所述第五部分1142之间去除部分所述第二导电层1140,完成所述第三端1141a和第五端1142a以分隔的第二导电层1140部分作为两条导线分别连通所述第四端1141b和所述第六端1142b。
接着,如图6e所示,在所述第二导电层1140的所述第五部分1142之所述第五端1142a上形成所述第三导电层1150,以作为所述参比电极1003,也即所述第三导电层1150与所述第二导电层1140的所述第四部分1142连接。不仅如此,所述第三导电层1150还与所述第二导电层1140的所述第四部分1141分离。所述第三导电层1150由导电浆料通过丝网印刷的工艺形成。所述导电浆料包括银氯化银。
接着,如图6e和6f所示,形成所述第二绝缘层1160,所述第二导电层1140的部分区域被所述第二绝缘层1160覆盖,其中所述第四部分1141的位于所述电极区1112上且靠近所述第三导电层1150的区域(包括不与所述第三导电层1150连接的第三端1141a,以及,与所述第三导电层1150连接的第五端1142a)、所述第四部分1141的所述第四端1141b、所述第五部分1142的所述第六端1142b、以及所述第六部分1143均未被所述第二绝缘层1160覆盖。此外,可以理解的是,如图6f中第二绝缘层1160的布置方式有便于快速印刷第二绝缘层1160的考虑,当然,本领域技术人员在使用其他工艺布置第二绝缘层1160时,所述第五部分1142的靠近所述第三导电层1150的区域也可以被所述第二绝缘层1160覆盖(也即与所述第三导电层1150连接的第五端1142a也可以被第二绝缘层1160覆盖)。其中,所述第四部分1141位于所述电极区1112上的裸露区域形成所述对电极1002(如此一来,所述对电极1002与所述参比电极1003相互隔离),所述第四部分1141的所述第四端1141b与所述第一导电层1120的所述第二部分1122共同形成所述第二引脚1111b,所述第五部分1142的所述第六端1142b与所述第一导电层1120的第三部分1123共同形成所述第三引脚1111c,所述第六部分1143与所述第一导电层1120之所述第一部分1121的所述第二端1121b共同形成所述第一引脚1111a。也即,每一个引脚均为两层结构,这样设置的好处在于第二导电层1140的印刷效果更好,且生物传感器的各个膜层更为均匀。
由于所述第三导电层1150形成于所述第二导电层1140的所述第四部分1142之第五端1142a上,因此所述第四部分1142的所述第五端1142a,以及所述第五端1142a与所述第六端1142b之间的部分还用作所述参比电极1003的导线,也即所述参比电极1003的导线与所述对电极1002位于同一平面且同时成型,这样做有利于保持参比电极1003的一致性,并可简化生产工艺,降低成本。本领域技术人员还可以理解,所述植入部1101植入患者皮下时,由于所述参比电极1003与组织液之间形成固定的电势差,因此,当所述生物传感器通过所述第一引脚1111a、所述第二引脚1111b及所述第三引脚1111c与外部的电分析仪连接时,所述工作电极1001与所述参比电极1003之间形成电压回路,所述工作电极1001与所述对电极1002之间形成电流回路。当操作者通过所述电分析仪设置所述工作电极1001与所述参比电极1003之间的电势差,例如为0V时,可以确定所述工作电极1001与所述组织液之间的电势差,这有助于提高所述生物传感器的检测精度。
请返回参考图2,所述反应膜层1200可由反应试剂涂覆于所述工作电极1001的外表面并固化形成。所述反应试剂通过点胶或喷墨工艺涂覆在所述工作电极1001上,这样做有利于确保反应试剂用量的准确性,提高所述生物传感器批量生产的一致性。
所述反应试剂包括生物反应酶、金属配合物、多肽大分子、稳定剂及第一交联剂。其中,多肽大分子上的氨基、羧基、羟基等基团可以与金属配合物和生物氧化酶反应形成共价键,且在第一交联剂的作用下发生自由基聚合,形成如图3所示的核壳结构,提高所述反应膜层1200的稳定性,延长所述生物传感器的寿命。所述核壳结构上存在能够与所述目标物反应的活性基团。所述稳定剂能够使所述反应试剂的性能稳定。
所述生物反应酶的具体种类根据所述目标物确定。例如当所述目标物为葡萄糖时,所述生物反应酶为葡萄糖氧化酶。当所述目标物为乳酸时,所述生物反应酶为乳酸氧化酶。当所述目标物为L-谷氨酸时,所述生物反应酶为L-谷氨酸氧化酶。当所述目标物为黄嘌呤时,所述生物反应酶为黄嘌呤氧化酶。
所述金属配合物可以是过渡金属配合物,包括但不限于锇(OS)配合物、铑(Rh)配合、钴(Co)配合物中的至少一种。配体可以是高分子配体,也可以小分子配体。可选的高分子配体包括但不限于聚甲基丙烯酸酯类、聚丙烯酰胺类、聚乙烯基吡咯烷酮类等长支链结构,可选的小分子配体包括但不限于含氮杂环小分子例如吡啶、咪唑等。合适的配体可以降低金属的氧化还原电位,进而降低所述生物反应酶识别并氧化所述目标物的工作电压,提高所述生物传感器的反应灵敏度。不仅于此,合适的配体还能够减少部分高工作电压下电活性物质对所述目标物的响应电流的干扰,提高所述生物传感器的检测准确性。
所述多肽大分子包括但不限于牛血清蛋白、人血清蛋白、瓜氨酸中的至少一种。
所述第一交联剂可以是多官能团小分子化合物,包括但不限于包括双异氰酸酯基、多异氰酸酯基的小分子化合物,或者包括双环氧基和多环氧基的小分子化合物的至少一种。
所述稳定剂为高分子预聚物溶液,包括但不限于聚丙烯酰胺预聚溶液、聚丙烯酸酯预聚溶液、聚甲基丙烯酸羟乙酯预聚溶液、聚NIPAM预聚溶液、聚DMAEMA预聚溶液中的至少一种。
可选地,在所述反应试剂中,以所述金属配合物、所述生物反应酶、所述稳定剂、所述多肽大分子、及所述第一交联剂的总量为100%为基准,所述金属配合物的质量分数为5%~50%,所述稳定剂的质量分数为1%~20%,所述多肽大分子的质量分数为1%~20%,所述第一交联剂的质量分数为0.1%~10%,余量为所述生物反应酶。
进一步地,请返回参考图2,所述生物传感器还包括功能膜层1300,所述功能膜层1300意为具有促进所述反应膜层1200进行电化学反应作用的膜层,所述功能膜层1300至少覆盖所述反应膜层1200、所述对电极1002及所述参比电极1003,用于进一步提高所述生物传感器的反应灵敏性。可选地,所述功能膜层1300还覆盖所述第二导电层1140的所述第五部分1142在所述电极区1111的裸露区域。
可选地,所述功能膜层1300可包括抗干扰膜层1310,所述抗干扰膜层1310用于阻止干扰物质通过所述功能膜层1300,以减少所述干扰物质对所述工作电极1001产生不利影响而降低生物传感器的监测准确性。此处所述的干扰物质包括可能存在于体液中的醋氨酚、维生素C、抗坏血酸等中的至少一种。所述抗干扰膜层1310至少覆盖所述工作电极1001,且所述抗干扰膜层1310由抗干扰涂料通过浸渍、喷涂或其他任意合适的方式涂覆于所述反应膜层1200的外表面并固化成型。可理解,所述抗干扰膜层1310还可以覆盖所述对电极1002和所述参比电极1003,此时所述抗干扰涂料还涂覆于所述对电极1002的外表面及所述参比电极1003的外表面。所述抗干扰膜层1310的成分包括萘酚、醋酸纤维素、聚赖氨酸、聚乙烯基吡啶及其改性共聚物、聚氨酯中的至少一种,且分子量分布为10000Da~1000000Da。
进一步地,所述功能膜层1300还包括调节膜层1320,用于调控所述目标物在所述功能膜层1300上的通过率。所述调节膜层1320覆盖所述反应膜层1200、所述对电极1002及所述参比电极1003。可以理解,当所述干扰膜层1310覆盖所述对电极1002和所述参比电极1003上时,所述调节膜层1320全部覆盖在所述抗干扰膜层1310上。
所述调节膜层1320主要包括亲水性聚合物、疏水性聚合物及第二交联剂,所述亲水性聚合物和所述疏水性聚合物在所述第二交联剂的作用下发生交联反应形成三维网状结构。当所述调节膜层1320与体液接触时,所述调节膜层1320溶胀呈水溶凝胶,体液中的所述目标物便通过所述三维网状结构的孔隙,并进一步通过所述抗干扰层1310后与所述反应膜层1200接触并发生电化学反应。通过调整所述亲水性聚合物和所述疏水性聚合物的比例,可以调整所述三维网状结构中的孔隙的疏密程度以及所述孔隙的尺寸,进而实现对所述目标物的通过率的调控。
进一步地,所述调节膜层1320包括第一调节膜层1321和第二调节膜层1322,所述第一调节膜层1321由第一调节涂料涂覆并固化于所述抗干扰膜层1310上,所述第二调节膜层1322由第二调节涂料涂覆并固化于所述第一调节膜层1321上。所述第一调节膜层1321中的所述疏水性聚合物的含量大于所述第二调节膜层1322中的所述疏水性聚合物的含量。具体地,在所述第一调节膜层1321中,所述亲水性聚合物与所述疏水性聚合物的重量比为1:9~1:1.1,在所述第二调节层中,所述亲水性聚合物与所述疏水性聚合物的重量比为9:1~1:1。这样一来,所述第一调节膜层1321可具有一定的力学强度,在体液中对所述反应膜层1200、所述对电极1002、所述参比电极1003和所述抗干扰膜层1310起到保护作用。所述第二调节膜层1322的亲水性能更好,提高所述生物传感器的生物相容性。
本实施例中,所述亲水性聚合物包括但不限于聚乙二醇、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚丙烯酸、聚丙烯醇、壳聚糖类、亲水纤维素、亲水改性硅烷类缩聚物、亲水改性聚氨酯、聚DMAEMA、聚NIPAM、聚甲基丙烯酰胺、聚多巴胺、海藻酸类、透明质酸类、聚苯乙烯磺酸钠、聚乙二醇改性乙烯基吡啶、聚磺酸改性乙烯基吡啶、以及聚羧基改性4-乙烯基吡咯烷酮中的至少一种。所述疏水性聚合物包括但不限于聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯基吡啶、聚乙烯基吡咯烷酮、聚硅烷类、聚氨酯、以及聚碳酸酯中的至少一种。优选地,所述亲水性聚合物以及所述疏水性聚合物的分子量分布均为10000Da~1000000Da。
进一步优选地,请参考图2,为提高本申请所述生物传感器应用于植入人体时的生物相容性,所述生物传感器还包括生物相容层1400,所述生物相容层1400用于与所述功能膜层1300共同包覆所述植入部1101的表面。
进一步地,本发明实施例还提供了前述的生物传感器的制备方法,如图4、图5及图6a至图6f所示,所述制备方法包括如下步骤:
步骤S100:制备所述电极结构1100。
步骤S200:在所述工作电极1001上形成反应膜层1200。
其中,所述步骤S100包括:
步骤S110:提供所述基底1110;
步骤S120:在所述基底1110上形成所述第一导电层1120。
步骤S130:在所述第一导电层1120上形成所述第一绝缘层1130,并使所述第一导电层1120的一部分区域裸露以作为所述工作电极1001。
步骤S140:在所述第一绝缘层1130上形成所述第二导电层1140。
步骤S150:在所述第二导电层1140的部分区域上形成所述第三导电层1150,所述第三导电层作为所述参比电极1003。
步骤S160:在所述第二导电层1140形成所述第二绝缘层,并使所述第二导电层1140的一部分区域裸露以作为所述对电极1002,且所述对电极1002与所述参比电极1003相互隔离。
所述步骤S200具体为:通过点胶或喷墨工艺将反应试剂涂覆于所述工作电极1001上,固化形成所述反应膜层1200。
进一步地,所述制备方法还包括步骤S300:至少在所述反应膜层1200、所述对电极1002及所述参比电极1003上形成功能膜层1300。
所述步骤S300具体包括:
步骤S310:至少在所述反应膜层1200、所述对电极1002及所述参比电极1003上涂覆抗干扰涂料,固化形成所述抗干扰膜层1310。
步骤S320:在所述抗干扰膜层1310上涂覆第一调节涂料,固化后形成所述第一调节膜层1321。
步骤S320:在所述第一调节膜层1321上涂覆第二调节涂料,固化后形成所述第二调节膜层1322。
此外,当所述生物传感器还包括生物相容层1400时,所述制备方法还包括步骤S400:在所述植入部1101上形成生物相容层,即所述生物相容层1200用于与所述功能膜层1300共同包覆所述植入部1101的表面。所述生物相容层1400可以采用任何具有生物相容性的涂料涂覆并固化后得到。
接下去结合一个具体实施例介绍所述生物传感器及其效果。
本实施例中,用于形成所述第一导电层的所述导电浆料包括碳浆。以及通过丝网印刷的工艺形成所述第一导电层、所述第二导电层及所述第三导电层。
通过点胶工艺将所述反应试剂滴涂在所述工作电极上。本实施例中,生物反应酶为葡萄糖氧化酶。金属配合物为锇金属配合物,具体为接枝聚合的配合物,且聚合物主链为丙烯酸酯类共聚物,配体为联咪唑。多肽大分子为人血清蛋白(HAS)。稳定剂为聚丙烯酰胺预聚溶液。第一交联剂为双缩水乙二醇酯,其分子量为1000Da。以溶质的总量为100%为基准,葡萄糖氧化酶的质量百分数为37.5%、锇金属配合物的质量百分数为45%、人血清蛋白的质量百分数为5%、聚丙烯酰胺预聚溶液的质量百分数为10%、双缩水乙二醇酯的质量百分数为2.5%。并且在所述反应试剂中,固形物总含量为10%。
所述反应试剂固化形成所述反应膜层1200之后,通过浸涂的方式在所述反应膜层1200、所述对电极1002、以及所述参比电极1003上涂覆抗干扰涂料。所述抗干扰涂料包括萘芬,且萘芬在所述抗干扰涂料中的质量分数为5%。
所述抗干扰涂料固化形成所述抗干扰膜层后,通过浸涂的方式在所述抗干扰膜层上涂覆第一调节涂料。其中,疏水性聚合物包括聚苯乙烯和聚乙烯基吡啶,亲水性聚合物包括聚羧基改性乙烯基吡啶,所述第二交联剂为双缩水乙二醇酯。在所述第一调节涂料中,所述疏水性聚合物和所述亲水性聚合物总的质量分数为20%,以重量百分数计,所述疏水性聚合物与所述亲水性聚合物的比为3:1,以及,聚苯乙烯与聚乙烯基吡啶的比为1:1。双缩水乙二醇酯的分子量为500,质量分数为2%。
所述第一调节涂料干燥形成所述第一调节层后,通过浸涂的方式在所述第一调节层上涂覆第二调节涂料。其中,所述第二调节涂料的疏水性聚合物包括聚硅氧烷,所述亲水性聚合物包括聚乙二醇改性乙烯基吡啶和聚磺酸改性乙烯基吡啶,所述第二交联剂为缩水甘油酯。在所述第二调节涂料中,所述疏水性聚合物和所述亲水性聚合物的总的质量分数为20%,且所述疏水性聚合物与所述亲水性聚合物的重量比为1:3,聚乙二醇改性乙烯基吡啶与聚磺酸改性乙烯基吡啶的重量比为1:2。缩水甘油酯的质量分数为1%。
采用对本实施例所提供的生物传感器进行性能测试。测试步骤如下:
将所述生物传感器浸没于标准PBS缓冲溶液,并浸泡30分钟。本领域技术人员知晓如何配置标准PBS缓冲溶液。接着在0V条件下对所述生物传感器进行剩余测量。等待10分钟,以使所述生物传感器达到恒定背景,然后每隔5分钟向被测试溶液加入葡萄糖5mM,使被测试溶液内的葡萄糖含量依次为0mM、5mM、10mM、15mM、20mM、25mM、30mM,测量所述生物传感器反应的线性。每次加入葡萄糖后使溶液平衡5分钟,且在测量过程中应连续搅拌溶液以使测量溶液的浓度均匀。测试结果如图7及图8所示。
图7示出了在0V电位下,向测试溶液中连续加入不同浓度的葡萄糖时,所述生物传感器对葡萄糖响应的电流曲线,相邻两次采样间隔时间为10秒,其中横坐标为采样点数。图8示出了所述生物传感器的响应电流与葡萄糖浓度的线性关系。由图7可见,氧化峰电流随葡萄糖的加入呈台阶式增加,由图可以发现使用本申请方案制得的生物传感器在加入葡萄糖溶液的下一个采样时刻就能随之发生变化,说明此生物传感器的响应时间在10秒以内,相比现有的一些生物传感器而言,缩短了感应环境溶液的反馈时间,具体在应用到人体后,也能更快的反映用户的生物值的变化,灵敏度高。这也侧面表明本申请的所述调节膜层对葡萄糖具有良好的调节扩散能力,所述反应膜层对葡萄糖具有良好的催化氧化性能,可迅速建立氧化还原平衡。由图8可见,在测试浓度范围内,所述生物传感器的响应电流与葡萄糖的浓度呈线性关系,其线性方程为I(nA)=0.4929C+0.0146,式中C表示葡萄糖的浓度,该线性方程的拟合度为0.9894。
虽然本发明披露如上,但并不局限于此。本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样,倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内,则本发明也意图包含这些改动和变型在内。
Claims (18)
1.一种生物传感器,其特征在于,包括:
电极结构,包括基底、第一导电层、第一绝缘层、第二导电层、第三导电层和第二绝缘层;其中,所述第一导电层形成于所述基底上;所述第一绝缘层形成于所述第一导电层上,并使所述第一导电层的一部分区域裸露以形成工作电极;所述第二导电层形成于所述第一绝缘层上;所述第三导电层形成于所述第二导电层的部分区域上;所述第二绝缘层至少形成于所述第二导电层上,并使所述第二导电层的一部分区域裸露以形成对电极,且使所述第三导电层的至少一部分区域裸露以形成参比电极;以及,
反应膜层,形成于所述工作电极上,用于与目标物发生电化学反应。
2.根据权利要求1所述的生物传感器,其特征在于,所述反应膜层由反应试剂涂覆于所述工作电极上并固化形成;所述反应试剂包括金属配合物、生物反应酶、多肽大分子及第一交联剂。
3.根据权利要求2所述的生物传感器,其特征在于,所述金属配合物包括过渡金属配合物。
4.根据权利要求2所述的生物传感器,其特征在于,所述生物反应酶包括葡糖氧化酶、乳酸氧化酶、L-谷氨酸氧化酶或黄嘌呤氧化酶中的任一种。
5.根据权利要求2所述的生物传感器,其特征在于,所述反应试剂还包括稳定剂,以金属配合物、生物反应酶、多肽大分子、稳定剂及第一交联剂的总量为100%为基准,所述金属配合物的质量百分数为5%~50%,所述稳定剂的质量百分数为1%~20%,所述多肽大分子的质量百分数为1%~20%,所述第一交联剂的质量百分数为0.1%~10%,余量为所述生物反应酶。
6.根据权利要求5所述的生物传感器,其特征在于,所述稳定剂包括高分子预聚溶液。
7.根据权利要求1所述的生物传感器,其特征在于,所述生物传感器还包括功能膜层;所述功能膜层包括抗干扰膜层,所述抗干扰层膜至少设置在所述反应膜层、所述对电极及所述参比电极上,并用于阻止干扰物质通过所述功能膜层。
8.根据权利要求7所述的生物传感器,其特征在于,所述抗干扰膜层包括萘酚、醋酸纤维素、聚赖氨酸、聚乙烯基吡啶及其改性共聚物、聚氨酯中的至少一种。
9.根据权利要求7所述的生物传感器,其特征在于,所述功能膜层还包括调节膜层,所述调节膜层设置于所述抗干扰膜层上,并用于调控所述目标物在所述功能膜层上的通过率。
10.根据权利要求9所述的生物传感器,其特征在于,所述调节膜层包括亲水性聚合物、疏水性聚合物及第二交联剂。
11.根据权利要求10所述的生物传感器,其特征在于,所述调节膜层包括第一调节膜层和第二调节膜层,所述第一调节膜层形成于所述抗干扰膜层上,所述第二调节膜层形成于所述第一调节膜层上;所述第一调节膜层的疏水性聚合物的含量大于所述第二调节膜层的疏水性聚合物的含量。
12.根据权利要求11所述的生物传感器,其特征在于,在所述第一调节膜层中,所述亲水性聚合物与所述疏水性聚合物的重量比为1:9~1:1.1,在所述第二调节膜层中,所述亲水性聚合物与所述疏水性聚合物的重量比为9:1~1:1。
13.根据权利要求10-12中任一项所述的生物传感器,其特征在于,所述亲水性聚合物包括聚乙二醇、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚丙烯酸、聚丙烯醇、壳聚糖类、亲水纤维素、亲水改性硅烷类缩聚物、亲水改性聚氨酯、聚DMAEMA、聚NIPAM、聚甲基丙烯酰胺、聚多巴胺、海藻酸类、透明质酸类、聚苯乙烯磺酸钠、聚乙二醇改性乙烯基吡啶、聚磺酸改性乙烯基吡啶、以及聚羧基改性4-乙烯基吡咯烷酮中的至少一种;所述疏水性聚合物包括聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯基吡啶、聚乙烯基吡咯烷酮、聚硅烷类、聚氨酯、以及聚碳酸酯中的至少一种;和/或,
所述亲水性聚合物及所述疏水性聚合物的分子量分布为10000Da~1000000Da。
14.根据权利要求7所述的生物传感器,其特征在于,所述生物传感器包括植入部,所述植入部用于植入一目标对象,所述工作电极、所述对电极、所述参比电极、以及所述反应膜层均位于所述植入部上;所述生物传感器还包括生物相容层,且所述生物相容层用于与所述功能膜层共同包覆所述植入部的表面。
15.一种生物传感器的制备方法,用于制备如权利要求1-14中任一项所述的生物传感器,其特征在于,所述制备方法包括如下步骤:
提供所述基底;
在所述基底上形成所述第一导电层;
在所述第一导电层上形成所述第一绝缘层;
在所述第一绝缘层上形成所述第二导电层;
在所述第二导电层上形成所述第三导电层;
至少在所述第二导电层上形成所述第二绝缘层;
在所述工作电极上形成所述反应膜层。
16.根据权利要求15所述的生物传感器的制备方法,其特征在于,通过点胶或喷墨工艺在所述工作电极上形成所述反应膜层。
17.根据权利要求15所述的生物传感器的制备方法,其特征在于,至少在所述反应膜层、所述对电极及所述参比电极上形成功能膜层。
18.根据权利要求17所述的生物传感器的制备方法,其特征在于,所述生物传感器包括植入部,所述工作电极、所述对电极、所述参比电极、以及所述反应膜层均位于所述植入部上,所述制备方法还包括:在所述植入部上形成生物相容层,且所述生物相容层用于与所述功能膜层共同包覆所述植入部的表面。
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