WO2024021843A1 - 对乳酸进行监测的传感器及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种对乳酸进行监测的传感器（1）及制备该传感器（1）的方法。其中对乳酸进行检测的传感器（1）包括工作电极（12）、酶传感层（13）、以及半透膜（14），工作电极（12）由纳米浆料形成，纳米浆料为具有纳米颗粒的导电浆料，酶传感层（13）设置在工作电极（12）上，酶传感层（13）包括乳酸酶并且酶传感层（13）能够与乳酸发生反应，半透膜（14）设置在酶传感层（13）上并且至少覆盖酶传感层（13），半透膜（14）包括由第一膜液形成的第一膜层（141），第一膜液的溶质包括聚乙烯基吡啶并且溶剂为纯乙醇。

Description

对乳酸进行监测的传感器及其制备方法 技术领域
本公开大体涉及生物传感器领域，具体涉及一种对乳酸进行监测的传感器及其制备方法。
背景技术
乳酸，作为人体中重要的新陈代谢物质，其在血液中的浓度值具有重要的生理学意义。一般来说，当组织的能量无法通过有氧呼吸得以满足时(例如氧气供给量不足或者氧气处理速率过低)，人体内乳酸的浓度会上升。通常情况下，血液中的乳酸浓度在不运动时为1mmol/L至2mmol/L，在运动时可以上升到10mmol/L，在强烈运动时可以上升到25mmol/L，因此监测人体血液中的乳酸浓度，尤其是对于运动人士而言，具有重要意义。另一方面，乳酸浓度监测还可以在医疗领域进行应用，比如人体感染新冠病毒后乳酸水平会升高，又比如在出现休克、败血症等疾病的患者中，部分患者体内乳酸水平会升高。
近年来，用于临床诊断和个人护理的体内乳酸浓度监测的相关医疗设备的需求成倍增加，方便、快捷、精准的乳酸监测设备蓬勃发展，备受人们关注，尤其是某些植入式连续乳酸监测装置，更是受到运动人士和各大医院的青睐。
随着科技水平的发展，出现了许多通过乳酸响应酶和氧化还原电子介体催化乳酸反应并进行电化学检测的乳酸传感器，但是当前的乳酸传感器的灵敏度较低，同时在连续监测时乳酸传感器的稳定性有待进一步改善。
发明内容
本公开有鉴于上述现状而完成，其目的在于提供一种灵敏度较高、稳定性好的对乳酸进行监测的传感器及其制备方法。
为此，本公开的第一方面提供了一种对乳酸进行监测的传感器，其包括工作电极、酶传感层、以及半透膜，所述工作电极由纳米浆料形成，所述纳米浆料为具有纳米颗粒的导电浆料，所述酶传感层设置在所述工作电极上，所述酶传感层包括乳酸酶并且所述酶传感层能够与乳酸发生反应，所述半透膜设置在所述酶传感层上并且至少覆盖所述酶传感层，所述半透膜包括由第一膜液形成的第一膜层，所述第一膜液的溶质包括聚乙烯 基吡啶并且溶剂为纯乙醇。
在本公开的第一方面中，工作电极由纳米浆料形成，纳米浆料为具有纳米颗粒的导电浆料，通过向工作电极中加入纳米颗粒，能够提高工作电极的导电性，从而提升传感器的灵敏度；半透膜包括由第一膜液形成的第一膜层，第一膜液的溶质包括聚乙烯基吡啶并且溶剂为纯乙醇，通过将第一膜液的溶剂设置为纯乙醇，能够有利于形成形貌一致性良好、形态致密且具有限制透过作用的第一膜层，从而有利于提升传感器的稳定性。由此，能够提供一种灵敏度较高、稳定性好的对乳酸进行监测传感器。
另外，在本公开的第一方面所涉及的传感器中，可选地，所述酶传感层由乳酸敏感溶液形成，所述乳酸敏感溶液包括乳酸酶、血清白蛋白、金属聚合物、以及交联剂。在这种情况下，通过在酶传感层掺入血清白蛋白，能够有利于维持乳酸酶的活性，提高乳酸反应的稳定性，由此能够有利于提高传感器的稳定性；通过在酶传感层掺入金属聚合物，能够便于催化乳酸进行氧化还原反应，从而能够提高传感器对乳酸反应的灵敏度。
另外，在本公开的第一方面所涉及的传感器中，可选地，所述金属聚合物选自聚(乙烯基二茂铁)、铁氰化物的季铵化聚(4-乙烯基吡啶)、铁氰化物的季铵化聚(1-乙烯基咪唑)、亚铁氰化物的季铵化聚(4-乙烯基吡啶)、亚铁氰化物的季铵化聚(1-乙烯基咪唑)、锇双吡啶络合物配位到聚(1-乙烯基咪唑)、锇双吡啶络合物配位到聚(4-乙烯基吡啶)、钴双吡啶络合物配位到聚(1-乙烯基咪唑)或钴双吡啶络合物配位到聚(4-乙烯基吡啶)中的至少一种。由此，金属聚合物能够通过共价键、配位键或离子键参与氧化还原反应。
另外，在本公开的第一方面所涉及的传感器中，可选地，所述乳酸敏感溶液以多个传感点的形式滴涂在所述工作电极上以形成所述酶传感层，所述传感点的直径为80μm至170μm，所述传感点的数量为6个至15个。在这种情况下，通过调整传感点的面积和数量，能够便于调整酶传感层与工作电极的接触面积，从而能够便于调整电极电流的大小。
另外，在本公开的第一方面所涉及的传感器中，可选地，所述第一膜液中的所述聚乙烯基吡啶的浓度为100mg/mL至150mg/mL。由此，能够有利于形成具有限制透过作用的第一膜层。
另外，在本公开的第一方面所涉及的传感器中，可选地，所述聚乙烯基吡啶的分子量为10000Da至500000Da。由此，能够有利于提高第一膜层的成膜性能。
另外，在本公开的第一方面所涉及的传感器中，可选地，所述半透膜还包括具有生物相容性的第二膜层，所述第二膜层由第二膜液形成，所述第二膜液的溶质包括聚乙烯基吡啶-共聚-聚苯乙烯并且溶剂为纯乙醇。在这种情况下，通过在第二膜层中掺入聚乙烯 基吡啶-共聚-聚苯乙烯，能够有利于提升第二膜层的机械强度和生物相容性，通过将第二膜液的溶剂设置为纯乙醇，能够提高第二膜层的形貌一致性，从而有利于进一步提升传感器的稳定性。
另外，在本公开的第一方面所涉及的传感器中，可选地，所述第二膜液中的所述聚乙烯基吡啶-共聚-聚苯乙烯的浓度为50mg/mL至150mg/mL。由此，能够有利于进一步提高第二膜层的机械强度和生物相容性。
另外，在本公开的第一方面所涉及的传感器中，可选地，所述第二膜层设置在所述第一膜层上，并且所述第一膜层与所述第二膜层的厚度比为1.5:1至2.5:1。在这种情况下，能够有利于提高第一膜层与第二膜层的粘接稳定性，从而有利于提高半透膜的稳定性和形貌一致性。
本公开的第二方面提供了一种对乳酸进行监测的传感器的制备方法，其包括：准备工作电极，所述工作电极由纳米浆料形成，所述纳米浆料为具有纳米颗粒的导电浆料；在所述工作电极上设置酶传感层，所述酶传感层包括乳酸酶并且所述酶传感层能够与乳酸发生化学反应；在所述酶传感层上形成半透膜，所述半透膜至少覆盖所述酶传感层，所述半透膜包括由第一膜液形成的第一膜层，所述第一膜液的溶质包括聚乙烯基吡啶并且溶剂为纯乙醇。在本公开的第二方面中，通过利用该制备方法来制备对乳酸进行监测的传感器，能够得到灵敏度较高、稳定性好的对乳酸进行监测的传感器。
根据本公开，能够提供一种灵敏度较高、稳定性好的对乳酸进行监测的传感器及其制备方法。
附图说明
图1是示出了本公开所涉及的传感器的使用状态的示意图。
图2是示出了本公开所涉及的传感器的结构示意图。
图3是示出了本公开所涉及的传感器的另一实施例的示意图。
图4是示出了本公开所涉及的传感器的制备流程图。
图5是示出了本公开的实施例1所涉及的传感器的电流、温度响应-测试时间曲线图。
图6是示出了本公开的实施例2所涉及的传感器的电流、温度响应-测试时间曲线图。
图7是示出了本公开的实施例3所涉及的传感器的电流、温度响应-测试时间曲线图。
图8是示出了本公开的对比例1所涉及的传感器的电流、温度响应-测试时间曲线图。
图9是示出了本公开的对比例2所涉及的传感器的电流、温度响应-测试时间曲线图。
图10是示出了本公开的对比例2所涉及的传感器的监测探头的图片。
图11是示出了本公开的对比例2所涉及的传感器的监测探头的另一视角的图片。
图12是示出了本公开的实施例1所涉及的传感器的监测探头的图片。
图13是示出了本公开的对比例3所涉及的传感器的电流、温度响应-测试时间曲线图。
图14是示出了本公开的对比例4所涉及的传感器的电流、温度响应-测试时间曲线图。
图15是示出了本公开的对比例5所涉及的传感器的电流、温度响应-测试时间曲线图。
图16是示出了本公开的对比例6所涉及的传感器的电流、温度响应-测试时间曲线图。
图17是示出了本公开的对比例6所涉及的传感器的监测探头的图片。
附图标记说明：
1…传感器，10…监测探头，11…衬底，12…工作电极，13…酶传感层，131…传感
点，14…半透膜，141…第一膜层，142…第二膜层，15…参比电极，16…对电极，17…绝缘层，20…电子系统。
具体实施方式
本公开引用的所有参考文献全文引入作为参考，如同完全阐述的那样。除非另有定义，本公开所使用的技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解相同的含义。
以下，参考附图详细地说明本公开的优选实施方式。在下面的说明中，对于相同的部件赋予相同的符号，省略重复的说明。另外，附图只是示意性的图，部件相互之间的尺寸的比例或者部件的形状等可以与实际的不同。
需要说明的是，本发明中的术语“包括”和“具有”以及它们的任何变形，例如所包括或所具有的一系列步骤或单元的过程、方法、系统、产品或设备不必限于清楚地列出的那些步骤或单元，而是可以包括或具有没有清楚地列出的或对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤或单元。
本公开第一方面涉及一种对乳酸进行监测的传感器，本公开涉及的对乳酸进行监测的传感器灵敏度较高、稳定性好。在本公开中，对乳酸进行监测的传感器可以简称为“乳酸监测传感器”、“乳酸传感器”、“生理参数传感器”或“传感器”，对乳酸进行监测的传感器的制备方法可以简称为“制备方法”。
以下，结合附图，对本公开第一方面涉及的对乳酸进行监测的传感器进行说明。
图1是示出了本公开所涉及的传感器1的使用状态的示意图。
在本实施方式中，传感器1可以包括监测探头10和电子系统20。在一些示例中，监测探头10可以被植入于例如人体的体表而与体内的组织液接触，从而能够感测组织液的乳酸浓度信号。在一些示例中，监测探头10可以与电子系统20相连接。在这种情况下，通过监测探头10与人体的组织液或血液接触，能够使传感器1感测与组织液中乳酸浓度相关的信号，通过将该乳酸浓度信号传递给电子系统20，从而能够获得相应的乳酸浓度。尽管图1示出了传感器1的配置位置，但是本实施方式不限于此，例如传感器1也可以配置在腹部、腰部、腿部等。
在本实施方式中，传感器1可以直接检测血液中的乳酸，也可以检测组织液中的乳酸。另外，组织液的乳酸浓度与血液的乳酸浓度具有强关联性，通过组织液的乳酸浓度可以判断出血液的乳酸浓度。
图2是示出了本公开所涉及的传感器1的结构示意图。图2的视角为侧视视角。图3是示出了本公开所涉及的传感器1的另一实施例的示意图。图3的视角为从上往下看的俯视视角。其中，为了更清晰地示意本公开所涉及的传感器1的另一实施例中监测探头10的结构，图3省略了部分可能造成遮挡的线条和结构。
在本实施方式中，传感器1可以包括工作电极12、酶传感层13、以及半透膜14(参见图2)。在一些示例中，工作电极12、酶传感层13、以及半透膜14可以设置于监测探头10。在这种情况下，通过将监测探头10植入皮下，能够便于传感器1感测与组织液中乳酸浓度相关的信号。
在一些示例中，工作电极12可以由纳米浆料形成。在一些示例中，纳米浆料为具有纳米颗粒的导电浆料。在一些示例中，纳米颗粒可以促进乳酸的氧化还原作用。在这种情况下，通过向工作电极12中加入纳米颗粒，能够提高工作电极12的导电性，从而提升传感器1的灵敏度。在一些示例中，纳米颗粒可以均匀分布在工作电极12中。由此，能够进一步提高工作电极12的导电性。
在一些示例中，纳米颗粒可以为金纳米颗粒、银纳米颗粒或铂纳米颗粒中的至少一种。由此，能够有利于进一步促进乳酸的氧化还原作用。
在一些示例中，酶传感层13可以设置在工作电极12上。在一些示例中，酶传感层13可以包括乳酸酶。在一些示例中，酶传感层13可以与乳酸发生反应。由此，能够便于催化乳酸进行氧化还原反应。在一些示例中，乳酸酶可以为乳酸氧化酶。在一些示例中，乳酸酶也可以为乳酸氧化酶。
在一些示例中，酶传感层13可以由乳酸敏感溶液形成。在一些示例中，乳酸敏感溶液可以包括乳酸酶。由此，能够便于催化乳酸进行氧化还原反应。
在一些示例中，乳酸敏感溶液还可以包括血清白蛋白。由此，能够有利于维持乳酸酶的生物活性，提高乳酸反应的稳定性，从而能够有利于提高酶传感层13的稳定性。在一些示例中，血清白蛋白可以为牛血清白蛋白。在一些示例中，血清白蛋白也可以为人血清白蛋白。由此，能够有利于降低人体对传感器1的免疫反应，从而有利于进一步提高酶传感层13的稳定性。
在一些示例中，乳酸敏感溶液还可以包括金属聚合物。在这种情况下，通过在酶传感层13掺入金属聚合物，能够有利于催化乳酸进行氧化还原反应，从而能够提高传感器1对乳酸反应的灵敏度。
在一些示例中，金属聚合物可以选自聚(乙烯基二茂铁)、铁氰化物的季铵化聚(4-乙烯基吡啶)、铁氰化物的季铵化聚(1-乙烯基咪唑)、亚铁氰化物的季铵化聚(4-乙烯基吡啶)、亚铁氰化物的季铵化聚(1-乙烯基咪唑)、锇双吡啶络合物配位到聚(1-乙烯基咪唑)、锇双吡啶络合物配位到聚(4-乙烯基吡啶)、钴双吡啶络合物配位到聚(1-乙烯基咪唑)或钴双吡啶络合物配位到聚(4-乙烯基吡啶)中的至少一种。由此，金属聚合物能够通过共价键、配位键或离子键参与氧化还原反应。在一些示例中，优选地，金属聚合物可以为锇双吡啶络合物配位到聚(4-乙烯基吡啶)。
在一些示例中，乳酸敏感溶液可以以多个传感点131的形式滴涂在工作电极12上以形成酶传感层13。在一些示例中，传感点131的直径可以为80μm至170μm。在一些示例中，传感点131的数量为6个至15个。在这种情况下，通过调整传感点131的面积和数量，能够便于调整酶传感层13与工作电极12的接触面积，从而能够便于调整电极电流的大小。在一些示例中，优选地，传感点131的数量可以为12个至15个。例如，传感点131的数量可以为12个、13个、14个、或15个。由此，能够有利于提高传感器1的灵敏度。
在一些示例中，多个传感点131可以以多个离散点的形式在工作电极12上形成酶传感层13。由此，能够便于调整酶传感层13与工作电极12的接触面积，从而能够便于调整电极电流的大小。但是，本公开不限于此，在一些示例中，多个传感点131的边缘可以有重叠的部分。在这种情况下，通过设置多个传感点131的边缘具有重叠的部分，能够便于在工作电极12上设置更多数量的传感点131，从而能够有利于提高传感器1的灵敏度。
在一些示例中，多个传感点131可以沿着工作电极12的延伸方向排列。在一些示例中，沿着工作电极12的延伸方向排列的多个传感点131中相邻的两个传感点131的边缘可以重叠。换言之，多个传感点131可以沿着工作电极12的延伸方向排列并形成大致的 线形。由此，能够有利于更充分地利用工作电极12的面积，从而有利于进一步提高传感器1的灵敏度。
在一些示例中，乳酸敏感溶液还可以包括交联剂。在一些示例中，酶传感层13可以由乳酸敏感溶液涂覆在工作电极12上再经过交联而形成。由此，能够便于乳酸氧化还原所产生的电子在工作电极12上移动以形成电流。
在一些示例中，乳酸敏感溶液中还可以添加石墨烯、多孔二氧化钛或导电有机盐。由此，能够更好地促进乳酸酶进行反应。
在一些示例中，半透膜14可以设置在酶传感层13上。在一些示例中，半透膜14可以至少覆盖酶传感层13。在一些示例中，半透膜14可以减少乳酸的进入量。具体而言，半透膜14能够有效地将扩散至酶传感层13的乳酸的数量按一定比例缩小。在这种情况下，通过使半透膜14至少覆盖酶传感层13，能够有利于减少乳酸扩散至酶传感层13的数量，保证乳酸氧化酶或脱氢酶及其它参与反应的物质足量，而乳酸浓度成为限制电极电流大小的主要因素，从而使电流大小能正确反映出乳酸的浓度，并且能够有利于提高传感器1监测乳酸浓度的线性范围。
在一些示例中，乳酸敏感溶液可以通过旋涂、浸渍提拉、滴涂或喷涂的方式形成酶传感层13。由此，能够便于根据实际需要选用合适的涂覆方式以形成酶传感层13。
在一些示例中，半透膜14减少物质进入量的倍率可以为10倍至200倍。由此，能够有利于减少乳酸扩散至酶传感层13的数量。在一些示例中，优选地，半透膜14减少进入物的倍率可以为100倍至150倍。例如，半透膜14减少物质进入量的倍率可以为100、110、120、130、140、或150倍。在这种情况下，通过减少乳酸扩散至酶传感层13的数量，能够有利于乳酸氧化酶或乳酸脱氢酶及其它参与反应的物质足量，而乳酸浓度成为限制电极电流大小的主要因素，从而使电流大小能正确反映出乳酸的浓度，同时能够在很大程度上增加乳酸传感器1的线性范围。
在一些示例中，半透膜14可以包括第一膜层141。第一膜层141可以由第一膜液形成。在一些示例中，第一膜液的溶质可以包括聚乙烯基吡啶。在这种情况下，通过在第一膜层141中掺入聚乙烯基吡啶，能够有利于在第一膜层141中形成网络结构，从而便于减少乳酸的进入量。
在一些示例中，第一膜液的溶剂可以为纯乙醇。在这种情况下，由于纯乙醇为聚乙烯基吡啶和聚二甲基硅氧烷的良好溶剂，通过将第一膜液的溶剂设置为纯乙醇，能够有利于形成形貌一致性良好、形态致密且具有限制透过作用的第一膜层141，从而有利于提升传感器1的线性范围和稳定性。
在一些示例中，第一膜液中的聚乙烯基吡啶的浓度可以为100mg/mL至150mg/mL。例如，第一膜液中的聚乙烯基吡啶的浓度可以为100mg/mL、110mg/mL、120mg/mL、130mg/mL、140mg/mL、或150mg/mL。由此，能够有利于形成具有限制透过作用的第一膜层141，并且能够有利于提高传感器1在持续监测时的稳定性。
在一些示例中，第一膜液的溶质还可以包括聚二甲基硅氧烷。由此，能够有利于形成具有限制透过作用的第一膜层141。在一些示例中，在第一膜液中，聚二甲基硅氧烷的浓度可以为50mg/mL至150mg/mL。例如，聚二甲基硅氧烷的浓度可以为50mg/mL、60mg/mL、80mg/mL、100mg/mL、120mg/mL、130mg/mL、140mg/mL或150mg/mL。
在一些示例中，第一膜液的溶质还可以包括第一交联剂。在一些示例中，第一膜层141可以由第一膜液交联形成。在一些示例中，第一膜层141可以由第一膜液涂覆在酶传感层13上再经过而交联形成。由此，能够有利于减少乳酸扩散至酶传感层13的数量。
在一些示例中，第一交联剂可以为聚乙二醇二缩水甘油基醚(PEGDGE400)。由此，能够便于第一膜液经过交联而形成第一膜层141。
在一些示例中，第一膜液中的聚乙烯基吡啶的分子量可以为10000Da至500000Da。由此，能够有利于提高第一膜层141的成膜性能。
在一些示例中，当第一膜液中的聚乙烯基吡啶的分子量为150000Da至200000Da时，例如，第一膜液中的聚乙烯基吡啶的分子量可以为150000Da、160000Da、170000Da、180000Da、190000Da、或200000Da。在这种情况下，相较于第一膜液中的聚乙烯基吡啶的分子量为10000Da至100000Da的情况而言，通过将聚乙烯基吡啶的分子量设置在一个较大的范围，能够减少形成稳定的第一膜层141所需要的交联时间，降低交联的所需要的温度条件，从而有利于提升传感器1的制备效率，降低传感器1的制作难度。在一些示例中，第一膜液可以在常温条件下经过交联而形成稳定性良好的第一膜层141。其中，常温条件可以是指25℃±5℃。
在一些示例中，第一膜液的溶质还可以包括聚乙烯基吡啶-聚苯丙乙烯共聚物。由此，能够有利于形成具有限制透过作用的第一膜层141。
在一些示例中，半透膜14还可以包括具有生物相容性的第二膜层142。在一些示例中，第二膜层142可以由第二膜液形成。在一些示例中，第二膜液的溶质可以包括聚乙烯基吡啶-共聚-聚苯乙烯。在这种情况下，通过在第二膜层142中掺入聚乙烯基吡啶-共聚-聚苯乙烯，能够有利于提升第二膜层142的机械强度和生物相容性。
在一些示例中，第二膜液中的聚乙烯基吡啶-共聚-聚苯乙烯的浓度可以为50mg/mL至150mg/mL。例如，第二膜液中的聚乙烯基吡啶-共聚-聚苯乙烯的浓度可以为50mg/mL、 80mg/mL、100mg/mL、120mg/mL、、130mg/mL、140mg/mL或150mg/mL。由此，能够有利于进一步提高第二膜层142的机械强度和生物相容性。
在一些示例中，第二膜液的溶剂可以为纯乙醇。在这种情况下，通过将第二膜液的溶剂设置为纯乙醇，能够有利于提高第二膜层142的形貌一致性，从而能够便于进一步提升传感器1的稳定性。在一些示例中，第二膜液的溶剂可以与第一膜液的溶剂相同。在这种情况下，通过将第二膜液的溶剂与第一膜液的溶剂设置为同一种物质(乙醇)，能够有利于第二膜层与第一膜层在交联的过程中相配合以形成稳定的半透膜，进而有利于提高第二膜层与第一膜层接合处的稳定性。
在一些示例中，第二膜层142可以设置在第一膜层141上。在一些示例中，第一膜层141可以厚于第二膜层142。在一些示例中，第一膜层141与第二膜层142的厚度比可以为1.5:1至2.5:1。例如，第一膜层141与第二膜层142的厚度比可以为1.5:1、1.8:1、2:1、2.2:1、或2.5:1。在这种情况下，能够有利于第一膜层141和第二膜层142在交联和干燥的过程中形态变化较为匹配(即两个膜层的形变比例比较接近)，从而能够抑制半透膜14在形成过程中两个膜层出现分层而引起皱缩或张裂，进而有利于提高传感器1的半透膜14形态的一致性和稳定性。
在一些示例中，第一膜层141的厚度可以为30μm至80μm。例如，第一膜层141的厚度可以为30μm、40μm、45μm、50μm、55μm、60μm、65μm、70μm、75μm、或80μm。由此，能够有利于获得具有限制透过作用且形态一致性良好的第一膜层141。
在一些示例中，第二膜层142的厚度可以为10μm至40μm。例如，第二膜层142的厚度可以为10μm、15μm、20μm、25μm、26μm、30μm、35μm、或30μm。由此，能够有利于获得形态一致性良好的第二膜层142。
在一些示例中，第二膜液的溶质还可以包括第二交联剂。在一些示例中，第二膜层142可以由第二膜液交联形成。在一些示例中，第二膜层142可以由第二膜液涂覆在第一膜层141上再经过而交联形成。在这种情况下，通过在第一膜层141上设置具有生物相容性的第二膜层142，能够便于获得具有生物相容性的传感器1。
在一些示例中，第二交联剂也可以为聚乙二醇二缩水甘油基醚(PEGDGE400)。由此，能够便于第二膜液经过交联而形成第二膜层142。
在一些示例中，第二膜层142的设置可以使监测探头10使用期保持在1天至24天，例如可以为1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天， 由此能够方便使用者根据不同需求(例如价格等)选择具有不同使用期限的乳酸传感器1。
在一些示例中，传感器1还可以包括衬底11(参见图2)。在一些示例中，衬底11可以具有绝缘性。在一些示例中，衬底11可以是柔性衬底11。在一些示例中，衬底11可以是柔性绝缘衬底11。在一些示例中，柔性绝缘衬底11的材质可以为聚酰亚胺(PI)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚对二甲苯(Parylene)、硅树脂、聚二甲基硅氧烷(PDMS)、聚乙二醇(PEG)或聚四氟乙烯树脂(Teflon)、聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、聚苯乙烯(PS)、聚对萘二甲酸乙二醇酯(PEN)中的至少一种。由此，能够使衬底11兼具柔性和绝缘性，从而有利于减轻植入体内后的不适感。
在一些示例中，传感器1还可以包括参比电极15和对电极16(参见图2)。由此，能够便于形成稳定的电流通路。在一些示例中，工作电极12、参比电极15和对电极16可以层叠设置(参见图2)。由此，能够有利于降低传感器1的制作难度。
在一些示例中，工作电极12和参比电极15可以层叠设置在衬底11的同一面。在一些示例中，工作电极12和参比电极15之间可以设置绝缘层17(参见图2)。由此，能够便于形成稳定的电流通路。
本公开不限于此，在另一些示例中，工作电极12、参比电极15和对电极16可以设置在同一平面。也就是说，工作电极12、参比电极15和对电极16可以以彼此不堆叠的方式设置在衬底11的同一面上(参见图3)。在这种情况下，通过使工作电极12、参比电极15和对电极16设置在同一平面，能够减少监测探头10的厚度，从而有利于减轻植入体内后的不适感。
在一些示例中，对电极16可以由铂、银、氯化银、钯、钛或铱制成。由此，可以在具有良好导电性的情况下不影响工作电极12处的电化学反应。但本实施方式不限于此，在另一些示例中，对电极16还可以由选自金、玻璃碳、石墨、银、氯化银、钯、钛或铱中的至少一种制成。由此，可以在具有良好导电性的情况下降低对工作电极12的影响。在一些示例中，工作电极12、对电极16、参比电极15可以使用同样的材料。
在一些示例中，参比电极15可以与组织液或血液形成已知且固定的电势差。在这种情况下，可以通过参比电极15与工作电极12形成的电势差来测量工作电极12与组织液或血液间的电势差，从而准确掌握工作电极12所产生的电压。由此，电子系统20能够根据预先设定的电压值自动调节并维持工作电极12处电压的稳定，以保证测量的电流信号能够准确反映乳酸浓度值。
在一些示例中，当工作电极12与组织液或血液之间的电势差变化波动不大时，也可以不使用参比电极15。
在一些示例中，监测探头10产生的电流信号可以传输至电子系统202相连。在这种情况下，通过将工作电极12获得的电流信号输送至电子系统20中进行分析，能够便于传感器1获得乳酸浓度信号。
在一些示例中，电子系统20可以通过无线通信方式，例如蓝牙、wifi等发射给外部的读取设备。读取设备可以接收电子系统20发出的乳酸浓度信号，并且显示乳酸浓度值。另外，本实施方式所涉及的监测探头10可以实现持续监测，因此能够实现长时间(例如1天至24天)持续监测人体乳酸浓度值的目的。另外，在一些示例中，读取设备可以是读取器或手机APP。
在一些示例中，监测探头10和电子系统20在体内使用期间可以不需要校准。另外，监测探头10和电子系统20可以在出厂时事先完成校准。由此，能够有利于减少又用户在使用期间监测模块读数误差的潜在来源。
在一些示例中，监测探头10可以获取组织液或血液中的乳酸浓度。本公开不限于此，例如，通过改变监测探头10上的酶传感层13，也可以获取除乳酸外的其他体液成分数据，例如，此处的体液成分可以是葡萄糖、乙酰胆碱、淀粉酶、胆红素、胆固醇、绒毛膜促性腺激素、肌酸激酶、肌酸、肌酸酐、DNA、果糖胺、葡萄糖、谷氨酰胺、生长激素、激素、酮体、乳酸盐、氧、过氧化物、前列腺特异性抗原、凝血酶原、RNA、促甲状腺激素、和肌钙蛋白。
在一些示例中，监测探头10还可以监测体液中药物的浓度，例如，抗生素(例如，庆大霉素、万古霉素等)、洋地黄毒苷、地高辛、茶碱、和华法林(warfarin)。
综上所述，在本公开的第一方面中，能够提供一种灵敏度较高、稳定性好的对乳酸进行监测的传感器1。
本公开第二方面提供了一种对乳酸进行监测的传感器1的制备方法。本公开第二方面涉及的对乳酸进行监测的传感器1的制备方法可以简称为“乳酸监测传感器1的制备方法”、“乳酸传感器1的制备方法”、“传感器1的制备方法”或“制备方法”。
图4是示出了本公开所涉及的传感器1的制备流程图。
本公开的制备方法包括：准备工作电极12，工作电极12由纳米浆料形成，纳米浆料为具有纳米颗粒的导电浆料；在工作电极12上设置酶传感层13，酶传感层13包括乳酸酶并且酶传感层13能够与乳酸发生化学反应；在酶传感层13上形成半透膜14，半透膜14至少覆盖酶传感层13，半透膜14包括由第一膜液形成的第一膜层141，第一膜液的溶质包括聚乙烯基吡啶并且溶剂为纯乙醇。本公开第二方面涉及的制备方法制得的传感器1与本公开第一方面涉及的传感器1一致，关于传感器1的具体描述可以参照上文关于传 感器1的描述，在此不再赘述。
在本公开的第二方面中，通过利用该制备方法来制备对乳酸进行监测的传感器1，能够得到灵敏度较高、稳定性好的对乳酸进行监测的传感器1。
以下，结合实施例和对比例对本公开提供的对乳酸进行监测的传感器1进行详细描述，但是不应把它们理解为对本公开保护范围的限定。
[实施例]
[实施例]
首先，准备具有工作电极的监测探头。
根据表1准备乳酸敏感溶液，将乳酸敏感溶液沉积在工作电极上形成13个离散点，每个点的直径为120±30μm，固化过夜得到具有酶传感层的工作电极；
根据表1准备第一膜液，在具有酶传感层的工作电极上涂布第一膜液，在温度25℃，相对湿度60％的环境下交联1h，得到厚度如表1所示的第一膜层；
按照表1准备第二膜液，在具有第一膜层的工作电极上涂布第二膜液，在温度25℃，相对湿度60％的环境下交联24h，得到厚度如表1所示的第二膜层；得到实施例1至实施例3的传感器。
表1
将实施例1至实施例3的传感器在37±1℃下暴露于500mM磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的5mM乳酸溶液中336小时(14天)，其中工作电位保持在相对于Ag/AgCl而言+50mV。
图5是示出了本公开的实施例1所涉及的传感器的电流、温度响应-测试时间曲线图。图6是示出了本公开的实施例2所涉及的传感器的电流、温度响应-测试时间曲线图。图7是示出了本公开的实施例3所涉及的传感器的电流、温度响应-测试时间曲线图。
从图5可以看出，在0至第14天的测试时间中，传感器的电流信号约为5nA并且数 值较为稳定，没有出现明显的衰减，与此同时，传感器的电流信号对乳酸浓度的灵敏度约为1nA/mM，灵敏度较高。
从图6可以看出，在0至第14天的测试时间中，传感器的电流信号约为4nA并且数值较为稳定，没有出现明显的衰减，与此同时，传感器的电流信号对乳酸浓度的灵敏度约为0.8nA/mM。实施例2相比于实施例1，将第一膜液中的聚乙烯基吡啶的浓度从100mg/mL提高至150mg/mL，从测试结果来看，实施例2和实施例3中的传感器在14天的测试时间中均表现出良好的稳定性，同时实施例1中的传感器产生的电流信号为5nA，实施例2中的传感器产生的电流信号为4nA，实施例1所产生电流信号略大于实施例2所产生的电流信号。
从图7可以看出，在0至第14天的测试时间中，传感器的电流信号约为6nA并且数值较为稳定，没有出现明显的衰减。与此同时，传感器的电流信号对乳酸浓度的灵敏度约为1.2nA/mM，灵敏度较高。从图7中也可以看出在0至第14天的测试时间中，电流值出现了3次轻微的波动。通过观察图7中电流曲线与温度曲线的关系，可以确定是测试环境的温度变化引起的电流值的波动。
[对比例]
对比例1
相较于实施例1，仅将聚乙烯基吡啶在第一膜液中的浓度调整为50mg/mL，其余部分与实施例1一致，得到对比例1的传感器。
将对比例1的传感器在37±1℃下暴露于500mM磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的5mM乳酸溶液中336小时(14天)，其中工作电位保持在相对于Ag/AgCl而言+50mV。图8是示出了本公开的对比例1所涉及的传感器的电流、温度响应-测试时间曲线图。从图8可以看出，在0至第10天的测试时间中，传感器的电流信号约为6nA并且数值较为稳定，没有出现明显的衰减，与此同时，传感器的电流信号对乳酸浓度的灵敏度约为1.2nA/mM，灵敏度较高。但是，在第10天至第14天的测试时间中，电流信号出现了逐渐的衰减，在第14天，传感器的电流信号约4nA，灵敏度下降为0.8nA/mM。由此可知，通过将第一膜液中的聚乙烯基吡啶浓度设置在100mg/mL以上，能够有利于传感器在1至第14天的测试时间中均保持良好的稳定性。
对比例2
相较于实施例1，仅将第一膜液中的溶剂调整为8:2的乙醇：HEPES缓冲液，其余部 分与实施例1一致，得到对比例2的传感器。
将对比例2的传感器在37±1℃下暴露于500mM磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的5mM乳酸溶液中336小时(14天)，其中工作电位保持在相对于Ag/AgCl而言+50mV。图9是示出了本公开的对比例2所涉及的传感器的电流、温度响应-测试时间曲线图。从图9可以看出，整体来看，在0至第14天的测试时间中，传感器的电流信号较为稳定。其中，在0天至第6天，传感器的电流信号约为7nA，灵敏度约为1.4nA/mM，在第6天至第14天，传感器的电流信号约为8nA，灵敏度约为1.6nA/mM。通过观察图9中电流曲线与温度曲线的关系，可以确定是测试环境的温度变化引起的电流值的波动。
图10是示出了本公开的对比例2所涉及的传感器的监测探头的图片。图11是示出了本公开的对比例2所涉及的传感器的监测探头的另一视角的图片。从图10、图11可知，在使用体积比为8:2的乙醇：HEPES缓冲液作为溶剂制备第一膜层的情况下，所制得的半透膜的形态皱缩，不利于提高半透膜的一致性和稳定性。图12是示出了本公开的实施例1所涉及的传感器的监测探头的图片。相比较来看，图12的实施例1(使用纯乙醇作为溶剂制备第一膜层)中所制得的半透膜的形态一致性明显更好，这有利于提高半透膜的稳定性。
对比例3
按照与实施例1相同的方式准备具有工作电极的监测探头，并在工作电极上设置与实施例1一致的酶传感层，得到不设置有半透膜的传感器。
将对比例3的传感器置于0.5mM乳酸溶液中进行测量，测得电流信号为27.5nA。将实施例1、实施例2和实施例3的传感器分别置于0.5mM乳酸溶液中进行测量，实施例1的传感器测得的电流信号为1.0nA，根据公式(透过率＝实施例1的电流信号/对比例3的电流信号*100％)计算得出实施例1中半透膜的透过率约为3.64％；实施例2的传感器测得的电流信号为0.8nA，同理可知实施例2中半透膜的透过率约为2.91％；实施例3的传感器测得的电流信号为1.2nA，同理可知实施例3中半透膜的透过率约为4.36％。因此，能够证明各个实施例中的半透膜能够起到减少乳酸进入量的作用。
将对比例3的传感器在37±1℃下暴露于500mM磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的5mM乳酸溶液中2.5小时，其中工作电位保持在相对于Ag/AgCl而言+50mV。图13是示出了本公开的对比例3所涉及的传感器的电流、温度响应-测试时间曲线图。如图13所示，在140min的测试时间中，传感器产生的电流信号从120nA逐渐下降至10nA以下，稳定性较差。测试结果说明，不设置半透膜的传感器在测试乳酸溶液的浓度时稳定性表现较差。
对比例4
相较于实施例1，仅将乳酸敏感溶液中的金属聚合物浓度调整为9.2mg/mL，其余部分与实施例1一致，得到对比例4的传感器。
将对比例4的传感器在37±1℃下暴露于500mM磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的5mM乳酸溶液中336小时(14天)，其中工作电位保持在相对于Ag/AgCl而言+50mV。图14是示出了本公开的对比例4所涉及的传感器的电流、温度响应-测试时间曲线图。如图14所示，在0至第14天的测试时间中，传感器的电流信号逐渐衰减，在测试初期，电流信号约为9nA，在第14天时电流信号趋近于0nA。通过对比实施例1与对比例4，发现实施例1中的乳酸敏感溶液中的金属聚合物浓度为20mg/mL,而对比例4中的乳酸敏感溶液中的金属聚合物浓度为9.2mg/mL。由此可知，通过将乳酸敏感溶液中的金属聚合物浓度配制为20mg/mL，能够有利于传感器在1至第14天的测试时间中均保持良好的稳定性。
对比例5
相较于实施例1，区别在于仅将第一膜层与第二膜层的厚度比调整为1:1，第一膜层的厚度为26μm，其余部分与实施例1一致，得到对比例5的传感器。
将对比例5的传感器在37±1℃下暴露于500mM磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的5mM乳酸溶液中336小时(14天)，其中工作电位保持在相对于Ag/AgCl而言+50mV。图15是示出了本公开的对比例5所涉及的传感器的电流、温度响应-测试时间曲线图。如图15所示，在0至第12天的测试时间中，传感器的电流信号较为稳定，电流值约为7nA，灵敏度约为1.4nA/mM，在第12天至第14天的测试时间中，电流信号逐渐衰减，在第14天时电流值约为6nA，灵敏度约为1.6nA/mM。通过对比实施例1与对比例5，可知实施例1中第一膜层的厚度为65μm，对比例5中第一膜层的厚度为26μm，实施例1与对比例5中的第二膜层的厚度均为26μm(实施例1中第一膜层与第二膜层的厚度比为2.5:1，对比例5中第一膜层与第二膜层的厚度比为1:1)。由此可知，通过将第一膜层与第二膜层的厚度比配制为2.5:1，能够有利于提高传感器的稳定性。
对比例6
相较于实施例1，区别在于仅将第一膜层与第二膜层的厚度比调整为3:1，厚度为78μm，其余部分与实施例1一致，得到对比例6的传感器。
将对比例6的传感器在37±1℃下暴露于500mM磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的5mM乳 酸溶液中336小时(14天)，其中工作电位保持在相对于Ag/AgCl而言+50mV。图16是示出了本公开的对比例6所涉及的传感器的电流、温度响应-测试时间曲线图。如图16所示，在0至第14天的测试时间中，传感器的电流信号约为5nA并且数值较为稳定，没有出现明显的衰减，灵敏度约为1nA/mM。图17是示出了本公开的对比例6所涉及的传感器的监测探头的图片。可以发现，对比例6中所制得的半透膜的形态皱缩(参见图17)，半透膜的一致性和稳定性不佳。通过对比实施例1与对比例6可知，实施例1中第一膜层与第二膜层的厚度比为2.5:1，对比例6中第一膜层与第二膜层的厚度比为3:1。由此可知，通过将第一膜层与第二膜层的厚度比配制为2.5:1，能够有利于第一膜层和第二膜层在交联和干燥的过程中形态变化较为匹配(即两个膜层的形变比例比较接近)，从而能够抑制半透膜在形成过程中两个膜层出现分层而引起皱缩或张裂，进而有利于提高传感器的半透膜形态的一致性和稳定性。
综上所述，各个实施例(实施例1至实施例3)的传感器在0天至第14天的测试时间中均表现出较高的灵敏度和优良的稳定性，并且半透膜形态一致性良好。相对而言，各个对比例(对比例1至对比例6)中的传感器在灵敏度、稳定性及半透膜形态一致性方面，无法同时达到上述各个实施例(实施例1至实施例3)中的传感器在灵敏度、稳定性以及半透膜形态一致性方面的表现。
虽然以上结合附图和示例对本公开进行了具体说明，但是可以理解，上述说明不以任何形式限制本公开。本领域技术人员在不偏离本公开的实质精神和范围的情况下可以根据需要对本公开进行变形和变化，这些变形和变化均落入本公开的范围内。

Claims (10)

  1. 一种对乳酸进行监测的传感器，其特征在于，
    所述传感器包括工作电极、酶传感层、以及半透膜，
    所述工作电极由纳米浆料形成，所述纳米浆料为具有纳米颗粒的导电浆料，
    所述酶传感层设置在所述工作电极上，所述酶传感层包括乳酸酶并且所述酶传感层能够与乳酸发生反应，
    所述半透膜设置在所述酶传感层上并且至少覆盖所述酶传感层，所述半透膜包括由第一膜液形成的第一膜层，所述第一膜液的溶质包括聚乙烯基吡啶并且溶剂为纯乙醇。
  2. 根据权利要求1所述的传感器，其特征在于，
    所述酶传感层由乳酸敏感溶液形成，所述乳酸敏感溶液包括乳酸酶、血清白蛋白、金属聚合物、以及交联剂。
  3. 根据权利要求2所述的传感器，其特征在于，
    所述金属聚合物选自聚(乙烯基二茂铁)、铁氰化物的季铵化聚(4-乙烯基吡啶)、铁氰化物的季铵化聚(1-乙烯基咪唑)、亚铁氰化物的季铵化聚(4-乙烯基吡啶)、亚铁氰化物的季铵化聚(1-乙烯基咪唑)、锇双吡啶络合物配位到聚(1-乙烯基咪唑)、锇双吡啶络合物配位到聚(4-乙烯基吡啶)、钴双吡啶络合物配位到聚(1-乙烯基咪唑)或钴双吡啶络合物配位到聚(4-乙烯基吡啶)中的至少一种。
  4. 根据权利要求2所述的传感器，其特征在于，
    所述乳酸敏感溶液以多个传感点的形式滴涂在所述工作电极上以形成所述酶传感层，所述传感点的直径为80μm至170μm，所述传感点的数量为6个至15个。
  5. 根据权利要求1所述的传感器，其特征在于，
    所述第一膜液中的所述聚乙烯基吡啶的浓度为100mg/mL至150mg/mL。
  6. 根据权利要求1所述的传感器，其特征在于，
    所述聚乙烯基吡啶的分子量为10000Da至500000Da。
  7. 根据权利要求1所述的传感器，其特征在于，
    所述半透膜还包括具有生物相容性的第二膜层，所述第二膜层由第二膜液形成，所述第二膜液的溶质包括聚乙烯基吡啶-共聚-聚苯乙烯并且溶剂为纯乙醇。
  8. 根据权利要求7所述的传感器，其特征在于，
    所述第二膜液中的所述聚乙烯基吡啶-共聚-聚苯乙烯的浓度为50mg/mL至150mg/mL。
  9. 根据权利要求7所述的传感器，其特征在于，
    所述第二膜层设置在所述第一膜层上，并且所述第一膜层与所述第二膜层的厚度比为1.5:1至2.5:1。
  10. 一种对乳酸进行监测的传感器的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
    准备工作电极，所述工作电极由纳米浆料形成，所述纳米浆料为具有纳米颗粒的导电浆料；
    在所述工作电极上设置酶传感层，所述酶传感层包括乳酸酶并且所述酶传感层能够与乳酸发生反应；
    在所述酶传感层上形成半透膜，所述半透膜至少覆盖所述酶传感层，所述半透膜包括由第一膜液形成的第一膜层，所述第一膜液的溶质包括聚乙烯基吡啶并且溶剂为纯乙醇。
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