CN113563632A - 一种壳聚糖衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种壳聚糖衍生物及其制备方法和应用，包括制备酚化改性壳聚糖、制备多孔改性壳聚糖以及制备壳聚糖衍生物3个步骤，本发明先对壳聚糖进行酚化改性，有效改善了壳聚糖本身材料的表面活性，提高了壳聚糖的生物活性和组织粘合性，使敷料在止血时不易脱落；然后将酚化改性壳聚糖进行造孔，提高了壳聚糖的比表面积和孔隙率，有利于吸附血液中的凝血因子，达到更好的止血效果；再通过接枝交联引入氨基和硼酸基团，进一步提高了材料的抗菌性和止血性能。

Description

一种壳聚糖衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于多糖及其衍生物技术领域，具体涉及一种壳聚糖衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
壳聚糖(Chitosan)又称可溶性甲壳质、甲壳胺、几丁聚糖等，化学名为2-氨基-β-1,4-葡聚糖，它是甲壳素经脱乙酰基而得到的一种天然阳离子多糖，具有可降解性、良好的成膜性、良好的生物相容性及一定的抗菌和抗肿瘤等优异性能，广泛应用于医药、食品、化工、环保等行业。
目前已有关于将壳聚糖制成膜剂在伤口处理方面的应用，其部分膜剂产品已经开始商业化生产，除此之外，将壳聚糖与其他高分子混合制备用于伤口敷料的水凝胶的研究也开始逐步引起人们的关注，专利文献（CN105288704A）公开了一种聚酰胺-胺树形分子改性壳聚糖创面修复水凝胶及其制备方法和应用，以聚酰胺-胺树形分子和壳聚糖为原料，通过加入交联剂反应获得聚酰胺-胺树形分子改性壳聚糖创面修复水凝胶，对革兰氏阴性和革兰氏阳性菌具有一定的抗菌性能，专利文献（CN106436313A）合成了季铵盐改性的壳聚糖，并将单封闭异氰酸酯接入壳聚糖上，材料的抗菌性能有了一定程度的提高。
壳聚糖由于其本身带有一定数量氨基基团，除了显示出一定的pH响应性外，使其自身整个分子链带有正电荷，因此相对于一般的水凝胶就已经具备了一定的抑菌性能，但还不能达到医用敷料止血和抑菌性能的要求。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种壳聚糖衍生物及其制备方法和应用，解决传统的壳聚糖材料止血和抑菌性能差的技术问题。
为了实现上述目的，本发明采取如下技术方案：
一种壳聚糖衍生物的制备方法，包括如下步骤：
（1）酚化改性壳聚糖的制备：将壳聚糖溶于乙酸溶液中，加入3,4-二羟基苯甲醛进行反应，然后加入硼氢化钠搅拌至无气泡生成，抽滤，将滤饼溶于盐酸中，透析，冷冻干燥，即得到酚化改性壳聚糖；
（2）多孔化酚化改性壳聚糖的制备：将步骤（1）制备的酚化改性壳聚糖加入到离子液体中，搅拌溶解，向其中加入无水甲醇，超声震荡1-2h，然后进行过滤、洗涤和冷冻干燥，即得到多孔化酚化改性壳聚糖；
（3）壳聚糖衍生物的制备：将步骤（2）制备的多孔化酚化改性壳聚糖加入到去离子水中，搅拌均匀，然后向其中加入3-氨基苯硼酸和戊二醛进行交联反应，待反应完成后，将反应产物进行洗涤和冷冻干燥，即得到壳聚糖衍生物。
优选的，步骤（1）中，壳聚糖、3,4-二羟基苯甲醛和硼氢化钠的质量比为0.5-1.0:1.5-2:1-1.2。
优选的，步骤（1）中，反应温度为30-50℃，反应时间为3-4h。
优选的，步骤（1）中，所述壳聚糖的分子量为100000-300000，壳聚糖脱乙酰度75-90%。
优选的，步骤（2）中，所述酚化改性壳聚糖、离子液体与无水甲醇的质量比为1:8-12:20-30。
优选的，步骤（2）中，所述离子液体为1-乙基-3-甲基咪唑醋酸盐、1-丁基-3-甲基咪唑醋酸盐、1-烯丙基-3-甲基咪唑氯盐或1-丁基-3-甲基咪唑氯盐中的一种或多种。
优选的，步骤（3）中，多孔化酚化改性壳聚糖、3-氨基苯硼酸和戊二醛的质量比为4-8:10-15:5-10。
优选的，步骤（3）中，交联反应的温度为40-60℃，交联反应时间为60-120min。
本发明提供一种由上述制备方法得到的壳聚糖衍生物。
本发明还提供所述壳聚糖衍生物在医用敷料中的应用。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
（1）本发明提供一种壳聚糖衍生物及其制备方法和应用，先对壳聚糖进行酚化改性，有效改善了壳聚糖本身材料的表面活性，提高了壳聚糖的生物活性和组织粘合性，使敷料在止血时不易脱落；然后将酚化改性壳聚糖进行造孔，提高了壳聚糖的比表面积和孔隙率，有利于吸附血液中的凝血因子，达到更好的止血效果；再通过接枝交联引入氨基和硼酸基团，进一步提高了材料的抗菌性和止血性能。
（2）本发明所制备的敷料具备良好的促凝血功能，同时具备良好的弹性，能适用于各种创口表面，减少伤口处理的时间，为局部止血提供了一种手段，并且本发明所制备的敷料容易从伤口去除，不需要清创处理，而且具备良好的抗菌性能，对绝大多数菌类都有显著的抑制作用。
附图说明
图1为本发明实施例1所制备的壳聚糖衍生物的SEM图。
具体实施方式
以下通过具体较佳实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明并不仅限于以下的实施例。
需要说明的是，无特殊说明外，本发明中涉及到的化学试剂均通过商业渠道购买。
本实施例中所用壳聚糖购自山东奥康生物科技有限公司，壳聚糖的分子量为200000，脱乙酰度为80%。
实施例1
一种壳聚糖衍生物的制备方法，包括如下步骤：
（1）酚化改性壳聚糖的制备：将5g壳聚糖溶于100mL，2wt%乙酸溶液中，加入15g3,4-二羟基苯甲醛，在40℃下反应3h，然后加入10g硼氢化钠搅拌至无气泡生成，抽滤，将滤饼溶于盐酸中，透析，冷冻干燥，即得到酚化改性壳聚糖；
（2）多孔化酚化改性壳聚糖的制备：将5g酚化改性壳聚糖加入到50g离子液体1-乙基-3-甲基咪唑醋酸盐中，搅拌溶解，向其中加入100g无水甲醇，超声震荡1h，然后进行过滤、洗涤和冷冻干燥，即得到多孔化酚化改性壳聚糖；
（3）壳聚糖衍生物的制备：将5g多孔化酚化改性壳聚糖加入到100mL去离子水中，搅拌均匀，然后向其中加入10g 3-氨基苯硼酸和5g戊二醛，在40℃下交联反应60min，待反应完成后，将反应产物进行洗涤和冷冻干燥，即得到壳聚糖衍生物。
实施例2
一种壳聚糖衍生物的制备方法，包括如下步骤：
（1）酚化改性壳聚糖的制备：将6g壳聚糖溶于100mL，2wt%乙酸溶液中，加入15g 3,4-二羟基苯甲醛，在30℃下反应4h，然后加入11g硼氢化钠搅拌至无气泡生成，抽滤，将滤饼溶于盐酸中，透析，冷冻干燥，即得到酚化改性壳聚糖；
（2）多孔化酚化改性壳聚糖的制备：将6g酚化改性壳聚糖加入到60g离子液体1-乙基-3-甲基咪唑醋酸盐中，搅拌溶解，向其中加入120g无水甲醇，超声震荡1h，然后进行过滤、洗涤和冷冻干燥，即得到多孔化酚化改性壳聚糖；
（3）壳聚糖衍生物的制备：将6g多孔化酚化改性壳聚糖加入到100mL去离子水中，搅拌均匀，然后向其中加入12g 3-氨基苯硼酸和5g戊二醛，在50℃下交联反应80min，待反应完成后，将反应产物进行洗涤和冷冻干燥，即得到壳聚糖衍生物。
实施例3
一种壳聚糖衍生物的制备方法，包括如下步骤：
（1）酚化改性壳聚糖的制备：将8g壳聚糖溶于100mL，2wt%乙酸溶液中，加入18g3,4-二羟基苯甲醛，在30℃下反应4h，然后加入11g硼氢化钠搅拌至无气泡生成，抽滤，将滤饼溶于盐酸中，透析，冷冻干燥，即得到酚化改性壳聚糖；
（2）多孔化酚化改性壳聚糖的制备：将6g酚化改性壳聚糖加入到60g离子液体1-乙基-3-甲基咪唑醋酸盐中，搅拌溶解，向其中加入140g无水甲醇，超声震荡1h，然后进行过滤、洗涤和冷冻干燥，即得到多孔化酚化改性壳聚糖；
（3）壳聚糖衍生物的制备：将5g多孔化酚化改性壳聚糖加入到100mL去离子水中，搅拌均匀，然后向其中加入13g 3-氨基苯硼酸和8g戊二醛，在60℃下交联反应90min，待反应完成后，将反应产物进行洗涤和冷冻干燥，即得到壳聚糖衍生物。
实施例4
一种壳聚糖衍生物的制备方法，包括如下步骤：
（1）酚化改性壳聚糖的制备：将10g壳聚糖溶于100mL，2wt%乙酸溶液中，加入18g3,4-二羟基苯甲醛，在30℃下反应4h，然后加入12g硼氢化钠搅拌至无气泡生成，抽滤，将滤饼溶于盐酸中，透析，冷冻干燥，即得到酚化改性壳聚糖；
（2）多孔化酚化改性壳聚糖的制备：将8g酚化改性壳聚糖加入到80g离子液体1-乙基-3-甲基咪唑醋酸盐中，搅拌溶解，向其中加入180g无水甲醇，超声震荡1h，然后进行过滤、洗涤和冷冻干燥，即得到多孔化酚化改性壳聚糖；
（3）壳聚糖衍生物的制备：将6g多孔化酚化改性壳聚糖加入到100mL去离子水中，搅拌均匀，然后向其中加入15g3-氨基苯硼酸和6g戊二醛，在40℃下交联反应120min，待反应完成后，将反应产物进行洗涤和冷冻干燥，即得到壳聚糖衍生物。
对比例1
一种壳聚糖衍生物的制备方法，包括如下步骤：
（1）多孔壳聚糖的制备：将6g壳聚糖加入到60g离子液体1-乙基-3-甲基咪唑醋酸盐中，搅拌溶解，向其中加入140g无水甲醇，超声震荡1h，然后进行过滤、洗涤和冷冻干燥，即得到多孔壳聚糖；
（2）壳聚糖衍生物的制备：将5g多孔壳聚糖加入到100mL去离子水中，搅拌均匀，然后向其中加入13g 3-氨基苯硼酸和8g戊二醛，在60℃下交联反应90min，待反应完成后，将反应产物进行洗涤和冷冻干燥，即得到壳聚糖衍生物。
对比例2
一种壳聚糖衍生物的制备方法，包括如下步骤：
（1）酚化改性壳聚糖的制备：将8g壳聚糖溶于100mL，2wt%乙酸溶液中，加入18g3,4-二羟基苯甲醛，在30℃下反应4h，然后加入11g硼氢化钠搅拌至无气泡生成，抽滤，将滤饼溶于盐酸中，透析，冷冻干燥，即得到酚化改性壳聚糖；
（2）壳聚糖衍生物的制备：将5g酚化改性壳聚糖加入到去离子水中，搅拌均匀，然后向其中加入13g3-氨基苯硼酸和8g戊二醛，在60℃下交联反应90min，待反应完成后，将反应产物进行洗涤和冷冻干燥，即得到壳聚糖衍生物。
对比例3
一种壳聚糖衍生物的制备方法，包括如下步骤：
将5g壳聚糖加入到100mL去离子水中，搅拌均匀，然后向其中加入13g3-氨基苯硼酸和8g戊二醛，在60℃下交联反应90min，待反应完成后，将反应产物进行洗涤和冷冻干燥，即得到壳聚糖衍生物。
将实施例1-4和对比例1-3制备的壳聚糖衍生物敷料进行止血性能的研究，具体步骤如下：
小鼠断尾模型：将小鼠(昆明，雌性，5-6周，32-38g)随机分为七组，每组包含12只小鼠，随后用10wt％的水合氯醛(注射剂量为3mL/kg)麻醉所有小鼠，并将小鼠固定在外科软木板上，然后用手术刀将所有小鼠的尾巴切成一半的长度，切割后，将小鼠的尾巴自由放置，以确保血液正常流出，然后进行止血性能研究，实验结果如下表所示：
实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 对比例1 对比例2 对比例3
止血时间（s） 27 36 32 29 64 57 105
小鼠股动脉出血模型：将小鼠(昆明，雌性，5-6周，32-38g)随机分为七组，每组包含12只小鼠，随后用10wt％的水合氯醛(注射剂量为3mL/kg)麻醉所有小鼠，并将小鼠固定在外科软木板上，然后在小鼠股动脉区体表用指腹触摸确定股动脉搏动处，手术剪开皮肤暴露股动脉血管，并使用手术刀割开血管，之后使用壳聚糖衍生物敷料进行止血，在止血过程中适当按压保证壳聚糖衍生物敷料与创口的接触，记录止血时间，实验结果如下表所示：
实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 对比例1 对比例2 对比例3
止血时间（s） 119 131 126 122 189 172 218
将实施例1-4和对比例1-3制备的壳聚糖衍生物敷料进行抗菌性能测试：参照GB/T20944.3—2008《纺织品抗菌性能的评价第3部分:震荡法》测定壳聚糖衍生物敷料的抗菌性能，检测菌种选用大肠杆菌和金黄色葡萄球菌，以不加壳聚糖衍生物敷料的菌悬液为空白对照试验，观察菌落数并计算杀菌率，实验结果如下表所示：
Figure 482536DEST_PATH_IMAGE001
最后需要说明的是：以上实施例不以任何形式限制本发明。对本领域技术人员来说，在本发明基础上，可以对其作一些修改和改进。因此，凡在不偏离本发明精神的基础上所做的任何修改或改进，均属于本发明要求保护的范围之内。

Claims (10)

1.一种壳聚糖衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）酚化改性壳聚糖的制备：将壳聚糖溶于乙酸溶液中，加入3,4-二羟基苯甲醛进行反应，然后加入硼氢化钠搅拌至无气泡生成，抽滤，将滤饼溶于盐酸中，透析，冷冻干燥，即得到酚化改性壳聚糖；
（2）多孔化酚化改性壳聚糖的制备：将步骤（1）制备的酚化改性壳聚糖加入到离子液体中，搅拌溶解，向其中加入无水甲醇，超声震荡1-2h，然后进行过滤、洗涤和冷冻干燥，即得到多孔化酚化改性壳聚糖；
（3）壳聚糖衍生物的制备：将步骤（2）制备的多孔化酚化改性壳聚糖加入到去离子水中，搅拌均匀，然后向其中加入3-氨基苯硼酸和戊二醛进行交联反应，待反应完成后，将反应产物进行洗涤和冷冻干燥，即得到壳聚糖衍生物。
2.根据权利要求1所述的壳聚糖衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，壳聚糖、3,4-二羟基苯甲醛和硼氢化钠的质量比为0.5-1.0:1.5-2:1-1.2。
3.根据权利要求1所述的壳聚糖衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，反应温度为30-50℃，反应时间为3-4h。
4.根据权利要求1所述的壳聚糖衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述壳聚糖的分子量为100000-300000，壳聚糖脱乙酰度75-90%。
5.根据权利要求1所述的壳聚糖衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述酚化改性壳聚糖、离子液体与无水甲醇的质量比为1:8-12:20-30。
6.根据权利要求1所述的壳聚糖衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述离子液体为1-乙基-3-甲基咪唑醋酸盐、1-丁基-3-甲基咪唑醋酸盐、1-烯丙基-3-甲基咪唑氯盐或1-丁基-3-甲基咪唑氯盐中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的壳聚糖衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，多孔化酚化改性壳聚糖、3-氨基苯硼酸和戊二醛的质量比为4-8:10-15:5-10。
8.根据权利要求1所述的壳聚糖衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，交联反应的温度为40-60℃，交联反应时间为60-120min。
9.一种如权利要求1-8任一项所述制备方法得到的壳聚糖衍生物。
10.一种如权利要求9所述壳聚糖衍生物在医用敷料中的应用。
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