CN113563333B - 一种新化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种新化合物及其制备方法和用途，化学结构式为：
Figure DDA0003212439160000011
本发明提供了一种N‑((4‑羟氨甲酰)苯甲基)‑1‑(3，4，5‑三甲氧基苯基)‑9H‑吡啶并[3,4‑b]吲哚‑3‑羧酰胺在制备治疗帕金森疾病的药物中的应用。效果优异，制备简便。

Description

一种新化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种N-((4-羟氨甲酰)苯甲基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酰胺及其制备方法和用途。
背景技术
帕金森病(PD)又称为震颤性麻痹，是一种仅次于阿尔茨海默病之后、严重影响人类生存质量的第二大神经退行性疾病。据统计，全世界每800人中就有1人患有帕金森，到2030年，由于老龄化进程的加速，帕金森患病率将翻一番，预计超过900万患者。患者每年的直接医疗费用预计超过10,000美元，对家庭和社会造成了沉重的负担。帕金森具有进行性、多发性和起病隐匿等特点，主要表现为行动迟缓、肌强直、静止性震颤和姿势不稳。帕金森的主要病理学特征主要表现为黑质部位多巴胺能神经元细胞的减少。脑内产生多巴胺的细胞逐渐丧失了影响神经系统的功能，使患者控制肌肉的能力受到限制。临床对于帕金森的治疗，主要以多巴胺替代疗法为主。长期使用该疗法可引起多种不良反应，如不安、失眠、幻觉等精神症状。因此，寻找新的PD治疗药物具有巨大的经济利益和社会价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新化合物N-((4-羟氨甲酰)苯甲基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酰胺及其制备方法和用途。
本发明的技术解决方案是：
一种N-((4-羟氨甲酰)苯甲基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酰胺，其特征是：化学结构式为：
Figure BDA0003212439140000021
一种N-((4-羟氨甲酰)苯甲基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酰胺的制备方法，其特征是：L-色氨酸用醋酸溶解后与3，4，5-甲氧基-苯甲醛反应生成化合物3，生成的化合物3用DMF溶解后加入高锰酸钾反应得到化合物4；在CH2Cl2中，将化合物4、EDCI、DMAP及化合物5混合反应得到化合物6；将中间产物化合物6溶解于无水甲醇，与无水甲醇配制的NH2OK混合，混合物反应得到化合物7，即N-((4-羟氨甲酰)苯甲基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酰胺；
Figure BDA0003212439140000031
具体方法：将L-色氨酸用醋酸溶解，加热至90℃搅拌20min，继续加入3,4,5-甲氧基-苯甲醛反应6h；待反应结束后，用NaOH调pH至中性，抽滤，获得的白色固体化合物3；
将化合物3用DMF溶解，冰浴，加入高锰酸钾，室温下反应1小时；待反应结束后，抽滤，将剩余溶液加入到水中，抽滤，获得到化合物4；
将化合物4、EDCI、DMAP及化合物5用无水CH2Cl2溶解；待反应结束后，混合物在室温搅拌过夜，加入CH2Cl2，混合物用水洗三次；有机相经无水硫酸钠干燥，过滤后真空干燥；所得产物经柱层析分离纯化得到化合物6；
将中间产物化合物6溶解于无水甲醇，将其与无水甲醇配制的NH2OK混合，混合物在室温搅拌反应10-15小时，溶剂经真空蒸发；所得产物用饱和NH4Cl溶液稀释，然后用乙酸乙酯抽提；有机相经无水Na2SO4及真空干燥，所得产物经柱层析纯化，洗脱液先后为醋酸乙酯，CHCl3/MeOH及CHCl3/MeOH，洗脱下来的即为化合物7N-((4-羟氨甲酰)苯甲基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酰胺。
一种N-((4-羟氨甲酰)苯甲基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酰胺在制备治疗帕金森疾病的药物中的应用。
本发明提供了一种N-((4-羟氨甲酰)苯甲基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酰胺在制备治疗帕金森疾病的药物中的应用。效果优异，制备简便。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明作进一步说明。
图1是N-((4-羟氨甲酰)苯甲基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酰胺采用高效液相色谱(HPLC)法进行纯度鉴定的示意图。
图2是N-((4-羟氨甲酰)苯甲基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酰胺减轻帕金森模型小鼠运动功能障碍示意图。其中A：实验流程；B：转棒实验；C：爬杆实验。HGC：N-((4-羟氨甲酰)苯甲基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酰胺；MPTP：N-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢化吡啶(N-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine)。**p<0.05,#p<0.05,##p<0.01，one-way ANOVA分析。
图3是N-((4-羟氨甲酰)苯甲基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酰胺缓解帕金森模型小鼠黑质部位多巴胺能神经元的丢失示意图。其中A：黑质部位多巴胺能神经元形态学分析。利用TH抗体进行免疫组织化学分析。B：黑质部位TH蛋白表达量分析。蛋白表达量利用western blot方法进行分析。TH：tyrosine hydroxylase，酪氨酸羟化酶；Vehicle：对照组；HGC：**p<0.01，N-((4-羟氨甲酰)苯甲基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酰胺；MPTP：N-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢化吡啶(N-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine)。**p<0.05,#p<0.05,one-way ANOVA分析。
具体实施方式
1.N-((4-羟氨甲酰)苯甲基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酰胺制备及纯度鉴定
N-((4-羟氨甲酰)苯甲基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酰胺制备流程步骤如下：将L-色氨酸(5g,24.5mmol)用醋酸(50mL)溶解，加热至90℃搅拌20min，继续加入3,4,5-甲氧基-苯甲醛(4.9g,25.0mmol)反应6h。待反应结束后，用2M NaOH调pH至中性，抽滤，获得的白色固体化合物3。
将化合物3(5g,13.2mmol)用DMF(10ml)溶解，冰浴，加入高锰酸钾(4.172g,26.4mmol)，室温下反应1小时。待反应结束后，抽滤，将剩余溶液加入到水中，抽滤，获得到化合物4。
将化合物4(0.45g，1.2mM)，EDCI(0.27g,1.44mM)，DMAP(17mg，0.14mM)，及化合物5(0.20g，1.2mM)用10ml无水CH2Cl2溶解。待反应结束后，混合物在室温搅拌过夜，加入20mlCH2Cl2，混合物用水洗三次(30ml x 3)。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤后真空干燥。所得产物经柱层析分离纯化得到化合物6。
将中间产物化合物6(200mg,0.38mmol)溶解于3ml无水甲醇，将其与3ml无水甲醇配制的NH2OK(0.09g，4mM)混合，混合物在室温搅拌反应10-15小时，溶剂经真空蒸发。所得产物用饱和NH4Cl溶液稀释，然后用乙酸乙酯抽提(6ml x 5)。有机相经无水Na2SO4及真空干燥，所得产物经柱层析纯化(硅胶柱)，洗脱液先后为醋酸乙酯，CHCl3/MeOH(20:1)及CHCl3/MeOH(10:1)，洗脱下来的即为化合物7HGC(得率63％)。所得化合物采用高效液相色谱(HPLC)方法进行鉴定，条件如下：C18反相柱(Shimadzu；150mm x 4.6mm x 5μm)；流动相为甲醇：水＝75：25；流速为1ml/min；检测波长为254nm。
Figure BDA0003212439140000061
该化合物N-((4-羟氨甲酰)苯甲基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酰胺核磁数据如下：MS(ESI)m/z＝527[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.88(s,1H,NH),11.17(s,1H,NH),9.34(m,1H,Ar-H),8.99(s,1H,NH),8.85(s,1H,Ar-H),8.43(m,1H,Ar-H),7.67-7.73(m,3H,Ar-H),7.45(d,2H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.30-7.34(m,3H,Ar-H),4.66(d,2H,J＝6.4Hz,NCH2),3.96(s,6H,OCH3)3.79(s,3H,OCH3)；HRMS(ESI):m/zcalcd for C29H27N4O6:527.1931；found:527.1942[M+H]+。用高效液相色谱的方法进行化合物纯度鉴定，结果表明制备的化合物纯度达96.8％。用制备好的化合物处理帕金森模型小鼠(图2A)，发现制备的化合物可显著缓解帕金森模型小鼠的运动功能障碍，如转棒时间较MPTP处理组明显处长(图2B)，并且爬杆时间较MPTP处理组小鼠显著减少(图2C)。组织形态学分析结果表明，帕金森模型小鼠脑黑质部位酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylase,TH)表达显著降低，而使用该化合物处理则可显著提高TH的表达，说明多巴胺能神经元数量得到提高(图3A)。为进一步证实上述结果，采用western blot方法对TH蛋白表达进行检测，结果发现MPTP处理导致TH蛋白量显著减少，而使用该化合物处理则可逆转这种下降趋势(图3B)。
2.帕金森动物模型制备
8周龄C57BL/6J雄性小鼠，采用腹腔注射神经毒素MPTP(N-methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridine)方法诱导PD模型小鼠。在给药前三天，每天对小鼠进行转棒，爬杆等一系列的行为学训练。尽量挑选运动能力在同一水平的小鼠，避免个体差异造成的影响，分为两组。一组为生理盐水组，另一组为MPTP组。接着对其行腹腔注射MPTP(20mg/kg/day)，连续注射一周，再进行行为学评估。与对照小鼠(注射同等体积的生理盐水)相比，行为学具有显著下降的小鼠被认为是诱导成功的PD模型小鼠，用于后续实验。
3.给药处理
N-((4-羟氨甲酰)苯甲基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酰胺溶于二甲基亚砜(DMSO)。采用腹腔注射给药方式处理小鼠，给药剂量为50mg/kg/day，每天一次，连续给药7天。对照小鼠给予同等体积的DMSO。
4.转棒实验
本实验需要动物在加速的转棒上保持平衡并连续运动，是广泛采用的检测运动协调性的实验。转棒直径约2cm，然后将小鼠放置于棒上，头的方向与棒的长轴垂直，棒的旋转速度是5分钟内从5rpm逐渐增加到40rpm，在尾静脉注射前适应3天，每次检测间隔5分钟，连续测3次取平均值。总的评分是根据动物在旋转棒上保持平衡不掉落的潜伏时间来计算。
5.爬杆实验
制作一个直径1cm，长50cm并且顶端固定有一个直径为1.5cm的软木小球的杆，并且缠上纱布以增加摩擦，将杆竖直放置，将小鼠放到自制爬杆顶端的小球上，然后记录动物从开始运动到完全转为头向下直到返回到杆底部的时间，每次检测间隔5分钟，共检测3次取平均值。在尾静脉注射之前三天，每天在同样时间对小鼠进行爬杆训练，把差异较大的小鼠剔除以减小实验误差。
6.黑质部位多巴胺能神元形态学分析
利用组织化学方法对实验小鼠黑质部位酪氨酸羟化酶阳性细胞进行染色，主要操作步骤如下：1.取材的小鼠脑组织放于4％多聚甲醛中，放于4℃冰箱24小时；2.1X PB配制20％，30％蔗糖，依次脱水24小时，如组织未沉入底部适当将时间延长；3.脱水脑组织切片处理，调节厚度为12μm，37℃烘箱过夜，-20℃保存；4.染色前60℃烘片2小时，5.PBS洗3次，每次5分钟；6.封闭液封闭，37℃，30分钟；6.PBS洗2次，内源性过氧化氢酶阻断剂5分钟；7.PBS洗2次，非特异性染色阻断剂30分钟，37℃烘箱；8.与TH抗体(1:200)4℃冰箱过夜；9.PBS洗2次，加生物素标记的羊抗鼠/兔IgG，37℃，1小时；10.PBS洗2次，加链霉卵白素-过氧化物酶，37℃，1小时；11.PBS洗2次，进行DAB显色；12.酒精脱水，依次为50％酒精，70％酒精，80％酒精，95％酒精两道，100％酒精两道，每道5分钟；13.无水乙醇和二甲苯，二甲苯透明三道，每道5分钟，中性树脂封片后用显微镜观察拍照。TH阳性细胞数量用StereoInvestigator软件统计分析。
7.黑质部位蛋白样品制备及表达水平检测
组织裂解液配方：25mM Tris-HCl，pH 7.4；10mM NaF；10mM Na4P2O7；2mM Na3VO4；1mM EGTA；1mM EDTA；1％NP-40；10μg/ml Leupeptin；10μg/ml Aprotinin；2mM PMSF；20nMOkadaic acid。用台式匀浆器(Polytron,PT2100)匀浆，样品于4℃旋转裂解1小时后离心(13000rpm，4℃)20分钟，离心后小心去除上层脂质，其余上清转至另一离心管并再次离心。这一过程重复2次以彻底去除蛋白样品中的脂质。样品蛋白含量用蛋白测定试剂盒测定，根据所得结果将所有样品的蛋白浓度调至相同水平，加入上样缓冲液，混匀后于100℃煮5分钟，冷却至室温用于western blot分析。
将上述步骤所得的样品用聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)分离，并将胶上蛋白转至PVDF膜。转膜结束后的PVDF膜用含5％牛血清白蛋白的TBST(Tris-buffered salinesolution/Tween)缓冲液室温封闭1小时。封闭后的PVDF与一抗共孵过夜(4℃)。与一抗作用结束后，用TBST洗PVDF膜三次，再与二抗室温作用1小时。二抗作用结束后用TBST洗三次。最后PVDF膜用化学发光反应体系(chemiluminescence assay system，Roche)反应，并曝光至X胶片(Kodak)。各蛋白表达水平定量用软件Quantity-One(Bio-Rad)分析。

Claims (4)

1.一种N-（（4-羟氨甲酰）苯甲基）-1-（3，4，5-三甲氧基苯基）-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酰胺，其特征是：化学结构式为：
Figure 889348DEST_PATH_IMAGE001
。
2.一种权利要求1所述的N-（（4-羟氨甲酰）苯甲基）-1-（3，4，5-三甲氧基苯基）-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酰胺的制备方法，其特征是：L-色氨酸用醋酸溶解后与3，4，5-甲氧基-苯甲醛反应生成化合物3，生成的化合物3用DMF溶解后加入高锰酸钾反应得到化合物4；在CH2Cl2中，将化合物4、EDCI、DMAP及化合物5混合反应得到化合物6；将中间产物化合物6溶解于无水甲醇，与无水甲醇配制的NH2OK混合，混合物反应得到化合物7 ，即N-（（4-羟氨甲酰）苯甲基）-1-（3，4，5-三甲氧基苯基）-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酰胺；
Figure 487820DEST_PATH_IMAGE002
Figure 771034DEST_PATH_IMAGE003
Figure 859075DEST_PATH_IMAGE004
7。
3.根据权利要求2所述的N-（（4-羟氨甲酰）苯甲基）-1-（3，4，5-三甲氧基苯基）-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酰胺的制备方法，其特征是：具体方法：将L-色氨酸用醋酸溶解，加热至90 ℃搅拌20 min，继续加入3, 4, 5-甲氧基-苯甲醛反应6 h；待反应结束后，用NaOH调pH至中性，抽滤，获得的白色固体化合物3；
将化合物3用DMF溶解，冰浴，加入高锰酸钾，室温下反应1小时；待反应结束后，抽滤，将剩余溶液加入到水中，抽滤，获得到化合物4；
将化合物4、EDCI、DMAP及化合物5用无水CH2Cl2溶解；待反应结束后，混合物在室温搅拌过夜，加入CH2Cl2，混合物用水洗三次；有机相经无水硫酸钠干燥，过滤后真空干燥；所得产物经柱层析分离纯化得到化合物6；
将中间产物化合物6溶解于无水甲醇，将其与无水甲醇配制的NH2OK混合，混合物在室温搅拌反应10-15小时，溶剂经真空蒸发；所得产物用饱和NH4Cl溶液稀释，然后用乙酸乙酯抽提；有机相经无水Na2SO4及真空干燥，所得产物经柱层析纯化，洗脱液先后为醋酸乙酯，CHCl3/MeOH及CHCl3/MeOH，洗脱下来的即为化合物7 N-（（4-羟氨甲酰）苯甲基）-1-（3，4，5-三甲氧基苯基）-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酰胺。
4.一种N-（（4-羟氨甲酰）苯甲基）-1-（3，4，5-三甲氧基苯基）-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酰胺在制备通过提高TH的表达治疗帕金森疾病的药物中的应用。
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