CN113557009A - 新型组合物 - Google Patents

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S·H·浩尔
R·米尔法塔希
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Abstract

一种包含药物活性成分、增溶剂和触变剂的组合物。

Description

新型组合物
本发明涉及一种水性喷雾剂形式的药物组合物，其适用于将药物活性物质施用于咽喉/咽部区域。具体而言，本发明涉及用于施用NSAID的触变组合物。
已知喷雾组合物用于施用于身体的不同表面，例如鼻喷雾剂、口气清新剂和用于皮肤施用的消毒喷雾剂。
喷雾施用的一个常见问题是活性剂的效率低，因为体腔和部位的结构通常不利于施用的制剂的保留。对于水基喷雾制剂尤其如此，它必须具有足够的流动性才能通过泵装置或挤压式喷雾瓶进行分配，但可以在喷涂时或喷涂后立即从施用区域排出。由于吞咽进入口咽区域的多数制剂，引入口腔和/或鼻子的大部分活性剂通常无法用于其预期用途。
期望提供一种水性组合物，其可以制成具有足够低的粘度以允许用标准泵机构或挤压式喷雾瓶喷雾，但随后迅速表现出显著的粘度上升以便将该组合物保持在施用位点。
触变组合物表现出时间相关的剪切稀化特性——在静态条件下，组合物很稠或很粘，但在摇动或搅拌时变稀且粘度降低。摇动或搅拌的效果是使组合物中的颗粒/聚合物由于通过摇动或搅拌施加在它们上的应力而进行暂时剪切。
然而，用于赋予组合物触变性的材料/试剂通常是聚合物材料。包含此类聚合物材料可能影响组合物溶解某些药物活性化合物的能力。这是因为通常需要盐缓冲剂来溶解药物活性化合物。然而，盐缓冲剂会干扰聚合物基质并破坏凝胶结构。结果，活性物质变得难溶并且发生絮凝/脱水收缩。
此外，适合施用于鼻腔的触变喷雾组合物由于此类组合物的喷雾方式而不适合将药物活性成分施用于咽喉/咽部区域。鼻喷雾剂在施用时形成宽喷雾角，以确保鼻腔通道的大表面积被喷雾剂覆盖。相比之下，触变性或剪切稀化咽喉喷雾剂应具有狭窄的喷雾角以确保组合物仅涂覆咽喉/咽部区域的表面而不是整个口腔。
事实上，目前还没有适合将药物活性成分施用于咽喉/咽部区域的粘膜组织的触变组合物。
需要提供一种在溶液中包含药物活性成分并具有所需的流变特性的触变组合物。
本发明提供一种含有药物活性成分和触变材料的水基可喷雾组合物。该组合物为非牛顿触变流体，在受到剪切力时表现出降低的表观粘度，但在静置时表现出高表观粘度；这种特性允许通过在施加剪切力(例如通过剧烈摇动产品容器产生的力)后立即使用现成的泵喷装置或挤压式喷雾瓶进行喷雾来施用，但会使喷雾的材料至少暂时相对不动地保持在粘膜或皮肤上。
根据本发明的一个方面，提供了一种包含药物活性成分、增溶剂和触变剂的组合物。
优选地，该组合物为溶液形式。
通常，该组合物是可喷雾组合物的形式。
药物活性成分可以选自NSAID或其药学上可接受的盐。优选的NSAID选自由氟比洛芬、酮洛芬或双氯芬酸组成的组。更优选的NSAID是氟比洛芬。
可以使用的其他药物活性成分是己基间苯二酚、苯佐卡因、右美沙芬、薄荷醇利多卡因、戊基间甲酚和2,4-二氯苯甲醇或其药学上可接受的盐。
所述组合物可以包含所述组合物的至多约5重量％的NSAID。通常，NSAID的量为所述组合物的0.5重量％至所述组合物的3重量％。更通常，NSAID的量为所述组合物的1重量％至所述组合物的2重量％。
所述组合物可以包含10-25mg/ml的NSAID。优选地，所述组合物包含15-18mg/ml的NSAID。更优选地，所述组合物包含16-17mg/ml的NSAID。
当活性成分被选择为己基间苯二酚时，所述组合物可包含2-5mg/ml的活性成分。当活性成分被选择为苯佐卡因时，所述组合物可包含10-20mg/ml。当活性成分被选择为右美沙芬时，所述组合物可包含15-30mg/ml。当活性成分被选择为薄荷醇时，所述组合物可包含5-15mg/ml。当活性成分被选择为利多卡因时，所述组合物可包含2-5mg/ml。当活性成分被选择为戊基间甲酚时，所述组合物可包含0.5-1.5mg/ml。当活性成分被选择为2,4-二氯苯甲醇时，所述组合物可包含1-2.5mg/ml。
优选地，在撤去剪切力之后，所述组合物具有非常快的粘度恢复速率。“非常快的粘度恢复速率”是指在撤去剪切力后的30秒内，所述组合物的粘度恢复到其初始粘度的约90％。更优选地，在撤去剪切力后的10秒内，所述组合物的粘度恢复到其初始粘度的约90％。最优选地，在撤去剪切力后的5秒内，所述组合物的粘度恢复到其初始粘度的约90％。如本文所用，术语“初始粘度”是在施加剪切力之前组合物的粘度。
触变剂可以以所述组合物的0.1-15重量％的量存在。优选地，触变剂可以以所述组合物的0.5-10重量％的量存在。更优选地，触变剂可以以所述组合物的0.5-8重量％的量存在。更优选地，触变剂可以以所述组合物的1-5重量％的量存在。
触变剂可选自一种或多种纤维素和一种或多种碱金属羧烷基纤维素的组合、卡拉胶和黄原胶。优选地，触变剂选自一种或多种纤维素和一种或多种碱金属羧烷基纤维素的组合。
纤维素和碱金属羧烷基纤维素的优选组合是微晶纤维素和羧甲基纤维素钠。通常，这种组合包含85-95重量％的微晶纤维素和5-15重量％的羧甲基纤维素钠。更通常，这种组合包含86-92重量％的微晶纤维素和8-14重量％的羧甲基纤维素钠。
通常，本发明的组合物包含至少约1.5重量％且至多约10重量％的纤维素/羧烷基纤维素组合，以避免产生妨碍用常用装置喷雾的高粘度。优选地，所述组合物包含约1.5重量％至约5重量％的该混合物。更优选地，其量将是约2.0重量％至约3.0重量％。最优选地，所述组合物含有约2.2重量％至约2.8重量％。
增溶剂可以以0.1-15重量％的量存在于所述组合物中。通常，增溶剂可以以1-10重量％的量存在。通常，增溶剂可以以3-7重量％的量存在于所述组合物中。通常，增溶剂可以以5-7重量％的量存在。更通常，增溶剂可以以6重量％的量存在。
增溶剂通常选自环糊精或其组合。其他增溶剂包括非离子表面活性剂，例如吐温，以及丙二醇。
环糊精可以选自α、β、γ环糊精及其衍生物。用于本发明的环糊精包括天然环糊精及其衍生物，包括烷基化和羟烷基化衍生物，以及支化环糊精，带有糖残基的衍生物受到特别关注。在此特别有用的是羟乙基、羟丙基(包括2-和3-羟丙基)和二羟丙基醚、它们相应的混合醚和进一步与甲基或乙基的混合醚，如α、β、γ-环糊精的甲基-羟乙基、乙基-羟乙基和乙基-羟丙基醚。此处使用的具体环糊精衍生物包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、甲基-α-环糊精、羟乙基-α-环糊精、羟丙基-α-环糊精、二羟丙基-α-环糊精、甲基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、甲基-γ-环糊精、羟乙基-γ-环糊精、羟丙基-γ-环糊精和二羟丙基-γ-环糊精。
优选地，环糊精包含多于一种的环糊精。更优选地，环糊精包含2种环糊精。
通常，环糊精的摩尔比按组合物的重量百分比计为1:1至1:2。优选地，环糊精的摩尔比为1:1.9。
作为另选，环糊精的摩尔比为1:2。
环糊精可以包括β-环糊精和羟丙基-β-环糊精的组合。
所述组合物可包含一种或多种稳定剂。所述一种或多种稳定剂可以选自乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和黄原胶。优选的稳定剂是黄原胶。
所述一种或多种稳定剂可以以0.05-5重量％的量存在。优选地，所述一种或多种稳定剂的量为0.1-1重量％。更优选地，所述稳定剂的量为0.15-0.5重量％。
所述组合物的pH优选为6.0-8.0。更优选为7.0-7.6。最优选地，pH为约7.4。
所述组合物还可包括一种或多种缓冲剂。所述一种或多种缓冲剂被选择为确保所述组合物的pH为约6.0至8.0。优选地，所述一种或多种缓冲剂被选择为确保所述组合物的pH为约7.0至7.6。更优选地，选择一种或多种缓冲剂以确保组合物的pH为约7.4。
所述一种或多种缓冲剂可以以0.1-15重量％的量存在。优选地，所述一种或多种缓冲剂的量为1-5重量％。更优选地，所述缓冲剂的量为2-4重量％。
优选地，所述一种或多种缓冲剂选自柠檬酸、磷酸氢二钠、磷酸氢钠及其组合。
通常，所述一种或多种缓冲剂包括柠檬酸和磷酸氢二钠。更通常，所述组合物包含柠檬酸和磷酸氢二钠的组合。
优选地，所述组合物包含0.1-5重量％的柠檬酸和1-10重量％的磷酸氢二钠。更优选地，所述组合物包含0.1-0.5重量％的柠檬酸和1-5重量％的磷酸氢二钠。
所述组合物还可包括选自甜味剂、麻醉剂、香味剂、防腐剂、pH调节剂和非离子缓冲剂的其他药学上可接受的赋形剂。
该组合物可包含：
(a)1-5％的NSAID；
(b)0.1-15％的触变剂；和
(c)0.1-15％的一种或多种增溶剂。
该组合物可包含：
(a)1-5％的NSAID；
(b)1-5％的触变剂；
(c)1-15％的一种或多种增溶剂；
(d)0.1-10％的一种或多种pH调节剂；和
(e)0.1-15％的一种或多种缓冲剂。
该组合物可包含：
(a)1-5％的NSAID；
(b)1-5％的触变剂；
(c)1-15％的一种或多种增溶剂；
(d)1-10％的一种或多种pH调节剂；和
(e)0.1-15％的一种或多种缓冲剂。
该组合物可包含：
(a)1-5％的NSAID；
(b)0.5-8％的触变剂；
(c)1-10％的一种或多种增溶剂；
(d)0.1-1％的一种或多种pH调节剂；和
(e)1-5％的一种或多种缓冲剂。
该组合物可包含：
(a)1-5％的NSAID；
(b)0.5-8％的触变剂；
(c)1-7％的一种或多种增溶剂；
(d)0.1-1％的一种或多种pH调节剂；和
(e)1-5％的一种或多种缓冲剂。
该组合物可包含：
(a)1-5％的NSAID；
(b)1-5％的触变剂；
(c)1-7％的一种或多种增溶剂；
(d)0.1-1％的一种或多种pH调节剂；和
(e)1-5％的一种或多种缓冲剂。
该组合物可包含：
(a)1-5％的NSAID；
(b)1-5％的触变剂；
(c)1-15％的一种或多种增溶剂；
(d)0.1-15％的一种或多种缓冲剂；和
(e)0.05-5％的一种或多种稳定剂。
该组合物可包含：
(a)1-5％的NSAID；
(b)0.5-8％的触变剂；
(c)1-7％的一种或多种增溶剂；
(d)1-5％的一种或多种缓冲剂；和
(e)0.05-5％的一种或多种稳定剂。
该组合物可包含：
(a)1-5％的NSAID；
(b)1-5％的触变剂；
(c)1-7％的一种或多种增溶剂；
(d)1-5％的一种或多种缓冲剂；和
(e)0.05-5％的一种或多种稳定剂。
该组合物可包含：
(a)1-5％的NSAID；
(b)1-5％的触变剂；
(c)1-15％的一种或多种增溶剂；
(d)0.1-10％的一种或多种pH调节剂；
(e)0.1-15％的一种或多种缓冲剂；和
(f)0.05-5％的一种或多种稳定剂。
该组合物可包含：
(a)1-5％的NSAID；
(b)1-5％的触变剂；
(c)1-15％的一种或多种增溶剂；
(d)1-10％的一种或多种pH调节剂；
(e)0.1-15％的一种或多种缓冲剂；和
(f)0.05-5％的一种或多种稳定剂。
该组合物可包含：
(a)1-5％的NSAID；
(b)0.5-8％的触变剂；
(c)1-10％的一种或多种增溶剂；
(d)0.1-1％的一种或多种pH调节剂；
(e)1-5％的一种或多种缓冲剂；和
(f)0.1-1％的一种或多种稳定剂。
该组合物可包含：
(a)1-5％的NSAID；
(b)0.5-8％的触变剂；
(c)1-7％的一种或多种增溶剂；
(d)0.1-1％的一种或多种pH调节剂；
(e)1-5％的一种或多种缓冲剂；和
(f)0.1-1％的一种或多种稳定剂。
该组合物可包含：
(a)1-5％的NSAID；
(b)1-5％的触变剂；
(c)1-7％的一种或多种增溶剂；
(d)0.1-1％的一种或多种pH调节剂；
(e)1-5％的一种或多种缓冲剂；和
(f)0.1-1％的一种或多种稳定剂。
该组合物可包含：
(a)1-5％的NSAID；
(b)0.1-15％的纤维素和碱金属羧烷基纤维素的组合；和
(c)0.1-15％的一种或多种环糊精。
该组合物可包含：
(a)1-2％的氟比洛芬；
(b)2-4％的纤维素和碱金属羧烷基纤维素的组合；和
(c)5-7％的一种或多种环糊精。
该组合物可包含：
(a)1-5％的NSAID；
(b)1-5％的纤维素和碱金属羧烷基纤维素的组合；
(c)1-15％的一种或多种环糊精；
(d)0.1-10％的一种或多种pH调节剂；和
(e)0.1-15％的一种或多种缓冲剂。
该组合物可包含：
(a)1-5％的NSAID；
(b)1-5％的纤维素和碱金属羧烷基纤维素的组合；
(c)1-15％的一种或多种环糊精；
(d)1-10％的一种或多种pH调节剂；和
(e)0.1-15％的一种或多种缓冲剂。
该组合物可包含：
(a)1-5％的NSAID；
(b)0.5-8％的纤维素和碱金属羧烷基纤维素的组合；
(c)1-10％的一种或多种环糊精；
(d)0.1-1％的一种或多种pH调节剂；和
(e)1-5％的一种或多种缓冲剂。
该组合物可包含：
(a)1-5％的NSAID；
(b)0.5-8％的纤维素和碱金属羧烷基纤维素的组合；
(c)1-7％的一种或多种环糊精；
(d)0.1-1％的一种或多种pH调节剂；和
(e)1-5％的一种或多种缓冲剂。
该组合物可包含：
(a)1-2％的氟比洛芬；
(b)2-4％的纤维素和碱金属羧烷基纤维素的组合；
(c)5-7％的一种或多种环糊精；
(d)0.1-0.5％的一种或多种pH调节剂；和
(e)2-4％的一种或多种缓冲剂。
该组合物可包含：
(a)1-5％的NSAID；
(b)1-5％的纤维素和碱金属羧烷基纤维素的组合；
(c)1-7％的一种或多种环糊精；
(d)0.1-1％的一种或多种pH调节剂；和
(e)1-5％的一种或多种缓冲剂。
该组合物可包含：
(a)1-5％的NSAID；
(b)1-5％的纤维素和碱金属羧烷基纤维素的组合；
(c)1-15％的一种或多种环糊精；
(d)0.1-15％的一种或多种缓冲剂；和
(e)0.05-5％的一种或多种稳定剂。
该组合物可包含：
(a)1-5％的NSAID；
(b)0.5-8％的纤维素和碱金属羧烷基纤维素的组合；
(c)1-7％的一种或多种环糊精；
(d)1-5％的一种或多种缓冲剂；和
(e)0.1-1％的一种或多种稳定剂。
该组合物可包含：
(a)1-5％的NSAID；
(b)1-5％的纤维素和碱金属羧烷基纤维素的组合；
(c)1-7％的一种或多种环糊精；
(d)1-5％的一种或多种缓冲剂；和
(e)0.1-1％的一种或多种稳定剂。
该组合物可包含：
(a)1-5％的NSAID；
(b)1-5％的纤维素和碱金属羧烷基纤维素的组合；
(c)1-15％的一种或多种环糊精；
(d)0.1-10％的一种或多种pH调节剂；
(e)0.1-15％的一种或多种缓冲剂；和
(f)0.05-5％的一种或多种稳定剂。
该组合物可包含：
(a)1-5％的NSAID；
(b)1-5％的纤维素和碱金属羧烷基纤维素的组合；
(c)1-15％的一种或多种环糊精；
(d)1-10％的一种或多种pH调节剂；
(e)0.1-15％的一种或多种缓冲剂；和
(f)0.05-5％的一种或多种稳定剂。
该组合物可包含：
(a)1-2％的氟比洛芬；
(b)2-4％的纤维素和碱金属羧烷基纤维素的组合；
(c)5-7％的一种或多种环糊精；
(d)0.1-5％的一种或多种pH调节剂；
(e)2-4％的一种或多种缓冲剂；和
(f)0.1-3％的一种或多种稳定剂。
该组合物可包含：
(a)1-5％的NSAID；
(b)0.5-8％的纤维素和碱金属羧烷基纤维素的组合；
(c)1-7％的一种或多种环糊精；
(d)0.1-1％的一种或多种pH调节剂；
(e)1-5％的一种或多种缓冲剂；和
(f)0.1-1％的一种或多种稳定剂。
该组合物可包含：
(a)1-5％的NSAID；
(b)0.5-8％的纤维素和碱金属羧烷基纤维素的组合；
(c)1-7％的一种或多种环糊精；
(d)0.1-1％的一种或多种pH调节剂；
(e)1-5％的一种或多种缓冲剂；和
(f)0.1-1％的一种或多种稳定剂。
该组合物可包含：
(a)1-5％的NSAID；
(b)1-5％的纤维素和碱金属羧烷基纤维素的组合；
(c)1-7％的一种或多种环糊精；
(d)0.1-1％的一种或多种pH调节剂；
(e)1-5％的一种或多种缓冲剂；和
(f)0.1-1％的一种或多种稳定剂。
该组合物可包含：
(a)1-5％的NSAID；
(b)1-5％的纤维素和碱金属羧烷基纤维素的组合；
(c)1-15％的一种或多种环糊精；
(d)0.1-10％的一种或多种pH调节剂；
(e)0.1-15％的一种或多种缓冲剂；
(f)0.05-5％的一种或多种稳定剂；和
(g)0.1-1％的防腐剂。
该组合物可包含：
(a)1-5％的NSAID；
(b)0.5-8％的纤维素和碱金属羧烷基纤维素的组合；
(c)1-7％的一种或多种环糊精；
(d)0.1-1％的一种或多种pH调节剂；
(e)1-5％的一种或多种缓冲剂；
(f)0.1-1％的一种或多种稳定剂；和
(g)0.1-1％的防腐剂。
该组合物可包含：
(a)1-5％的NSAID；
(b)1-5％的纤维素和碱金属羧烷基纤维素的组合；
(c)1-7％的一种或多种环糊精；
(d)0.1-1％的一种或多种pH调节剂；
(e)1-5％的一种或多种缓冲剂；
(f)0.1-1％的一种或多种稳定剂；和
(g)0.1-1％的防腐剂。
该组合物可包含：
(a)1-5％的NSAID；
(b)1-5％的纤维素和碱金属羧烷基纤维素的组合；
(c)1-15％的一种或多种环糊精；
(d)1-10％的一种或多种pH调节剂；
(e)0.1-15％的一种或多种缓冲剂；
(f)0.05-5％的一种或多种稳定剂；和
(g)0.1-1％的防腐剂。
该组合物可包含：
(a)1-5％的氟比洛芬；
(b)1-5％的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的组合；
(c)1-15％的β-环糊精和羟丙基-β-环糊精的组合；
(d)0.1-5％的氢氧化钠；
(e)1-10％的磷酸氢二钠；
(f)0.1-5％的柠檬酸一水合物；和
(g)0.05-0.5％的黄原胶。
该组合物可包含：
(a)1-5％的氟比洛芬；
(b)0.5-8％的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的组合；
(c)1-7％的β-环糊精和羟丙基-β-环糊精的组合；
(d)0.1-1％的氢氧化钠；
(e)1-5％的磷酸氢二钠；
(f)0.1-1％的柠檬酸一水合物；和
(g)0.05-0.5％的黄原胶。
该组合物可包含：
(a)1-5％的氟比洛芬；
(b)1-5％的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的组合；
(c)1-7％的β-环糊精和羟丙基-β-环糊精的组合；
(d)0.1-1％的氢氧化钠；
(e)1-5％的磷酸氢二钠；
(f)0.1-1％的柠檬酸一水合物；和
(g)0.05-0.5％的黄原胶。
该组合物可包含：
(a)1-5％的氟比洛芬；
(b)1-5％的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的组合；
(c)1-15％的β-环糊精和羟丙基-β-环糊精的组合；
(d)0.1-5％的氢氧化钠；
(e)1-10％的磷酸氢二钠；
(f)0.1-5％的柠檬酸一水合物；
(g)0.05-5％的黄原胶；
(h)0.1-5％的对羟基苯甲酸甲酯；和
(i)0.1-5％的对羟基苯甲酸丙酯。
该组合物可包含：
(a)1-5％的氟比洛芬；
(b)1-5％的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的组合；
(c)1-15％的β-环糊精和羟丙基-β-环糊精的组合；
(d)0.1-5％的氢氧化钠；
(e)1-10％的磷酸氢二钠；
(f)0.1-5％的柠檬酸一水合物；
(g)0.05-0.5％的黄原胶；
(h)0.1-5％的对羟基苯甲酸甲酯；和
(i)0.1-5％的对羟基苯甲酸丙酯。
该组合物可以基本上由以下成分组成：
(a)1-5％的NSAID；
(b)1-5％的纤维素和碱金属羧烷基纤维素的组合；
(c)1-15％的一种或多种环糊精；
(d)0.1-10％的一种或多种pH调节剂；和
(e)0.1-15％的一种或多种缓冲剂。
该组合物可以基本上由以下成分组成：
(a)1-5％的NSAID；
(b)1-5％的纤维素和碱金属羧烷基纤维素的组合；
(c)1-15％的一种或多种环糊精；
(d)1-10％的一种或多种pH调节剂；和
(e)0.1-15％的一种或多种缓冲剂。
该组合物可以基本上由以下成分组成：
(a)1-5％的NSAID；
(b)0.5-8％的纤维素和碱金属羧烷基纤维素的组合；
(c)1-10％的一种或多种环糊精；
(d)0.1-1％的一种或多种pH调节剂；和
(e)1-5％的一种或多种缓冲剂。
该组合物可以基本上由以下成分组成：
(a)1-5％的NSAID；
(b)0.5-8％的纤维素和碱金属羧烷基纤维素的组合；
(c)1-7％的一种或多种环糊精；
(d)0.1-1％的一种或多种pH调节剂；和
(e)1-5％的一种或多种缓冲剂。
该组合物可以基本上由以下成分组成：
(a)1-5％的NSAID；
(b)1-5％的纤维素和碱金属羧烷基纤维素的组合；
(c)1-7％的一种或多种环糊精；
(d)0.1-1％的一种或多种pH调节剂；和
(e)1-5％的一种或多种缓冲剂。
该组合物可以基本上由以下成分组成：
(a)1-5％的NSAID；
(b)1-5％的纤维素和碱金属羧烷基纤维素的组合；
(c)1-15％的一种或多种环糊精；
(d)0.1-10％的一种或多种pH调节剂；
(e)0.1-15％的一种或多种缓冲剂；和
(f)0.05-5％的一种或多种稳定剂。
该组合物可以基本上由以下成分组成：
(a)1-5％的NSAID；
(b)1-5％的纤维素和碱金属羧烷基纤维素的组合；
(c)1-15％的一种或多种环糊精；
(d)1-10％的一种或多种pH调节剂；
(e)0.1-15％的一种或多种缓冲剂；和
(f)0.05-5％的一种或多种稳定剂。
该组合物可以基本上由以下成分组成：
(a)1-5％的NSAID；
(b)0.5-8％的纤维素和碱金属羧烷基纤维素的组合；
(c)1-10％的一种或多种环糊精；
(d)0.1-1％的一种或多种pH调节剂；
(e)1-5％的一种或多种缓冲剂；和
(f)0.1-1％的一种或多种稳定剂。
该组合物可以基本上由以下成分组成：
(a)1-5％的NSAID；
(b)0.5-8％的纤维素和碱金属羧烷基纤维素的组合；
(c)1-7％的一种或多种环糊精；
(d)0.1-1％的一种或多种pH调节剂；
(e)1-5％的一种或多种缓冲剂；和
(f)0.1-1％的一种或多种稳定剂。
该组合物可以基本上由以下成分组成：
(a)1-5％的NSAID；
(b)1-5％的纤维素和碱金属羧烷基纤维素的组合；
(c)1-7％的一种或多种环糊精；
(d)0.1-1％的一种或多种pH调节剂；
(e)1-5％的一种或多种缓冲剂；和
(f)0.1-1％的一种或多种稳定剂。
该组合物可以基本上由以下成分组成：
(a)1-5％的氟比洛芬；
(b)1-5％的纤维素和碱金属羧烷基纤维素的组合；
(c)1-15％的一种或多种环糊精；
(d)0.1-15％的一种或多种缓冲剂；和
(e)0.05-5％的一种或多种稳定剂。
该组合物可以基本上由以下成分组成：
(a)1-5％的氟比洛芬；
(b)1-5％的纤维素和碱金属羧烷基纤维素的组合；
(c)1-15％的一种或多种环糊精；
(d)0.1-10％的一种或多种pH调节剂；和
(e)0.1-15％的一种或多种缓冲剂。
该组合物可以基本上由以下成分组成：
(a)1-5％的氟比洛芬；
(b)0.5-8％的纤维素和碱金属羧烷基纤维素的组合；
(c)1-7％的一种或多种环糊精；
(d)1-5％的一种或多种缓冲剂；和
(e)0.1-1％的一种或多种稳定剂。
该组合物可以基本上由以下成分组成：
(a)1-5％的氟比洛芬；
(b)1-5％的纤维素和碱金属羧烷基纤维素的组合；
(c)1-7％的一种或多种环糊精；
(d)1-5％的一种或多种缓冲剂；和
(e)0.1-1％的一种或多种稳定剂。
该组合物可以基本上由以下成分组成：
(a)1-5％的氟比洛芬；
(b)1-5％的纤维素和碱金属羧烷基纤维素的组合；
(c)1-15％的一种或多种环糊精；
(d)0.1-10％的一种或多种pH调节剂；
(e)0.1-15％的一种或多种缓冲剂；和
(f)0.05-5％的一种或多种稳定剂。
该组合物可以基本上由以下成分组成：
(a)1-5％的氟比洛芬；
(b)0.5-8％的纤维素和碱金属羧烷基纤维素的组合；
(c)1-10％的一种或多种环糊精；
(d)0.1-1％的一种或多种pH调节剂；
(e)1-5％的一种或多种缓冲剂；和
(f)0.1-1％的一种或多种稳定剂。
该组合物可以基本上由以下成分组成：
(a)1-5％的氟比洛芬；
(b)0.5-8％的纤维素和碱金属羧烷基纤维素的组合；
(c)1-7％的一种或多种环糊精；
(d)0.1-1％的一种或多种pH调节剂；
(e)1-5％的一种或多种缓冲剂；和
(f)0.1-1％的一种或多种稳定剂。
该组合物可以基本上由以下成分组成：
(a)1-5％的氟比洛芬；
(b)1-5％的纤维素和碱金属羧烷基纤维素的组合；
(c)1-7％的一种或多种环糊精；
(d)0.1-1％的一种或多种pH调节剂；
(e)1-5％的一种或多种缓冲剂；和
(f)0.1-1％的一种或多种稳定剂。
该组合物可以基本上由以下成分组成：
(a)1-5％的氟比洛芬；
(b)1-5％的纤维素和碱金属羧烷基纤维素的组合；
(c)1-15％的一种或多种环糊精；
(d)1-10％的一种或多种pH调节剂；
(e)0.1-15％的一种或多种缓冲剂；和
(f)0.05-5％的一种或多种稳定剂。
该组合物可以基本上由以下成分组成：
(a)1-5％的氟比洛芬；
(b)1-5％的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的组合；
(c)1-15％的β-环糊精和羟丙基-β-环糊精的组合；
(d)0.1-5％的氢氧化钠；
(e)1-10％的磷酸氢二钠；和
(f)0.1-5％的柠檬酸一水合物。
该组合物可以基本上由以下成分组成：
(a)1-2％的氟比洛芬；
(b)2-4％的纤维素和碱金属羧烷基纤维素的组合；
(c)5-7％的一种或多种环糊精；
(d)0.1-0.5％的一种或多种pH调节剂；和
(e)2-4％的一种或多种缓冲剂。
该组合物可以基本上由以下成分组成：
(a)1-2％的氟比洛芬；
(b)2-4％的纤维素和碱金属羧烷基纤维素的组合；
(c)5-7％的一种或多种环糊精；
(d)0.1-5％的一种或多种pH调节剂；
该组合物可以基本上由以下成分组成：
(a)1-5％的氟比洛芬；
(b)0.5-8％的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的组合；
(c)1-10％的β-环糊精和羟丙基-β-环糊精的组合；
(d)0.1-1％的氢氧化钠；
(e)1-5％的磷酸氢二钠；和
(f)0.1-1％的柠檬酸一水合物。
该组合物可以基本上由以下成分组成：
(a)1-5％的氟比洛芬；
(b)0.5-8％的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的组合；
(c)1-7％的β-环糊精和羟丙基-β-环糊精的组合；
(d)0.1-1％的氢氧化钠；
(e)1-5％的磷酸氢二钠；和
(f)0.1-1％的柠檬酸一水合物。
该组合物可以基本上由以下成分组成：
(a)1-5％的氟比洛芬；
(b)1-5％的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的组合；
(c)1-7％的β-环糊精和羟丙基-β-环糊精的组合；
(d)0.1-1％的氢氧化钠；
(e)1-5％的磷酸氢二钠；和
(f)0.1-1％的柠檬酸一水合物。
该组合物可以基本上由以下成分组成：
(a)1-2％的氟比洛芬；
(b)2-4％的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的组合；
(c)5-7％的β-环糊精和羟丙基-β-环糊精的组合；
(d)0.1-5％的氢氧化钠；
(e)1-10％的磷酸氢二钠；和
(f)0.1-5％的柠檬酸一水合物。
该组合物可以基本上由以下成分组成：
(a)1-5％的氟比洛芬；
(b)1-5％的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的组合；
(c)1-15％的β-环糊精和羟丙基-β-环糊精的组合；
(d)0.1-5％的氢氧化钠；
(e)1-10％的磷酸氢二钠；
(f)0.1-5％的柠檬酸一水合物；和
(g)0.05-5％的黄原胶。
该组合物可以基本上由以下成分组成：
(a)1-5％的氟比洛芬；
(b)1-5％的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的组合；
(c)1-15％的β-环糊精和羟丙基-β-环糊精的组合；
(d)0.1-5％的氢氧化钠；
(e)1-10％的磷酸氢二钠；
(f)0.1-5％的柠檬酸一水合物；和
(g)0.05-0.5％的黄原胶。
该组合物可以基本上由以下成分组成：
(a)1-5％的氟比洛芬；
(b)0.5-8％的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的组合；
(c)1-7％的β-环糊精和羟丙基-β-环糊精的组合；
(d)0.1-1％的氢氧化钠；
(e)1-5％的磷酸氢二钠；
(f)0.1-1％的柠檬酸一水合物；和
(g)0.1-0.5％的黄原胶。
该组合物可以基本上由以下成分组成：
(a)1-5％的氟比洛芬；
(b)1-5％的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的组合；
(c)1-7％的β-环糊精和羟丙基-β-环糊精的组合；
(d)0.1-1％的氢氧化钠；
(e)1-5％的磷酸氢二钠；
(f)0.1-1％的柠檬酸一水合物；和
(g)0.1-0.5％的黄原胶。
该组合物可以基本上由以下成分组成：
(a)1-2％的氟比洛芬；
(b)2-4％的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的组合；
(c)5-7％的β-环糊精和羟丙基-β-环糊精的组合；
(d)0.1-5％的氢氧化钠；
(e)1-10％的磷酸氢二钠；
(f)0.1-5％的柠檬酸一水合物；和
(g)0.1-0.3％的黄原胶。
该组合物可以基本上由以下成分组成：
(a)1-5％的氟比洛芬；
(b)1-5％的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的组合；
(c)1-15％的β-环糊精和羟丙基-β-环糊精的组合；
(d)0.1-5％的氢氧化钠；
(e)1-10％的磷酸氢二钠；
(f)0.1-5％的柠檬酸一水合物；
(g)0.1-5％的对羟基苯甲酸甲酯；和
(h)0.01-5％的对羟基苯甲酸丙酯。
该组合物可以基本上由以下成分组成：
(a)1-5％的氟比洛芬；
(b)0.5-8％的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的组合；
(c)1-7％的β-环糊精和羟丙基-β-环糊精的组合；
(d)0.1-1％的氢氧化钠；
(e)1-5％的磷酸氢二钠；
(f)0.1-1％的柠檬酸一水合物；
(g)0.1-5％的对羟基苯甲酸甲酯；和
(h)0.01-5％的对羟基苯甲酸丙酯。
该组合物可以基本上由以下成分组成：
(a)1-5％的氟比洛芬；
(b)0.5-8％的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的组合；
(c)1-7％的β-环糊精和羟丙基-β-环糊精的组合；
(d)0.1-1％的氢氧化钠；
(e)1-5％的磷酸氢二钠；
(f)0.1-1％的柠檬酸一水合物；
(g)0.1-0.5％的黄原胶；
(h)0.1-5％的对羟基苯甲酸甲酯；和
(i)0.01-5％的对羟基苯甲酸丙酯。
该组合物可以基本上由以下成分组成：
(a)1-5％的氟比洛芬；
(b)1-5％的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的组合；
(c)1-7％的β-环糊精和羟丙基-β-环糊精的组合；
(d)0.1-1％的氢氧化钠；
(e)1-5％的磷酸氢二钠；
(f)0.1-1％的柠檬酸一水合物；
(g)0.1-5％的对羟基苯甲酸甲酯；和
(h)0.01-5％的对羟基苯甲酸丙酯。
该组合物可以基本上由以下成分组成：
(a)1-5％的氟比洛芬；
(b)1-5％的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的组合；
(c)1-7％的β-环糊精和羟丙基-β-环糊精的组合；
(d)0.1-1％的氢氧化钠；
(e)1-5％的磷酸氢二钠；
(f)0.1-1％的柠檬酸一水合物；
(g)0.1-0.5％的黄原胶；
(h)0.1-5％的对羟基苯甲酸甲酯；和
(i)0.01-5％的对羟基苯甲酸丙酯。
根据本发明的一个方面，提供了一种溶液形式的可喷雾水性触变药物组合物，其中，所述活性药物成分包含带电官能团、触变剂和增溶剂。
药物活性成分可以选自NSAID或其药学上可接受的盐。优选的NSAID选自由氟比洛芬、酮洛芬或双氯芬酸组成的组。更优选的NSAID是氟比洛芬。
所述组合物可以包含所述组合物的至多约5重量％的NSAID。通常，NSAID的量为所述组合物的0.5重量％至所述组合物的3重量％。更通常，NSAID的量为所述组合物的1重量％至所述组合物的2重量％。
所述组合物可以包含10-25mg/ml的NSAID。优选地，所述组合物包含15-18mg/ml的NSAID。更优选地，所述组合物包含16-17mg/ml的NSAID。
触变剂可以以所述组合物的0.1-15重量％的量存在。优选地，触变剂可以以所述组合物的0.5-10重量％的量存在。更优选地，触变剂可以以所述组合物的0.5-8重量％的量存在。更优选地，触变剂可以以所述组合物的1-5重量％的量存在。
触变剂可选自一种或多种纤维素和一种或多种碱金属羧烷基纤维素的组合、卡拉胶和黄原胶。优选地，触变剂选自一种或多种纤维素和一种或多种碱金属羧烷基纤维素的组合。
纤维素和碱金属羧烷基纤维素的优选组合是微晶纤维素和羧甲基纤维素钠。通常，这种组合包含85-95重量％的微晶纤维素和5-15重量％的羧甲基纤维素钠。更通常，这种组合包含86-92重量％的微晶纤维素和8-14重量％的羧甲基纤维素钠。
通常，本发明的组合物包含至少约1.5重量％且至多约10重量％的纤维素/羧烷基纤维素组合，以避免产生妨碍用常用装置喷雾的高粘度。优选地，所述组合物将包含约1.5重量％至约5重量％的该混合物。更优选地，其量将是约2.0重量％至约3.0重量％。最优选地，所述组合物含有约2.2重量％至约2.8重量％。
增溶剂可以以0.1-15重量％的量存在于所述组合物中。增溶剂可以以1-10重量％的量存在于所述组合物中。通常，增溶剂可以以3-7重量％的量存在于所述组合物中。通常，增溶剂可以以5-7重量％的量存在。更通常，增溶剂可以以6重量％的量存在。
增溶剂通常选自环糊精或其组合。其他增溶剂包括非离子表面活性剂，例如吐温，以及丙二醇。
环糊精可以选自α、β、γ环糊精及其衍生物。用于本发明的环糊精包括天然环糊精及其衍生物，包括烷基化和羟烷基化衍生物，以及支化环糊精，带有糖残基的衍生物受到特别关注。在此特别有用的是羟乙基、羟丙基(包括2-和3-羟丙基)和二羟丙基醚、它们相应的混合醚和进一步与甲基或乙基的混合醚，如α、β、γ-环糊精的甲基-羟乙基、乙基-羟乙基和乙基-羟丙基醚。此处使用的具体环糊精衍生物包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、甲基-α-环糊精、羟乙基-α-环糊精、羟丙基-α-环糊精、二羟丙基-α-环糊精、甲基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、甲基-γ-环糊精、羟乙基-γ-环糊精、羟丙基-γ-环糊精和二羟丙基-γ-环糊精。
优选地，环糊精包含多于一种的环糊精。更优选地，环糊精包含2种环糊精。
通常，环糊精的摩尔比按组合物的重量百分比计为1:1至1:2。优选地，环糊精的摩尔比为1:1.9。
作为另选，环糊精的摩尔比为1:2。
环糊精可以包括β-环糊精和羟丙基-β-环糊精的组合。
所述组合物可包含一种或多种稳定剂。所述一种或多种稳定剂可以选自乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和黄原胶。优选的稳定剂是黄原胶。
所述一种或多种稳定剂可以以0.05-5重量％的量存在。优选地，所述一种或多种稳定剂的量为0.1-1重量％。更优选地，所述稳定剂的量为0.15-0.5重量％。
所述组合物的pH优选为6.0-8.0。更优选为7.0-7.6。最优选地，pH为约7.4。
所述组合物还可包括一种或多种缓冲剂。所述一种或多种缓冲剂被选择为确保所述组合物的pH为约6.0至8.0。优选地，所述一种或多种缓冲剂被选择为确保所述组合物的pH为约7.0至7.6。更优选地，选择一种或多种缓冲剂以确保组合物的pH为约7.4。
优选地，所述一种或多种缓冲剂选自柠檬酸、磷酸氢二钠、磷酸氢钠及其组合。
通常，所述一种或多种缓冲剂包括柠檬酸和磷酸氢二钠。更通常，所述组合物包含柠檬酸和磷酸氢二钠的组合。
优选地，所述组合物包含0.1-5重量％的柠檬酸和1-10重量％的磷酸氢二钠。更优选地，所述组合物包含0.1-0.5重量％的柠檬酸和1-5重量％的磷酸氢二钠。
所述组合物还可包括选自甜味剂、麻醉剂、香味剂、防腐剂、pH调节剂和非离子缓冲剂的其他药学上可接受的赋形剂。
根据本发明的一个方面，提供了一种包含活性药物成分的触变组合物，其低剪切粘度为30-80帕斯卡秒(Pa.s)，高剪切粘度为0.01-5帕斯卡秒(Pa.s)。
优选地，所述组合物的低剪切粘度为40帕斯卡秒(Pa.s)至70帕斯卡秒(Pa.s)。更优选地，所述组合物的低剪切粘度为45帕斯卡秒(Pa.s)至65帕斯卡秒(Pa.s)。最优选地，所述组合物的低剪切粘度为50帕斯卡秒(Pa.s)至60帕斯卡秒(Pa.s)。
优选地，所述组合物的高剪切粘度为0.05帕斯卡秒(Pa.s)至2.5帕斯卡秒(Pa.s)。更优选地，所述组合物的高剪切粘度为0.075帕斯卡秒(Pa.s)至1.5帕斯卡秒(Pa.s)。最优选地，所述组合物的高剪切粘度为0.1帕斯卡秒(Pa.s)至1帕斯卡秒(Pa.s)。
优选地，所述组合物的高剪切粘度为0.1帕斯卡秒(Pa.s)至1帕斯卡秒(Pa.s)，低剪切粘度为50帕斯卡秒(Pa.s)至60帕斯卡秒(Pa.s)。
药物活性成分可以选自NSAID或其药学上可接受的盐。优选的NSAID选自由氟比洛芬、酮洛芬或双氯芬酸组成的组。更优选的NSAID是氟比洛芬。
可以使用的其他药物活性成分是己基间苯二酚、苯佐卡因、右美沙芬、薄荷醇利多卡因、戊基间甲酚和2,4-二氯苯甲醇或其药学上可接受的盐。
所述组合物可以包含所述组合物的至多约5重量％的NSAID。通常，NSAID的量为所述组合物的0.5重量％至所述组合物的3重量％。更通常，NSAID的量为所述组合物的1重量％至所述组合物的2重量％。
所述组合物可以包含10-25mg/ml的NSAID。优选地，所述组合物包含15-18mg/ml的NSAID。更优选地，所述组合物包含16-17mg/ml的NSAID。
当活性成分被选择为己基间苯二酚时，所述组合物可包含2-5mg/ml的活性成分。当活性成分被选择为苯佐卡因时，所述组合物可包含10-20mg/ml。当活性成分被选择为右美沙芬时，所述组合物可包含15-30mg/ml。当活性成分被选择为薄荷醇时，所述组合物可包含5-15mg/ml。当活性成分被选择为利多卡因时，所述组合物可包含2-5mg/ml。当活性成分被选择为戊基间甲酚时，所述组合物可包含0.5-1.5mg/ml。当活性成分被选择为2,4-二氯苯甲醇时，所述组合物可包含1-2.5mg/ml。
优选地，在撤去剪切力之后，所述组合物具有非常快的粘度恢复速率。“非常快的粘度恢复速率”是指在撤去剪切力后的30秒内，所述组合物的粘度恢复到其初始粘度的约90％。更优选地，在撤去剪切力后的10秒内，所述组合物的粘度恢复到其初始粘度的约90％。最优选地，在撤去剪切力后的5秒内，所述组合物的粘度恢复到其初始粘度的约90％。如本文所用，术语“初始粘度”是在施加剪切力之前组合物的粘度。
触变剂可以以所述组合物的0.1-15重量％的量存在。优选地，触变剂可以以所述组合物的0.5-10重量％的量存在。更优选地，触变剂可以以所述组合物的0.5-8重量％的量存在。更优选地，触变剂可以以所述组合物的1-5重量％的量存在。
触变剂可选自一种或多种纤维素和一种或多种碱金属羧烷基纤维素的组合、卡拉胶和黄原胶。优选地，触变剂选自一种或多种纤维素和一种或多种碱金属羧烷基纤维素的组合。
纤维素和碱金属羧烷基纤维素的优选组合是微晶纤维素和羧甲基纤维素钠。通常，这种组合包含85-95重量％的微晶纤维素和5-15重量％的羧甲基纤维素钠。更通常，这种组合包含86-92重量％的微晶纤维素和8-14重量％的羧甲基纤维素钠。
通常，本发明的组合物包含至少约1.5重量％且至多约10重量％的纤维素/羧烷基纤维素组合，以避免产生妨碍用常用装置喷雾的高粘度。优选地，所述组合物将包含约1.5重量％至约5重量％的该混合物。更优选地，其量将是约2.0重量％至约3.0重量％。最优选地，所述组合物含有约2.2重量％至约2.8重量％。
增溶剂可以以0.1-15重量％的量存在于所述组合物中。增溶剂可以以1-10重量％的量存在于所述组合物中。通常，增溶剂可以以3-7重量％的量存在于所述组合物中。通常，增溶剂可以以5-7重量％的量存在。更通常，增溶剂可以以6重量％的量存在。
增溶剂通常选自环糊精或其组合。其他增溶剂包括非离子表面活性剂，例如吐温，以及丙二醇。
环糊精可以选自α、β、γ环糊精及其衍生物。用于本发明的环糊精包括天然环糊精及其衍生物，包括烷基化和羟烷基化衍生物，以及支化环糊精，带有糖残基的衍生物受到特别关注。在此特别有用的是羟乙基、羟丙基(包括2-和3-羟丙基)和二羟丙基醚、它们相应的混合醚和进一步与甲基或乙基的混合醚，如α、β、γ-环糊精的甲基-羟乙基、乙基-羟乙基和乙基-羟丙基醚。此处使用的具体环糊精衍生物包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、甲基-α-环糊精、羟乙基-α-环糊精、羟丙基-α-环糊精、二羟丙基-α-环糊精、甲基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、甲基-γ-环糊精、羟乙基-γ-环糊精、羟丙基-γ-环糊精和二羟丙基-γ-环糊精。
优选地，环糊精包含多于一种的环糊精。更优选地，环糊精包含2种环糊精。
通常，环糊精的摩尔比按组合物的重量百分比计为1:1至1:2。优选地，环糊精的摩尔比为1:1.9。
作为另选，环糊精的摩尔比为1:2。
环糊精可以包括β-环糊精和羟丙基-β-环糊精的组合。
所述组合物可包含一种或多种稳定剂。所述一种或多种稳定剂可以选自乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和黄原胶。优选的稳定剂是黄原胶。
所述一种或多种稳定剂可以以0.05-5重量％的量存在。优选地，所述一种或多种稳定剂的量为0.1-1重量％。更优选地，所述稳定剂的量为0.15-0.5重量％。
所述组合物的pH优选为6.0-8.0。更优选为7.0-7.6。最优选地，pH为约7.4。
所述组合物还可包括一种或多种缓冲剂。所述一种或多种缓冲剂被选择为确保所述组合物的pH为约6.0至8.0。优选地，所述一种或多种缓冲剂被选择为确保所述组合物的pH为约7.0至7.6。更优选地，选择一种或多种缓冲剂以确保组合物的pH为约7.4。
所述一种或多种缓冲剂可以以0.1-15重量％的量存在。优选地，所述一种或多种缓冲剂的量为1-5重量％。更优选地，所述缓冲剂的量为2-4重量％。
优选地，所述一种或多种缓冲剂选自柠檬酸、磷酸氢二钠、磷酸氢钠及其组合。
通常，所述一种或多种缓冲剂包括柠檬酸和磷酸氢二钠。更通常，所述组合物包含柠檬酸和磷酸氢二钠的组合。
优选地，所述组合物包含0.1-5重量％的柠檬酸和1-10重量％的磷酸氢二钠。更优选地，所述组合物包含0.1-0.5重量％的柠檬酸和1-5重量％的磷酸氢二钠。
所述组合物还可包括选自甜味剂、麻醉剂、香味剂、防腐剂、pH调节剂和非离子缓冲剂的其他药学上可接受的赋形剂。
触变组合物可以为溶液形式，该溶液包含1-5重量％的氟比洛芬或其药学上可接受的盐，5-7重量％的选自环糊精或其组合的增溶剂，1.5-5％重量的选自一种或多种纤维素和一种或多种碱金属羧烷基纤维素的组合的触变剂，0.1-1重量％的选自乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和黄原胶的一种或多种稳定剂，和1-5重量％的选自柠檬酸、磷酸氢二钠、磷酸氢钠及其组合的一种或多种缓冲剂，其中，所述组合物的低剪切粘度为30-80帕斯卡秒(Pa.s)，高剪切粘度为0.01-5帕斯卡秒(Pa.s)。优选地，氟比洛芬的量为所述组合物的1-2重量％。优选地，触变剂的量为所述组合物的2-3重量％。优选地，稳定剂的量为所述组合物的0.1-0.5重量％。优选地，缓冲剂的量为所述组合物的2-4重量％。优选地，所述组合物的高剪切粘度为0.1帕斯卡秒(Pa.s)至1帕斯卡秒(Pa.s)，低剪切粘度为50帕斯卡秒(Pa.s)至60帕斯卡秒(Pa.s)。
触变组合物可以为溶液形式，该溶液基本上由以下成分组成：1-5重量％的氟比洛芬或其药学上可接受的盐，5-7重量％的选自环糊精或其组合的增溶剂，1.5-5％重量的选自一种或多种纤维素和一种或多种碱金属羧烷基纤维素的组合的触变剂，0.1-1重量％的选自乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和黄原胶的一种或多种稳定剂，和1-5重量％的选自柠檬酸、磷酸氢二钠、磷酸氢钠及其组合的一种或多种缓冲剂，其中，所述组合物的低剪切粘度为30-80帕斯卡秒(Pa.s)，高剪切粘度为0.01-5帕斯卡秒(Pa.s)。优选地，氟比洛芬的量为所述组合物的1-2重量％。优选地，触变剂的量为所述组合物的2-3重量％。优选地，稳定剂的量为所述组合物的0.1-0.5重量％。优选地，缓冲剂的量为所述组合物的2-4重量％。优选地，所述组合物的高剪切粘度为0.1帕斯卡秒(Pa.s)至1帕斯卡秒(Pa.s)，低剪切粘度为50帕斯卡秒(Pa.s)至60帕斯卡秒(Pa.s)。
根据本发明的一个方面，提供了一种包含NSAID或其药学上可接受的盐的触变组合物，其中，所述组合物具有1-30Pa的屈服点。
优选地，屈服点为2-8Pa。
作为另选，屈服点可以是10-16Pa。
药物活性成分可以选自NSAID或其药学上可接受的盐。优选的NSAID选自由氟比洛芬、酮洛芬或双氯芬酸组成的组。更优选的NSAID是氟比洛芬。
可以使用的其他药物活性成分是己基间苯二酚、苯佐卡因、右美沙芬、薄荷醇利多卡因、戊基间甲酚和2,4-二氯苯甲醇或其药学上可接受的盐。
所述组合物可以包含所述组合物的至多约5重量％的NSAID。通常，NSAID的量为所述组合物的0.5重量％至所述组合物的3重量％。更通常，NSAID的量为所述组合物的1重量％至所述组合物的2重量％。
所述组合物可以包含10-25mg/ml的NSAID。优选地，所述组合物包含15-18mg/ml的NSAID。更优选地，所述组合物包含16-17mg/ml的NSAID。
当活性成分被选择为己基间苯二酚时，所述组合物可包含2-5mg/ml的活性成分。当活性成分被选择为苯佐卡因时，所述组合物可包含10-20mg/ml。当活性成分被选择为右美沙芬时，所述组合物可包含15-30mg/ml。当活性成分被选择为薄荷醇时，所述组合物可包含5-15mg/ml。当活性成分被选择为利多卡因时，所述组合物可包含2-5mg/ml。当活性成分被选择为戊基间甲酚时，所述组合物可包含0.5-1.5mg/ml。当活性成分被选择为2,4-二氯苯甲醇时，所述组合物可包含1-2.5mg/ml。
优选地，在撤去剪切力之后，所述组合物具有非常快的粘度恢复速率。“非常快的粘度恢复速率”是指在撤去剪切力后的30秒内，所述组合物的粘度恢复到其初始粘度的约90％。更优选地，在撤去剪切力后的10秒内，所述组合物的粘度恢复到其初始粘度的约90％。最优选地，在撤去剪切力后的5秒内，所述组合物的粘度恢复到其初始粘度的约90％。如本文所用，术语“初始粘度”是在施加剪切力之前组合物的粘度。
触变剂可以以所述组合物的0.1-15重量％的量存在。优选地，触变剂可以以所述组合物的0.5-10重量％的量存在。更优选地，触变剂可以以所述组合物的0.5-8重量％的量存在。更优选地，触变剂可以以所述组合物的1-5重量％的量存在。
触变剂可选自一种或多种纤维素和一种或多种碱金属羧烷基纤维素的组合、卡拉胶和黄原胶。优选地，触变剂选自一种或多种纤维素和一种或多种碱金属羧烷基纤维素的组合。
纤维素和碱金属羧烷基纤维素的优选组合是微晶纤维素和羧甲基纤维素钠。通常，这种组合包含85-95重量％的微晶纤维素和5-15重量％的羧甲基纤维素钠。更通常，这种组合包含86-92重量％的微晶纤维素和8-14重量％的羧甲基纤维素钠。
通常，本发明的组合物包含至少约1.5重量％且至多约10重量％的纤维素/羧烷基纤维素组合，以避免产生妨碍用常用装置喷雾的高粘度。优选地，所述组合物将包含约1.5重量％至约5重量％的该混合物。更优选地，其量将是约2.0重量％至约3.0重量％。最优选地，所述组合物含有约2.2重量％至约2.8重量％。
通常，当所述组合物包含1.5至2.4重量％的纤维素和碱金属羧烷基纤维素的组合时，屈服点为2-8。
通常，当所述组合物包含2.4至3.0重量％的纤维素和碱金属羧烷基纤维素的组合时，屈服点为10-20。更通常，当所述组合物包含2.4至3.0重量％的纤维素和碱金属羧烷基纤维素的组合时，屈服点为10-16。
增溶剂可以以0.1-15重量％的量存在于所述组合物中。增溶剂可以以1-10重量％的量存在于所述组合物中。通常，增溶剂可以以3-7重量％的量存在于所述组合物中。通常，增溶剂可以以5-7重量％的量存在。更通常，增溶剂可以以6重量％的量存在。
增溶剂通常选自环糊精或其组合。其他增溶剂包括非离子表面活性剂，例如吐温，以及丙二醇。
环糊精可以选自α、β、γ环糊精及其衍生物。用于本发明的环糊精包括天然环糊精及其衍生物，包括烷基化和羟烷基化衍生物，以及支化环糊精，带有糖残基的衍生物受到特别关注。在此特别有用的是羟乙基、羟丙基(包括2-和3-羟丙基)和二羟丙基醚、它们相应的混合醚和进一步与甲基或乙基的混合醚，如α、β、γ-环糊精的甲基-羟乙基、乙基-羟乙基和乙基-羟丙基醚。此处使用的具体环糊精衍生物包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、甲基-α-环糊精、羟乙基-α-环糊精、羟丙基-α-环糊精、二羟丙基-α-环糊精、甲基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、甲基-γ-环糊精、羟乙基-γ-环糊精、羟丙基-γ-环糊精和二羟丙基-γ-环糊精。
优选地，环糊精包含多于一种的环糊精。更优选地，环糊精包含2种环糊精。
通常，环糊精的摩尔比按组合物的重量百分比计为1:1至1:2。优选地，环糊精的摩尔比为1:1.9。
作为另选，环糊精的摩尔比为1:2。
环糊精可以包括β-环糊精和羟丙基-β-环糊精的组合。
所述组合物的pH优选为6.0-8.0。更优选为7.0-7.6。最优选地，pH为约7.4。
所述组合物可包含一种或多种稳定剂。所述一种或多种稳定剂可以选自乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和黄原胶。优选的稳定剂是黄原胶。
所述一种或多种稳定剂可以以0.05-5重量％的量存在。优选地，所述一种或多种稳定剂的量为0.1-1重量％。更优选地，所述稳定剂的量为0.15-0.5重量％。
所述组合物的pH优选为6.0-8.0。更优选为7.0-7.6。最优选地，pH为约7.4。
所述组合物还可包括一种或多种缓冲剂。所述一种或多种缓冲剂被选择为确保所述组合物的pH为约6.0至8.0。优选地，所述一种或多种缓冲剂被选择为确保所述组合物的pH为约7.0至7.6。更优选地，选择一种或多种缓冲剂以确保组合物的pH为约7.4。
所述一种或多种缓冲剂可以以0.1-15重量％的量存在。优选地，所述一种或多种缓冲剂的量为1-5重量％。更优选地，所述缓冲剂的量为2-4重量％。
优选地，所述一种或多种缓冲剂选自柠檬酸、磷酸氢二钠、磷酸氢钠及其组合。
通常，所述一种或多种缓冲剂包括柠檬酸和磷酸氢二钠。更通常，所述组合物包含柠檬酸和磷酸氢二钠的组合。
优选地，所述组合物包含0.1-5重量％的柠檬酸和1-10重量％的磷酸氢二钠。更优选地，所述组合物包含0.1-0.5重量％的柠檬酸和1-5重量％的磷酸氢二钠。
所述组合物还可包括选自甜味剂、麻醉剂、香味剂、防腐剂、pH调节剂和非离子缓冲剂的其他药学上可接受的赋形剂。
触变组合物可以为溶液形式，该溶液包含1-5重量％的氟比洛芬或其药学上可接受的盐，5-7重量％的选自环糊精或其组合的增溶剂，1.5-5％重量的选自一种或多种纤维素和一种或多种碱金属羧烷基纤维素的组合的触变剂，0.1-1重量％的选自乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和黄原胶的一种或多种稳定剂，和1-5重量％的选自柠檬酸、磷酸氢二钠、磷酸氢钠及其组合的一种或多种缓冲剂，其中，所述组合物的屈服点为1-30Pa。优选地，氟比洛芬的量为所述组合物的1-2重量％。
在一个优选的实施方式中，触变剂的量为所述组合物的2.5-3重量％，稳定剂的量为所述组合物的0.1-0.5重量％，缓冲剂的量为所述组合物的2-4重量％，并且所述组合物的屈服点为10-16Pa。
在一个另选的实施方式中，氟比洛芬的量为所述组合物的1-2重量％，触变剂的量为所述组合物的2-2.4重量％，稳定剂的量为所述组合物的0.1-1重量％，缓冲剂的量为所述组合物的2-4重量％，并且所述组合物的屈服点为2-8Pa。
触变组合物可以为溶液形式，该溶液基本上由以下成分组成：1-5重量％的氟比洛芬或其药学上可接受的盐，5-7重量％的选自环糊精或其组合的增溶剂，1.5-5％重量的选自一种或多种纤维素和一种或多种碱金属羧烷基纤维素的组合的触变剂，0.1-1重量％的选自乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和黄原胶的一种或多种稳定剂，和1-5重量％的选自柠檬酸、磷酸氢二钠、磷酸氢钠及其组合的一种或多种缓冲剂，其中，所述组合物的屈服点为1-30Pa。在一个优选的实施方式中，触变剂的量为所述组合物的2.5-3重量％，稳定剂的量为所述组合物的0.1-1重量％，缓冲剂的量为所述组合物的2-4重量％，并且所述组合物的屈服点为10-16Pa。在一个另选的实施方式中，氟比洛芬的量为所述组合物的1-2重量％，触变剂的量为所述组合物的2-2.4重量％，稳定剂的量为所述组合物的0.1-0.5重量％，缓冲剂的量为所述组合物的2-4重量％，并且所述组合物的屈服点为2-8Pa。
根据本发明的一个方面，提供了如前述方面所述的包含药物活性成分的组合物用于治疗包括咽喉炎症和咽部刺激在内的咽喉痛的用途。
药物活性成分可以选自NSAID或其药学上可接受的盐。优选的NSAID选自由氟比洛芬、酮洛芬或双氯芬酸组成的组。更优选的NSAID是氟比洛芬。
可以使用的其他药物活性成分是己基间苯二酚、苯佐卡因、右美沙芬、薄荷醇利多卡因、戊基间甲酚和2,4-二氯苯甲醇或其药学上可接受的盐。
所述组合物可以包含所述组合物的至多约5重量％的NSAID。通常，NSAID的量为所述组合物的0.5重量％至所述组合物的3重量％。更通常，NSAID的量为所述组合物的1重量％至所述组合物的2重量％。
NSAID以1-20mg的剂量局部施用。优选地，剂量为5-15mg的NSAID。更优选地，剂量为8-10mg的NSAID。
所述组合物包含10-25mg/ml的NSAID。优选地，所述组合物包含15-18mg/ml的NSAID。更优选地，所述组合物包含16-17mg/ml的NSAID。
当活性成分被选择为己基间苯二酚时，所述组合物可包含2-5mg/ml的活性成分。当活性成分被选择为苯佐卡因时，所述组合物可包含10-20mg/ml。当活性成分被选择为右美沙芬时，所述组合物可包含15-30mg/ml。当活性成分被选择为薄荷醇时，所述组合物可包含5-15mg/ml。当活性成分被选择为利多卡因时，所述组合物可包含2-5mg/ml。当活性成分被选择为戊基间甲酚时，所述组合物可包含0.5-1.5mg/ml。当活性成分被选择为2,4-二氯苯甲醇时，所述组合物可包含1-2.5mg/ml。
根据本发明的一个方面，提供了一种制造如第一方面所述的组合物的方法，其包括以下步骤：
(d)提供包含药物活性剂的第一液体组合物；
(e)提供包含触变剂的第二液体组合物；和
(f)将第一组合物与第二组合物混合。
通常，将第一组合物添加到第二组合物。
药物活性成分可以选自NSAID或其药学上可接受的盐。优选的NSAID选自由氟比洛芬、酮洛芬或双氯芬酸组成的组。更优选的NSAID是氟比洛芬。
可以使用的其他药物活性成分是己基间苯二酚、苯佐卡因、右美沙芬、薄荷醇利多卡因、戊基间甲酚和2,4-二氯苯甲醇或其药学上可接受的盐。
第一液体组合物可以包含所述组合物的至多约10重量％的NSAID。通常，NSAID的量为第一液体组合物的1重量％至所述组合物的6重量％。更通常，NSAID的量为第一液体组合物的2重量％至4重量％。
第一组合物通过组合药物活性剂和增溶剂形成。
增溶剂通常选自环糊精或其组合。
增溶剂通常选自环糊精或其组合。其他增溶剂包括非离子表面活性剂，例如吐温，以及丙二醇。
环糊精可以选自α、β、γ环糊精及其衍生物。用于本发明的环糊精包括天然环糊精及其衍生物，包括烷基化和羟烷基化衍生物，以及支化环糊精，带有糖残基的衍生物受到特别关注。在此特别有用的是羟乙基、羟丙基(包括2-和3-羟丙基)和二羟丙基醚、它们相应的混合醚和进一步与甲基或乙基的混合醚，如α、β、γ-环糊精的甲基-羟乙基、乙基-羟乙基和乙基-羟丙基醚。此处使用的具体环糊精衍生物包括α-环糊精、羟乙基-α-环糊精、羟丙基-α-环糊精、二羟丙基-α-环糊精、甲基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、甲基-γ-环糊精、羟乙基-γ-环糊精、羟丙基-γ-环糊精和二羟丙基-γ-环糊精。
优选地，环糊精包含多于一种的环糊精。更优选地，环糊精包含β-环糊精和羟丙基-β-环糊精。
第二组合物可包含纤维素和碱金属羧烷基纤维素的组合。
为免生疑问，本文所用术语“NSAID”是指游离酸形式的非甾体抗炎药。
本发明的组合物都是水基组合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指的是：碱金属盐(即元素周期表第I族的那些元素)，尤其是钠或钾；碱土金属盐(即元素周期表第II族的那些元素)，尤其是钙或镁；其他金属盐，例如铝盐；氨基酸盐，例如赖氨酸盐或精氨酸盐；或者胺盐，例如三聚氰胺盐。
如本文所用，术语“触变”用于描述一种或多种试剂，例如某些凝胶或粘性液体，其在受到如简单摇动等振动力时会变稀，然后在静置时再次变稠。当长链分子趋于使其沿流动方向取向时，观察到触变行为；随着施加力的增加，流动阻力减小。然而，当去除高剪切应力时，溶液会迅速恢复到原来的粘稠状态。
根据本发明的可喷雾组合物是能够以细液滴喷雾形式施用于咽喉/咽部区域的粘膜表面的组合物。
术语“增溶剂”、“增溶试剂”和“加溶剂”具有相同的含义。
如本文所用，诸如“优选地”、“更优选地”、“最优选地”、“通常”、“更通常”和“最通常”等术语表示本发明的组合物的优选特征。
如本文所用，“约”是指在给定值或数字的+/-10％的范围内。
粘度测量在室温(25℃)下使用Discovery系列混合流变仪进行，该流变仪装有40毫米的交叉影线板测量系统，分析期间间隙设置为300μm。使用溶剂捕集盖来最大限度地减少样品在暴露边缘的干燥。在室温(25℃)下经过30秒的平衡时间后，将样品暴露于10s-1至15000s-1的剪切速率上升扫描，对数缩放，每十倍剪切速率8个点，在每个速率下施加30秒的剪切，在每个步骤的最后5秒内计算粘度。
屈服点是指产品开始流动且其粘度下降时的应力点。屈服点使用安装有40毫米交叉影线板测量系统的Discovery系列混合流变仪测量，分析期间间隙设置为300μm。使用溶剂捕集盖来最大限度地减少样品在暴露边缘的干燥。在室温(25℃)下经过60秒平衡时间后，对样品施加0.1Pa至100Pa的剪切应力扫描，对数间隔，每十倍剪切应力8个点。
采用稳态传感以确保在记录之前，单个粘度读数已达到可接受的弹性或触变平衡程度。在测试的每一步，每10秒监测一次粘度。仅当3次连续测量彼此在5％以内时才记录粘度。设置60秒的超时时间：如果在该时间之后未达到平衡粘度，则无论平衡程度如何，都记录该时刻的粘度。
使用平行板使用Kinexus流变仪进行流变学实验以测定组合物的初始粘度的恢复。测量在室温(25℃)下进行。进行了三步剪切试验。在三步剪切试验中，样品在0.1s-1的低剪切速率下暴露60秒，然后是100s-1的高剪切速率，最后在0.1s-1的低剪切速率下暴露10分钟。
现在将参照以下实施例和附图更详细地描述本发明，其中：
图1说明了当模型为45°时本发明的示例组合物、锭剂和对照组合物的保留曲线。
图2说明了当模型为30°时本发明的示例组合物、锭剂和对照组合物的保留曲线。
图3显示了根据每种组合物的保留曲线计算得出的曲线下的相应面积。
图4说明了剪切速率对本发明的组合物和去离子水的示例性实施方式的粘度的影响。
图5说明了在低剪切速率下测量时本发明的组合物的相对粘膜粘附特性。
Figure BDA0003233087370000351
制备方法
如实施例1或实施例2中所述的组合物可以以下述方式制备。制备氢氧化钠水溶液。另外，还制备了氟比洛芬、磷酸氢二钠、羟丙基-β-环糊精、β-环糊精、柠檬酸、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的水性混合物。在冷却下将氢氧化钠水溶液加入到含氟比洛芬的水性混合物中以形成预混溶液。在单独的容器中，将微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的组合加入水中。在加入预混溶液之前将该混合物均化，同时保持对均化混合物的搅拌。所得产物现在可以分配到合适的储存容器中。
在实施例3和实施例4中，将黄原胶加入到微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的水性组合中。
本发明的组合物的实施方式的保留曲线使用测量粘膜组织上的粘附的装置来检查。该模型包括一个斜面，在该斜面上施加有纤维素膜。该纤维素膜在含粘蛋白的水性混合物中水合，用于模拟咽喉表面。将本发明的触变组合物的样品施加到膜上。然后用人工唾液连续洗涤膜30分钟。定期收集样品。测试每个洗脱的样品以确定有多少组合物保留在斜面上。
图1说明了当角度为45°时的组合物在模型斜面上的保留情况。选择这个角度是为了模拟清醒时将组合物施加到个体。结果如表1所示。
表1——清醒模型
Figure BDA0003233087370000361
图2说明了当角度为30°时的组合物在模型斜面上的保留情况。选择这个角度是为了模拟睡眠时将组合物施加到个体。结果如表2所示。
表2——睡眠模型
Figure BDA0003233087370000362
从图1和图2中可以看出，与锭剂相比，这些组合物在模型斜面上保留显著更长的时间。因此，从图3所示的“曲线下面积”图可以看出，组合物中的氟比洛芬能够在咽喉表面上提供更长的局部效果。
使用该模型获得的结果表明，尽管受到重力作用，但组合物因其高粘度仍保留在粘膜组织上，这是由于其高分子量导致的其在静止时的凝胶状性质，并且还归因于组合物和粘膜表面之间的氢键和离子吸引力。
此外，对本发明的组合物进行了粘膜粘附研究。粘蛋白溶液用于复制/模拟咽喉/咽部区域的粘膜表面。如下制备样品：
使用去离子水和猪胃粘蛋白(II)制备粘蛋白溶液。将溶液制成10％的浓度，使用0.5M NaOH溶液将pH调节至6.2，然后在使用前用去离子水稀释至最终浓度为6％。将3g制备的粘蛋白溶液与等重量的待测样品混合，得到3％(w/w)的最终粘蛋白浓度。对于对照样品，使用去离子水将粘蛋白溶液和被研究样品稀释至其初始浓度的50％(w/w)。所有样品均一式两份制备，并在进行任何分析之前在5℃下平衡过夜。
粘膜粘附研究测试在研究流变仪(DHR2，TA Instruments)上进行，该流变仪配备有60mm铝板测量系统，分析期间间隙设置为200μm。使用溶剂捕集盖来最大限度地减少样品在暴露边缘的干燥。
进行粘膜粘附研究以鉴定表明在本发明的组合物和粘蛋白溶液之间产生的协同相互作用的流变学变化。通过测量低和高剪切速率下的粘度来识别和量化这些变化。
对示例组合物进行单独分析和与制备的粘蛋白溶液混合时的分析。量化零剪切粘度(ηo)是示例组合物的理想目标；据信，该零剪切粘度提供了产品原位行为的合适指标。将这个输入到以下两个方程中以给出“流变协同参数”Δηo和Δηo/ηo。
Δηo＝ηo(混合)-(ηo(样品)+ηo(粘蛋白))
Δηo/ηo+1，其中ηo＝ηo(样品)+ηo(粘蛋白)
Δηo是与粘蛋白混合的组合物的实际粘度值与理论值之差；理论值定义为单独分析时样品和粘蛋白的ηo值之和。Δηo/ηo+1描述了相对流变协同作用，这表示相对于单独的样品和粘蛋白的ηo的相对增加。
大于1的值表示与粘蛋白存在某种相互作用；例如，值为2将意味着与粘蛋白混合的样品的测量粘度是预期的两倍。
测试的组合物的结果示于表3中。
表3
Figure BDA0003233087370000371
图5说明了在低剪切速率下获得的结果。
该组合物含有多种能够形成氢键的官能团。这些基团的存在促进了与咽喉粘膜表面的强相互作用，从而使组合物更长时间地保留在咽喉粘膜组织上。此外，由于凝胶基质因其结构而不易被唾液洗掉，因此组合物与粘膜表面之间的吸引力有更多时间形成。这增加了活性成分与咽喉的接触时间，增强了局部作用和功效。
从图4可以看出，当向本发明的组合物施加剪切力或应力时，粘度降低。较高速率的剪切力/应力导致组合物具有较低的粘度。在去除剪切力/应力后，组合物的粘度恢复到其初始粘度，证实组合物表现出剪切稀化或触变行为。
本发明的优点在于，提供了下述组合物，该组合物具有足够的粘度使其在咽喉表面保留足够长的时间，从而使其中包含的活性成分表现出局部作用，但在施加剪切力时，可将其转化为可喷雾的组合物，该组合物可以高度准确地施用于咽喉表面的炎症/感染区域。
在不脱离本文描述的本发明的范围的情况下可以进行本发明的进一步修改。

Claims (155)

1.一种包含药物活性成分、增溶剂和触变剂的组合物。
2.如权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物为溶液形式。
3.如权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中，所述组合物为可喷雾组合物的形式。
4.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述药物活性成分选自NSAID或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求4所述的组合物，其中，所述NSAID选自由氟比洛芬、酮洛芬或双氯芬酸组成的组。
6.如权利要求4或权利要求5所述的组合物，其中，所述NSAID是氟比洛芬。
7.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述组合物包含所述组合物的至多约5重量％的NSAID。
8.如权利要求7所述的组合物，其中，所述NSAID的量为所述组合物的1重量％至所述组合物的2重量％。
9.如权利要求4-8中任一项所述的组合物，其中，所述组合物包含10-25mg/ml的NSAID。
10.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，在撤去剪切力之后，所述组合物具有非常快的粘度恢复速率。
11.如权利要求10所述的组合物，其中，在撤去剪切力后的30秒内，所述组合物的粘度恢复到其初始粘度。
12.如权利要求11所述的组合物，其中，在撤去剪切力后的15秒内，所述组合物的粘度恢复到其初始粘度。
13.如权利要求11或权利要求12所述的组合物，其中，在撤去剪切力后的10秒内，所述组合物的粘度恢复到其初始粘度。
14.如权利要求11-13中任一项所述的组合物，其中，在撤去剪切力后的5秒内，所述组合物的粘度恢复到其初始粘度。
15.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述触变剂选自一种或多种纤维素和一种或多种碱金属羧烷基纤维素的组合。
16.如权利要求15所述的组合物，其中，纤维素和碱金属羧烷基纤维素的组合是微晶纤维素和羧甲基纤维素钠。
17.如权利要求15或权利要求16所述的组合物，其中，所述组合物含有约1.5重量％至约5重量％的纤维素和碱金属羧烷基纤维素的组合。
18.如权利要求17所述的组合物，其中，所述纤维素和碱金属羧烷基纤维素的组合的量为约2.0重量％至约3.0重量％。
19.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述增溶剂以3-10重量％的量存在于所述组合物中。
20.如权利要求19所述的组合物，其中，所述增溶剂以6重量％的量存在。
21.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述增溶剂选自一种或多种环糊精。
22.如权利要求21所述的组合物，其中，所述一种或多种环糊精选自α、β、γ环糊精及其衍生物。
23.如权利要求21或权利要求22所述的组合物，其中，所述一种或多种环糊精选自天然环糊精及其衍生物，包括烷基化和羟烷基化衍生物，以及支化环糊精，带有糖残基的衍生物受到特别关注。
24.如权利要求21-23中任一项所述的组合物，其中，所述一种或多种环糊精选自羟乙基、羟丙基(包括2-和3-羟丙基)和二羟丙基醚、它们相应的混合醚和进一步与甲基或乙基的混合醚，如α、β、γ-环糊精的甲基-羟乙基、乙基-羟乙基和乙基-羟丙基醚。
25.如权利要求21-24中任一项所述的组合物，其中，此处使用的一种或多种环糊精衍生物包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、甲基-α-环糊精、羟乙基-α-环糊精、羟丙基-α-环糊精、二羟丙基-α-环糊精、甲基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、甲基-γ-环糊精、羟乙基-γ-环糊精、羟丙基-γ-环糊精和二羟丙基-γ-环糊精。
26.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述组合物包含一种或多种稳定剂。
27.如权利要求26所述的组合物，其中，所述一种或多种稳定剂选自乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和黄原胶。
28.如权利要求26或权利要求27所述的组合物，其中，所述稳定剂是黄原胶。
29.如权利要求26-28中任一项所述的组合物，其中，所述一种或多种稳定剂以0.05-5重量％的量存在。
30.如权利要求26-29中任一项所述的组合物，其中，所述一种或多种稳定剂的量为0.1-1重量％。
31.如权利要求26-30中任一项所述的组合物，其中，所述稳定剂的量为0.15-0.5重量％。
32.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述组合物的pH为6.0-8.0。
33.如权利要求32所述的组合物，其中，所述pH为约7.4。
34.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述组合物还包含一种或多种缓冲剂。
35.如权利要求34所述的组合物，其中，所述一种或多种缓冲剂选自柠檬酸、磷酸氢二钠、磷酸氢钠及其组合。
36.如权利要求34或权利要求35所述的组合物，其中，所述一种或多种缓冲剂包括柠檬酸和磷酸氢二钠。
37.如权利要求34-36中任一项所述的组合物，其中，所述组合物包含柠檬酸和磷酸氢二钠的组合。
38.如权利要求34-37中任一项所述的组合物，其中，所述组合物包含0.1-5重量％的柠檬酸和1-10重量％的磷酸氢二钠。
39.如权利要求38所述的组合物，其中，所述组合物包含0.1-0.5重量％的柠檬酸和1-5重量％的磷酸氢二钠。
40.如权利要求1-39中任一项所述的组合物，其中，所述组合物包含：
(a)1-5％的NSAID；
(b)0.1-15％的触变剂；和
(c)0.1-15％的一种或多种增溶剂。
41.如权利要求40所述的组合物，其中，所述组合物包含：
(a)1-5％的NSAID；
(b)0.1-15％的纤维素和碱金属羧烷基纤维素的组合；和
(c)0.1-15％的一种或多种环糊精。
42.如权利要求40或权利要求41所述的组合物，其中，所述组合物包含：
(a)1-5％的NSAID；
(b)1-5％的纤维素和碱金属羧烷基纤维素的组合；
(c)1-15％的一种或多种环糊精；
(d)0.1-10％的一种或多种pH调节剂；和
(e)0.1-15％的一种或多种缓冲剂。
43.如权利要求40-42中任一项所述的组合物，其中，所述组合物包含：
(a)1-5％的NSAID；
(b)1-5％的纤维素和碱金属羧烷基纤维素的组合；
(c)1-15％的一种或多种环糊精；
(d)0.1-10％的一种或多种pH调节剂；
(e)0.1-15％的一种或多种缓冲剂；和
(f)0.05-5％的一种或多种稳定剂。
44.如权利要求40所述的组合物，其中，所述组合物包含：
(a)1-2％的氟比洛芬；
(b)2-4％的纤维素和碱金属羧烷基纤维素的组合；和
(c)5-7％的一种或多种环糊精。
45.如权利要求44所述的组合物，其中，所述组合物包含：
(a)1-2％的氟比洛芬；
(b)2-4％的纤维素和碱金属羧烷基纤维素的组合；
(c)5-7％的一种或多种环糊精；
(d)0.1-0.5％的一种或多种pH调节剂；和
(e)2-4％的一种或多种缓冲剂。
46.如权利要求44或权利要求45所述的组合物，其中，所述组合物包含：
(a)1-2％的氟比洛芬；
(b)2-4％的纤维素和碱金属羧烷基纤维素的组合；
(c)5-7％的一种或多种环糊精；
(d)0.1-5％的一种或多种pH调节剂；
(e)2-4％的一种或多种缓冲剂；和
(f)0.1-3％的一种或多种稳定剂。
47.如权利要求43所述的组合物，其中，所述组合物基本上由以下成分组成：
(a)1-5％的氟比洛芬；
(b)1-5％的纤维素和碱金属羧烷基纤维素的组合；
(c)1-15％的一种或多种环糊精；
(d)0.1-10％的一种或多种pH调节剂；和
(e)0.1-15％的一种或多种缓冲剂。
48.如权利要求43所述的组合物，其中，所述组合物基本上由以下成分组成：
(a)1-5％的氟比洛芬；
(b)1-5％的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的组合；
(c)1-15％的β-环糊精和羟丙基-β-环糊精的组合；
(d)0.1-5％的氢氧化钠；
(e)1-10％的磷酸氢二钠；和
(f)0.1-5％的柠檬酸一水合物。
49.如权利要求45所述的组合物，其中，所述组合物基本上由以下成分组成：
(a)1-2％的氟比洛芬；
(b)2-4％的纤维素和碱金属羧烷基纤维素的组合；
(c)5-7％的一种或多种环糊精；
(d)0.1-0.5％的一种或多种pH调节剂；和
(e)2-4％的一种或多种缓冲剂。
50.如权利要求46所述的组合物，其中，所述组合物基本上由以下成分组成：
(a)1-2％的氟比洛芬；
(b)2-4％的纤维素和碱金属羧烷基纤维素的组合；
(c)5-7％的一种或多种环糊精；
(d)0.1-5％的一种或多种pH调节剂；
(e)2-4％的一种或多种缓冲剂；和
(f)0.1-0.3％的一种或多种稳定剂。
51.如权利要求45所述的组合物，其中，所述组合物基本上由以下成分组成：
(a)1-2％的氟比洛芬；
(b)2-4％的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的组合；
(c)5-7％的β-环糊精和羟丙基-β-环糊精的组合；
(d)0.1-5％的氢氧化钠；
(e)1-10％的磷酸氢二钠；和
(f)0.1-5％的柠檬酸一水合物。
52.如权利要求45所述的组合物，其中，所述组合物基本上由以下成分组成：
(a)1-2％的氟比洛芬；
(b)2-4％的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的组合；
(c)5-7％的β-环糊精和羟丙基-β-环糊精的组合；
(d)0.1-5％的氢氧化钠；
(e)1-10％的磷酸氢二钠；
(f)0.1-5％的柠檬酸一水合物；和
(g)0.1-0.3％的黄原胶。
53.一种包含活性药物成分的触变组合物，其低剪切粘度为30-80帕斯卡秒(Pa.s)，高剪切粘度为0.01-5帕斯卡秒(Pa.s)。
54.如权利要求53所述的组合物，其中，所述组合物的低剪切粘度为40帕斯卡秒(Pa.s)至70帕斯卡秒(Pa.s)。
55.如权利要求53或54所述的组合物，其中，所述组合物的低剪切粘度为45帕斯卡秒(Pa.s)至65帕斯卡秒(Pa.s)。
56.如权利要求53-55中任一项所述的组合物，其中，所述组合物的低剪切粘度为50帕斯卡秒(Pa.s)至60帕斯卡秒(Pa.s)。
57.如权利要求53-56中任一项所述的组合物，其中，所述组合物的高剪切粘度为0.05帕斯卡秒(Pa.s)至2.5帕斯卡秒(Pa.s)。
58.如权利要求53-57中任一项所述的组合物，其中，所述组合物的高剪切粘度为0.075帕斯卡秒(Pa.s)至1.5帕斯卡秒(Pa.s)。
59.如权利要求53-58中任一项所述的组合物，其中，所述组合物的高剪切粘度为0.1帕斯卡秒(Pa.s)至1帕斯卡秒(Pa.s)。
60.如权利要求53-59中任一项所述的组合物，其中，所述组合物的高剪切粘度为0.1帕斯卡秒(Pa.s)至1帕斯卡秒(Pa.s)，低剪切粘度为50帕斯卡秒(Pa.s)至60帕斯卡秒(Pa.s)。
61.如权利要求53-60中任一项所述的组合物，其中，所述NSAID选自由氟比洛芬、酮洛芬或双氯芬酸组成的组。
62.如权利要求61所述的组合物，其中，所述NSAID是氟比洛芬。
63.如权利要求53-62中任一项所述的组合物，其中，所述组合物包含所述组合物的至多约5重量％的NSAID。
64.如权利要求63所述的组合物，其中，所述NSAID的量为所述组合物的0.5重量％至所述组合物的3重量％。
65.如权利要求63或权利要求64所述的组合物，其中，所述NSAID的量为所述组合物的1重量％至所述组合物的2重量％。
66.如权利要求53-65中任一项所述的组合物，其中，所述组合物包含10-25mg/ml的NSAID。
67.如权利要求66所述的组合物，其中，所述组合物包含15-18mg/ml的NSAID。
68.如权利要求66或权利要求67所述的组合物，其中，所述组合物包含16-17mg/ml的NSAID。
69.如权利要求53-68中任一项所述的组合物，其中，在撤去剪切力之后，所述组合物具有非常快的粘度恢复速率。
70.如权利要求69所述的组合物，其中，在撤去剪切力后的30秒内，所述组合物的粘度恢复到其初始粘度。
71.如权利要求69或权利要求70所述的组合物，其中，在撤去剪切力后的15秒内，所述组合物的粘度恢复到其初始粘度。
72.如权利要求69-71中任一项所述的组合物，其中，在撤去剪切力后的10秒内，所述组合物的粘度恢复到其初始粘度。
73.如权利要求69-72中任一项所述的组合物，其中，在撤去剪切力后的5秒内，所述组合物的粘度恢复到其初始粘度。
74.如权利要求53-73中任一项所述的组合物，其中，所述触变剂选自一种或多种纤维素和一种或多种碱金属羧烷基纤维素的组合。
75.如权利要求74所述的组合物，其中，纤维素和碱金属羧烷基纤维素的组合是微晶纤维素和羧甲基纤维素钠。
76.如权利要求74或权利要求75所述的组合物，其中，微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的组合包含85-95重量％的微晶纤维素和5-15重量％的羧甲基纤维素钠。
77.如权利要求76所述的组合物，其中，微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的组合包含86-92重量％的微晶纤维素和8-14重量％的羧甲基纤维素钠。
78.如权利要求74-77中任一项所述的组合物，其中，所述组合物含有至少约1.5重量％且至多约10重量％的纤维素/羧烷基纤维素组合。
79.如权利要求78所述的组合物，其中，所述组合物含有约1.5重量％至约5重量％的纤维素/羧烷基纤维素组合。
80.如权利要求78或权利要求79所述的组合物，其中，所述纤维素/羧烷基纤维素组合的量为约2.0重量％至约3.0重量％。
81.如权利要求78-80中任一项所述的组合物，其中，所述组合物含有约2.2重量％至约2.8重量％的纤维素/羧烷基纤维素组合。
82.如权利要求53-81中任一项所述的组合物，其中，所述增溶剂以3-10重量％的量存在于所述组合物中。
83.如权利要求82所述的组合物，其中，所述增溶剂的量为5-7重量％。
84.如权利要求82或83所述的组合物，其中，所述增溶剂选自环糊精或其组合。
85.如权利要求82-84中任一项所述的组合物，其中，所述环糊精或其组合选自α、β、γ环糊精及其衍生物。
86.如权利要求82-85中任一项所述的组合物，其中，环糊精或其组合包括天然环糊精及其衍生物，包括烷基化和羟烷基化衍生物，以及支化环糊精，带有糖残基的衍生物受到特别关注；在此特别有用的是羟乙基、羟丙基(包括2-和3-羟丙基)和二羟丙基醚、它们相应的混合醚和进一步与甲基或乙基的混合醚，如α、β、γ-环糊精的甲基-羟乙基、乙基-羟乙基和乙基-羟丙基醚。
87.如权利要求82-86中任一项所述的组合物，其中，环糊精或其组合包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、甲基-α-环糊精、羟乙基-α-环糊精、羟丙基-α-环糊精、二羟丙基-α-环糊精、甲基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、甲基-γ-环糊精、羟乙基-γ-环糊精、羟丙基-γ-环糊精和二羟丙基-γ-环糊精。
88.如权利要求82-87中任一项所述的组合物，其中，所述环糊精或其组合包含多于一种环糊精。
89.如权利要求82-88中任一项所述的组合物，其中，所述环糊精或其组合包含2种环糊精。
90.如权利要求53-89中任一项所述的组合物，其中，所述组合物的pH为6.0-8.0。
91.如权利要求90所述的组合物，其中，所述组合物的pH为7.0-7.6。
92.如权利要求90或权利要求91所述的组合物，其中，所述组合物的pH为约7.4。
93.如权利要求53-92中任一项所述的组合物，其中，所述组合物包含一种或多种缓冲剂。
94.如权利要求93所述的组合物，其中，所述一种或多种缓冲剂被选择为确保所述组合物的pH为约6.0至8.0。
95.如权利要求94所述的组合物，其中，所述一种或多种缓冲剂被选择为确保所述组合物的pH为约7.0至7.6。
96.如权利要求93-95中任一项所述的组合物，其中，所述一种或多种缓冲剂被选择为确保所述组合物的pH为约7.4。
97.如权利要求93-96中任一项所述的组合物，其中，所述一种或多种缓冲剂选自柠檬酸、磷酸氢二钠、磷酸氢钠及其组合。
98.如权利要求97所述的组合物，其中，所述一种或多种缓冲剂包括柠檬酸和磷酸氢二钠。
99.如权利要求97或权利要求98所述的组合物，其中，所述组合物包含0.1-5重量％的柠檬酸和1-10重量％的磷酸氢二钠。
100.如权利要求99所述的组合物，其中，所述组合物包含0.1-0.5重量％的柠檬酸和1-5重量％的磷酸氢二钠。
101.如权利要求53-100中任一项所述的组合物，其中，所述组合物为溶液形式，所述溶液包含1-5重量％的氟比洛芬或其药学上可接受的盐，5-7重量％的选自环糊精或其组合的增溶剂，1.5-5％重量的选自一种或多种纤维素和一种或多种碱金属羧烷基纤维素的组合的触变剂，0.1-1重量％的选自乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和黄原胶的一种或多种稳定剂，1-5重量％的选自柠檬酸、磷酸氢二钠、磷酸氢钠及其组合的一种或多种缓冲剂，0.1-1重量％的一种或多种pH调节剂，其中，所述组合物的低剪切粘度为30-80帕斯卡秒(Pa.s)，高剪切粘度为0.01-5帕斯卡秒(Pa.s)。
102.如权利要求101所述的组合物，其中，氟比洛芬的量为所述组合物的1-2重量％，触变剂的量为所述组合物的2-3重量％，稳定剂的量为所述组合物的0.1-1重量％，缓冲剂的量为所述组合物的2-4重量％，pH调节剂的量为所述组合物的0.2-0.5重量％，所述组合物的高剪切粘度为0.1帕斯卡秒(Pa.s)至1帕斯卡秒(Pa.s)，低剪切粘度为50帕斯卡秒(Pa.s)至60帕斯卡秒(Pa.s)。
103.如权利要求53-102中任一项所述的组合物，其中，所述组合物为溶液形式，所述溶液基本上由以下成分组成：1-5重量％的氟比洛芬或其药学上可接受的盐，5-7重量％的选自环糊精或其组合的增溶剂，1.5-7％重量的选自一种或多种纤维素和一种或多种碱金属羧烷基纤维素的组合的触变剂，0.1-1重量％的选自乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和黄原胶的一种或多种稳定剂，1-5重量％的选自柠檬酸、磷酸氢二钠、磷酸氢钠及其组合的一种或多种缓冲剂，0.1-1重量％的一种或多种pH调节剂，其中，所述组合物的低剪切粘度为30-80帕斯卡秒(Pa.s)，高剪切粘度为0.01-5帕斯卡秒(Pa.s)。
104.如权利要求53-102中任一项所述的组合物，其中，所述触变组合物为溶液形式，所述溶液基本上由以下成分组成：1-2重量％的氟比洛芬或其药学上可接受的盐，5-7重量％的选自环糊精或其组合的增溶剂，2-4％重量的选自一种或多种纤维素和一种或多种碱金属羧烷基纤维素的组合的触变剂，0.1-0.5重量％的选自乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和黄原胶的一种或多种稳定剂，2-4重量％的选自柠檬酸、磷酸氢二钠、磷酸氢钠及其组合的一种或多种缓冲剂，0.1-1重量％的一种或多种pH调节剂，其中，所述组合物的低剪切粘度为50-60帕斯卡秒(Pa.s)，高剪切粘度为0.1-1帕斯卡秒(Pa.s)。
105.一种包含NSAID或其药学上可接受的盐的触变组合物，其中，所述组合物的屈服点为1-30Pa。
106.如权利要求105所述的组合物，其中，所述屈服点为10-16Pa。
107.如权利要求105或权利要求106所述的组合物，其中，所述NSAID选自由氟比洛芬、酮洛芬或双氯芬酸组成的组。
108.如权利要求107所述的组合物，其中，所述NSAID是氟比洛芬。
109.如权利要求105-107中任一项所述的组合物，其中，所述组合物包含所述组合物的至多约5重量％的NSAID。
110.如权利要求109所述的组合物，其中，所述NSAID的量为所述组合物的0.5重量％至所述组合物的3重量％。
111.如权利要求109或权利要求110所述的组合物，其中，所述NSAID的量为所述组合物的1重量％至所述组合物的2重量％。
112.如权利要求105-111中任一项所述的组合物，其中，所述组合物包含10-25mg/ml的NSAID。
113.如权利要求112所述的组合物，其中，所述组合物包含15-18mg/ml的NSAID。
114.如权利要求112或权利要求113所述的组合物，其中，所述组合物包含16-17mg/ml的NSAID。
115.如权利要求105-114中任一项所述的组合物，其中，在撤去剪切力之后，所述组合物具有非常快的粘度恢复速率。
116.如权利要求115所述的组合物，其中，在撤去剪切力后的30秒内，所述组合物的粘度恢复到其初始粘度。
117.如权利要求115所述的组合物，其中，在撤去剪切力后的15秒内，所述组合物的粘度恢复到其初始粘度。
118.如权利要求116或权利要求117所述的组合物，其中，在撤去剪切力后的10秒内，所述组合物的粘度恢复到其初始粘度。
119.如权利要求115-118中任一项所述的组合物，其中，在撤去剪切力后的5秒内，所述组合物的粘度恢复到其初始粘度。
120.如权利要求105-119中任一项所述的组合物，其中，所述触变剂选自一种或多种纤维素和一种或多种碱金属羧烷基纤维素的组合、非离子表面活性剂、丙二醇和黄原胶。
121.如权利要求120所述的组合物，其中，纤维素和碱金属羧烷基纤维素的组合是微晶纤维素和羧甲基纤维素钠。
122.如权利要求121所述的组合物，其中，微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的组合包含85-95重量％的微晶纤维素和5-15重量％的羧甲基纤维素钠。
123.如权利要求122所述的组合物，其中，微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的组合包含86-92重量％的微晶纤维素和8-14重量％的羧甲基纤维素钠。
124.如权利要求120-123中任一项所述的组合物，其中，所述组合物含有至少约1.5重量％且至多约10重量％的纤维素/羧烷基纤维素组合。
125.如权利要求124所述的组合物，其中，所述组合物含有约1.5重量％至约5重量％的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的组合。
126.如权利要求124或权利要求125所述的组合物，其中，所述组合物含有约2.0重量％至约3.0重量％的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的组合。
127.如权利要求124-126中任一项所述的组合物，其中，所述组合物含有约2.2重量％至约2.8重量％的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的组合。
128.如权利要求125或126所述的组合物，其中，当所述组合物包含1.5至2.4重量％的纤维素和碱金属羧烷基纤维素的组合时，屈服点为2-8。
129.如权利要求124-127中任一项所述的组合物，其中，当所述组合物包含2.4至3.0重量％的纤维素和碱金属羧烷基纤维素的组合时，屈服点为10-16。
130.如权利要求105-129中任一项所述的组合物，其中，所述增溶剂以3-10重量％的量存在于所述组合物中。
131.如权利要求130所述的组合物，其中，所述增溶剂以5-7重量％的量存在。
132.如权利要求105-131中任一项所述的组合物，其中，所述增溶剂选自环糊精或其组合。
133.如权利要求134所述的组合物，其中，所述环糊精或其组合选自α、β、γ环糊精及其衍生物。
134.如权利要求132或133所述的组合物，其中，所述环糊精或其组合包括天然环糊精及其衍生物，包括烷基化和羟烷基化衍生物，以及支化环糊精，带有糖残基的衍生物受到特别关注；在此特别有用的是羟乙基、羟丙基(包括2-和3-羟丙基)和二羟丙基醚、它们相应的混合醚和进一步与甲基或乙基的混合醚，如α、β、γ-环糊精的甲基-羟乙基、乙基-羟乙基和乙基-羟丙基醚。
135.如权利要求132-134中任一项所述的组合物，其中，所述环糊精或其组合包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、甲基-α-环糊精、羟乙基-α-环糊精、羟丙基-α-环糊精、二羟丙基-α-环糊精、甲基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、甲基-γ-环糊精、羟乙基-γ-环糊精、羟丙基-γ-环糊精和二羟丙基-γ-环糊精。
136.如权利要求132-135中任一项所述的组合物，其中，所述环糊精或其组合包含多于一种环糊精。
137.如权利要求136所述的组合物，其中，所述环糊精或其组合包含2种环糊精。
138.如权利要求105-137中任一项所述的组合物，其中，所述组合物的pH为6.0-8.0。
139.如权利要求138所述的组合物，其中，所述pH为7.0-7.6。
140.如权利要求138或139所述的组合物，其中，所述pH为约7.4。
141.如权利要求107-142中任一项所述的组合物，其中，所述组合物还包含一种或多种缓冲剂。
142.如权利要求141所述的组合物，其中，所述一种或多种缓冲剂被选择为确保所述组合物的pH为约6.0至8.0。
143.如权利要求141或142所述的组合物，其中，所述一种或多种缓冲剂被选择为确保所述组合物的pH为约7.0至7.6。
144.如权利要求141-144中任一项所述的组合物，其中，所述一种或多种缓冲剂被选择为确保所述组合物的pH为约7.4。
145.如权利要求144-146中任一项所述的组合物，其中，所述一种或多种缓冲剂选自柠檬酸、磷酸氢二钠、磷酸氢钠及其组合。
146.如权利要求145所述的组合物，其中，所述一种或多种缓冲剂包括柠檬酸和磷酸氢二钠。
147.如权利要求146所述的组合物，其中，所述组合物包含0.1-5重量％的柠檬酸和1-10重量％的磷酸氢二钠。
148.如权利要求146或权利要求147所述的组合物，其中，所述组合物包含0.1-0.5重量％的柠檬酸和1-5重量％的磷酸氢二钠。
149.如权利要求105-148中任一项所述的组合物，其中，所述组合物为溶液形式，所述溶液包含1-5重量％的氟比洛芬或其药学上可接受的盐，5-7重量％的选自环糊精或其组合的增溶剂，1.5-5％重量的选自一种或多种纤维素和一种或多种碱金属羧烷基纤维素的组合的触变剂，0.1-1重量％的选自乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和黄原胶的一种或多种稳定剂，和1-5重量％的选自柠檬酸、磷酸氢二钠、磷酸氢钠及其组合的一种或多种缓冲剂，其中，所述组合物的屈服点为1-30Pa。
150.如权利要求149所述的组合物，其中，氟比洛芬的量为所述组合物的1-2重量％，触变剂的量为所述组合物的2.5-3重量％，稳定剂的量为所述组合物的0.1-1重量％，缓冲剂的量为所述组合物的2-4重量％，所述组合物的屈服点为10-16Pa。
151.如权利要求149所述的组合物，其中，所述组合物为溶液形式，所述溶液基本上由以下成分组成：1-5重量％的氟比洛芬或其药学上可接受的盐，5-7重量％的选自环糊精或其组合的增溶剂，1.5-5％重量的选自一种或多种纤维素和一种或多种碱金属羧烷基纤维素的组合的触变剂，0.1-1重量％的选自乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和黄原胶的一种或多种稳定剂，和1-5重量％的选自柠檬酸、磷酸氢二钠、磷酸氢钠及其组合的一种或多种缓冲剂，其中，所述组合物的屈服点为1-30Pa。
152.如权利要求150所述的组合物，其中，所述组合物为溶液形式，所述溶液基本上由以下成分组成：1-2重量％的氟比洛芬或其药学上可接受的盐，5-7重量％的选自环糊精或其组合的增溶剂，2.5-3％重量的选自一种或多种纤维素和一种或多种碱金属羧烷基纤维素的组合的触变剂，0.1-0.3重量％的选自乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和黄原胶的一种或多种稳定剂，和2-4重量％的选自柠檬酸、磷酸氢二钠、磷酸氢钠及其组合的一种或多种缓冲剂，其中，所述组合物的屈服点为10-16Pa。
153.前述权利要求中任一项所述的组合物用于治疗包括咽喉炎症和咽部刺激在内的咽喉痛的用途。
154.一种制造权利要求1-152中任一项所述的组合物的方法，其包括以下步骤：
(a)提供包含药物活性剂的第一液体组合物；
(b)提供包含触变剂的第二液体组合物；和
(c)将所述第一组合物与所述第二组合物混合。
155.如权利要求154所述的方法，其中，将所述第一组合物添加到所述第二组合物。
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