CN113549000A - 用于预防或治疗脂质代谢相关疾病的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生物医药领域，并且具体地涉及将能够结合LC3的结构与能够结合脂滴的结构通过共价连接连接在一起，从而形成的“LC3结合部分‑脂滴结合部分‑偶联物”，其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型、互变异构体、同位素化合物、代谢产物或前药，以及在制备用于预防或治疗脂质代谢相关疾病的药物中的用途。

Description

用于预防或治疗脂质代谢相关疾病的化合物
技术领域
本发明涉及生物医药领域，并且具体地涉及式(I)的化合物，其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型、互变异构体、同位素化合物、代谢产物或前药，以及在制备用于预防或治疗脂质代谢相关疾病的药物中的用途。
背景技术
脂滴(LD)(也称为脂质体)，其存在于所有细胞中，是细胞内中性脂质贮存的保守细胞器。不同组织中，中性脂质的组成可能不同，但主要是甘油三酯和固醇酯。脂滴是一种高度动态的细胞器，不仅储存中性脂质，而且参与各种生理过程以及各种病理过程，如代谢紊乱、免疫反应和病原体感染，其数量和水平与各种疾病有关，许多常见的代谢性疾病，如代谢综合征、肥胖等，常导致非脂肪组织内的脂滴异常积累。例如肝内脂滴异常堆积又称肝脂肪变性(steatosis)。新的证据表明，细胞内脂滴(LD)的沉积参与了脂质毒性并先于神经变性。
许多疾病是由特定的细胞或组织内脂滴的水平过高引起的，针对这样的疾病，常见的治疗策略为降低脂质或脂滴水平。目前一些用于控制脂质或脂滴水平的方法多处于基础研究阶段，且特异性较差，因此，一种可行的治疗策略是通过降低脂滴数目和大小的化合物(简称化合物)来控制脂质或脂滴水平。
因此，本领域亟需有效的化合物，其能够用于治疗或预防脂滴相关的疾病。
发明内容
在一方面，本发明提供式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型、互变异构体、同位素化合物、代谢产物或前药
LCM―L―TM (I)
其中：
LCM为LC3结合部分；
L为接头部分；
TM为脂滴结合部分。
LCM部分是对于LC3蛋白具有亲和力的部分，并且TM部分能够与脂滴非共价地相互作用的部分。
在另一方面，本发明提供本式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型、互变异构体、同位素化合物、代谢产物或前药，或者本发明的药物组合物在制备用于治疗脂质代谢相关疾病的药物中的应用。在一实施方案中，所述脂质代谢相关疾病选自MADD、肥胖、NAFLD、II型糖尿病、肝细胞癌、阿尔茨海默氏病和动脉粥样硬化。
在另一方面，本发明提供制备本发明的化合物的方法，包括：通过共价连接将能够结合LC3的结构与能够结合脂滴的结构连接在一起，从而形成“LC3结合部分-脂滴结合部分偶联物”(“偶联化合物”)。
在又一方面，本发明提供一种降低细胞内脂滴的方法，包括使包含LC3结合部分和脂滴结合部分的偶联化合物与含有脂滴的细胞或组织接触，其中所述脂滴为细胞在生理或病理条件下包含的，和/或为细胞被诱导产生的。
附图说明
在附图中，C1表示化合物1(Compound 1)，C2表示化合物2(Compound 2)，OA表示油酸钠。ORBB表示化合物C1(油红BB)，GW5074表示化合物A1，AN2表示化合物A5。
图1：野生型及Atg5敲除型MEF细胞以及SH-SY5Y细胞中诱导脂滴(绿色：脂滴；蓝色：细胞核)的代表性图。化合物浓度如图所示，处理时间24h，脂滴用
Figure BDA0002464226610000021
493/503染色，核用DAPI染色，Scale bar＝50μm。
图2：左图：化合物1降低野生型MEF细胞诱导脂滴(绿色：脂滴；蓝色：细胞核)的代表性图。化合物浓度如图所示，处理时间24h，脂滴用
Figure BDA0002464226610000022
493/503染色，核用DAPI染色，Scale bar＝50μm。右图：脂滴数目及大小变化统计如右图(每个浓度n＝8)。统计分析采用单向ANOVA分析及与DMSO组比较的Dunnett’s post-hoc分析。
图3：左图：化合物2降低野生型MEF细胞诱导脂滴(绿色：脂滴；蓝色：细胞核)的代表性图，化合物浓度如图所示，处理时间24h，脂滴用
Figure BDA0002464226610000024
493/503染色，核用DAPI染色，Scale bar＝50μm。右图：脂滴数目及大小变化统计如右图(每个浓度n＝9)。统计分析采用单向ANOVA分析及与DMSO组比较的Dunnett’s post-hoc分析。
图4：化合物1(图4A)和化合物2(图4B)降低SH-SY5Y细胞中脂滴(绿色：脂滴；蓝色：细胞核)的代表性图(左)与定量(右)。通过将培养液换成EBSS饥饿4h诱导自噬(EBSS)或5mMNH4Cl处理抑制自噬，分别显著地减少或轻微地增加脂滴。加入如图所示的化合物1或化合物2(浓度如图所示)后，化合物1或化合物2处理显著降低SH-SY5Y细胞的脂滴水平。化合物处理时间24h，脂滴用
Figure BDA0002464226610000023
493/503染色，核用DAPI染色，Scale bar＝50μm。右图：脂滴数目及大小变化统计如右图(每个浓度n＝9)。统计分析采用单向ANOVA分析及与DMSO组比较的Dunnett’s post-hoc分析。
图5：左图：化合物1和化合物2不降低自噬缺陷型MEF细胞中脂滴(绿色：脂滴；蓝色：细胞核)的代表性图。加入如图所示的化合物1或化合物2(浓度如图所示)后，化合物1或化合物2处理不改变自噬缺陷型MEF(Atg5-/-)细胞脂滴水平，化合物处理时间24h，脂滴用
Figure BDA0002464226610000031
493/503染色，核用DAPI染色，Scale bar＝50μm。右图：脂滴数目及大小变化统计如右图(每个浓度n＝6)。统计分析采用单向ANOVA分析及与DMSO组比较的Dunnett’s post-hoc分析。
图6左图：在自噬阻断剂NH4Cl(5mM)存在的情况下，化合物1和化合物2不降低SH-SY5Y细胞中脂滴(绿色：脂滴；蓝色：细胞核)的代表性图。加入如图所示的化合物1或化合物2(浓度如图所示)并同时加入NH4Cl(5mM)后，化合物1或化合物2处理不改变SH-SY5Y细胞脂滴水平，化合物处理时间24h，脂滴用
Figure BDA0002464226610000035
493/503染色，核用DAPI染色，Scale bar＝50μm。右图：脂滴数目及大小变化统计如右图(每个浓度n＝6)。统计分析采用单向ANOVA分析及与DMSO组比较的Dunnett’s post-hoc分析。
图7如图所示化合物在SH-SY5Y细胞(图7A)以及野生型MEF细胞(图7B)中对OA诱导的脂滴的作用(绿色：脂滴；蓝色：细胞核)的代表性图(左)及定量(右)。化合物浓度如图所示，处理时间24h，脂滴用
Figure BDA0002464226610000034
493/503染色，核用DAPI染色，Scale bar＝50μm。右图：脂滴数目及大小变化统计如右图(A图每个浓度n＝9，B图每个浓度n＝6)。统计分析采用单向ANOVA分析及与DMSO组比较的Dunnett’s post-hoc分析。未偶联的LC3结合化合物或脂滴探针不降低SH-SY5Y细胞或MEF细胞中脂滴数目核大小。
图8，mCherry所指示的自噬小体标记蛋白LC3B的聚集点(红色)显示自噬小体，
Figure BDA0002464226610000032
493/503的绿色信号指示脂滴，核用DAPI染色。脂滴的平均大小大于比自噬小体。红色与绿色重叠或紧贴在绿色周围的比例表明自噬小体与脂滴的共定位。统计如图(n＝9),分析采用单向ANOVA分析及与DMSO组比较的Dunnett’s post-hoc分析。
图9：化合物1或化合物2不影响自噬功能的水平。图9A，自噬小体数目LC3B指标没有变化,统计及如果图9A(n＝12)。图9B，自噬小体数目LC3B及自噬底物SQSTM1指标没有变化，LC3B-II指示自噬小体，统计及如果图9B，内参为Tubulin。右图：统计如图(n＝3)。统计分析采用单向ANOVA分析及与DMSO组比较的Dunnett’s post-hoc分析。
图10：左图：在无诱导的情况下，小鼠原代培养的白色脂肪细胞(WAC)中的脂滴(绿色：脂滴；蓝色：细胞核)的代表性图。化合物1和化合物2显著降低WAC的脂滴，5mM NH4Cl处理抑制自噬的情况下，脂滴略有增加，其它对照化合物对脂滴没有影响。化合物处理时间24h，脂滴用
Figure BDA0002464226610000033
493/503染色，核用DAPI染色，Scale bar＝50μm。右图：脂滴数目及大小变化统计如右图(n＝6)。统计分析采用单向ANOVA分析及与DMSO组比较的Dunnett’spost-hoc分析。
图11：在无诱导的情况下，人正常肝细胞系QSG7701中的内源性脂滴(绿色：脂滴；蓝色：细胞核)的代表性图(n＝6)。化合物1和化合物2显著降低WAC的脂滴，5mM NH4Cl处理抑制自噬的情况下，脂滴略有增加，其它对照化合物对脂滴没有影响。化合物处理时间24h，脂滴用
Figure BDA0002464226610000041
493/503染色，核用DAPI染色，Scale bar＝50μm。由于该肝细胞系内源性脂滴太少太小，无法准确统计，因此没有统计结果。
具体实施方式
除非另有定义，本文所用所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。若存在矛盾，则以本申请提供的定义为准。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。本文引用的所有专利、已经公开的专利申请和出版物均通过引用并入到本文中。
一般术语和定义
除非另有定义，本文所用所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。若存在矛盾，则以本申请提供的定义为准。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。本文引用的所有专利、已经公开的专利申请和出版物均通过引用并入到本文中。
术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。本领域技术人员应当理解，上述术语如“包括”涵盖“由…组成”的含义。
术语“一个(种)或多个(种)”或者类似的表述“至少一个(种)”可以表示例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个(种)或更多个(种)。
当公开了数值范围的下限和上限时，落入该范围中的任何数值和任何包括的范围都被具体公开。特别地，本文公开的值的每个取值范围应理解为表示涵盖于较宽范围中的每个数值和范围。
本文所用的表述m-n指m至n的范围以及由其中的各个点值组成的亚范围以及各个点值。例如，表述“C1-C8”或“C1-8”涵盖1-8个碳原子的范围，并应理解为还涵盖其中的任意亚范围以及每个点值，例如C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6、C1-C7等，以及C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8等。例如，表述“C3-C10”或“C3-10”也应当以类似的方式理解，例如可以涵盖包含于其中的任意亚范围和点值，例如C3-C9、C6-C9、C6-C8、C6-C7、C7-C10、C7-C9、C7-C8、C8-C9等以及C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10等。又例如，表述“三元至十元”应理解为涵盖其中的任意亚范围以及每个点值，例如三元至五元、三元至六元、三元至七元、三元至八元、四元至五元、四元至六元、四元至七元、四元至八元、五元至七元、五元至八元、六元至七元、六元至八元、九元至十元，等，以及三、四、五、六、七、八、九、十元，等。本文中其他类似的表述也应当以类似的方式理解。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。
术语“取代”和“取代的”指所指定的原子上的一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)氢被从所指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。当描述某取代基不存在时，应当理解该取代基可以为一个或多个氢原子，前提是所述结构能使化合物达到稳定的状态。
当描述基团中的每个碳原子可以任选地被杂原子代替时，条件是未超过基团中的所有原子在当前情况下的正常原子价，并且形成稳定的化合物。
如果取代基被描述为“任选地…被取代”，则取代基可以是未被取代的，或者可以是被取代的。如果某个原子或基团被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则该原子或基团上的一个或多个氢可被独立地选择的、任选的取代基替代。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被替代。
除非指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。当取代基的键显示为穿过环中连接两个原子的键时，则这样的取代基可键连至该可取代的环中的任一成环原子。
当任何变量(例如R)，以及带有标记的变量(例如RX1、RX2、RX3、R2、R7、R8、Ra1、Rb1、Rc1、Ra2、Rb2、Rc2、R19、RE、RF、RG、Ra、Rb、Rc、Rd等)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每次出现时在每一种情况下的定义都是独立的。例如，如果一个基团被0、1、2、3或4个R取代基所取代，则所述基团可以任选地至多被四个R取代基所取代，并且每种情况下的每个R取代基的选项都是相互独立的。
术语“卤”或“卤素”或“卤代”应理解为表示氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)原子，优选氟、氯、溴原子。
术语“烷基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的饱和的脂肪烃基团，其通过单键与分子的其余部分连接。“烷基”可以具有1-8个碳原子，即“C1-C8烷基”，例如C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、C3烷基、C4烷基、C1-6烷基、C3-6烷基。烷基的非限制性实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基，或者它们的异构体。“亚基”是指在含有自由价电子的碳原子上再去掉一个氢原子而得到的，具有两个与分子其他部分连接的连接位点的基团。例如“亚烷基”或“烷基亚基”指饱和的直链或支链的二价烃基。
术语“亚烷基”，在本文中单独或与其他基团组合使用时，指直链或支链的饱和的二价烃基。例如，术语“C1-8亚烷基”指具有1-8个碳原子的亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、1-甲基亚乙基、2-甲基亚乙基、甲基亚丙基或乙基亚丙基等。术语“亚环烷基”是指环状的饱和的二价烃基。例如，术语“C3-6亚环烷基”指具有3-6个碳原子的环烷基亚基，例如环丙基亚基、环丁基亚基、环戊基亚基、环己基亚基，等。术语“烷氧基亚基”是指“-O-亚烷基”或“亚烷基-O-”。“C1-8烷氧基亚基”的实例包括但不限于-O-亚甲基、-O-亚乙基、-O-亚丙基、-O-亚丁基、亚甲基-O-、亚乙基-O-、亚丙基-O-、亚丁基-O-，等。
术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基。烯基可以具有2-8个碳原子，即“C2-8烯基”，例如C2-4烯基、C3-4烯基。烯基的非限制性实例包括但不限于乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基等。
术语“炔基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个三键的不饱和脂肪族烃基。炔基可以具有2-8个碳原子，即“C2-8炔基”，例如C2-4炔基、C3-4炔基。炔基的非限制性实例包括但不限于乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基等。
术语“环烃基”是指由碳原子和氢原子组成的饱和或不饱和的非芳香性的环状烃基，优选包含1或2个环。所述环烃基可以是单环、稠合多环、桥环或螺环结构。环烃基可以具有3-10个碳原子，即“C3-10环烃基”，例如C3-8环烃基、C3-6环烃基、C5环烃基、C6环烃基、C7环烃基。环烃基的非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[2.2.1]庚基和螺[3.3]庚基等。该术语还涵盖这样的情况，其中的C原子可以被氧代(＝O)取代。
术语“环烷基”是指饱和的环烃基。
术语“杂环基”或“杂环烃基”是指具有例如3-10个(适合地具有3-8个，更适合地具有3-7个，特别是4-6个)环原子的单环或双环的环体系(三元至十元、三元至八元、三元至七元、四元至六元)，其中至少一个环原子(例如1、2或3个)是选自N、O、S和P的杂原子，且其余环原子是C。该环体系可以是饱和(也可以理解为相应的“杂环烷基”)或不饱和的(即在环内具有一个或多个双键和/或三键)。“杂环基”或“杂环烃基”不具备芳香性。该术语还涵盖这样的情况，其中的C原子可以被氧代(＝O)取代和/或环上的S原子可以被1个或2个氧代(＝O)取代和/或环上的P原子可以被1个或2个氧代(＝O)取代。
杂环基可以是例如四元环，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基；或者五元环，如四氢呋喃基、二噁烷基(dioxolinyl)、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基、氧代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷-1-基；或者六元环，如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、1,1-二氧代-1,2-噻嗪烷-2-基或三噻烷基；或者七元环，如二氮杂
Figure BDA0002464226610000061
基环。任选地，杂环基可以是苯并稠和的。
杂环基可以是双环的，不受其限制，例如五元并五元环，如六氢环戊烷[c]吡咯-2(1H)-基)环；或者五元并六元双环，如六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基环。
如上文所提到的，杂环可以是不饱和的，即其可以包含一个或多个双键，不受其限制，例如包含氮原子的不饱和的杂环可以是1,6-二氢嘧啶、1,2-二氢嘧啶、1,4-二氢嘧啶、1,6-二氢吡啶、1,2-二氢吡啶、1,4-二氢吡啶、2,3-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-1H-吡咯、2,5-二氢-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、4,5-二氢噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基环，包含氧原子的不饱和的杂环可以是2H-吡喃、4H-吡喃、2,3-二氢呋喃，包含硫原子的不饱和的杂环可以是2H-噻喃、4H-噻喃。杂环可以是苯并稠和的，不受其限制，例如二氢异喹啉基环。
术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(如双环)的芳香环基团。例如，芳基可以具有6-14个碳原子，适合地具有6-10个，更适合地具有6个或10个。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基和蒽基等。
术语“杂芳基”应理解为优选表示一价的单环、双环或三环芳族环系统，其具有5、6、7、8、9或10个环原子(“五元到十元杂芳基”)，特别是5或6或9或10个环原子，并且环原子中包含至少一个(适合地为1-4个，更适合地为1、2或3个)可以相同或不同的杂原子，所述杂原子是例如氧、氮或硫。此外，在每种情况下杂芳基可以是苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等，以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或者吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或者吖辛因基(azocinyl)、吲嗪基、嘌呤基等，以及它们的苯并衍生物；或者噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、咔唑基、吖啶基等。
术语“烃链”指由碳原子和氢原子构成的链状基团，其可以是直链或支化的。所述烃链可以是饱和的(即亚烷基)，也可以是不饱和的，即可以包含一个或多个(优选1个)碳碳双键或三键。亚烷基的非限制性实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、1,1-亚乙基(-CH(CH3)-)、1,2-亚乙基(-CH2CH2-)、1,1-亚丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-亚丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)、1,7-亚庚基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)等。
术语“药学上可接受的”是指在正常的医学判断范围内与患者的组织接触而不会有不适当毒性、刺激性、过敏反应等，具有合理的利弊比且能有效用于目的用途。
本发明的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。适合的酸加成盐由形成药学可接受盐的酸来形成。实例包括盐酸盐、乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、棕榈酸盐及其它类似的盐。适合的碱加成盐由形成药学可接受盐的碱来形成。实例包括铝盐、精氨酸盐、胆碱盐、镁盐及其它类似的盐。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐的方法为本领域技术人员已知的。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。在某些实施方案中，优选化合物为那些显示更优生物活性的异构体化合物。本发明化合物已纯化的或部分纯化的异构体和立体异构体、或者外消旋混合物或非对映异构体混合物也均包括于本发明范围内。此类物质的纯化和分离可通过本领域已知的标准技术实现。
根据常规方法通过拆分外消旋混合物可获得光学纯对映异构体，例如通过使用具有光学活性的酸或碱形成非对映异构体盐，或者通过形成共价非对映异构体。非对映异构体的混合物可基于它们的物理和/或化学差异，通过本领域已知的方法(例如通过色谱法或分级结晶)分离成单一的非对映异构体。然后，从分离的非对映异构体盐中释放具有光学活性的对映体碱或酸。另一种分离消旋对映异构体的方法可使用手性色谱法(例如手性HPLC柱)，被分离的手性异构体可以在分离前进行常规衍生化处理或不衍生化，取决于何种方法可以实现更有效地分离手性异构体。还可以使用酶法来分离衍生化的或没被衍生化的手性异构体。同样地，可使用具有光学活性的原料，通过手性合成来获得本发明的光学纯化合物。
另外，本发明的化合物可以互变异构体的形式存在。本发明包括本发明的化合物所有可能的互变异构体，也包括单一互变异构体或所述互变异构体的任意比例的任意混合物的形式。
本发明的化合物可以溶剂化物(优选水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
本发明还涵盖本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。
本发明还包括所有药学上可接受的同位素标记的化合物，其与本发明的化合物相同，除了一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代。
在本发明的范围内还包括本发明的化合物的代谢产物，即在给药本发明的化合物时体内形成的物质。化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过试验的方法进行表征。这样的产物可由例如被给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、酶解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢物，包括通过使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法制得的化合物。
本发明在其范围内进一步包括本发明的化合物的前药，其为自身可具有较小药理学活性或无药理学活性的本发明的化合物的某些衍生物当被给药至身体中或其上时可通过例如水解裂解转化成具有期望活性的本发明的化合物。通常这样的前药会是所述化合物的官能团衍生物，其易于在体内转化成期望的治疗活性化合物。有关前药及其制备方法的综述参见，例如，J.Rautio et al.,Nature Reviews Drug Discovery(2008)7,255-270and Prodrugs:Challenges and Rewards(V.Stella et al.ed.,Springer,2007)。本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知作为“前-部分(pro-moiety)”的某些部分替代本发明的化合物中存在的适当官能团来制备。
术语“多晶型”或“多晶型物”是指单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。
术语“晶型”或“晶体”是指呈现三维排序的任意固体物质，与无定形固体物质相反，其产生具有边界清楚的峰的特征性X-射线粉末衍射图谱。
术语“无定形”是指三维上无排序的任意固体物质。
术语“水合物”描述包含药物与化学计量或非化学计量量的水的溶剂化物。
术语“药学上可接受的载体”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些物质。“药学上可接受的载体”包括但不限于助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、稳定剂、溶剂或乳化剂。所述载体的非限制性实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇等。
术语“给药”或“给予”等指可以使化合物或组合物能够递送至期望的生物作用位点的方法。这些方法包括但不限于口服或肠胃外(包括脑室内、静脉内、皮下、腹膜内、肌内、血管内注射或输注)、局部、直肠给药等。特别是注射或口服。
如本文所用，术语“治疗”包括缓解、减轻或改善疾病或症状，预防其他症状，改善或预防症状的潜在代谢因素，抑制疾病或症状，例如，阻止疾病或症状发展，减轻疾病或症状，促进疾病或症状缓解，或使疾病或症状的病征停止，和延伸至包括预防。“治疗”还包括实现治疗性获益和/或预防性获益。治疗性获益是指根除或改善所治疗的病症。此外，治疗性获益通过根除或改善一个或多个与潜在疾病相关的生理病征达到，尽管患者可能仍患有潜在疾病，但可观察到患者疾病的改善。预防性获益是指，患者为预防某种疾病风险而使用组合物，或患者出现一个或多个疾病生理病症时服用，尽管尚未诊断此疾病。
术语“活性成分”、“治疗剂”、“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，其可以有效地治疗或预防目标紊乱、疾病或病症。
针对药物、药物单元或活性成分而言，术语“有效量”、“治疗有效量”或“预防有效量”是指副作用可接受的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于个体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
脂滴(LD)是细胞内贮存中性脂质的保守细胞器。脂滴表面具有单层磷脂膜，其上镶嵌脂滴蛋白。不同组织中，脂滴贮存的中性脂质的组成可能不同，但主要是甘油三酯和固醇酯(sterol ester)。根据细胞类型的不同，一些其他内源性中性脂质(如视黄酯，醚类脂质和游离胆固醇)也可能存储在LD中。脂滴表面的主要蛋白例如有Perilipin家族蛋白(PAT家族蛋白)，其成员例如有：Perilipin1、Perilipin2(PLIN2，又称为Adipophilin或ADRP)，Perilipin3(PLIN3，又称为TIP47)、Perilipin4(PLIN4，又称为S3-12)、Perilipin5(PLIN5，或OXPAT/LSDP5)。
术语“脂质”是指具有亲脂性或两亲性性质的有机化合物。在本文中，特指生物体内存在的亲脂性有机化合物。其中，带有酸性基团如羧基、磷酸/磷酸酯基、磺酸基的脂质分子为酸性脂质，其实例包括但不限于脂肪酸和磷脂。不带有酸性基团的脂质分子为中性脂质，其实例包括但不限于甘油三酯、类固醇(例如固醇)、类固醇酯(例如固醇酯)、醚类脂质、中性糖脂。固醇的实例包括但不限于胆固醇。醚类脂质的实例包括但不限于烷基甘油(AKG)、烷基磷脂(alkyl-phospholipid)。在本文中，中性脂质特别是指脂滴中贮存的那些。
术语“类固醇”(steroid)，也称为甾体，是环戊烷多氢菲的衍生物。术语“固醇”(sterol)，是指含有醇羟基的甾体，也称为甾醇。固醇优选为含有3-OH的甾体，例如胆固醇(又称胆甾醇)。
术语“类固醇酯”(steroid ester)或“固醇酯”(sterol ester)，是指含有醇羟基的甾体(固醇，也称为甾醇)与酸形成的酯，特别是与脂肪酸形成的酯。类固醇酯的实例包括但不限于胆固醇酯，例如胆固醇的油酸酯、亚油酸酯，等。
术语“脂滴探针”指已知的用于指示脂滴的小分子。一些脂滴探针可以在合适的条件下通过光信号检测。光信号可以是荧光，其波长可以处于可见光区，也可以是肉眼不可见的例如红外、近红外，等。优选地，“脂滴探针”是更倾向于分配于脂质中而不是水相中的。应当理解，对于一些环境敏感性探针，其虽然在脂性环境(lipophilic environment)下发出更强的信号，但并不代表其更倾向于分配于脂质中。
术语“脂滴结合结构”、“脂滴结合化合物”、“脂滴结合部分”指能够结合脂滴的结构、化合物或分子部分，并且优选地在细胞中选择性地结合脂滴。本文中脂滴结合化合物包括已知的脂滴探针、能结合脂滴标记蛋白的化合物，或者能结合脂滴中的中性脂质的化合物。其中，脂滴标记蛋白包括但不限于Perilipin2(PLIN2，又称为Adipophilin或ADRP,PMID:30351430)，Perilipin3(PLIN3，又称为TIP47,PMID:25961502)。能结合脂滴中的中性脂质的化合物包括但不限于类固醇和类固醇酯。脂滴探针包括但不限于脂滴特异性的探针和在细胞中优先指向脂滴的探针，优选为脂滴特异性的探针。脂滴探针的实例包括但不限于与脂滴亲和的亲脂性染料分子，例如Fam,et al.("Recent Advances in FluorescentProbes for Lipid Droplets."Materials(2018),11,1768)报道的如下分子：与脂滴亲和的偶氮染料(比如苏丹I(Sudan I)、苏丹II(Sudan II)、苏丹III(Sudan III)、油红BB(OilRed BB，又称为Sudan IV)、油红O(Oil Red O，又称为Sudan 5B)、苏丹红G(Sudan Red G)、苏丹黑B(Sudan Black B，又称为Solvent Black 3))、尼罗河红(Nile Red)、
Figure BDA0002464226610000111
493/503、单丹酰戊烷(compatible in multicolor,MDH)、PyrPy 10d、PyrPy 11c、PITE(pyroindole-四苯基乙烯杂合体)、TPE-AmAl、TPA-BI、LipidGreen、LipidGreen2、LD540、AF8、AF10、AFN、NAP AIEgen染料(比如NAP-Ph、NAP-Br、NAP-CF3、NAP-Py)、LD-BTD1、LipiDye、Phos 2a、Phos 2b、Phos 3a、Phos 3b、SF44、SF58、FAS、DPAS、BTD-香豆素杂合体(比如BTD-Lip)、IND-TPA、可光活化的AIE探针(比如BZT 3a)、LD-TPZn、LQD、可光活化的AIEgen探针(比如PhotoAFN 2a-c)、TPE-AC、TPMN、TTMN、MeTTMN、MeOTTMN、DCMa、DCI、DCFu、NLV-1、StatoMerocynaine染料(SMCy染料，比如SMCy 3、SMCy 5.5)。
LC3蛋白是指Atg8蛋白家族中的微管相关蛋白1轻链3(MAP1LC3,LC3)家族。LC3蛋白尤其是指人类LC3家族中的以下成员：人微管相关蛋白1轻链3α(MAP1LC3A,LC3A，例如可以参见Uniprot Accession:Q9H492-1和Q9H492-2)、人微管相关蛋白1轻链3β(MAP1LC3B,LC3B，例如可以参见Uniprot Accession:Q9GZQ8)或人微管相关蛋白1轻链3γ(MAP1LC3C,LC3C，例如可以参见Uniprot Accession:Q9BXW4)，特别是指LC3A和LC3B，尤其是LC3B。
LC3蛋白例如LC3A、LC3B和LC3C能够定位于前自噬体和自噬体的膜上，是自噬过程中的关键蛋白。
可以使用的LC3蛋白的形式例如有LC3-I和LC3-II，但不限于此。具体地，可以使用的LC3蛋白包括但不限于LC3A-I、LC3A-II、LC3B-I、LC3B-II、LC3C-I或LC3C-II，优选LC3A-II、LC3B-I、LC3B-II、LC3C-I或LC3C-II，特别是LC3A-II、LC3B-I或LC3B-II，尤其是LC3B-I或LC3B-II。
在本文中，可以使用LC3蛋白的同源物，只要其能够用于本发明的方法，例如与脂滴相互作用。
本文所用的LC3蛋白的同源物可以来自真核生物，例如酵母或非人的其他动物，例如昆虫(例如果蝇)、鱼类、啮齿类、偶蹄类、灵长类等。LC3蛋白的同源物也可以来自于其他类似结构功能的蛋白，例如GABARAP和GABARAPL1，但不限于此。例如，可以参见GABARAP(Uniprot Accession:O95166)和GABARAPL1(Uniprot Accession:Q9H0R8-1和Q9H0R8-2)，但不限于此。
在本文中，还可以使用LC3蛋白或其同源物的片段，只要其能够用于本发明的方法，例如与脂滴相互作用。这样的片段，例如可以与LC3蛋白或其同源物具有25％或更高、30％或更高、35％或更高、40％或更高、50％或更高、60％或更高、70％或更高、80％或更高、90％或更高、95％或更高或者100％的相同性。
可以使用与LC3蛋白或其同源物具有相同性或同源性的蛋白或其片段来实现本发明的目的，只要其能够用于本发明的方法。例如，这样的与脂滴相互作用。例如，这样的相同性可以是25％或更高、30％或更高、35％或更高、40％或更高、50％或更高、60％或更高、70％或更高、80％或更高、90％或更高、95％或更高或者100％。
在示例性实施方案中，LC3蛋白或其同源物或者它们的片段与SEQ ID NO:1至SEQID NO:4中的任一氨基酸序列具有25％或更高、30％或更高、35％或更高、40％或更高、50％或更高、60％或更高、70％或更高、80％或更高、90％或更高、95％或更高或者100％的序列相同性。本领域技术人员应当理解，这也可以表示所用的LC3蛋白或其同源物或者它们的片段可包含这样的序列。
本领域技术人员还应当理解，可以使用LC3蛋白或其同源物或者它们的片段的修饰形式或成熟形式。例如，在一些情况下，LC3蛋白例如LC3A(如SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2)或LC3B(如SEQ ID NO:3)或LC3C(如SEQ ID NO:4)的C端的氨基酸121-125被切除。例如，在一些情况下，C端的氨基酸被切除后，LC3蛋白被脂化形成磷脂酰乙醇胺(PE,Phosphatidylethanolamine)修饰形式。这样的方案同样在本发明所述的LC3蛋白范围内。
本领域技术人员应当理解，可以根据实际需要，对所用的LC3蛋白或其同源物或它们的片段进行修饰或改造，来用于本发明。这样的方案同样涵盖在本发明的范围内。这样的修饰或改造例如可以包括但不限于，增加标签(如GST或HIS)或进行标记等，或者对部分氨基酸进行取代、缺失、增加或替换。例如为了剪切标签方便，可以对SEQ ID NO:3的序列的末端进行少量修饰或改造，例如可以将SEQ ID NO:3的N末端的M替换为GG，然后可以任选地将改造或未改造的序列添加诸如GST的标签，从而用于本发明。这样的修饰或改造后的序列或与其具有25％或更高、30％或更高、35％或更高、40％或更高、50％或更高、60％或更高、70％或更高、80％或更高、90％或更高、95％或更高或者100％的序列相同性的序列所对应的方案也在本发明的范围内。
术语“亲和活性筛选”是检测样品与靶标之间的亲和结合的过程。亲和活性筛选采用的检测方法可以例如是吸光度法、放射法(例如接近闪烁分析)、荧光法(例如荧光共振能量转移、荧光偏振检测，尤其例如时间相关荧光技术)、化学发光法(例如放大化学发光亲和均相检测，ALPHAScreen)、表面等离子体共振(SPR，可以例如采用GE公司的Biacore系列实施)、等温滴定量热法(ITC)、微量热泳动(MST)或斜入射光反射差法。
如本文所用，两个氨基酸序列之间的“序列相同性”表示所述序列之间相同的氨基酸的百分比。“序列同源性”表示相同或代表保守氨基酸取代的氨基酸的百分比。对于序列比较，通常一条序列作为参考序列，将测试序列与之比较。当使用序列比较算法时，将测试和参考序列输入到计算机中，如果需要，指定子序列坐标，并指定序列算法程序参数。基于指定的程序参数，序列比较算法计算测试序列相对于参考序列的序列相同性百分数。适合用于确定序列相同性和序列相似性百分比的算法实例包括但不限于BLAST和BLAST 2.0算法。实施BLAST分析的软件可从美国国家生物技术信息中心(NCBI)获得。
术语“小分子化合物”、“有机小分子”或“低分子量化合物”是指大小与通常用于药物的有机分子相当的分子。该术语排除生物大分子(例如蛋白质、核酸等)，但是涵盖小分子量蛋白或其衍生物，例如二肽、三肽、四肽、五肽等。
如本文使用的，术语“结合”指共价结合或非共价地相互作用。共价结合的例子包括但不限于通过正交有机化学反应，例如Click反应进行共价结合。优选地，“LC3结合”是指对LC3蛋白具有亲和力(也称为结合亲和力)，“脂滴结合”是指与脂滴或构成脂滴的成分之间具有非共价相互作用。非共价相互作用例如有：亲和作用、离子对相互作用、涉及偶极的静电作用、氢键、π效应、诱导偶极相互作用、疏水效应。
亲和力可以通过已知的任何方法来检测。例如测定待测分子与LC3蛋白或其同源物或它们的片段之间的结合强度的参数。取决于所进行的结合试验，上述“参数”可以是各种各样的，但特别可以例如是吸光度值、放射性信号和/或在样品中的分布、荧光信号强度和/或在样品中的分布、热量变化、反射光强度、反射光相位变化，等。
非共价相互作用可以通过已知的任何方法来检测。例如测定待测分子与中性脂质的结合强度的参数，比如测定在样品中的分布。一些方法可以用于预测或推测分子在含有中性脂质的样品中的分布，例如测定分子于合适条件下在中性脂质中的溶解度，或测定分子于合适条件下在水相与中性脂质形成的油相之间的分配。
术语“LC3结合结构”、“LC3结合化合物”、“LC3结合部分”指能够结合LC3蛋白或其同源物或它们的片段的结构、化合物或分子部分。
术语“偶联”，或“耦联”，或将LC3结合部分与脂滴结合部分进行“连接”是指通过共价连接将具有特定功能的结构连接在一起。例如，表述“LC3结合部分与脂滴结合部分偶联”是指通过共价连接将能够结合LC3的结构与能够结合脂滴的结构连接在一起，从而形成“LC3结合部分-脂滴结合部分-偶联物”，在本文中又称为“偶联化合物”。“未偶联”表示LC3结合化合物未与脂滴结合部分共价连接，或脂滴结合化合物未与LC3结合部分共价连接。
术语“脂质代谢相关疾病”指脂质代谢障碍和/或脂质代谢旺盛引起的疾病，特别是脂质代谢障碍(例如中性脂质代谢障碍)引起的疾病。脂质代谢相关疾病包括但不限于与脂滴异常积累相关的疾病。
术语“脂滴异常积累相关的疾病”指在体细胞因异常积累脂滴所引发的疾病或疾病病程中出现脂滴异常富集的疾病。可以通过检测组织中的甘油三酯或固醇含量来判断患有脂滴异常积累相关的疾病或具有罹患脂滴异常积累相关的疾病的风险的个体。甘油三脂和固醇储存于本论述的脂滴之中。组织或基于组织分离的细胞可以通过组织化学方式检测，如通过Oil red O染色/BODIPY(例如
Figure BDA0002464226610000131
493/503)染色，或者通过甘油三酯或固醇试剂盒(例如商购的试剂盒)检测。在非酒精性脂肪肝疾病(non-alcoholic fatty liverdisease,NAFLD)小鼠模型中，肝细胞，心脏和肌肉LD中的DAG和神经酰胺水平升高。脂滴异常积累相关的疾病的实例包括但不限于中性脂质贮积病(neutral lipid storagedisease,NLSD)、突变的淋巴母细胞中的多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(multiple acyl-CoAdehydrogenase deficiency,MADD)、肥胖、肝内脂质沉积(又称为肝脂肪变性，例如NAFLD)、II型糖尿病、肝细胞癌、阿尔茨海默氏病、动脉粥样硬化等。NLSD的实例包括但不限于NLSDI(Chanarin-Dorfman综合征)、中性脂质沉积症伴肌病(neutral lipid storage diseasewith myopathy,NLSDM)。
脂滴异常积累相关的疾病的实例还包括例如胆固醇酯贮积病(CESD)、家族性高胆固醇血症、代谢综合征、脑卒中。“脂滴异常积累相关的病况”包括了脂滴异常积累相关的疾病的症状，以及脂质异常积累引起的其他病理状态或症状。多种疾病引起的继发性高脂血症或血脂异常会对器官、细胞或组织产生“脂质毒性”(lipotoxicity)，这样的情况也包括在脂滴异常积累相关的病况中。
自噬的基本机制分为三种不同类型：巨自噬，分子伴侣介导的自噬(CMA)和微自噬。如本文中使用的，“自噬”并不特定限制为巨自噬、CMA或微自噬。优选地，“自噬”是指巨自噬。其中巨自噬不特定限制为选择性巨自噬(selective macroautophagy)或非选择性巨自噬(non-selective macroautophagy)。一些文献将脂质的巨自噬形式称为脂质自噬(lipophagy)，简称脂噬。一些文献认为脂噬可以选择性识别脂质。脂噬涵盖在本文所述的“自噬”的范围中。
下述发明详述旨在举例说明非限制性实施方案，使本领域其它技术人员更充分地理解本发明的技术方案、其原理及其实际应用，以便本领域其它技术人员可以以许多形式修改和实施本发明，使其可最佳地适应特定用途的要求。
本发明的化合物
在一方面，本发明提供式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型、互变异构体、同位素化合物、代谢产物或前药
LCM―L―TM (I)
其中：
LCM为LC3结合部分；
L为接头部分；
TM为脂滴结合部分。
在一实施方案中，LCM部分和TM部分各自独立地选自小分子化合物。在一具体的实施方案中，LCM部分和TM部分的分子量各自独立地为约100-约2000Da，优选为约200-约1000Da，例如约200-约900Da、约200-约800Da、约200-约700Da、约200-约600Da、约200-约500Da。
在一备选的实施方案中，TM部分与脂滴相关的靶标结合。脂滴相关的靶标为脂滴的成分，优选地选自中性脂质和脂滴标记蛋白。在一实施方案中，中性脂质选自甘油三酯和胆固醇酯。在一实施方案中，脂滴标记蛋白选自Perilipin家族蛋白(例如Perilipin 1、Perilipin 2和Perilipin 3)。在又一实施方案中，脂滴标记蛋白为可以通过商用抗脂滴标记蛋白的抗体检测的那些。
在另一备选的实施方案中，在式(I)的化合物中，LCM部分可以连接一个或多个TM部分，反之亦然。在存在多于一个TM部分的情况下，TM部分可以各自独立地选择，各个TM部分之间可以相同，也可以不同。在一实施方案中，存在多个针对相同靶标的TM部分。应当理解，即使针对相同靶标，也可以根据需要在一个偶联化合物中使用多个相同或各自不同的TM部分。当使用多于一个TM部分的情况下，所用的接头L也可以各自独立地选择。其中，TM部分针对的靶标为脂滴相关的靶标。
在一实施方案中，LCM部分与LC3蛋白相互作用，并且TM部分与脂滴相互作用，通过增加自噬小体对脂滴的识别，使脂滴定位接近自噬小体而促进脂滴的降解。
在又一实施方案中，TM部分本身在细胞内对自噬小体或溶酶体没有亲和活性。
LCM部分
在一实施方案中，LC3结合部分是指对于LC3蛋白具有亲和力的部分。在一实施方案中，LCM部分为以下式(1)的结构或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002464226610000151
其中：
A环为苯环；
B环为饱和或不饱和的五元或六元杂环，所述杂环含有1、2或3个各自独立地选自N、O和S的杂原子；
C环选自C6-10芳基和五元至十元杂芳基，所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个各自独立地选自RX1的基团取代；
L1为键，或为C1-C6烃链；
或者，C环不存在，并且L1不存在；
R1为＝Y，其中Y为O或S，或为OR7；
R2在每次出现时各自独立地选自H、卤素、-NO2、-CN、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烃基、C3-10环烃基-C1-4烷基、三元至十元杂环基、三元至十元杂环基-C1-4烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、五元至十元杂芳基-C1-4烷基、＝O、＝S、＝NRa1、-ORa1、-SRa1、-NRa1Rb1、-C(＝O)ORa1、-C(＝O)NRa1Rb1、-C(＝O)Ra1、-S(＝O)2ORa1、-S(＝O)2Ra1、-S(＝O)2NRa1Rb1、-S(＝O)Ra1、-C(＝S)ORa1、-C(＝S)NRa1Rb1、-C(＝S)Ra1、-P(＝O)(ORa1)ORb1、-C(＝NRa1)NRb1Rc1、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、-NO2、-CN、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、＝O、＝S、-ORa2、-SRa2、-NRa2Rb2、-C(＝O)ORa2、-C(＝O)NRa2Rb2、-C(＝O)Ra2、-S(＝O)2ORa2、-S(＝O)2Ra2、-S(＝O)2NRa2Rb2、-S(＝O)Ra2和-C(＝NRa2)NRb2Rc2的取代基取代；
R3、R4、R5、R6各自独立地选自H和RX2；
RX1和RX2在每次出现时各自独立地选自卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OR7、-SR7、-NR7R8、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、-OC(＝O)R7、-NC(＝O)R7R8、-C(＝O)R7、-S(＝O)2OR7、-S(＝O)2R7、-S(＝O)2NR7R8、-OS(＝O)2R7、-NS(＝O)2R7R8、-S(＝O)R7，其中所述烷基、烯基或炔基任选地被一个或多个选自卤素、-NO2、-CN、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C3-6环烃基)、-O(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-O(三元至七元杂环基)、-O(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(C3-6环烃基)、-S(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-S(三元至七元杂环基)、-S(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C3-6环烃基)、-N(C3-6环烃基)2、-NH(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-N(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)2、-NH(三元至七元杂环基)、-N(三元至七元杂环基)2、-NH(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)、-N(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)2、＝O、-COOH和C1-6烷基的取代基取代；
R7、R8在每次出现时各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烃基、C3-6环烃基-C1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C1-4烷基、C6-10芳基-C1-4烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基或芳基任选地被一个或多个选自卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-COOH、-C(＝O)O(C1-6烷基)、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)的取代基取代；
Ra1、Rb1、Rc1、Ra2、Rb2、Rc2在每次出现时各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烃基、C3-6环烃基-C1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、五元至十元杂芳基、五元至十元杂芳基-C1-4烷基、-ORY1、-SRY1、-NRY1RY2、-C(＝O)ORY1、-C(＝O)NRY1RY2、-C(＝O)RY1、-S(＝O)2ORY1、-S(＝O)2RY1、-S(＝O)2NRY1RY2、-S(＝O)RY1，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、＝O、＝S、-ORY3、-SRY3、-NRY3RY4、-C(＝O)RY3、-C(＝O)ORY3和-C(＝O)NRY3RY4的取代基取代；
RY1、RY2、RY3、RY4在每次出现时各自独立地选自H、C1-8烷基、C3-10环烃基、C3-10环烃基-C1-4烷基、三元至十元杂环基、三元至十元杂环基-C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、五元至十元杂芳基、五元至十元杂芳基-C1-4烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、-NO2、-CN、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、-OH、-SH、-NH2、＝O和-COOH的取代基取代；
n为1或2。
在一实施方案中，R1为＝O。在另一实施方案中，R1为＝S。在另一实施方案中，R1为OR7。
在一实施方案中，B环为饱和或不饱和的五元或六元杂环，所述杂环含有1、2或3个各自独立地选自N、O和S的杂原子。在一实施方案中，B环为饱和或不饱和的五元杂环，所述杂环含有1或2个各自独立地选自N和O的杂原子。在另一实施方案中，B环为二氢吡咯。在另一实施方案中，B环选自2,3-二氢-1H-吡咯和3,4-二氢-1H-吡咯，优选2,3-二氢-1H-吡咯。在又一实施方案中，B环为吡咯烷。
在一更优选的实施方案中，A-B环系为
Figure BDA0002464226610000174
其中Y为O或S；并且C环为五元至七元杂芳基，优选五元至六元杂芳基，特别是五元杂芳基，所述杂芳基任选地被1、2、3、4或5个各自独立地选自RX1的基团取代。在一特别的实施方案中，A-B环系为
Figure BDA0002464226610000173
并且C环为五元至七元杂芳基，优选五元至六元杂芳基，特别是五元杂芳基，所述杂芳基任选地被1、2、3、4或5个各自独立地选自RX1的基团取代。在另一实施方案中，C环含有1、2、3或4个杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、O和S，优选地选自N和O。在又一实施方案中，C环中含有至少一个N原子。在一实施方案中，C环为含有1或2个N原子的五元杂芳基，任选地被1、2、3、4或5个各自独立地选自RX1的基团取代。在另一实施方案中，C环选自吡咯和咪唑。
在一实施方案中，B环为饱和或不饱和的六元杂环，所述杂环含有1或2个各自独立地选自N和O的杂原子。在另一实施方案中，B环为二氢嘧啶。在一优选的实施方案中，B环选自1,6-二氢嘧啶、1,2-二氢嘧啶、1,4-二氢嘧啶。
在一更优选的实施方案中，A-B环系为
Figure BDA0002464226610000171
其中Y为O或S。在一特别的实施方案中，A-B环系为
Figure BDA0002464226610000172
在又一实施方案中，B环为2H-吡喃或4H-吡喃。在一优选的实施方案中，A-B环系为
Figure BDA0002464226610000181
其中Y为O或S。在一特别的实施方案中，A-B环系为
Figure BDA0002464226610000182
在又一实施方案中，C环为苯基，任选地被1、2、3、4或5个各自独立地选自RX1的基团取代。
在一实施方案中，L1为键。在另一实施方案中，L1为C1-C6烃链。在一优选的实施方案中，L1为C1-C2烃链。
在一实施方案中，A-B环系为
Figure BDA0002464226610000183
C环不存在，并且L1不存在。
在另一实施方案中：
A环为苯环；
B环为饱和或不饱和的五元或六元杂环，所述杂环含有1、2或3个各自独立地选自N、O和S的杂原子；
C环选自C6-10芳基和五元至十元杂芳基，所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个各自独立地选自RX1的基团取代；
L1为键，或为C1-C6烃链；
R1为＝Y，其中Y为O或S，或为OR7；
R2在每次出现时各自独立地选自H、卤素、-NO2、-CN、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烃基、C3-10环烃基-C1-4烷基、三元至十元杂环基、三元至十元杂环基-C1-4烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、五元至十元杂芳基-C1-4烷基、＝O、＝S、＝NRa1、-ORa1、-SRa1、-NRa1Rb1、-C(＝O)ORa1、-C(＝O)NRa1Rb1、-C(＝O)Ra1、-S(＝O)2ORa1、-S(＝O)2Ra1、-S(＝O)2NRa1Rb1、-S(＝O)Ra1、-C(＝S)ORa1、-C(＝S)NRa1Rb1、-C(＝S)Ra1、-P(＝O)(ORa1)ORb1、-C(＝NRa1)NRb1Rc1、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、-NO2、-CN、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、＝O、＝S、-ORa2、-SRa2、-NRa2Rb2、-C(＝O)ORa2、-C(＝O)NRa2Rb2、-C(＝O)Ra2、-S(＝O)2ORa2、-S(＝O)2Ra2、-S(＝O)2NRa2Rb2、-S(＝O)Ra2和-C(＝NRa2)NRb2Rc2的取代基取代；
R3、R4、R5、R6各自独立地选自H和RX2；
RX1和RX2在每次出现时各自独立地选自卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OR7、-SR7、-NR7R8、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、-OC(＝O)R7、-NC(＝O)R7R8、-C(＝O)R7、-S(＝O)2OR7、-S(＝O)2R7、-S(＝O)2NR7R8、-OS(＝O)2R7、-NS(＝O)2R7R8、-S(＝O)R7，其中所述烷基、烯基或炔基任选地被一个或多个选自卤素、-NO2、-CN、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C3-6环烃基)、-O(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-O(三元至七元杂环基)、-O(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(C3-6环烃基)、-S(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-S(三元至七元杂环基)、-S(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C3-6环烃基)、-N(C3-6环烃基)2、-NH(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-N(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)2、-NH(三元至七元杂环基)、-N(三元至七元杂环基)2、-NH(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)、-N(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)2、＝O、-COOH和C1-6烷基的取代基取代；
R7、R8在每次出现时各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烃基、C3-6环烃基-C1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C1-4烷基、C6-10芳基-C1-4烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基或芳基任选地被一个或多个选自卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-COOH、-C(＝O)O(C1-6烷基)、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)的取代基取代；
Ra1、Rb1、Rc1、Ra2、Rb2、Rc2在每次出现时各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烃基、C3-6环烃基-C1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、五元至十元杂芳基、五元至十元杂芳基-C1-4烷基、-ORY1、-SRY1、-NRY1RY2、-C(＝O)ORY1、-C(＝O)NRY1RY2、-C(＝O)RY1、-S(＝O)2ORY1、-S(＝O)2RY1、-S(＝O)2NRY1RY2、-S(＝O)RY1，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、＝O、＝S、-ORY3、-SRY3、-NRY3RY4、-C(＝O)RY3、-C(＝O)ORY3和-C(＝O)NRY3RY4的取代基取代；
RY1、RY2、RY3、RY4在每次出现时各自独立地选自H、C1-8烷基、C3-10环烃基、C3-10环烃基-C1-4烷基、三元至十元杂环基、三元至十元杂环基-C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、五元至十元杂芳基、五元至十元杂芳基-C1-4烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、-NO2、-CN、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、-OH、-SH、-NH2、＝O和-COOH的取代基取代；
n为1。
以下式(2)所述的结构落入式(1)所述的结构的范围。在一实施方案中，LCM部分具有以下式(2)的结构：
Figure BDA0002464226610000201
其中：
Y为O或S；
C环选自C6-10芳基和五元至七元杂芳基，所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个各自独立地选自RX1的基团取代；
R2选自H、C1-8烷基；
L1为键，或为C1-C6烃链；
R3、R4、R5、R6各自独立地选自H和RX2；
其中RX1、RX2如式(1)中所定义。
在一实施方案中，Y为O。当Y为O时，式(2)为
Figure BDA0002464226610000202
在一实施方案中，C环为五元至六元杂芳基，所述杂芳基任选地被1、2、3、4或5个各自独立地选自RX1的基团取代。在一优选的实施方案中，C环为五元杂芳基，所述杂芳基任选地被1、2、3、4或5个各自独立地选自RX1的基团取代。在另一实施方案中，C环含有1、2、3或4个杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、O和S，优选地选自N和O。在又一实施方案中，C环中含有至少一个N原子。在一实施方案中，C环为含有1或2个N原子的五元杂芳基，任选地被1、2、3、4或5个各自独立地选自RX1的基团取代。在另一实施方案中，C环选自吡咯和咪唑。
在一实施方案中，L1为键。在另一实施方案中，L1为C1-C6烃链。在一优选的实施方案中，L1为C1-C2烃链。在一实施方案中，L1为亚甲基或次甲基。在一特别的实施方案中，L1为次甲基。在另一特别的实施方案中，L1为
Figure BDA0002464226610000203
在另一特别的实施方案中，式(2)的结构选自化合物A1、A2和A3：
Figure BDA0002464226610000204
以下式(3)所述的结构落入式(1)所述的结构的范围。在一实施方案中，LCM部分具有以下式(3)的结构：
Figure BDA0002464226610000211
其中：
B环为饱和或不饱和的六元杂环，所述杂环含有1、2或3个各自独立地选自N、O和S的杂原子；
C环为C6-10芳基，任选地被一个或多个各自独立地选自RX1的基团取代；
或者，C环不存在，并且L1不存在；
A环、L1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、RX1、n如式(1)中所定义。
在一实施方案中，B环为饱和或不饱和的六元杂环，所述杂环含有1、2或3个各自独立地选自N、O和S的杂原子。在一实施方案中，B环为饱和或不饱和的六元杂环，所述杂环含有1或2个各自独立地选自N和O的杂原子。在另一实施方案中，B环为二氢嘧啶。在一优选的实施方案中，B环选自1,6-二氢嘧啶、1,2-二氢嘧啶、1,4-二氢嘧啶。
在一更优选的实施方案中，A-B环系为
Figure BDA0002464226610000212
其中Y为O或S。在一特别的实施方案中，A-B环系为
Figure BDA0002464226610000213
在又一实施方案中，B环为2H-吡喃或4H-吡喃。在一优选的实施方案中，A-B环系为
Figure BDA0002464226610000214
其中Y为O或S。在一特别的实施方案中，A-B环系为
Figure BDA0002464226610000215
在又一实施方案中，C环为苯基，任选地被1、2、3、4或5个各自独立地选自RX1的基团取代。
在一实施方案中，L1为键。在另一实施方案中，L1为C1-C6烃链。在一优选的实施方案中，L1为C1-C2烃链。
在一实施方案中，A-B环系为
Figure BDA0002464226610000221
C环不存在，并且L1不存在。
在一备选的实施方案中，式(3)化合物的B环和C环进一步通过L2相连，得到式(3)化合物的变体，其具有以下式(3’)的结构
Figure BDA0002464226610000222
其中：
C环为C6-10芳基，任选地被一个或多个各自独立地选自RX1的基团取代；
R1为H、＝O，或为OR7；
L1为键，或为C1-C2烃链；
L2为键，或为C1-C2烃链；
前提是L1和L2不同时为键；
R3、R4、R5、R6各自独立地选自H和RX2；
A环、B环、R2、n、RX1如式(3)中所定义。
在一实施方案中，R1为H。
在另一实施方案中，R2为-OH。
在一实施方案中，RX2在每次出现时各自独立地选自卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、-OH、-O(C1-6烷基)。
以下式(4)所述的结构落入式(1)和式(3)所述的结构的范围。在一实施方案中，LCM部分具有以下式(4)的结构：
Figure BDA0002464226610000223
其中：
Y为O或S；
X为O；
R9选自H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烃基、C3-6环烃基-C1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C1-4烷基、-ORa1、-SRa1、-NRa1Rb1、-C(＝O)ORa1、-C(＝O)NRa1Rb1、-C(＝O)Ra1、-S(＝O)2ORa1、-S(＝O)2Ra1、-S(＝O)2NRa1Rb1、-S(＝O)Ra1，其中所述烷基、环烃基或杂环基任选地被一个或多个选自卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、-ORa2、-SRa2、-NRa2Rb2、-C(＝O)ORa2、-C(＝O)NRa2Rb2、-C(＝O)Ra2、-S(＝O)2ORa2、-S(＝O)2Ra2、-S(＝O)2NRa2Rb2和-S(＝O)Ra2的取代基取代；其中Ra1、Rb1、Ra2、Rb2如式(3)中所定义；
R10选自H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烃基、C3-6环烃基-C1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C1-4烷基；
R3选自H、卤素、C1-6烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2的取代基取代；
R4选自H、卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、-OR7、-SR7、-NR7R8；R7、R8在每次出现时各自独立地选自H、C1-6烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NO2、-CN、-OH、-O(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-COOH、-C(＝O)O(C1-6烷基)、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)的取代基取代；
R5选自H、卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)O(C1-6烷基)、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)O(C1-6烷基)、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)的取代基取代；
R6选自H、卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(苄基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(苄基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(苄基)，其中所述烷基或苄基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2的取代基取代。
在一实施方案中，Y为O。当Y为O时，式(4)为
Figure BDA0002464226610000231
在一实施方案中，R9选自H、卤素、C1-6烷基、-ORa1、-NRa1Rb1、-C(＝O)ORa1、-C(＝O)NRa1Rb1、-S(＝O)2NRa1Rb1，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、-ORa2、-SRa2、-NRa2Rb2、-C(＝O)ORa2、-C(＝O)NRa2Rb2、-C(＝O)Ra2的取代基取代。在一实施方案中，R9选自H、卤素、-ORa1、-NRa1Rb1、-C(＝O)ORa1、-C(＝O)NRa1Rb1。在一实施方案中，R9为-ORa1或-NRa1Rb1。在另一实施方案中，R9为-C(＝O)ORa2或-C(＝O)NRa2Rb2。在一特别的实施方案中，R9为-C(＝O)O(C1-6烷基)。在一特别的实施方案中，R9为-COOH。
在一实施方案中，R10选自H、卤素或甲基。在另一实施方案中，R10为H。
在一实施方案中，Ra1、Rb1在每次出现时各自独立地选自H、C1-6烷基、-C(＝O)RY1，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-ORY3、-SRY3、-NRY3RY4、-C(＝O)RY3、-C(＝O)ORY3和-C(＝O)NRY3RY4的取代基取代。其中RY1、RY3、RY4如式(3)中所定义。在一实施方案中，Ra1、Rb1在每次出现时各自独立地选自H、C1-6烷基、-C(＝O)(C1-6烷基)，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C3-6环烃基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C3-6环烃基)、-N(C3-6环烃基)2、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)O(C1-6烷基)、-C(＝O)O(C3-6环烃基)、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2的取代基取代。在一实施方案中，Ra1、Rb1在每次出现时各自独立地选自H和C1-6烷基。
在一实施方案中，Ra2、Rb2在每次出现时各自独立地选自H、C1-6烷基。
在一实施方案中，R3选自H、-OH、C1-6烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C3-6环烃基)、-N(C3-6环烃基)2、-NH(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-N(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)2、-NH(三元至七元杂环基)、-N(三元至七元杂环基)2、-NH(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)、-N(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)2和-COOH的取代基取代。在一实施方案中，R3选自H、卤素、甲基、-OH、-NH2、-NHCH3，其中所述甲基任选地被选自卤素、-OH、-NH2、-NH(C1-2烷基)的取代基取代。在一实施方案中，R3选自H、卤素、甲基、-OH、-NH2、-NHCH3，其中所述甲基任选地被选自卤素、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3的取代基取代。在一实施方案中，R3选自H、卤素、甲基、-OH、-NH2。在一实施方案中，R3选自H、F、Cl、甲基、-OH、-NH2。在另一实施方案中，R3选自H、F、甲基、-OH、-NH2。在一特别的实施方案中，R3选自H、甲基、-OH。在另一特别的实施方案中，R3为H。在又一特别的实施方案中，R3为-OH。在另一实施方案中，R3为二甲氨基甲基。
在一实施方案中，R4选自H、-OR7、-SR7、-NR7R8；R7、R8在每次出现时各自独立地选自H、C1-6烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-COOH、-C(＝O)O(C1-6烷基)、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2的取代基取代。在一实施方案中，R4为C1-6烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-COOH、-C(＝O)O(C1-6烷基)、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2的取代基取代。在一特别的实施方案中，R4为-CH2COOH。在另一实施方案中，R4选自H、卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2的取代基取代。在一实施方案中，R4选自H、卤素、C1-3烷基、-OH、-O(C1-3烷基)、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2和-COOH，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C1-2烷基)、-NH2、-NH(C1-2烷基)、-N(C1-2烷基)2和-COOH的取代基取代。在另一特别的实施方案中，R4为-OH。
在一实施方案中，R5选自H、C1-6烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NO2、-CN、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C3-6环烃基)、-O(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-O(三元至七元杂环基)、-O(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(C3-6环烃基)、-S(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-S(三元至七元杂环基)、-S(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C3-6环烃基)、-N(C3-6环烃基)2、-NH(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-N(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)2、-NH(三元至七元杂环基)、-N(三元至七元杂环基)2、-NH(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)、-N(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)2和-COOH的取代基取代。在另一实施方案中，R5选自H、卤素、C1-3烷基、-OH、-O(C1-3烷基)、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2和-COOH，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C1-2烷基)、-NH2、-NH(C1-2烷基)、-N(C1-2烷基)2和-COOH的取代基取代。在一实施方案中，R5选自H、卤素、C1-3烷基、-OH、-O(C1-3烷基)、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C1-2烷基)、-NH2、-NH(C1-2烷基)、-N(C1-2烷基)2的取代基取代。在一实施方案中，R5为二甲氨基甲基。在一实施方案中，R5为-OH。
在一实施方案中，R6选自H、卤素、C1-6烷基、-OH、-NH2，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-NH2的取代基取代。在一实施方案中，R6选自H、F、Cl、Br、C1-6烷基、-OH、-NH2，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-NH2的取代基取代。在一实施方案中，R6选自H、F、Cl、Br、甲基、-OH、-NH2。在一实施方案中，R6为H或-OH。
在一实施方案中，R3为甲基，并且R4选自-OH、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-COOH取代的C1-3烷基，其中所述取代的C1-3烷基被一个或多个选自-OH、-NH2、-NH(C1-2烷基)、-N(C1-2烷基)2和-COOH的取代基取代。在一实施方案中，R3为甲基，并且R4选自-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-COOH取代的C1-3烷基，其中所述取代的C1-3烷基被一个或多个选自-OH、-NH2、-NH(C1-2烷基)、-N(C1-2烷基)2和-COOH的取代基取代。
在另一实施方案中，R3为甲基，并且R5选自-OH、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-COOH取代的C1-3烷基，其中所述取代的C1-3烷基被一个或多个选自-OH、-NH2、-NH(C1-2烷基)、-N(C1-2烷基)2和-COOH的取代基取代。在另一实施方案中，R3为甲基，并且R5选自-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-COOH取代的C1-3烷基，其中所述取代的C1-3烷基被一个或多个选自-OH、-NH2、-NH(C1-2烷基)、-N(C1-2烷基)2和-COOH的取代基取代。
以下式(5)所述的结构落入式(1)、式(3)和式(4)所述的结构的范围。在一实施方案中，LCM部分具有以下式(5)的结构：
Figure BDA0002464226610000261
其中：
Y、R9、R10、R3、R4、R5、R6如式(4)中所定义；
在一实施方案中，Y为O。当Y为O时，式(5)为
Figure BDA0002464226610000262
在一特别的实施方案中，式(5)的结构为化合物A4
Figure BDA0002464226610000263
以下式(6)所述的结构落入式(1)和式(3)所述的结构的范围。在一实施方案中，LCM部分具有以下式(6)的结构：
Figure BDA0002464226610000264
其中：
B环为饱和或不饱和的六元杂环，所述杂环含有1、2或3个各自独立地选自N、O和S的杂原子；
C环为C6-10芳基，任选地被一个或多个各自独立地选自RX1的基团取代；
L1为键，或为C1-C6烃链；
R2选自H、卤素、-NO2、-CN、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烃基、C3-10环烃基-C1-4烷基、三元至十元杂环基、三元至十元杂环基-C1-4烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、五元至十元杂芳基-C1-4烷基、＝O、＝S、＝NRa1、-ORa1、-SRa1、-NRa1Rb1、-C(＝O)ORa1、-C(＝O)NRa1Rb1、-C(＝O)Ra1、-S(＝O)2ORa1、-S(＝O)2Ra1、-S(＝O)2NRa1Rb1、-S(＝O)Ra1、-C(＝S)ORa1、-C(＝S)NRa1Rb1、-C(＝S)Ra1、-P(＝O)(ORa1)ORb1、-C(＝NRa1)NRb1Rc1、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、-NO2、-CN、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、＝O、＝S、-ORa2、-SRa2、-NRa2Rb2、-C(＝O)ORa2、-C(＝O)NRa2Rb2、-C(＝O)Ra2、-S(＝O)2ORa2、-S(＝O)2Ra2、-S(＝O)2NRa2Rb2、-S(＝O)Ra2和-C(＝NRa2)NRb2Rc2的取代基取代；
R3、R4、R5、R6各自独立地选自H和RX2；
RX1和RX2在每次出现时各自独立地选自卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OR7、-SR7、-NR7R8、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、-OC(＝O)R7、-NC(＝O)R7R8、-C(＝O)R7、-S(＝O)2OR7、-S(＝O)2R7、-S(＝O)2NR7R8、-OS(＝O)2R7、-NS(＝O)2R7R8、-S(＝O)R7，其中所述烷基、烯基或炔基任选地被一个或多个选自卤素、-NO2、-CN、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C3-6环烃基)、-O(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-O(三元至七元杂环基)、-O(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(C3-6环烃基)、-S(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-S(三元至七元杂环基)、-S(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C3-6环烃基)、-N(C3-6环烃基)2、-NH(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-N(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)2、-NH(三元至七元杂环基)、-N(三元至七元杂环基)2、-NH(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)、-N(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)2、＝O、-COOH和C1-6烷基的取代基取代；
R7、R8在每次出现时各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烃基、C3-6环烃基-C1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C1-4烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基或杂环基任选地被一个或多个选自卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-COOH、-C(＝O)O(C1-6烷基)、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)的取代基取代；
Ra1、Rb1、Rc1、Ra2、Rb2、Rc2在每次出现时各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烃基、C3-6环烃基-C1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、五元至十元杂芳基、五元至十元杂芳基-C1-4烷基、-ORY1、-SRY1、-NRY1RY2、-C(＝O)ORY1、-C(＝O)NRY1RY2、-C(＝O)RY1、-S(＝O)2ORY1、-S(＝O)2RY1、-S(＝O)2NRY1RY2、-S(＝O)RY1，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、＝O、＝S、-ORY3、-SRY3、-NRY3RY4、-C(＝O)RY3、-C(＝O)ORY3和-C(＝O)NRY3RY4的取代基取代；
RY1、RY2、RY3、RY4在每次出现时各自独立地选自H、C1-8烷基、C3-10环烃基、C3-10环烃基-C1-4烷基、三元至十元杂环基、三元至十元杂环基-C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、五元至十元杂芳基、五元至十元杂芳基-C1-4烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、-NO2、-CN、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、-OH、-SH、-NH2、＝O和-COOH的取代基取代；
A环、R1如式(3)中所定义。
在一实施方案中，B环为饱和或不饱和的六元杂环，所述杂环含有1或2个各自独立地选自N和O的杂原子。在另一实施方案中，B环为二氢嘧啶。在一优选的实施方案中，B环选自1,6-二氢嘧啶、1,2-二氢嘧啶、1,4-二氢嘧啶。
在一更优选的实施方案中，A-B环系为
Figure BDA0002464226610000281
其中Y为O或S。在一特别的实施方案中，A-B环系为
Figure BDA0002464226610000282
在又一实施方案中，B环为2H-吡喃或4H-吡喃。在一优选的实施方案中，A-B环系为
Figure BDA0002464226610000283
其中Y为O或S。在一特别的实施方案中，A-B环系为
Figure BDA0002464226610000284
在又一实施方案中，C环为苯基，任选地被1、2、3、4或5个各自独立地选自RX1的基团取代。
在一实施方案中，L1为键。在另一实施方案中，L1为C1-C6烃链。在一优选的实施方案中，L1为C1-C2烃链。
在又一实施方案中，R2选自H、卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烃基、C3-6环烃基-C1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C1-4烷基、＝O、＝S、-ORa1、-SRa1、-NRa1Rb1、-C(＝O)ORa1、-C(＝O)NRa1Rb1、-C(＝O)Ra1、-S(＝O)2ORa1、-S(＝O)2Ra1、-S(＝O)2NRa1Rb1、-S(＝O)Ra1，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基或杂环基任选地被一个或多个选自卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、-ORa2、-SRa2、-NRa2Rb2、-C(＝O)ORa2、-C(＝O)NRa2Rb2、-C(＝O)Ra2、-S(＝O)2ORa2、-S(＝O)2Ra2、-S(＝O)2NRa2Rb2和-S(＝O)Ra2的取代基取代。在另一实施方案中，R2选自H、卤素、-NO2、-CN、＝O、＝S、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烃基、C3-6环烃基-C1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C1-4烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C3-6环烃基)、-O(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-O(三元至七元杂环基)、-O(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-O(C＝O)(C1-6烷基)、-O(C＝O)(C3-6环烃基)、-O(C＝O)(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-O(C＝O)(三元至七元杂环基)、-O(C＝O)(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(C3-6环烃基)、-S(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-S(三元至七元杂环基)、-S(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C3-6环烃基)、-N(C3-6环烃基)2、-NH(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-N(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)2、-NH(三元至七元杂环基)、-N(三元至七元杂环基)2、-NH(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)、-N(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)2、-NH(C＝O)(C1-6烷基)、-NH(C＝O)(C3-6环烃基)、-NH(C＝O)(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-NH(C＝O)(三元至七元杂环基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-COOH、-C(＝O)O(C1-6烷基)、-C(＝O)O(C3-6环烃基)、-C(＝O)O(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-C(＝O)O(三元至七元杂环基)、-C(＝O)O(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-C(＝O)NH(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-C(＝O)N(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)2、-C(＝O)NH(三元至七元杂环基)、-C(＝O)N(三元至七元杂环基)2、-C(＝O)NH(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)、-C(＝O)N(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)2，其中所述烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烃基或杂环基任选地被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、-OH、-SH、-NH2和-COOH的取代基取代。在又一实施方案中，R2选自H、卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、C3-6环烃基、C3-6环烃基-C1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C1-4烷基、-ORa1、-SRa1、-NRa1Rb1、-C(＝O)ORa1、-C(＝O)NRa1Rb1、-C(＝O)Ra1、-S(＝O)2ORa1、-S(＝O)2Ra1、-S(＝O)2NRa1Rb1、-S(＝O)Ra1，其中所述烷基、环烃基或杂环基任选地被一个或多个选自卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、-ORa2、-SRa2、-NRa2Rb2、-C(＝O)ORa2、-C(＝O)NRa2Rb2、-C(＝O)Ra2的取代基取代。在一优选的实施方案中，R2选自H、卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、-OH，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、-NRa2Rb2的取代基取代。在一更优选的实施方案中，R2选自H、卤素、C1-6烷基、-OH，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基和-NRa2Rb2的基团取代。在一进一步的实施方案中，R2选自H、C1-4烷基、-OH，其中所述烷基任选地被一个或多个选自-NRa2Rb2的基团取代。在一特别的实施方案中，R2选自H、C1-4烷基、-OH，其中所述烷基为-CH2[CH(CH3)2]，并且任选地被一个或多个选自-NRa2Rb2的基团取代。在另一实施方案中，R2为被-NRa1Rb1取代的烷基。在一特别的实施方案中，R2为
Figure BDA0002464226610000291
在一实施方案中，RX1和RX2在每次出现时各自独立地选自卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、-OR7、-SR7、-NR7R8、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、-OC(＝O)R7、-NC(＝O)R7R8、-C(＝O)R7、-S(＝O)2OR7、-S(＝O)2R7、-S(＝O)2NR7R8、-OS(＝O)2R7、-NS(＝O)2R7R8、-S(＝O)R7，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NO2、-CN、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C3-6环烃基)、-O(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-O(三元至七元杂环基)、-O(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(C3-6环烃基)、-S(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-S(三元至七元杂环基)、-S(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C3-6环烃基)、-N(C3-6环烃基)2、-NH(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-N(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)2、-NH(三元至七元杂环基)、-N(三元至七元杂环基)2、-NH(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)、-N(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)2、＝O、-COOH的取代基取代。在一优选的实施方案中，RX1和RX2在每次出现时各自独立地选自卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、-OR7、-SR7、-NR7R8、-OC(＝O)R7、-NC(＝O)R7R8、-OS(＝O)2R7、-NS(＝O)2R7R8，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NO2、-CN、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C3-6环烃基)、-O(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-O(三元至七元杂环基)、-O(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C3-6环烃基)、-N(C3-6环烃基)2、-NH(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-N(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)2、-NH(三元至七元杂环基)、-N(三元至七元杂环基)2、-NH(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)、-N(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)2的取代基取代。在一优选的实施方案中，RX1和RX2在每次出现时各自独立地选自卤素、C1-6烷基、-OR7、-NR7R8，更优选各自独立地选自卤素、-OR7，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NO2、-CN、-OH、-O(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2的取代基取代。在一更优选的实施方案中，RX1和RX2在每次出现时各自独立地选自F、Cl、Br、-OH、-O(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、任选地被取代的C1-6烷基，其中所述任选地被取代的C1-6烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NO2、-CN、-OH、-O(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2的取代基取代。在一特别的实施方案中，RX1和RX2在每次出现时各自独立地选自F、Cl、Br、甲基、-OH、二甲氨基甲基。
R7、R8在每次出现时各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其中所述烷基、烯基、炔基任选地被一个或多个选自卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-COOH、-C(＝O)O(C1-6烷基)、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)的取代基取代。在一优选的实施方案中，R7、R8在每次出现时各自独立地选自H、C1-6烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-COOH、-C(＝O)O(C1-6烷基)、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)的取代基取代。在一特别的实施方案中，R7、R8在每次出现时各自独立地选自H、C1-6烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-N(C1-6烷基)2、-COOH的取代基取代。在另一特别的实施方案中，R7、R8在每次出现时各自独立地选自H、C1-6烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-N(C1-6烷基)2的取代基取代。
在一实施方案中，Ra1、Rb1、Rc1、Ra2、Rb2、Rc2在每次出现时各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-6环烃基、C3-6环烃基-C1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C1-4烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、五元至十元杂芳基-C1-4烷基、-ORY1、-SRY1、-NRY1RY2、-C(＝O)ORY1、-C(＝O)NRY1RY2、-C(＝O)RY1，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、-ORY3、-SRY3、-NRY3RY4、-C(＝O)RY3、-C(＝O)ORY3和-C(＝O)NRY3RY4的取代基取代。在一优选的实施方案中，Ra1、Rb1、Rc1、Ra2、Rb2、Rc2在每次出现时各自独立地选自H、C1-6烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、五元至十元杂芳基-C1-4烷基、-ORY1、-SRY1、-NRY1RY2、-C(＝O)ORY1、-C(＝O)NRY1RY2、-C(＝O)RY1，其中所述烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、-ORY3和-NRY3RY4的取代基取代。在另一优选的实施方案中，Ra1、Rb1、Rc1、Ra2、Rb2、Rc2在每次出现时各自独立地选自H、C1-6烷基、-ORY1、-NRY1RY2、-C(＝O)ORY1、-C(＝O)NRY1RY2、-C(＝O)RY1，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-ORY3和-NRY3RY4的基团取代。在更一优选的实施方案中，Ra1、Rb1、Rc1、Ra2、Rb2、Rc2在每次出现时各自独立地选自H、C1-6烷基、-ORY1、-NRY1RY2、-C(＝O)RY1，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-ORY3和-NRY3RY4的基团取代。在一进一步的实施方案中，Ra1、Rb1、Rc1、Ra2、Rb2、Rc2在每次出现时各自独立地选自H、C1-6烷基、-ORY1、-NRY1RY2、-C(＝O)RY1，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NRY3RY4的基团取代。在一特别的实施方案中，Ra1、Rb1、Rc1、Ra2、Rb2、Rc2在每次出现时各自独立地选自H、C1-3烷基、-OH、对甲基苯甲酰基；其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NH2的基团取代。
在另一实施方案中，RY1、RY2、RY3、RY4在每次出现时各自独立地选自H、C1-8烷基、C3-10环烃基、C3-10环烃基-C1-4烷基、三元至十元杂环基、三元至十元杂环基-C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、五元至十元杂芳基、五元至十元杂芳基-C1-4烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-COOH和C1-6烷基的取代基取代。在一优选的实施方案中，RY1、RY2、RY3、RY4在每次出现时各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-6环烃基、C3-6环烃基-C1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C1-4烷基、苯基、苯基-C1-4烷基、五元至六元杂芳基、五元至六元杂芳基-C1-4烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-COOH和C1-6烷基的取代基取代。在一更优选的实施方案中，RY1、RY2、RY3、RY4在每次出现时各自独立地选自H、C1-6烷基、苯基、苯基-C1-4烷基、五元至六元杂芳基、五元至六元杂芳基-C1-4烷基，其中所述烷基或苯基任选地被一个或多个选自卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-COOH和C1-6烷基的取代基取代。在一更优选的实施方案中，RY1、RY2、RY3、RY4在每次出现时各自独立地选自H、C1-6烷基、苯基、苯基-C1-4烷基，其中所述烷基或苯基任选地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基的基团取代。在一特别的实施方案中，RY1、RY2、RY3、RY4在每次出现时各自独立地选自H和对甲基苯基。
在另一实施方案中，R2选自H、卤素、-NO2、-CN、＝O、＝S、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烃基、C3-6环烃基-C1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C1-4烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C3-6环烃基)、-O(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-O(三元至七元杂环基)、-O(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-O(C＝O)(C1-6烷基)、-O(C＝O)(C3-6环烃基)、-O(C＝O)(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-O(C＝O)(三元至七元杂环基)、-O(C＝O)(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(C3-6环烃基)、-S(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-S(三元至七元杂环基)、-S(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C3-6环烃基)、-N(C3-6环烃基)2、-NH(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-N(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)2、-NH(三元至七元杂环基)、-N(三元至七元杂环基)2、-NH(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)、-N(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)2、-NH(C＝O)(C1-6烷基)、-NH(C＝O)(C3-6环烃基)、-NH(C＝O)(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-NH(C＝O)(三元至七元杂环基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)O(C1-6烷基)、-C(＝O)O(C3-6环烃基)、-C(＝O)O(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-C(＝O)O(三元至七元杂环基)、-C(＝O)O(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-C(＝O)NH(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-C(＝O)N(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)2、-C(＝O)NH(三元至七元杂环基)、-C(＝O)N(三元至七元杂环基)2、-C(＝O)NH(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)、-C(＝O)N(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)2，其中所述烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烃基或杂环基任选地被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、-OH、-SH、-NH2的取代基取代。在又一实施方案中，R2选自H、卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、C3-6环烃基、C3-6环烃基-C1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C1-4烷基、-ORa1、-SRa1、-NRa1Rb1、-C(＝O)ORa1、-C(＝O)NRa1Rb1、-C(＝O)Ra1、-S(＝O)2ORa1、-S(＝O)2Ra1、-S(＝O)2NRa1Rb1、-S(＝O)Ra1，其中所述烷基、环烃基或杂环基任选地被一个或多个选自卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、-ORa2、-SRa2、-NRa2Rb2、-C(＝O)ORa2、-C(＝O)NRa2Rb2、-C(＝O)Ra2的取代基取代。在一优选的实施方案中，R2选自H、卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、-OH，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、-NRa2Rb2的取代基取代。在一更优选的实施方案中，R2选自H、卤素、C1-6烷基、-OH，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基和-NRa2Rb2的基团取代。在一进一步的实施方案中，R2选自H、C1-4烷基、-OH，其中所述烷基任选地被一个或多个选自-NRa2Rb2的基团取代。在一特别的实施方案中，R2选自H、C1-4烷基、-OH，其中所述烷基为-CH2[CH(CH3)2]，并且任选地被一个或多个选自-NRa2Rb2的基团取代。在另一实施方案中，R2为被-NRa1Rb1取代的烷基。在一特别的实施方案中，R2为
Figure BDA0002464226610000321
在一实施方案中，RX1和RX2在每次出现时各自独立地选自卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、-OR7、-SR7、-NR7R8、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、-OC(＝O)R7、-NC(＝O)R7R8、-C(＝O)R7、-S(＝O)2OR7、-S(＝O)2R7、-S(＝O)2NR7R8、-OS(＝O)2R7、-NS(＝O)2R7R8、-S(＝O)R7，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NO2、-CN、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C3-6环烃基)、-O(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-O(三元至七元杂环基)、-O(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(C3-6环烃基)、-S(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-S(三元至七元杂环基)、-S(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C3-6环烃基)、-N(C3-6环烃基)2、-NH(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-N(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)2、-NH(三元至七元杂环基)、-N(三元至七元杂环基)2、-NH(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)、-N(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)2、＝O的取代基取代。在一优选的实施方案中，RX1和RX2在每次出现时各自独立地选自卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、-OR7、-SR7、-NR7R8、-OC(＝O)R7、-NC(＝O)R7R8、-OS(＝O)2R7、-NS(＝O)2R7R8，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NO2、-CN、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C3-6环烃基)、-O(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-O(三元至七元杂环基)、-O(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C3-6环烃基)、-N(C3-6环烃基)2、-NH(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-N(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)2、-NH(三元至七元杂环基)、-N(三元至七元杂环基)2、-NH(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)、-N(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)2的取代基取代。在一优选的实施方案中，RX1和RX2在每次出现时各自独立地选自卤素、C1-6烷基、-OR7、-NR7R8，更优选各自独立地选自卤素、-OR7，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NO2、-CN、-OH、-O(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2的取代基取代。在一更优选的实施方案中，RX1和RX2在每次出现时各自独立地选自F、Cl、Br、-OH、-O(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、任选地被取代的C1-6烷基，其中所述任选地被取代的C1-6烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NO2、-CN、-OH、-O(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2的取代基取代。在一特别的实施方案中，RX1和RX2在每次出现时各自独立地选自F、Cl、Br、甲基、-OH、二甲氨基甲基。
R7、R8在每次出现时各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其中所述烷基、烯基、炔基任选地被一个或多个选自卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)O(C1-6烷基)、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)的取代基取代。在一优选的实施方案中，R7、R8在每次出现时各自独立地选自H、C1-6烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)O(C1-6烷基)、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)的取代基取代。在一特别的实施方案中，R7、R8在每次出现时各自独立地选自H、C1-6烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-N(C1-6烷基)2的取代基取代。在另一特别的实施方案中，R7、R8在每次出现时各自独立地选自H、C1-6烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-N(C1-6烷基)2的取代基取代。
在一实施方案中，Ra1、Rb1、Rc1、Ra2、Rb2、Rc2在每次出现时各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-6环烃基、C3-6环烃基-C1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C1-4烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、五元至十元杂芳基-C1-4烷基、-ORY1、-SRY1、-NRY1RY2、-C(＝O)ORY1、-C(＝O)NRY1RY2、-C(＝O)RY1，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、-ORY3、-SRY3、-NRY3RY4、-C(＝O)RY3、-C(＝O)ORY3和-C(＝O)NRY3RY4的取代基取代。在一优选的实施方案中，Ra1、Rb1、Rc1、Ra2、Rb2、Rc2在每次出现时各自独立地选自H、C1-6烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、五元至十元杂芳基-C1-4烷基、-ORY1、-SRY1、-NRY1RY2、-C(＝O)ORY1、-C(＝O)NRY1RY2、-C(＝O)RY1，其中所述烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、-ORY3和-NRY3RY4的取代基取代。在另一优选的实施方案中，Ra1、Rb1、Rc1、Ra2、Rb2、Rc2在每次出现时各自独立地选自H、C1-6烷基、-ORY1、-NRY1RY2、-C(＝O)ORY1、-C(＝O)NRY1RY2、-C(＝O)RY1，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-ORY3和-NRY3RY4的基团取代。在更一优选的实施方案中，Ra1、Rb1、Rc1、Ra2、Rb2、Rc2在每次出现时各自独立地选自H、C1-6烷基、-ORY1、-NRY1RY2、-C(＝O)RY1，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-ORY3和-NRY3RY4的基团取代。在一进一步的实施方案中，Ra1、Rb1、Rc1、Ra2、Rb2、Rc2在每次出现时各自独立地选自H、C1-6烷基、-ORY1、-NRY1RY2、-C(＝O)RY1，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NRY3RY4的基团取代。在一特别的实施方案中，Ra1、Rb1、Rc1、Ra2、Rb2、Rc2在每次出现时各自独立地选自H、C1-3烷基、-OH、对甲基苯甲酰基；其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NH2的基团取代。
在另一实施方案中，RY1、RY2、RY3、RY4在每次出现时各自独立地选自H、C1-8烷基、C3-10环烃基、C3-10环烃基-C1-4烷基、三元至十元杂环基、三元至十元杂环基-C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、五元至十元杂芳基、五元至十元杂芳基-C1-4烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2和C1-6烷基的取代基取代。在一优选的实施方案中，RY1、RY2、RY3、RY4在每次出现时各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-6环烃基、C3-6环烃基-C1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C1-4烷基、苯基、苯基-C1-4烷基、五元至六元杂芳基、五元至六元杂芳基-C1-4烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2和C1-6烷基的取代基取代。在一更优选的实施方案中，RY1、RY2、RY3、RY4在每次出现时各自独立地选自H、C1-6烷基、苯基、苯基-C1-4烷基、五元至六元杂芳基、五元至六元杂芳基-C1-4烷基，其中所述烷基或苯基任选地被一个或多个选自卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2和C1-6烷基的取代基取代。在一更优选的实施方案中，RY1、RY2、RY3、RY4在每次出现时各自独立地选自H、C1-6烷基、苯基、苯基-C1-4烷基，其中所述烷基或苯基任选地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基的基团取代。在一特别的实施方案中，RY1、RY2、RY3、RY4在每次出现时各自独立地选自H和对甲基苯基。
在一实施方案中，R3、R6各自独立地选自H、卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、-OH、-O(C1-6烷基)，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NO2、-CN、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C3-6环烃基)、-O(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-O(三元至七元杂环基)、-O(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)的取代基取代。在一优选的实施方案中，R3、R6各自独立地选自H、卤素、-OH，更优选为H或-OH。
在一实施方案中，R4、R5各自独立地选自H、卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NO2、-CN、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C3-6环烃基)、-O(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-O(三元至七元杂环基)、-O(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C3-6环烃基)、-NH(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-NH(三元至七元杂环基)、-NH(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)、-COOH、-C(＝O)O(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、＝O的取代基取代。在另一实施方案中，R4、R5各自独立地选自H、卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NO2、-CN、-OH、-O(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-COOH、-C(＝O)O(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、＝O的取代基取代。又一实施方案中，R4、R5各自独立地选自H、卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、-OH、-O(C1-6烷基)，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NO2、-CN、-OH、-O(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)O(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、＝O的取代基取代。在另一实施方案中，R4、R5各自独立地选自H、卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NO2、-CN、-OH、-O(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)O(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、＝O的取代基取代。
以下式(7)所述的结构落入式(1)、式(3)和式(6)所述的结构的范围。在一实施方案中，LCM部分具有以下式(7)的结构：
Figure BDA0002464226610000351
其中：
X为O；
Y为O或S；
R3、R4、R5、R6如式(6)中所定义；
C环为
Figure BDA0002464226610000361
其中R14、R15、R16、R17、R18各自独立地选自H、卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OR7、-SR7、-NR7R8、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、-OC(＝O)R7、-NC(＝O)R7R8、-C(＝O)R7、-S(＝O)2OR7、-S(＝O)2R7、-S(＝O)2NR7R8、-OS(＝O)2R7、-NS(＝O)2R7R8、-S(＝O)R7；其中R7、R8如式(6)中所定义；
R2选自H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烃基、C3-6环烃基-C1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C1-4烷基，其中所述烷基、环烃基或杂环基任选地被一个或多个选自卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、-ORa2、-SRa2、-NRa2Rb2、-C(＝O)ORa2、-C(＝O)NRa2Rb2、-C(＝O)Ra2、-S(＝O)2ORa2、-S(＝O)2Ra2、-S(＝O)2NRa2Rb2和-S(＝O)Ra2的取代基取代；其中Ra2、Rb2、Rc2如式(6)中所定义。
在一实施方案中，Y为O。当Y为O时，式(7)为
Figure BDA0002464226610000362
在一实施方案中，R2选自H、卤素、C1-6烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、-ORa2、-SRa2、-NRa2Rb2、-C(＝O)ORa2、-C(＝O)NRa2Rb2、-C(＝O)Ra2、-S(＝O)2ORa2、-S(＝O)2Ra2、-S(＝O)2NRa2Rb2和-S(＝O)Ra2的取代基取代。在一实施方案中，R2选自-ORa1、-NRa1Rb1、-C(＝O)ORa1、-C(＝O)NRa1Rb1。在另一实施方案中，R2选自H、卤素、C1-6烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2和-COOH的取代基取代。
在一实施方案中，Ra2、Rb2、Rc2在每次出现时各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-6环烃基、C3-6环烃基-C1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C1-4烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基或杂环基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-COOH、-C(＝O)O(C1-6烷基)、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2的取代基取代。在一优选的实施方案中，Ra2、Rb2、Rc2在每次出现时各自独立地选自H、C1-6烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-COOH、-C(＝O)O(C1-6烷基)、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2的基团取代。
在一实施方案中，R3选自H、卤素、C1-6烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2的取代基取代。在一实施方案中，R3选自H、卤素、C1-3烷基、-OH、-O(C1-3烷基)、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C1-2烷基)、-NH2、-NH(C1-2烷基)、-N(C1-2烷基)2的取代基取代。在一实施方案中，R3选自H、卤素、甲基、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2，其中所述甲基任选地被选自卤素、-OH、-O(C1-2烷基)、-NH2、-NH(C1-2烷基)、-N(C1-2烷基)2的取代基取代。在一实施方案中，R3选自H、卤素、甲基、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2，其中所述甲基任选地被选自卤素、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2的取代基取代。在一实施方案中，R3选自H、卤素、甲基、-OH、-NH2、-N(CH3)2。在又一实施方案中，R3选自H、卤素、C1-4烷基、-OH、-O(C1-4烷基)、-NH2、-NH(C1-4烷基)，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C1-4烷基)、-NH2、-NH(C1-4烷基)的取代基取代。在一实施方案中，R3选自H、卤素、甲基、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3，其中所述甲基任选地被选自卤素、-OH、-O(C1-2烷基)、-NH2、-NH(C1-2烷基)的取代基取代。在一实施方案中，R3选自H、卤素、甲基、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3，其中所述甲基任选地被选自卤素、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3的取代基取代。在另一实施方案中，R3选自H、卤素、C1-4烷基、-OH、-O(C1-4烷基)、-NH2，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C1-4烷基)、-NH2的取代基取代。在一实施方案中，R3选自H、卤素、甲基、-OH、-OCH3、-NH2，其中所述甲基任选地被选自卤素、-OH、-O(C1-2烷基)、-NH2的取代基取代。在一实施方案中，R3选自H、卤素、甲基、-OH、-OCH3、-NH2，其中所述甲基任选地被选自卤素、-OH、-OCH3、-NH2的取代基取代。在一实施方案中，R3选自H、卤素、甲基、-OH、-NH2。在另一实施方案中，R3选自H、卤素、C1-4烷基、-OH、-O(C1-4烷基)，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C1-4烷基)的取代基取代。在一实施方案中，R3选自H、卤素、甲基、-OH、-OCH3，其中所述甲基任选地被选自卤素、-OH、-O(C1-2烷基)的取代基取代。在一实施方案中，R3选自H、卤素、甲基、-OH、-OCH3，其中所述甲基任选地被选自卤素、-OH、-OCH3的取代基取代。在一实施方案中，R3选自H、卤素、甲基、-OH。在又一实施方案中，R3选自H、卤素、-OH、-O(C1-4烷基)、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、取代的C1-4烷基，其中所述取代的C1-4烷基被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C1-4烷基)、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2的取代基取代。在一实施方案中，R3选自H、卤素、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、取代的甲基，其中所述取代的甲基被选自卤素、-OH、-O(C1-2烷基)、-NH(C1-2烷基)、-N(C1-2烷基)2的取代基取代。在一实施方案中，R3选自H、卤素、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、取代的甲基，其中所述取代的甲基被选自卤素、-OH、-OCH3、-NHCH3、-N(CH3)2的取代基取代。在一实施方案中，R3选自H、卤素、-OH、-NH2、甲基，其中所述甲基被-N(CH3)2取代。在又一实施方案中，R3选自H、卤素、-OH、-O(C1-4烷基)、取代的C1-4烷基，其中所述取代的C1-4烷基被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C1-4烷基)、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2的取代基取代。在一实施方案中，R3选自H、卤素、-OH、-OCH3、取代的甲基，其中所述取代的甲基被选自卤素、-OH、-O(C1-2烷基)、-NH(C1-2烷基)、-N(C1-2烷基)2的取代基取代。在一实施方案中，R3选自H、卤素、-OH、-OCH3、取代的甲基，其中所述取代的甲基被选自卤素、-OH、-OCH3、-NHCH3、-N(CH3)2的取代基取代。在一实施方案中，R3选自H、卤素、-OH、甲基，其中所述甲基被-N(CH3)2取代。在另一实施方案中，R3选自H、卤素、-OH、-O(C1-4烷基)、取代的C1-4烷基，其中所述取代的C1-4烷基被一个或多个选自卤素、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2的取代基取代。在一实施方案中，R3选自H、卤素、-OH、C1-2烷基，其中所述烷基被一个或多个选自卤素、-NH(C1-2烷基)、-N(C1-2烷基)2的取代基取代。在一实施方案中，R3选自H、卤素、-OH、甲基，其中所述甲基被选自卤素、-NH(C1-2烷基)、-N(C1-2烷基)2的取代基取代。在一实施方案中，R3选自H、卤素、-OH、甲基，其中所述甲基被选自卤素、-NHCH3、-N(CH3)2的取代基取代。在一实施方案中，R3选自H、卤素、-OH、甲基，其中所述甲基被-N(CH3)2取代。在又一实施方案中，R3选自H、卤素、-OH、-O(C1-4烷基)、-NH2、-NH(C1-4烷基)、取代的C1-4烷基，其中所述取代的C1-4烷基被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C1-4烷基)、-NH2、-NH(C1-4烷基)的取代基取代。在一实施方案中，R3选自H、卤素、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、取代的甲基，其中所述取代的甲基被选自卤素、-OH、-O(C1-2烷基)、-NH(C1-2烷基)的取代基取代。在一实施方案中，R3选自H、卤素、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、取代的甲基，其中所述取代的甲基被选自卤素、-OH、-OCH3、-NHCH3的取代基取代。在一实施方案中，R3选自H、卤素、-OH、-NH2、甲基，其中所述甲基被-N(CH3)2取代。在又一实施方案中，R3选自H、卤素、-OH、-O(C1-4烷基)、取代的C1-4烷基，其中所述取代的C1-4烷基被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C1-4烷基)、-NH2、-NH(C1-4烷基)的取代基取代。在一实施方案中，R3选自H、卤素、-OH、-OCH3、取代的甲基，其中所述取代的甲基被选自卤素、-OH、-O(C1-2烷基)、-NH(C1-2烷基)的取代基取代。在一实施方案中，R3选自H、卤素、-OH、-OCH3、取代的甲基，其中所述取代的甲基被选自卤素、-OH、-OCH3、-NHCH3的取代基取代。在一实施方案中，R3选自H、卤素、-OH、甲基，其中所述甲基被-N(CH3)2取代。在另一实施方案中，R3选自H、卤素、-OH、-O(C1-4烷基)、取代的C1-4烷基，其中所述取代的C1-4烷基被一个或多个选自卤素、-NH2、-NH(C1-4烷基)的取代基取代。在一实施方案中，R3选自H、卤素、-OH、C1-2烷基，其中所述烷基被一个或多个选自卤素、-NH(C1-2烷基)的取代基取代。在一实施方案中，R3选自H、卤素、-OH、甲基，其中所述甲基被选自卤素、-NH(C1-2烷基)的取代基取代。在一实施方案中，R3选自H、卤素、-OH、甲基，其中所述甲基被选自卤素、-NHCH3的取代基取代。在一实施方案中，R3选自H、F、Cl、甲基、-OH、-NH2。在另一实施方案中，R3选自H、F、甲基、-OH、-NH2。在一实施方案中，R3为H。在一实施方案中，R3为-OH。在一实施方案中，R3为CH3。
在一实施方案中，R4选自H、卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2的取代基取代。在一实施方案中，R4选自H、卤素、-OH、-O(C1-4烷基)、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、取代的C1-4烷基，其中所述取代的C1-4烷基被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C1-4烷基)、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2的取代基取代。在一实施方案中，R4选自H、卤素、-OH、-O(C1-3烷基)、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、取代的C1-3烷基，其中所述取代的C1-3烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C1-2烷基)、-NH2、-NH(C1-2烷基)、-N(C1-2烷基)2的取代基取代。在一实施方案中，R4选自H、卤素、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、取代的C1-4烷基、取代的-O(C1-4烷基)、取代的-N(C1-4烷基)2，其中所述取代的C1-4烷基、取代的-O(C1-4烷基)和取代的-N(C1-4烷基)2被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C1-2烷基)、-NH2、-NH(C1-4烷基)的取代基取代。在一实施方案中，R4选自H、卤素、-OH、-O(C1-2烷基)、-NH2、-NH(C1-2烷基)、取代的C1-2烷基、取代的-O(C1-2烷基)，其中所述取代的C1-2烷基和取代的-O(C1-2烷基)被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C1-2烷基)、-NH2、-NH(C1-2烷基)的取代基取代。在一实施方案中，R4选自H、卤素、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、取代的C1-2烷基，其中所述取代的C1-2烷基被一个或多个选自卤素、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3的取代基取代。在一实施方案中，R4选自H、卤素、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、取代的C1-4烷基，其中所述取代的C1-4烷基被一个或多个选自卤素、-OH、-OCH3、-NH2、-NH(C1-4烷基)的取代基取代。在一实施方案中，R4选自H、卤素、-OH、-NH2、-NH(C1-2烷基)、-N(C1-2烷基)2、取代的C1-2烷基，其中所述取代的C1-2烷基被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C1-2烷基)、-NH2、-NH(C1-2烷基)的取代基取代。在一实施方案中，R4选自H、卤素、-OH、-NH2、-NHCH3、取代的C1-2烷基，其中所述取代的C1-2烷基被一个或多个选自卤素、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3的取代基取代。在一实施方案中，R4选自H、卤素、C1-4烷基、-OH、-O(C1-4烷基)，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C1-4烷基)、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2的取代基取代。在一实施方案中，R4选自H、卤素、C1-2烷基、-OH、-OCH3，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2的取代基取代。在一实施方案中，R4选自H、卤素、C1-4烷基、-OH、-O(C1-4烷基)、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C1-4烷基)的取代基取代。在一实施方案中，R4选自H、卤素、C1-2烷基、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-OCH3的取代基取代。在一实施方案中，R4选自H、卤素、C1-4烷基、-OH、-O(C1-4烷基)，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C1-4烷基)的取代基取代。在一实施方案中，R4选自H、卤素、C1-2烷基、-OH、-OCH3，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-OCH3的取代基取代。在一实施方案中，R4选自H、-OH、-OCH3。在一实施方案中，R4为H。在一实施方案中，R4为-OH。
在一实施方案中，R5选自H、卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)O(C1-6烷基)、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)O(C1-6烷基)、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)的取代基取代。在一实施方案中，R5选自H、卤素、C1-4烷基、-OH、-O(C1-4烷基)、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C1-4烷基)、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2的取代基取代。在一实施方案中，R5选自H、卤素、-OH、-O(C1-4烷基)、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-C(＝O)O(C1-4烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-4烷基)、-C(＝O)N(C1-4烷基)2、-OC(＝O)(C1-4烷基)、-NC(＝O)(C1-4烷基)2、-C(＝O)(C1-4烷基)、取代的C1-4烷基，其中所述取代的C1-4烷基被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C1-4烷基)、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-C(＝O)O(C1-4烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-4烷基)、-C(＝O)N(C1-4烷基)2、-OC(＝O)(C1-4烷基)、-NC(＝O)(C1-4烷基)2、-C(＝O)(C1-4烷基)的取代基取代。在一实施方案中，R5选自H、卤素、-OH、-O(C1-4烷基)、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、取代的C1-4烷基，其中所述取代的C1-4烷基被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C1-4烷基)、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2的取代基取代。在一实施方案中，R5选自H、卤素、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、取代的C1-2烷基，其中所述取代的C1-2烷基被一个或多个选自卤素、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2的取代基取代。在一实施方案中，R5选自H、卤素、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、取代的C1-2烷基，其中所述取代的C1-2烷基被一个或多个选自卤素、-OCH3、-NHCH3、-N(CH3)2的取代基取代。在一实施方案中，R5选自H、卤素、-O(C1-2烷基)、-NH(C1-2烷基)、-N(C1-2烷基)2、取代的C1-2烷基，其中所述取代的C1-2烷基被一个或多个选自卤素、-OCH3、-NHCH3、-N(CH3)2的取代基取代。
在一实施方案中，R6选自H、卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2的取代基取代。在另一实施方案中，R6选自H、卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-NH2的取代基取代。在一实施方案中，R6选自H、卤素、-NO2、-CN、C1-2烷基、-OH、-O(C1-2烷基)、-NH2、-NH(C1-2烷基)、-N(C1-2烷基)2，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-NH2的取代基取代。在又一实施方案中，R6选自H、卤素、-NO2、-CN、C1-4烷基、-OH、-O(C1-4烷基)、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2，其中所述烷基任选地被一个或多个卤素取代。在另一实施方案中，R6选自H、卤素、-NO2、-CN、C1-2烷基、-OH、-O(C1-2烷基)、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2。在一实施方案中，R6选自H、F、Cl、Br、C1-6烷基、-OH、-NH2，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-NH2的取代基取代。在另一实施方案中，R6选自H、F、Cl、Br、甲基、-OH、-NH2。在一特别的实施方案中，R6为H或-OH，尤其是H。
在一实施方案中，R3为甲基，并且R4选自-OH、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-COOH取代的C1-3烷基，其中所述取代的C1-3烷基被一个或多个选自-OH、-NH2、-NH(C1-2烷基)、-N(C1-2烷基)2和-COOH的取代基取代。在一实施方案中，R3为甲基，并且R4选自-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-COOH取代的C1-3烷基，其中所述取代的C1-3烷基被一个或多个选自-OH、-NH2、-NH(C1-2烷基)、-N(C1-2烷基)2和-COOH的取代基取代。
在另一实施方案中，R3为甲基，并且R5选自-OH、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-COOH取代的C1-3烷基，其中所述取代的C1-3烷基被一个或多个选自-OH、-NH2、-NH(C1-2烷基)、-N(C1-2烷基)2和-COOH的取代基取代。在另一实施方案中，R3为甲基，并且R5选自-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-COOH取代的C1-3烷基，其中所述取代的C1-3烷基被一个或多个选自-OH、-NH2、-NH(C1-2烷基)、-N(C1-2烷基)2和-COOH的取代基取代。
在一实施方案中，R14、R15、R16、R17、R18各自独立地选自H、卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C3-6环烃基)、-O(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-O(三元至七元杂环基)、-O(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-O(C＝O)(C1-6烷基)、-O(C＝O)(C3-6环烃基)、-O(C＝O)(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-O(C＝O)(三元至七元杂环基)、-O(C＝O)(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(C3-6环烃基)、-S(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-S(三元至七元杂环基)、-S(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C3-6环烃基)、-N(C3-6环烃基)2、-NH(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-N(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)2、-NH(三元至七元杂环基)、-N(三元至七元杂环基)2、-NH(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)、-N(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)2、-NH(C＝O)(C1-6烷基)、-NH(C＝O)(C3-6环烃基)、-NH(C＝O)(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-NH(C＝O)(三元至七元杂环基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)O(C1-6烷基)、-C(＝O)O(C3-6环烃基)、-C(＝O)O(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-C(＝O)O(三元至七元杂环基)、-C(＝O)O(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-C(＝O)NH(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-C(＝O)N(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)2、-C(＝O)NH(三元至七元杂环基)、-C(＝O)N(三元至七元杂环基)2、-C(＝O)NH(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)、-C(＝O)N(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)2，其中所述烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烃基或杂环基任选地被一个或多个选自H、卤素、硝基、氰基、-OH、-SH、-NH2、＝O和-COOH。在一实施方案中，R14、R15、R16、R17、R18各自独立地选自H、卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、-OR7、-NR7R8、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、-OC(＝O)R7、-NC(＝O)R7R8、-C(＝O)R7。在一实施方案中，R14、R15、R16、R17、R18各自独立地选自H、卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C3-6环烃基)、-O(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-O(三元至七元杂环基)、-O(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-O(C＝O)(C1-6烷基)、-O(C＝O)(C3-6环烃基)、-O(C＝O)(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-O(C＝O)(三元至七元杂环基)、-O(C＝O)(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C3-6环烃基)、-N(C3-6环烃基)2、-NH(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-N(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)2、-NH(三元至七元杂环基)、-N(三元至七元杂环基)2、-NH(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)、-N(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)2、-NH(C＝O)(C1-6烷基)、-NH(C＝O)(C3-6环烃基)、-NH(C＝O)(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-NH(C＝O)(三元至七元杂环基)。在一实施方案中，R14、R15、R17、R18各自独立地选自H、卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C3-6环烃基)、-O(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-O(三元至七元杂环基)、-O(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-O(C＝O)(C1-6烷基)、-O(C＝O)(C3-6环烃基)、-O(C＝O)(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-O(C＝O)(三元至七元杂环基)、-O(C＝O)(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C3-6环烃基)、-N(C3-6环烃基)2、-NH(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-N(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)2、-NH(三元至七元杂环基)、-N(三元至七元杂环基)2、-NH(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)、-N(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)2、-NH(C＝O)(C1-6烷基)、-NH(C＝O)(C3-6环烃基)、-NH(C＝O)(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-NH(C＝O)(三元至七元杂环基)。在一实施方案中，R14、R15、R16、R17、R18各自独立地选自H、卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C3-6环烃基)、-O(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-O(三元至七元杂环基)、-O(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-O(C＝O)(C1-6烷基)、-O(C＝O)(C3-6环烃基)、-O(C＝O)(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-O(C＝O)(三元至七元杂环基)、-O(C＝O)(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)。在一实施方案中，R14、R15、R16、R17、R18各自独立地选自H、卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C3-6环烃基)、-O(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-O(三元至七元杂环基)、-O(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-O(C＝O)(C1-6烷基)、-O(C＝O)(C3-6环烃基)、-O(C＝O)(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-O(C＝O)(三元至七元杂环基)、-O(C＝O)(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)。在一实施方案中，R14、R15、R16、R17、R18各自独立地选自H、卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C3-6环烃基)、-N(C3-6环烃基)2、-NH(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-N(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)2、-NH(三元至七元杂环基)、-N(三元至七元杂环基)2、-NH(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)、-N(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)2、-NH(C＝O)(C1-6烷基)、-NH(C＝O)(C3-6环烃基)、-NH(C＝O)(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-NH(C＝O)(三元至七元杂环基)。在一实施方案中，R14、R15、R16、R17、R18各自独立地选自H、卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C3-6环烃基)、-N(C3-6环烃基)2、-NH(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-N(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)2、-NH(三元至七元杂环基)、-N(三元至七元杂环基)2、-NH(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)、-N(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)2、-NH(C＝O)(C1-6烷基)、-NH(C＝O)(C3-6环烃基)、-NH(C＝O)(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-NH(C＝O)(三元至七元杂环基)。在一实施方案中，R14、R15、R16、R17、R18各自独立地选自H、卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C＝O)(C1-6烷基)。在一实施方案中，R14、R15、R17、R18各自独立地选自H、卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C＝O)(C1-6烷基)。在一实施方案中，R16为H。在一实施方案中，R16为-OCH3。
以下式(8)所述的结构落入式(1)、式(3)、式(6)和式(7)所述的结构的范围。在一实施方案中，LCM部分具有以下式(8)的结构：
Figure BDA0002464226610000431
其中：
Y为O或S；
C环、R2、R3、R4、R5、R6如式(7)中所定义。
在一实施方案中，Y为O。当Y为O时，式(8)为
Figure BDA0002464226610000432
在一特别的实施方案中，式(8)的结构选自化合物A5、A6和A7：
Figure BDA0002464226610000433
以下式(9)所述的结构落入式(1)、式(3)和式(6)所述的结构的范围。在一实施方案中，LCM部分具有以下式(9)的结构：
Figure BDA0002464226610000434
其中：
R19在每次出现时各自独立地选自卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、-OR7、-SR7、-NR7R8、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、-OC(＝O)R7、-NC(＝O)R7R8、-C(＝O)R7、-S(＝O)2OR7、-S(＝O)2R7、-S(＝O)2NR7R8、-OS(＝O)2R7、-NS(＝O)2R7R8、-S(＝O)R7，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NO2、-CN、-OH、-O(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-COOH的取代基取代；
m为0、1、2、3、4或5；
R2、R3、R4、R5、R6如式(6)中所定义。
在一实施方案中，R2选自H、卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、C3-6环烃基、C3-6环烃基-C1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C1-4烷基、-ORa1、-SRa1、-NRa1Rb1、-C(＝O)ORa1、-C(＝O)NRa1Rb1、-C(＝O)Ra1、-S(＝O)2ORa1、-S(＝O)2Ra1、-S(＝O)2NRa1Rb1、-S(＝O)Ra1，其中所述烷基、环烃基或杂环基任选地被一个或多个选自卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、-ORa2、-SRa2、-NRa2Rb2、-C(＝O)ORa2、-C(＝O)NRa2Rb2、-C(＝O)Ra2的取代基取代。在一优选的实施方案中，R2选自H、卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、-OH，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、-NRa2Rb2的取代基取代。在一更优选的实施方案中，R2选自H、卤素、C1-6烷基、-OH，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基和-NRa2Rb2的基团取代。在一进一步的实施方案中，R2选自H、C1-4烷基、-OH，其中所述烷基任选地被一个或多个选自-NRa2Rb2的基团取代。在一特别的实施方案中，R2选自H、C1-4烷基、-OH，其中所述烷基为-CH2[CH(CH3)2]，并且任选地被一个或多个选自-NRa2Rb2的基团取代。在另一实施方案中，R2为被-NRa1Rb1取代的烷基。Ra1、Rb1、Rc1、Ra2、Rb2、Rc2如式(6)中所定义。在一特别的实施方案中，R2为
Figure BDA0002464226610000441
在一实施方案中，R19在每次出现时各自独立地选自卤素、C1-6烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2的取代基取代。
在一特别的实施方案中，式(9)的结构为化合物A8：
Figure BDA0002464226610000442
在一实施方案中，LCM部分的结构如以下式(10)，或为其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002464226610000451
其中，R20选自双环杂芳基，其具有9-10个环原子，环原子中包括1-3个各自独立地选自氧、硫、氮的杂原子，其余的原子为碳原子；所述杂芳基是未被取代的或被至少一个选自RX3的基团取代；
R21选自C1-8烷基；
R22选自RX3；
R23为苯基，其是未被取代的或被至少一个选自RX3的基团取代；
RX3每次出现时各自独立地选自C1-8烷基、C1-8烯基、卤素、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-NO2、-OH、-O(C1-8烷基)、-SH、-S(C1-8烷基)、-NH2、-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)2、-COOH、-C(＝O)O(C1-8烷基)、-C(＝O)NH(C1-8烷基)、-C(＝O)N(C1-8烷基)2、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2(OC1-8烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-8烷基)、-S(＝O)2N(C1-8烷基)2；其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NO2、-CN、C1-8烷基、-OH、-O(C1-8烷基)、-SH、-S(C1-8烷基)、-NH2、-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)2、＝O和-COOH的取代基取代；
p为0、1或2。
在一实施方案中，R20选自以下双环杂芳基组成的组：苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基和异吲哚基；并且所述杂芳基是未被取代的或被至少一个选自C1-8烷基的基团取代。
在一实施方案中，R22选自C1-8烷基、卤素和-CN。
在一实施方案中，p为0。
在一特别的实施方案中，式(10)的结构为化合物A9：
Figure BDA0002464226610000452
在一实施方案中，LCM部分的结构如以下式(11)，或为其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002464226610000461
其中，R24选自三元至七元杂环基；所述杂环基是未被取代的或被至少一个选自RX3的基团取代；
L3选自由一个C1-8亚烷基和一个C3-6亚环烷基组成的组合；
R25选自H、C1-8烷基；
R26选自卤素、-NO2、-CN、C1-8烷基、-OH、-O(C1-8烷基)、-SH、-S(C1-8烷基)、-NH2、-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)2；
L4选自C1-8亚烷基和C1-8烷氧基亚基；
R27为苯基，其是未被取代的或被至少一个选自RX3的基团取代；
q为0、1或2；
RX3如式(10)所定义。
在一实施方案中，R24选自五元至六元杂环基，优选吡咯烷基；并且所述杂环基是未被取代的或被至少一个选自C1-8烷基的基团取代。
在一实施方案中，L3为
Figure BDA0002464226610000462
在一实施方案中，q为1。
在一特别的实施方案中，式(11)的结构为化合物A10：
Figure BDA0002464226610000463
在一实施方案中，LCM部分的结构如以下式(12)，或为其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002464226610000464
其中，R28为C1-8烯基；所述烯基被至少一个C1-8烷基取代，所述烷基任选地被一个或多个选自RX4的基团取代；
R29选自H、C1-8烷基；
R30选自卤素、-NO2、-CN、C1-8烷基、-OH、-O(C1-8烷基)、-SH、-S(C1-8烷基)、-NH2、-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)2；
L5选自-O-、C1-8亚烷基和C1-8烷氧基亚基；
R31选自六元杂芳基，其具有6个环原子，环原子中包括1-2个各自独立地选自氧、硫、氮的杂原子，其余的环原子为碳原子，所述杂芳基是未被取代的或被至少一个选自RX3的基团取代；
r为0、1、2、3或4；
s为0、1、2、3或4；
RX4每次出现时各自独立地选自C1-8烷基、C1-8烯基、卤素、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-NO2、-O(C1-8烷基)、-S(C1-8烷基)、-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)2、-OC(＝O)(C1-8烷基)、-NHC(＝O)(C1-8烷基)、-NC(＝O)(C1-8烷基)2、-OS(＝O)2(C1-6烷基)、-NHS(＝O)2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)S(＝O)2(C1-8烷基)；其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NO2、-CN、C1-8烷基、-OH、-O(C1-8烷基)、-SH、-S(C1-8烷基)、-NH2、-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)2、＝O和-COOH的取代基取代；
RX3如式(10)所定义。
在一实施方案中，R29为H。
在一实施方案中，R31为吡啶基，优选吡啶-3-基，所述吡啶基是未被取代的或被至少一个选自C1-8烷基的取代基取代。
在一实施方案中，RX4选自-O(C1-8烷基)，优选-O(C1-3烷基)，特别是甲氧基。
在一实施方案中，R28为
Figure BDA0002464226610000471
在一实施方案中，r为1。
在一特别的实施方案中，式(12)的结构为化合物A11：
Figure BDA0002464226610000472
在一实施方案中，LCM部分的结构如以下式(13)，或为其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002464226610000481
其中，R32选自三元至七元杂环基；所述杂环基是未被取代的或被至少一个选自RX3的基团取代；
L6选自-O-、C1-8亚烷基和C1-8烷氧基亚基；
R33、R34选自卤素、C1-8烷基；
R35选自卤素、-NO2、-CN、C1-8烷基、-OH、-O(C1-8烷基)、-SH、-S(C1-8烷基)、-NH2、-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)2；
R36选自五元杂芳基，其具有5个环原子，环原子中包括1-3个各自独立地选自氧、硫、氮的杂原子，其余的原子为碳原子，所述杂芳基是未被取代的或被至少一个选自RX3的基团取代；
t为0、1、2或3；
u为0、1、2、3或4；
RX3如式(10)所定义。
在一实施方案中，R32选自五元至六元杂环基，所述杂环基优选地为吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基，并且所述杂环基是未被取代的或被至少一个选自卤素、C1-8烷基的基团取代。
在一实施方案中，R36选自以下五元杂芳基组成的组：吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基和异噻唑基，所述杂芳基是未被取代的或被至少一个选自C1-8烷基的基团取代。
在一实施方案中，t为0。在另一实施方案中，u为0。
在一特别的实施方案中，式(13)的结构为化合物A12：
Figure BDA0002464226610000482
在一实施方案中，LCM部分的结构如以下式(14)，或为其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002464226610000491
其中，R37选自六元杂芳基，其具有6个环原子，环原子中包括1-2个各自独立地选自氧、硫、氮的杂原子，其余的原子为碳原子，所述杂芳基是未被取代的或被至少一个选自卤素、-NO2、-CN、C1-8烷基、-OH、-O(C1-8烷基)、-SH、-S(C1-8烷基)、-NH2、-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)2的基团取代；
R38、R39、R40各自独立地选自RX3；
R41选自五元杂芳基，其具有5个环原子，环原子中包括1-3个各自独立地选自氧、硫、氮的杂原子，其余的原子为碳原子，所述杂芳基是未被取代的或被至少一个选自RX3的基团取代；
v为0、1、2或3；
w为0、1、2、3或4；
x为0、1、2、3或4；
RX3如式(10)所定义。
在一实施方案中，R37选自以下六元杂芳基组成的组：吡啶基、嘧啶基、哒嗪基，优选为嘧啶基，更优选嘧啶-4-基；并且所述六元杂芳基是未被取代的或被至少一个选自卤素、-CN、C1-8烷基、-OH、-O(C1-8烷基)、-NH2、-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)2的基团取代。
在一实施方案中，R41选自以下五元杂芳基组成的组：噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基，优选为噻吩基或呋喃基，更优选噻吩基，特别是噻吩-2-基；并且所述五元杂芳基是未被取代的或被至少一个选自卤素、-CN和C1-8烷基的基团取代。
在一实施方案中，v为0。在另一实施方案中，w为0。在一实施方案中，x为0。
在一特别的实施方案中，式(14)的结构为化合物A13：
Figure BDA0002464226610000492
L接头
L为用于连接LCM部分和TM部分的化学键或基团。在一实施方案中，L是刚性或柔性的。在一优选的实施方案中，L是柔性的。在一实施方案中，L为化学键。在另一实施方案中，L为包含1-60个，优选1-30个，更优选2-16个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16)碳原子的直链或支化的烃链，其中的每个碳原子可以任选地被一个或多个，例如1-3个，优选1-2个，特别是1个杂原子代替；其中杂原子选自氧、硫、氮、磷，优选为氧、硫或氮，更优选为氧或氮，特别是氧；其中碳原子或杂原子任选地被一个或多个选自RL1、RL2、RL3、RL4和RL5的基团取代；其中
RL1、RL2、RL3、RL4和RL5各自独立地选自：H、卤基、C1-6烷基、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C3-6环烷基、C6-10芳基、五元至七元杂芳基、三元至七元杂环基、-O(C3-6环烷基)、-S(C3-6环烷基)、-NH(C3-6环烷基)、-N(C3-6环烷基)2、-N(C3-6环烷基)(C1-6烷基)、-OH、-NH2、-SH、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-P(＝O)(OC1-6烷基)(C1-6烷基)、-P(＝O)(OC1-6烷基)2、-C≡C-C1-6烷基、-C≡CH、-CH＝CH(C1-6烷基)、-C(C1-6烷基)＝CH(C1-6烷基)、-C(C1-6烷基)＝C(C1-6烷基)2、-Si(OH)3、-Si(C1-6烷基)3、-Si(OH)(C1-6烷基)2、-C(＝O)(C1-6烷基)、-COOH、卤素、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-NO2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-S(＝O)NH(C1-6烷基)、-S(＝O)N(C1-6烷基)2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)C(＝O)NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NH2、-N(C1-6烷基)S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2NH(C1-6烷基)、-NHS(＝O)2N(C1-6烷基)2和NHS(＝O)2NH2。杂原子可以位于链的中间，也可以位于链的一个末端或两个末端。当杂原子位于末端时表示，接头通过该杂原子与LCM部分和/或TM部分相连。在一实施方案中，L为直链基团。
在另一实施方案中，L为如下式(i)的结构或其药学上可接受的盐：
-Dy-(i)
其中，y是大于1的整数；并且
每个D独立地选自由以下组成的组：键、-CRL1RL2-、-O-、-S-、-S(＝O)-、S(＝O)2-、-NRL3-、-S(＝O)2NRL3-、-S(＝O)NRL3-、-C(＝O)NRL3-、-NRL3C(＝O)NRL4-、-NRL3S(＝O)2NRL4-、-C(＝O)-、-CRL1＝CRL2-、-C≡C-、-SiRL1RL2-、-P(＝O)RL1-、-P(＝O)ORL1-、任选地经0-6个RL1和/或RL2基团取代的C3-6环烷基、任选地经0-6个RL1和/或RL2基团取代的三元至七元杂环基、任选地经0-6个RL1和/或RL2基团取代的芳基、任选地经0-6个RL1和/或RL2基团取代的杂芳基；其中
当y大于1时，RL1或RL2各自独立地可以接头到另一D基团以形成可以进一步经0-4个RL5基团取代的环烷基和/或杂环基部分。
在一特别的实施方案中，y为12，D选自-CRL1RL2-和-O-。在一实施方案中，RL1和RL2为H。在另一特别的实施方案中，L的结构为
Figure BDA0002464226610000511
TM部分
在一实施方案中，脂滴结合部分为能够与脂滴非共价地相互作用的部分。
在一实施方案中，脂滴结合部分为与脂滴结合的中性脂质。在一具体的实施方案中，与脂滴结合的中性脂质选自类固醇和类固醇酯。应当理解，与脂滴结合的中性脂质同时也可以是脂滴储存的中性脂质的类似物。在另一实施方案中，所述与脂滴结合的中性脂质为脂滴储存的中性脂质的类似物。在一具体的实施方案中，中性脂质的类似物选自脂滴储存的胆固醇酯类似物。
在一实施方案中，TM部分为已知的脂滴探针、能结合脂滴标记蛋白的化合物，或者能结合脂滴中的中性脂质的化合物。在一实施方案中，脂滴探针选自脂滴特异性的探针和在细胞中优先指向脂滴的探针，优选为脂滴特异性的探针。在另一实施方案中，脂滴探针选自与脂滴亲和的染料分子。在一实施方案中，脂滴探针是亲脂性的或两亲性的。在又一实施方案中，脂滴探针选自与中性脂质亲和的亲脂性染料分子。在一具体的实施方案中，TM部分为与脂滴亲和的偶氮染料。在一特别的实施方案中，所述与脂滴亲和的偶氮染料选自苏丹I、苏丹II、苏丹III、油红BB、油红O、苏丹红G、苏丹黑B，优选选自苏丹III、油红O和油红BB。在又一特别的实施方案中，所述与脂滴亲和的偶氮染料为油红BB。在一具体的实施方案中，脂滴探针选自苏丹I、苏丹II、苏丹III、油红BB、油红O、苏丹红G、苏丹黑B、尼罗河红、
Figure BDA0002464226610000513
493/503、单丹酰戊烷、PyrPy 10d、PyrPy 11c、PITE、TPE-AmAl、TPA-BI、LipidGreen、LipidGreen2、LD540、AF8、AF10、AFN、NAP AIEgen染料、LD-BTD1、LipiDye、Phos2a、Phos 2b、Phos 3a、Phos 3b、SF44、SF58、FAS、DPAS、BTD-香豆素杂合体、IND-TPA、可光活化的AIE探针、LD-TPZn、LQD、可光活化的AIEgen探针(比如PhotoAFN 2a-c)、TPE-AC、TPMN、TTMN、MeTTMN、MeOTTMN、DCMa、DCI、DCFu、NLV-1、StatoMerocynaine染料(SMCy染料)。在一特别的实施方案中，所述NAP AIEgen染料选自NAP-Ph、NAP-Br、NAP-CF3、NAP-Py。在一特别的实施方案中，所述BTD-香豆素杂合体为BTD-Lip。在一特别的实施方案中，所述可光活化的AIE探针为BZT 3a。在一特别的实施方案中，所述可光活化的AIEgen探针为PhotoAFN 2a-c。在一特别的实施方案中，所述SMCy染料选自SMCy 3和SMCy 5.5。在一优选的实施方案中，脂滴探针选择性地与脂滴亲和。在另一优选的实施方案中，脂滴探针选择性地与脂滴储存的中性脂质亲和。
部分示例性的脂滴探针选自下图所示的结构：
Figure BDA0002464226610000512
Figure BDA0002464226610000521
Figure BDA0002464226610000531
Figure BDA0002464226610000541
其中LQD是指Mandal等人(“Quantum Dot-Based Designed Nanoprobe forImaging Lipid Droplet”,J.Phys.Chem.C 2017,121,42,23727-23735)报道的亲脂性的量子点(Lipophilic quantum dot)。LQD·TPMN、LQD·TTMN、LQD·MeTTMN和LQD·MeOTTMN是基于量子点的荧光探针(quantum dot-based fluorescent probe)。
在一具体的实施方案中，脂滴探针为
Figure BDA0002464226610000542
在一具体的实施方案中，脂滴探针选自带有发光基团的胆固醇、带有发光基团的胆固醇酯和带有发光基团的甘油三酯。其中发光基团可以是荧光基团。
在另一具体的实施方案中，脂滴探针选自以下的分子(可购自Invitrogen)
Figure BDA0002464226610000543
Figure BDA0002464226610000551
Figure BDA0002464226610000561
在另一具体的实施方案中，脂滴探针选自以下的分子(可购自Invitrogen)
Figure BDA0002464226610000571
在一优选的实施方案中，脂滴探针选自：
Figure BDA0002464226610000572
Figure BDA0002464226610000581
Figure BDA0002464226610000591
Figure BDA0002464226610000601
在一实施方案中，TM部分具有以下式(II)的结构
Figure BDA0002464226610000602
其中：
E环和F环各自独立地选自苯环和萘环；其中E环任选地被一个或多个选自RE的基团取代，F环任选地被一个或多个选自RF的基团取代，G环任选地被一个或多个选自RG的基团取代；
G环不存在，或选自苯环和萘环；
Z1为偶氮基团；
Z2不存在，或为偶氮基团；
RE、RF和RG在每次出现时各自独立地选自H、卤素、-NO2、-CN、＝O、＝S、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烃基、C3-6环烃基-C1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C1-4烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C3-6环烃基)、-O(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-O(三元至七元杂环基)、-O(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-O(C＝O)(C1-6烷基)、-O(C＝O)(C3-6环烃基)、-O(C＝O)(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-O(C＝O)(三元至七元杂环基)、-O(C＝O)(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(C3-6环烃基)、-S(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-S(三元至七元杂环基)、-S(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C3-6环烃基)、-N(C3-6环烃基)2、-NH(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-N(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)2、-NH(三元至七元杂环基)、-N(三元至七元杂环基)2、-NH(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)、-N(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)2、-NH(C＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-(C＝O)(C1-6烷基)、-NH(C＝O)(C3-6环烃基)、-N(C1-6烷基)-(C＝O)(C3-6环烃基)、-NH(C＝O)(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-N(C1-6烷基)-(C＝O)(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-NH(C＝O)(三元至七元杂环基)、-N(C1-6烷基)-(C＝O)(三元至七元杂环基)、-COOH、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)O(C1-6烷基)、-C(＝O)O(C3-6环烃基)、-C(＝O)O(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-C(＝O)O(三元至七元杂环基)、-C(＝O)O(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-C(＝O)NH(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-C(＝O)N(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)2、-C(＝O)NH(三元至七元杂环基)、-C(＝O)N(三元至七元杂环基)2、-C(＝O)NH(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)、-C(＝O)N(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)2、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-S(＝O)NH(C1-6烷基)、-S(＝O)N(C1-6烷基)2，其中所述烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烃基或杂环基任选地被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-COOH、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2的取代基取代；或者
两个RE、两个RF或两个RG之间相互连接，连同与它们相连的原子一起形成C3-10烃环或三元至七元杂环，其中烃环或杂环任选地被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-COOH、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2的取代基取代。
以下式(III)所述的结构落入式(II)所述的结构的范围。在一实施方案中，TM部分具有以下式(III)的结构
Figure BDA0002464226610000611
其中R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56和R57各自独立地选自H、卤素、-NO2、-CN、＝O、＝S、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烃基、C3-6环烃基-C1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C1-4烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C3-6环烃基)、-O(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-O(三元至七元杂环基)、-O(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-O(C＝O)(C1-6烷基)、-O(C＝O)(C3-6环烃基)、-O(C＝O)(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-O(C＝O)(三元至七元杂环基)、-O(C＝O)(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(C3-6环烃基)、-S(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-S(三元至七元杂环基)、-S(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C3-6环烃基)、-N(C3-6环烃基)2、-NH(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-N(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)2、-NH(三元至七元杂环基)、-N(三元至七元杂环基)2、-NH(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)、-N(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)2、-NH(C＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-(C＝O)(C1-6烷基)、-NH(C＝O)(C3-6环烃基)、-N(C1-6烷基)-(C＝O)(C3-6环烃基)、-NH(C＝O)(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-N(C1-6烷基)-(C＝O)(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-NH(C＝O)(三元至七元杂环基)、-N(C1-6烷基)-(C＝O)(三元至七元杂环基)、-COOH、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)O(C1-6烷基)、-C(＝O)O(C3-6环烃基)、-C(＝O)O(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-C(＝O)O(三元至七元杂环基)、-C(＝O)O(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-C(＝O)NH(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-C(＝O)N(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)2、-C(＝O)NH(三元至七元杂环基)、-C(＝O)N(三元至七元杂环基)2、-C(＝O)NH(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)、-C(＝O)N(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)2、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-S(＝O)NH(C1-6烷基)、-S(＝O)N(C1-6烷基)2，其中所述烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烃基或杂环基任选地被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-COOH、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2的取代基取代；或者
选自R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56和R57的两个相邻的基团之间相互连接，连同与它们相连的原子一起形成C3-10烃环或三元至七元杂环，其中烃环或杂环任选地被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-COOH、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2的取代基取代。
在一实施方案中，R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56和R57各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C1-4烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C3-6环烷基)、-O(C1-4亚烷基-C3-6环烷基)、-O(三元至七元杂环基)、-O(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-O(C＝O)(C1-6烷基)、-O(C＝O)(C3-6环烷基)、-O(C＝O)(C1-4亚烷基-C3-6环烷基)、-O(C＝O)(三元至七元杂环基)、-O(C＝O)(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(C3-6环烷基)、-S(C1-4亚烷基-C3-6环烷基)、-S(三元至七元杂环基)、-S(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C3-6环烷基)、-N(C3-6环烷基)2、-NH(C1-4亚烷基-C3-6环烷基)、-N(C1-4亚烷基-C3-6环烷基)2、-NH(三元至七元杂环基)、-N(三元至七元杂环基)2、-NH(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)、-N(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)2、-NH(C＝O)(C1-6烷基)、-NH(C＝O)(C3-6环烷基)、-NH(C＝O)(C1-4亚烷基-C3-6环烷基)、-NH(C＝O)(三元至七元杂环基)，其中所述烷基、亚烷基、环烷基或杂环基任选地被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-COOH、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2的取代基取代；或者
选自R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56和R57的两个相邻的基团之间相互连接，连同与它们相连的原子一起形成C3-10烃环或三元至七元杂环，其中烃环或杂环任选地被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-COOH、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2的取代基取代。
在另一实施方案中，R42、R43、R44、R45、R46、R47和R48各自独立地选自H、卤素、-NO2、-CN、＝O、＝S、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烃基、C3-6环烃基-C1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C1-4烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C3-6环烃基)、-O(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-O(三元至七元杂环基)、-O(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-O(C＝O)(C1-6烷基)、-O(C＝O)(C3-6环烃基)、-O(C＝O)(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-O(C＝O)(三元至七元杂环基)、-O(C＝O)(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(C3-6环烃基)、-S(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-S(三元至七元杂环基)、-S(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C3-6环烃基)、-N(C3-6环烃基)2、-NH(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-N(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)2、-NH(三元至七元杂环基)、-N(三元至七元杂环基)2、-NH(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)、-N(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)2、-NH(C＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-(C＝O)(C1-6烷基)、-NH(C＝O)(C3-6环烃基)、-NH(C＝O)(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-NH(C＝O)(三元至七元杂环基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)O(C1-6烷基)、-C(＝O)O(C3-6环烃基)、-C(＝O)O(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-C(＝O)O(三元至七元杂环基)、-C(＝O)O(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-C(＝O)NH(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-C(＝O)N(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)2、-C(＝O)NH(三元至七元杂环基)、-C(＝O)N(三元至七元杂环基)2、-C(＝O)NH(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)、-C(＝O)N(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)2、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-S(＝O)NH(C1-6烷基)、-S(＝O)N(C1-6烷基)2，其中所述烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烃基或杂环基任选地被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-COOH、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2的取代基取代；或者
选自R42、R43、R44、R45、R46、R47和R48，优选地选自R44和R45的两个相邻的基团之间相互连接，连同与它们相连的原子一起形成C3-10烃环或三元至七元杂环，其中烃环或杂环任选地被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-COOH、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2的取代基取代。
在又一实施方案中，R42、R43、R44、R45、R46、R47和R48各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C1-4烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C3-6环烷基)、-O(C1-4亚烷基-C3-6环烷基)、-O(三元至七元杂环基)、-O(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-O(C＝O)(C1-6烷基)、-O(C＝O)(C3-6环烷基)、-O(C＝O)(C1-4亚烷基-C3-6环烷基)、-O(C＝O)(三元至七元杂环基)、-O(C＝O)(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(C3-6环烷基)、-S(C1-4亚烷基-C3-6环烷基)、-S(三元至七元杂环基)、-S(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C3-6环烷基)、-N(C3-6环烷基)2、-NH(C1-4亚烷基-C3-6环烷基)、-N(C1-4亚烷基-C3-6环烷基)2、-NH(三元至七元杂环基)、-N(三元至七元杂环基)2、-NH(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)、-N(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)2、-NH(C＝O)(C1-6烷基)、-NH(C＝O)(C3-6环烷基)、-NH(C＝O)(C1-4亚烷基-C3-6环烷基)、-NH(C＝O)(三元至七元杂环基)，其中所述烷基、亚烷基、环烷基或杂环基任选地被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-COOH、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2的取代基取代；或者
选自R42、R43、R44、R45、R46、R47和R48，优选地选自R44和R45的两个相邻的基团之间相互连接，连同与它们相连的原子一起形成C3-10烃环或三元至七元杂环，其中烃环或杂环任选地被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-COOH、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2的取代基取代。
在一实施方案中，R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56和R57各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C1-4烷基，其中所述烷基环烷基或杂环基任选地被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-COOH、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2的取代基取代。
在一具体的实施方案中，R42、R43、R44、R45、R46、R47和R48各自独立地选自H、卤素、-NO2、-CN、＝O、＝S、C1-6烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-(C＝O)(C1-6烷基)、-COOH、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-S(＝O)NH(C1-6烷基)、-S(＝O)N(C1-6烷基)2，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2的取代基取代；或者，选自R42、R43、R44、R45、R46、R47和R48，优选地选自R44和R45的两个相邻的基团之间相互连接，连同与它们相连的原子一起形成C3-10烃环或三元至七元杂环，其中烃环或杂环任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-COOH、-S(＝O)2OH的取代基取代；并且，R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56和R57各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C1-4烷基，其中所述烷基、环烷基或杂环基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-COOH、-S(＝O)2OH的取代基取代。
在又一具体的实施方案中，R42、R43、R44、R45、R46、R47和R48中的至少一个为-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、＝O、＝S、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-(C＝O)(C1-6烷基)、-COOH、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-S(＝O)NH(C1-6烷基)或-S(＝O)N(C1-6烷基)2，其余基团各自独立地选自H、卤素、-NO2、-CN、＝O、＝S、C1-6烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-(C＝O)(C1-6烷基)、-COOH、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2-S(＝O)2OH、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-S(＝O)NH(C1-6烷基)、-S(＝O)N(C1-6烷基)2，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-COOH、-S(＝O)2OH的取代基取代；或者，选自R42、R43、R44、R45、R46、R47和R48，优选地选自R44和R45的两个相邻的基团之间相互连接，连同与它们相连的原子一起形成C3-10烃环或三元至七元杂环，其中烃环或杂环任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-COOH、-S(＝O)2OH的取代基取代。
在一特别的实施方案中，R42、R43、R44、R45、R46、R47和R48中的至少一个为-Cl、-Br、-I、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2，优选地为-OH、-SH或-NH2，更优选为-OH或-NH2，特别优选-OH，其余基团各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2；其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-COOH、-S(＝O)2OH的取代基取代；或者，选自R42、R43、R44、R45、R46、R47和R48，优选地选自R44和R45的两个相邻的基团之间相互连接，连同与它们相连的原子一起形成C3-10烃环或三元至七元杂环，其中烃环或杂环任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-COOH、-S(＝O)2OH的取代基取代。
在另一具体的实施方案中，R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56和R57为H，或者R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56和R57中的至少一个，优选1-6个，更优选1-4个，特别优选1、2个或4个为C1-6烷基或-O(C1-6烷基)，优选C1-3烷基或-O(C1-3烷基)，其中C1-3烷基特别优选甲基，-O(C1-3烷基)特别优选甲氧基，其余基团各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C1-4烷基，优选地选自H和卤素，特别优选H；其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2的取代基取代。
在又一具体的实施方案中，R42、R43、R44、R45、R46、R47和R48中的至少一个为-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、＝O、＝S、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-(C＝O)(C1-6烷基)、-COOH、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-S(＝O)NH(C1-6烷基)或-S(＝O)N(C1-6烷基)2，其余基团各自独立地选自H、卤素、-NO2、-CN、＝O、＝S、C1-6烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-(C＝O)(C1-6烷基)、-COOH、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2-S(＝O)2OH、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-S(＝O)NH(C1-6烷基)、-S(＝O)N(C1-6烷基)2，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-COOH、-S(＝O)2OH的取代基取代；或者，选自R42、R43、R44、R45、R46、R47和R48，优选地选自R44和R45的两个相邻的基团之间相互连接，连同与它们相连的原子一起形成C3-10烃环或三元至七元杂环，其中烃环或杂环任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-COOH、-S(＝O)2OH的取代基取代；并且，R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56和R57为H，或者R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56和R57中的至少一个，优选1-6个，更优选1-4个，特别优选1、2个或4个为C1-6烷基或-O(C1-6烷基)，优选C1-3烷基或-O(C1-3烷基)，其中C1-3烷基特别优选甲基，-O(C1-3烷基)特别优选甲氧基，其余基团各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C1-4烷基，优选地选自H和卤素，特别优选H；其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2的取代基取代；
在又一具体的实施方案中，R49和R52中的至少一个为C1-6烷基或-O(C1-6烷基)，优选C1-3烷基或-O(C1-3烷基)，其中C1-3烷基特别优选甲基，-O(C1-3烷基)特别优选甲氧基，和/或R50和R51中的至少一个为C1-6烷基或-O(C1-6烷基)，优选C1-3烷基或-O(C1-3烷基)，其中C1-3烷基特别优选甲基，-O(C1-3烷基)特别优选甲氧基，和/或R53和R56中的至少一个为C1-6烷基或-O(C1-6烷基)，优选C1-3烷基或-O(C1-3烷基)，其中C1-3烷基特别优选甲基，-O(C1-3烷基)特别优选甲氧基，和/或R54和R57中的至少一个为C1-6烷基或-O(C1-6烷基)，优选C1-3烷基或-O(C1-3烷基)，其中C1-3烷基特别优选甲基，-O(C1-3烷基)特别优选甲氧基，R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56和R57中的其余基团各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C1-4烷基，优选地选自H和卤素，特别优选H；其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2的取代基取代。
在一特别的实施方案中，R42、R43、R44、R45、R46、R47和R48中的一个为-OH、-SH或-NH2，更优选为-OH或-NH2，特别优选-OH，其余基团为H；R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56和R57为H，或者R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56和R57中的至少一个，优选1-6个，更优选2-4个，特别优选2个或4个为C1-3烷基，优选C1-3烷基，更优选甲基，其余基团各自独立地选自H，或者R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56和R57中的至少一个，优选1-6个，更优选1-4个，特别优选1个或2个为-O(C1-6烷基)，优选-O(C1-3烷基)，更优选甲氧基，其余基团各自独立地选自H。
在另一特别的实施方案中，R42为-OH、-SH或-NH2，更优选为-OH或-NH2，特别优选-OH，R43、R44、R45、R46、R47和R48各自独立地选自H、-OH、-SH或-NH2，更优选为H、-OH或-NH2，特别优选H或-OH，尤其是H；R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56和R57为H，或者R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56和R57中的至少一个，优选1-6个，更优选2-4个，特别优选2个或4个为C1-3烷基，优选C1-3烷基，更优选甲基，其余基团各自独立地选自H，或者R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56和R57中的至少一个，优选1-6个，更优选1-4个，特别优选1个或2个为-O(C1-6烷基)，优选-O(C1-3烷基)，更优选甲氧基，其余基团各自独立地选自H。
在又一特别的实施方案中，式(III)的结构选自：
Figure BDA0002464226610000671
优选地选自
Figure BDA0002464226610000681
特别是
Figure BDA0002464226610000682
以下式(IV)所述的结构落入式(II)所述的结构的范围。在一实施方案中，TM部分具有以下式(IV)的结构
Figure BDA0002464226610000683
其中R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R53、R54、R55、R56和R57如式(III)中所定义。
在一特别的实施方案中，式(IV)的结构选自：
Figure BDA0002464226610000684
以下式(V)所述的结构落入式(II)所述的结构的范围。在一实施方案中，TM部分具有以下式(V)的结构
Figure BDA0002464226610000685
其中R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R53、R54、R55、R56和R57如式(III)中所定义；
其中R58、R59、R60、R61、R62和R63各自独立地选自H、卤素、-NO2、-CN、＝O、＝S、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烃基、C3-6环烃基-C1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C1-4烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C3-6环烃基)、-O(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-O(三元至七元杂环基)、-O(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-O(C＝O)(C1-6烷基)、-O(C＝O)(C3-6环烃基)、-O(C＝O)(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-O(C＝O)(三元至七元杂环基)、-O(C＝O)(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(C3-6环烃基)、-S(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-S(三元至七元杂环基)、-S(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C3-6环烃基)、-N(C3-6环烃基)2、-NH(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-N(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)2、-NH(三元至七元杂环基)、-N(三元至七元杂环基)2、-NH(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)、-N(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)2、-NH(C＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-(C＝O)(C1-6烷基)、-NH(C＝O)(C3-6环烃基)、-N(C1-6烷基)-(C＝O)(C3-6环烃基)、-NH(C＝O)(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-N(C1-6烷基)-(C＝O)(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-NH(C＝O)(三元至七元杂环基)、-N(C1-6烷基)-(C＝O)(三元至七元杂环基)、-COOH、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)O(C1-6烷基)、-C(＝O)O(C3-6环烃基)、-C(＝O)O(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-C(＝O)O(三元至七元杂环基)、-C(＝O)O(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-C(＝O)NH(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-C(＝O)N(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)2、-C(＝O)NH(三元至七元杂环基)、-C(＝O)N(三元至七元杂环基)2、-C(＝O)NH(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)、-C(＝O)N(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)2、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-S(＝O)NH(C1-6烷基)、-S(＝O)N(C1-6烷基)2，其中所述烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烃基或杂环基任选地被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-COOH、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2的取代基取代。
在一具体的实施方案中，R58、R59、R60、R61、R62和R63为H，或者R58、R59、R60、R61、R62和R63中的至少一个，优选1-6个，更优选1-4个，特别优选1、2个或4个为C1-6烷基或-O(C1-6烷基)，优选C1-3烷基或-O(C1-3烷基)，其中C1-3烷基特别优选甲基，-O(C1-3烷基)特别优选甲氧基，其余基团各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C1-4烷基，优选地选自H和卤素，特别优选H；其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2的取代基取代。在一特别的实施方案中，R58、R59、R60、R61、R62和R63为H。
在一特别的实施方案中，式(V)的结构为：
Figure BDA0002464226610000701
以下式(VI)所述的结构落入式(II)所述的结构的范围。在一实施方案中，TM部分具有以下式(VI)的结构
Figure BDA0002464226610000702
其中R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R53、R54、R55、R56和R57如式(III)中所定义。
在另一特别的实施方案中，式(VI)的结构为：
Figure BDA0002464226610000703
在一备选的实施方案中，两个或多个式(II)的结构相互连接，形成偶联物(conjugate)或杂合体(hybrid)，这样的结构也包含在本发明的化合物TM部分的构思中。在一特别的实施方案中，本发明的化合物TM部分为：
Figure BDA0002464226610000704
在一实施方案中，TM部分具有以下式(VII)的结构：
Figure BDA0002464226610000705
其中，
Figure BDA0002464226610000706
表示单键或双键；
当
Figure BDA0002464226610000707
表示双键时，Ra不存在；当
Figure BDA0002464226610000708
表示单键时，Ra选自H、OH、-O(C1-8烷基)、-O(C1-8硅烷基)、-C(＝O)O(C1-26烷基)、-C(＝O)O(C1-26烯基)，其中所述烯基含有1-8个双键；
Rb、Rc、Rd各自独立地选自H、C1-8烷基、C1-8烯基、-OH、-O(C1-8烷基)、-O(C1-8硅烷基)；
Re、Rf、Rg各自独立地选自H、C1-4烷基、-OH、-O(C1-4烷基)；
L7选自化学键、C1-8亚烷基；
Rh选自H、C1-20烷基、C1-20烯基、-OH、-O(C1-20烷基)、-O(C1-20硅烷基)，其中所述烷基和烯基任选地被一个或多个选自-OH、C1-8烷基、C1-8烯基、C1-8炔基、-O(C1-20烷基)、-O(C1-20硅烷基)的基团取代；
q为0、1或2。
在一实施方案中，
Figure BDA0002464226610000712
表示单键，Ra选自H、OH、-O(C1-8烷基)、-C(＝O)O(C1-22烷基)、-C(＝O)O(C1-22烯基)，其中所述烯基含有1-8个，优选2-6个，更优选3-6个双键。
在一实施方案中，Rb、Rc、Rd为H。在另一实施方案中，Re、Rf为甲基。在又一实施方案中，Rg为甲基。在又一实施方案中，Rh为C3-10烷基，优选C5-8烷基，更优选C6-7烷基，特别是C6烷基。
在一特别的实施方案中，式(VII)的结构选自：
Figure BDA0002464226610000711
偶联化合物
LCM部分与L之间、TM部分与L之间共价连接，其中共价连接的位点可以是任何合适的位点。在一实施方案中，LCM部分的碳原子与L共价连接。在另一实施方案中，LCM部分的杂原子与L共价连接。本领域技术人员可以根据LCM部分、L、TM部分的结构选取合适的反应用于连接，反之也可以根据反应的类型，调整LCM部分、L、TM部分的取代基。应当理解，在LCM部分与L之间、TM部分与L之间共价连接时，根据LCM部分、L、TM部分在发生共价连接前的结构，可以容易地确定产物(偶联化合物)的结构；反之也可以根据产物(偶联化合物)的结构，容易地确定LCM部分、L、TM部分在发生共价连接前的结构。在一特别的实施方案中，LCM部分和L均含有羟基，LCM部分的羟基和L中的羟基形成共价连接，并脱去一分子水。在另一特别的实施方案中，TM部分和L均含有羟基，TM部分的羟基和L中的羟基形成共价连接，并脱去一分子水。
在一实施方案中，式(I)的化合物选自化合物1和化合物2
Figure BDA0002464226610000721
化合物的制备方法
在另一方面，本发明提供制备本发明的化合物的方法，包括：通过共价连接将能够结合LC3蛋白的结构与能够结合脂滴的结构连接在一起，从而形成“LC3结合部分-脂滴结合部分偶联物”(“偶联化合物”)。偶联化合物的各部分如上文所述。
在一实施方案中，通过以下方法筛选或鉴定能够结合LC3蛋白的结构：
(I)：使候选化合物与待测体系接触，所述待测体系包含LC3蛋白或其同源物或它们的片段；和
(II)：选择与LC3蛋白或其同源物或它们的片段亲和结合的化合物。
在一实施方案中，通过以下方法筛选或鉴定能够结合脂滴的结构：
(I’)：使候选化合物与待测体系接触，所述待测体系包含靶标，所述靶标为脂滴或脂滴标记蛋白或已知存在于目标脂滴中的中性脂质；和
(II’)：选择与(I’)中所述靶标非共价地相互结合的化合物。
药物组合物和药物制剂
本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，其包含预防或治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型、互变异构体、同位素化合物、代谢产物或前药，以及一种或多种药学上可接受的载体。
本发明中“药学上可接受的载体”是指与治疗剂一同给药的稀释剂、辅剂、赋形剂或媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的益处/风险比相应的其它问题或并发症。
在一个实施方案中，本发明提供含有本发明的化合物而不含另外的载体的胶囊。
本发明的药物组合物可以是片剂、咀嚼片、胶囊、溶液、肠胃外溶液、锭剂、栓剂和混悬剂等的形式。组合物可以经配制成在剂量单位中含有每日剂量或每日剂量的适宜部分，所述剂量单位可以是单一片剂或胶囊或适宜体积的液体。
在一个实施方案中，溶液由水溶性盐，比如盐酸盐来制备。通常，所有组合物均根据药物化学中的已知方法制备。胶囊可以通过将所述化合物与适合的载体或稀释剂混合，并将适当量的混合物填充到胶囊中来制备。常用的载体和稀释剂包括，但不限于惰性粉状物质，比如多种不同的淀粉、粉状纤维素、尤其是结晶和微晶纤维素、糖比如果糖、甘露醇和蔗糖、谷粉和类似的可食用粉末。
片剂可以通过直接压制、湿法制粒或干法制粒来制备。其制剂通常加入稀释剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂以及该化合物。典型的稀释剂包括，例如，多种类型的淀粉、乳糖、甘露醇、高岭土、磷酸钙或硫酸钙、无机盐(比如氯化钠)和糖粉。粉状纤维素衍生物也是有用的。典型的片剂粘合剂为下述物质，比如淀粉、明胶和糖(比如乳糖、果糖、葡萄糖等)。天然和合成树胶也是适宜的，其包括阿拉伯胶、藻酸盐、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮等。聚乙二醇、乙基纤维素和蜡也可以充当粘合剂。
润滑剂可以选自这样的滑的固体，如滑石、硬脂酸镁和硬脂酸钙、硬脂酸和氢化植物油。片剂崩解剂是在润湿时膨胀以使片剂破碎并释放化合物。它们包括淀粉、粘土、纤维素、藻胶和树胶。更特别地，可以使用例如玉米和马铃薯淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、木纤维素、粉状天然海绵、阴离子交换树脂、藻酸、瓜尔胶、柑桔渣和羧基甲基纤维素以及月桂基硫酸钠。片剂可以涂布作为调味剂和密封剂的糖，或涂布成膜保护剂，以优化片剂的溶解性能。组合物还可以配制成咀嚼片，例如通过在制剂中加入一些物质，比如甘露醇配制。
当希望作为栓剂给药时，可以使用典型的基质。可可脂是传统的栓剂基质，其可以通过加入蜡以稍微升高其熔点而改变。特别地包括各种分子量的聚乙二醇的水可混溶性栓剂基质被广泛使用。
所述化合物的作用可以通过合适的制剂而延迟或延长。例如，所述化合物的缓慢溶解的小丸可以被制备并加入片剂或胶囊剂中或作为缓释可植入装置。该技术还包括制备数种不同溶解速率的小丸，并使用小丸的混合物填充胶囊。片剂或胶囊可以涂布在可预测的期间抵抗溶解的膜。即使是肠胃外制剂也可以通过将所述化合物溶解或悬浮在允许其缓慢分散于血清中的油性或乳化的溶媒中制备成长效的。
在一实施方案中，本发明的药物组合物和/或本发明的药物制剂以试剂盒的形式提供。
治疗方法和用途
在一方面，本发明提供降低细胞内脂滴的方法，包括使本发明的偶联化合物与含有脂滴的细胞或组织接触，其中所述脂滴为细胞在生理或病理条件下包含的，和/或为细胞被诱导产生的。
含有脂滴的细胞或组织可以例如来自正常细胞或组织、脂滴累积相关的生物模型，或临床患者的细胞或组织。在一实施方案中，脂滴为细胞在正常生理条件下包含的脂滴。在另一实施方案中，脂滴为细胞在脂质代谢相关疾病的病理状态下包含的脂滴。在又一实施方案中，脂滴为细胞受外源性物质(例如油酸钠)诱导产生的脂滴。
在一方面，本发明提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型、互变异构体、同位素化合物、代谢产物或前药，或本发明的药物组合物在制备用于降低细胞内脂滴的药物中的用途。
在又一方面，本发明提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型、互变异构体、同位素化合物、代谢产物或前药，或本发明的药物组合物，用于降低细胞内脂滴。
在进一步的方面，本发明提供一种降低细胞内脂滴的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型、互变异构体、同位素化合物、代谢产物或前药，或本发明的药物组合物。
在一方面，本发明提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型、互变异构体、同位素化合物、代谢产物或前药，或本发明的药物组合物在制备用于治疗或预防脂质代谢相关疾病的药物中的用途。
在又一方面，本发明提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型、互变异构体、同位素化合物、代谢产物或前药，或本发明的药物组合物，用于治疗或预防脂质代谢相关疾病。
在进一步的方面，本发明提供一种预防或治疗脂质代谢相关疾病的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型、互变异构体、同位素化合物、代谢产物或前药，或本发明的药物组合物。
本发明的化合物可以以常规制剂形式口服或肠胃外给药至患者，所述常规制剂形式为，比如，胶囊、微囊、片剂、颗粒剂、散剂、锭剂、丸剂、栓剂、注射剂、混悬剂、糖浆、贴剂、乳膏剂、洗剂、软膏剂、凝胶、喷雾剂、溶液和乳剂。适合的制剂可以使用常规的有机或无机添加剂，通过通常采用的方法制备，所述有机或无机添加剂为，比如，赋形剂(例如，蔗糖、淀粉、甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、纤维素、滑石、磷酸钙或碳酸钙)、粘合剂(例如，纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、聚丙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、阿拉伯胶、聚乙二醇、蔗糖或淀粉)、崩解剂(例如，淀粉、羧甲基纤维素、羟丙基淀粉、低取代的羟丙基纤维素、碳酸氢钠、磷酸钙或柠檬酸钙)、润滑剂(例如，硬脂酸镁、轻质无水硅酸、滑石或月桂基硫酸钠)、矫味剂(例如，柠檬酸、薄荷醇、甘氨酸或橘子粉)、防腐剂(例如，苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、尼泊金甲酯或尼泊金丙酯)、稳定剂(例如，柠檬酸、柠檬酸钠或乙酸)、助悬剂(例如，甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或硬脂酸铝)、分散剂(例如，羟丙基甲基纤维素)、稀释剂(例如，水)和底蜡(例如，可可脂、白凡士林或聚乙二醇)。
可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如，以注射剂形式用药时，可给药单次推注、团注和/或连续输注，等等。例如，可随时间给药数个分剂量，或可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量。要注意，剂量值可随要减轻的病况的类型及严重性而变化，且可包括单次或多次剂量。一般地，治疗的剂量是变化的，这取决于所考虑的事项，例如：待治疗患者的年龄、性别和一般健康状况；治疗的频率和想要的效果的性质；组织损伤的程度；症状的持续时间；以及可由各个医师调整的其它变量。要进一步理解，对于任何特定个体，具体的给药方案应根据个体需要及给药组合物或监督组合物的给药的人员的专业判断来随时间调整。可以通过临床领域的普通技术人员容易地确定所述药物组合物的施用量和施用方案。例如，本发明的组合物或化合物可以以分剂量每天4次至每3天给药1次，给药量可以是例如0.01～1000mg/次。可以一次或多次施用需要的剂量，以获得需要达到的结果。也可以以单位剂量形式提供根据本发明的药物组合物。
联合用药
本发明提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型、互变异构体、同位素化合物、代谢产物或前药，或本发明的药物组合物或本发明的药物制剂可以与用于治疗或预防脂质代谢相关疾病的其他治疗剂联用。在一实施方案中，所述其他治疗剂选自治疗或预防胰岛素抵抗的物质、降低游离脂肪酸水平的物质和降低胆固醇水平的物质。
有益效果
本发明的化合物可以通过靶向自噬，选择性地降低细胞内脂滴的大小和数目，并且对细胞的自噬功能没有影响。因此，本发明的方法能够有效地合成降低脂滴的累积，预防和治疗脂滴累积相关的疾病。
实施例
除非特别说明，本文使用的仪器和试剂均为可商购的。
本文的所有统计分析中，*表示p<0.05；**表示p<0.01；***表示p<0.001,****表示p<0.0001。对两组之间的比较，所使用的统计分析方法为双尾非配对t检验。对三组或以上组之间的比较，在只有一个变量影响的情况下，所使用方法为双尾单向方差分析，在有两个变量影响的情况下，所使用方法为双尾双向方差分析。
缩写/代号
ORBB Oil Red BB 化合物1 GW5074-ORBB
OA Sodium oleate 化合物2 AN2-ORBB
ddH<sub>2</sub>O double distilled water
实验材料、试剂与方法步骤
化合物
化合物A1：GW5074，可以购自DC Chemicals，目录号DC8810；
化合物A2：PubChemID 1759437，可以购自Specs，目录号AN-655/15003575；
化合物A3：Semaxanib，可以购自Selleck，CAS No.194413-58-6；
化合物A4：可以购自ChemDiv，CAS No.779-27-1；
化合物A5：又编号为AN2，PubChem CID 5398649，可以购自ChemDiv，目录号D715-2435；
化合物A6：可以购自TargetMol，CAS No.842-01-3；
化合物A7：可以购自ChemDiv；
化合物A8：ispinesib，PubChem CID:6851740，可以购自Selleck，目录号S1452；
化合物A9：可以购自Abmole，CAS No.635702-64-6；
化合物A10：可以购自Targetmol，CAS No.475489-15-7；
化合物A11：可以购自Sigma，CAS No.383432-38-0；
化合物A12：可以购自Abmole，CAS No.950769-58-1；
化合物A13：可以购自Targetmol，CAS No.945595-80-2；
化合物C1：油红BB，可以购自sigma，目录号O0625；
油酸钠：可以购自sigma，目录号O7501；
脂滴探针
Figure BDA0002464226610000761
493/503购自Thermo Fisher公司，目录号D3922，DAPI购自碧云天生物技术公司，货号C1002。
化合物的制备
1HNMR位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。1HNMR的测定是用Bruker AVANCEIII 400MHz核磁仪，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
制备例中使用的核磁共振(NMR)数据中的缩写示于以下：
s：单峰、d：二重峰、t：三重峰、q：四重峰、dd：双二重峰、qd：四二重峰、ddd：双双二重峰、ddt：双双三重峰、dddd：双双双二重峰、m：多重峰、br：宽峰(broad)、J：偶合常数、Hz：赫兹。
核磁共振仪型号：Bruker AVANCE III 400MHz；
质谱仪型号：Agilent 1100LC/1946D。
如无特殊说明，反应的温度为室温(15℃～25℃)。
除非另有说明，制备例中使用的起始原料均从市场供应商购买得到，使用时并未进一步纯化。
细胞株：
小鼠胚胎成纤维细胞(MEF)野生型和Atg5基因敲除型(Atg5-/-)来自N.Mizushima实验室；人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y可以购自ATCC，人正常肝细胞QSG7701可以购自碧云天生物技术有限公司。小鼠白色脂肪细胞(WAC)由10周龄BL6/C57小鼠腹部皮下脂肪组织原代培养之后传代获得。细胞从小鼠腹腔皮下白色脂肪组织分离并进行原代培养(P0代)。使用10％FBS+90％DMEM培养基培养，37℃，5％CO2的细胞培养箱培养条件。
人肝细胞QSG7701(购至碧云天生物技术有限公司)。
重组人LC3B的制备
(1)在pGEX-6P1(来自GE Healthcare)中添加His8标签和TEV蛋白酶切割位点，制备原核表达载体pGHT。编辑LC3B基因(GenBank:NM_022818.4)以在LC3B的N端移除Met并增加两个Gly，扩增基因并克隆到制备的pGHT中。
(2)将表达质粒pGHT-LC3B导入大肠杆菌BL21(DE3)pLsyS中表达。用HisTrap HP柱(GE Healthcare，17524701)纯化。然后与TEV蛋白酶(Sigma，T4455)混合，透析过夜。依次用HisTrap HP柱、Superose 6Increase 10/300GL尺寸排阻柱(GE Healthcare)纯化。
(3)LC3B的验证：通过MALDI-TOF-MS和X射线衍射，验证制备得到的人LC3B。X射线衍射验证LC3B的方法为：定点突变得到缺失G120脂化位点的突变体LC3BΔG120蛋白，将该更稳定的蛋白用于高分辨X射线衍射。用已知LC3蛋白晶体结构(PDB ID:1UGM)作为分子置换的搜索模型，通过分子置换来解析公开的LC3BΔG120的结构(PDB ID:6J04,
Figure BDA0002464226610000771
)，进行结构对齐。
脂滴的诱导
(1)配制10mM OA-BSA贮存液：3ml 20mM油酸钠(OA)溶液+3ml 20％BSA溶液。
(2)配制10％BSA溶液：3ml ddH2O+3ml 20％BSA溶液。
(3)将(1)和(2)中制备的溶液通过0.22uM滤膜过滤。
(4)使用铺有无菌处理的盖玻片的多孔板，用1×PBS洗涤，进行细胞铺板，每孔2ml，5×104个细胞。
(5)将OA-BSA贮存液配制成OA-BSA工作溶液(50×终浓度，200uM)，向每孔中加入40ul OA-BSA工作溶液，以诱导脂滴。非OA诱导组，对照孔加入40ul 10％BSA溶液，BSA的含量与实验组一致。
(6)在37度，5％CO2的培养箱中培养，当细胞生长至60-70％的汇合度时，用化合物处理细胞，或者，转染mCherry-LC3B质粒，并用化合物处理细胞。
用化合物处理细胞的一般试验方法
将化合物配制DMSO贮存液。在用于处理细胞之前，用DMSO将化合物贮存液稀释为指定浓度的工作溶液。在用OA对脂滴进行指定时间的诱导之后，向细胞分别加入待测化合物。对照孔以等体积的DMSO代替。在37度、5％CO2的培养箱培养下用化合物处理细胞。
脂滴的免疫荧光(BODIPY)染色
(1)配制2uM BODIPY溶液：取1ul 20mM
Figure BDA0002464226610000781
493/503，加9ul 1×PBS稀释，然后将6ul稀释液加入到6ml 1×PBS中。
(2)配制DAPI溶液：将6ul 5mg/ml DAPI加入到6ml 1×PBS中。
(3)移去多孔板中原有的培养基，洗涤、固定细胞，每孔加入(1)中配制的BODIPY溶液1ml，染色15min。吸去染色液，用1×PBS洗涤。
(4)每孔加入(2)中配制的DAPI溶液1ml，染色10min。吸去染色液，用1×PBS洗涤。
(5)取出多孔板中铺设的盖玻片，制片后用Zeiss 880共聚焦显微镜成像，用ImageJ分析脂滴大小和数目。
自噬小体成像检测
(1)在MEF细胞中通过cDNA质粒转染表达mCherry-LC3B。
(2)转染12小时后更换成新鲜培养基10％FBS+90％DMEM
(3)转染30小时后在培养液中加入OA以诱导脂滴。
(4)诱导6小时后加入化合物处理细胞。
(5)加入化合物24小时后，对细胞进行固定和免疫荧光(BODIPY)染色。
(6)取出多孔板中铺设的盖玻片，制片后用Zeiss 880共聚焦显微镜成像，观察LC3B puncta的数目和大小。
自噬小体-脂滴共定位成像检测
(1)在MEF细胞中通过cDNA质粒转染表达mCherry-LC3B。
(2)转染30小时后在培养液中加入OA以诱导脂滴。
(3)诱导6小时后加入化合物处理细胞。
(4)加入化合物3小时后，对细胞进行固定和免疫荧光(BODIPY)染色。
(5)取出多孔板中铺设的盖玻片，制片后用Zeiss 880共聚焦显微镜成像，观察LC3聚集点在脂滴周围聚集情况。
制备例1化合物2：5-羟基-7-((10-((1-((E)-(2甲基-4-((E)-邻甲基苯基二氮烯基)苯基)二氮烯基)萘-2-基)氧基)癸基)氧基)-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-酮
Figure BDA0002464226610000791
第一步：中间体2(10-((1-((E)-(2-甲基-4-((E)-邻甲基苯基二氮烯基)苯基)二氮烯基)萘-2-基)氧基)癸基-1-醇)
将化合物C1(即油红BB，2g,5.26mmol)、10-溴-1-癸醇(1.36g,5.78mmol)、碳酸钾(4.36g,31.8mmol)和碘化钾(88mg,0.053mmol)加入100mL烧瓶中，加入DMF(30mL)，在110℃下搅拌18小时。将反应冷却至室温，加入水(200mL)，用乙酸乙酯萃取(2x100 mL)。合并有机层，除去溶剂，得到的残留物经过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得到红色油状的中间体2(620mg，收率：22％)。
MS m/z(ESI):537.1[M+H]+
第二步：中间体3(10-((1-((E)-(2-甲基-4-((E)-邻甲基苯基二氮烯基)苯基)二氮烯基)萘-2-基)氧基)癸基甲磺酸酯)
将中间体2(300mg,0.56mmol)和三乙胺(113mg,1.12mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，滴加甲磺酰氯(76.6mg,0.67mmol)。混合物在室温下搅拌1小时。反应液加入50mL水，用二氯甲烷萃取(2x50mL)。合并有机层，除去溶剂，得到的残留物经过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得到红色油状的中间体3(320mg，收率：93％)。
MS m/z(ESI):615.1[M+H]+
第三步：化合物2
将中间体3(242mg,0.39mmol)、化合物A5(100mg,0.39mmoL)、碳酸钾(272mg,1.97mmol)和碘化钾(7mg,0.04mmol)加入100mL烧瓶中，加入DMF(3mL)，在80℃下搅拌18小时。将反应冷却至室温，加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(2x30mL)。合并有机层，除去溶剂，得到的残留物经过反相制备纯化得到红色固体化合物2(15.3mg，收率：5％)。
MS m/z(ESI):773.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.98–7.79(m,5H),7.66(d,J＝7.8Hz,1H),7.61–7.53(m,1H),7.49–7.34(m,4H),7.30(d,J＝3.2Hz,5H),7.21(d,J＝4.0Hz,2H),6.59(s,1H),6.12(s,1H),5.93(s,1H),4.23(t,J＝6.3Hz,2H),3.54(t,J＝6.1Hz,2H),2.86(s,3H),2.76(s,3H),1.92–1.78(m,2H),1.47(s,2H),1.31(s,2H),1.20(s,2H),1.10(s,2H),1.00(d,J＝6.6Hz,4H),0.76(d,J＝6.9Hz,2H).
其中，化合物A5(5,7-二羟基-4-苯基-2H-香豆素)即Li等人2019年的报道(Li,Z.,Wang,C.,Wang,Z.et al.Allele-selective lowering of mutant HTT protein by HTT–LC3 linker compounds.Nature 575,203–209(2019))中所述的化合物AN2，其能够与LC3的亲和结合。化合物A5可商购，也可以按照以下方法制备：
Figure BDA0002464226610000801
将3-氧代-3-苯基丙酸乙酯(0.20g,1.0mmol)和1,3,5-三羟基苯(0.12g,1.0mmol)加到反应瓶内，加入1毫升的三氟乙酸，室温搅拌16小时。反应完成后，加水(5mL)，过滤收集析出的固体。得到的固体用反相硅胶柱纯化得黄色固体化合物A5(100mg，收率：39.3％)。
MS m/z(ESI):255.1[M+H]+
制备例2化合物1：3-(3,5-二溴-4-((10-((1-((E)-(2-甲基-4-((E)-邻甲基苯基二氮烯基)苯基)二氮烯基)萘-2-基)氧基)癸基)氧基)苯亚甲基)-5-碘代吲哚啉-2-酮
Figure BDA0002464226610000802
将化合物A1(520mg,1.0mmol)、中间体3(921mg,1.5mmol)、碳酸钾(690mg,5.0mmol)和碘化钾(16.6mg,0.1mmol)溶于DMF(10mL)。混合物于80℃反应16小时。将反应冷却到室温，加水(20mL)淬灭。混合物用乙酸乙酯萃取(80mL x 2)，合并的有机相分别用水(20mLx3)、饱和食盐水(50mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，得到的残余物通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)和反相硅胶柱(100％乙腈)制备得到红色固体化合物1(23mg,2.3％)。
MS m/z(ESI):1040.1[M+H]+
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.61-8.59(m,2H),7.94-7.72(m,7H),7.66(dd,J＝8.0Hz,3.0Hz,1H),7.61-7.19(m,9H),6.57-6.53(m,1H),4.22-4.19(m,2H),3.69-3.65(m,2H),2.86-2.85(m,3H),2.76-2.75(m,3H),1.84-1.81(m,2H),1.62-1.57(m,2H),1.50-1.43(m,2H),1.28-1.24(m,10H).
其中，化合物A1(3-(3,5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-5-碘吲哚啉-2-酮)即上文所述Li等人2019年的报道中的化合物GW5074，其能够与LC3的亲和结合。化合物A1可商购，也可以按照以下方法制备：
Figure BDA0002464226610000811
步骤1：中间体4(5-碘吲哚啉-2-酮)
将吲哚啉-2-酮(3.0g,22.5mmol)和NIS(6.1g,27.0mmol)溶于醋酸(30mL)。将混合物在室温下搅拌16小时。反应液用旋转蒸发仪浓缩以除去大部分溶剂，得到的残余物再用乙酸乙酯打浆，过滤，滤饼用少量的乙酸乙酯润洗，干燥，得到产物红色固体中间体4(4.6g,产率：79.3％)。
MS m/z(ESI):259.9[M+H]+
步骤2：化合物A1(3-(3,5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-5-碘吲哚啉-2-酮)
将中间体4(2.0g,7.72mmol)溶于乙醇(20mL)中，加入3,5-二溴-4-羟基苯甲醛(2.16g,7.72mmol)和哌啶(131mg,1.54mmol)。将混合物在80℃下反应16小时。将反应液冷却到室温，过滤，滤饼分别用乙醚和石油醚润洗，干燥，得到黄色固体化合物A1(1.8g,45.0％)。
MS m/z(ESI):521.7[M+H]+
实施例1 MEF细胞及SH-SY5Y细胞中脂滴的诱导与检测
野生型MEF细胞或SH-SY5Y细胞在含有10％FBS的DMEM培养基中进行培养。按照上文所述方法进行细胞铺板(铺有无菌处理的玻片的12孔板)。当细胞生长至60-70％的汇合度时，按照上文所述方法用OA诱导脂滴30h，做如图所示个批次的生物学重复。不加OA作为对照。诱导完成后，按照上文所述方法对脂滴染色，结果如图1所示。按照上文所述方法统计每细胞平均脂滴数以及脂滴的平均大小。结果显示各个生物学重复之间的整体一致性较高。可以观察到不加OA诱导的绿色信号数目及大小较低，且均在细胞质中，因此观测方法具有特异性。
实施例2化合物1对MEF细胞中脂滴的降低作用
野生型MEF细胞在含有10％FBS的DMEM培养基中进行培养。按照上文所述方法进行细胞铺板(铺有无菌处理的玻片的12孔板)。当细胞生长至60-70％的汇合度时，按照上文所述方法用OA诱导脂滴30h。在开始诱导之后第6小时时间点，按照上文所述方法用化合物1(化合物1浓度为50μM、15.8μM、5μM、1.58μM、0.5μM、0.158μM)处理细胞(处理24小时)。按照上文所述方法对脂滴染色，结果如图2所示。化合物1在0.5μM到50μM的浓度范围内对脂滴数量有明显的降低作用，5μM到50μM的浓度范围内对脂滴大小有明显降低作用。自噬阻断剂NH4Cl对脂滴数量或大小有微弱增大作用(数量不显著，但脂滴增大显著)，通过饥饿激活自噬对脂滴数量或大小没有显著改变。
实施例3化合物2对MEF细胞中脂滴的降低作用
用与实施例2相似的方法检测化合物2对MEF细胞中脂滴的降低作用，结果如图3所示。化合物2在1.58μM到50μM的浓度范围内对脂滴数量及大小有明显的降低作用。
实施例4化合物1和化合物2对SH-SY5Y细胞中脂滴的降低作用
用与实施例2相似的方法检测化合物1和化合物2对SH-SY5Y细胞中脂滴的降低作用，结果如图4所示。化合物1或化合物2在1.58μM～50μM的浓度范围内对脂滴数量有明显的降低作用，在5μM～50μM的浓度范围内对脂滴大小有明显的降低作用。
实施例5化合物1和化合物2不降低自噬缺陷型MEF细胞中的脂滴
野生型MEF细胞和自噬缺陷型MEF细胞(Atg5-/-)在含有10％FBS的DMEM培养基中进行培养。按照上文所述方法进行细胞铺板(铺有无菌处理的玻片的12孔板)。当细胞生长至60-70％的汇合度时，按照上文所述方法用OA诱导脂滴30h。OA诱导脂滴30h在开始诱导之后第6小时时间点，按照上文所述方法分别用化合物1和化合物2处理细胞(处理24小时)。其中用于处理野生型MEF细胞的化合物浓度为5μM、1.58μM、0.5μM，用于处理MEF Atg5-/-细胞的化合物浓度为5μM。对照孔以DMSO代替(DMSO处理)。按照上文所述方法对脂滴染色，结果如图5所示。野生型MEF细胞加入1.5μM或5μM的浓度的化合物1或化合物2后，对脂滴有明显的降低作用；自噬缺陷型MEF细胞(Atg5-/-)中，浓度为5μM的化合物1或化合物2无效。此外，在OA诱导脂滴6小时后，将DMSO处理的细胞用5mM NH4Cl处理以抑制自噬，继续诱导脂滴24小时，观察到脂滴相对于未经NH4Cl处理的细胞轻微增加。在OA诱导脂滴26小时后，将DMSO处理的细胞的培养液换成EBSS，饥饿4h以诱导自噬，观察到脂滴相对于未经饥饿处理的细胞轻微减少。因此，脂滴可以经由细胞自噬降解。本发明的化合物可以促进脂滴经由细胞自噬而降解。
实施例6在自噬抑制剂存在的情况下，化合物1和化合物2不降低SH-SY5Y细胞中的脂滴
用与实施例4相似的方法，但在OA诱导脂滴6小时后，向细胞加入待测化合物的同时加入自噬抑制剂氯化铵(NH4Cl，终浓度5mM)，继续处理24小时后，对脂滴染色，结果如图6所示。在存在自噬抑制剂的情况下，化合物1和化合物2不降低对SH-SY5Y细胞中的脂滴。因此，本发明的化合物降低脂滴的作用是通过靶向细胞自噬实现的。
实施例7未偶联的LC3结合化合物或脂滴探针不降低MEF细胞或SH-SY5Y细胞中的脂滴
用与实施例2相似的方法检测未偶联的LC3结合化合物A1、A5，以及未偶联的脂滴探针ORBB(化合物C1)分别对SH-SY5Y细胞(图7A)以及MEF细胞(图7B)以及SH-SY5Y细胞中脂滴的作用。
SH-SY5Y细胞用5μM浓度的化合物A1、A5或C1处理后，脂滴没有明显变少或变小(图7A)。野生型MEF细胞用5μM浓度的化合物A1、A5或C1处理后，脂滴没有明显变少或变小(图7B)。因此，仅能结合LC3的化合物或者仅能结合脂滴的化合物在单独存在时(即，未偶联的形式)并不具备降低脂滴的效果。本发明的化合物中，LC3结合部分和脂滴结合部分共价连接，能够实现降低脂滴效果。
实施例8化合物1或化合物2影响下自噬小体与脂滴在细胞中的共定位
在MEF细胞中通过cDNA质粒转染表达mCherry-LC3B。过表达的第30小时，细胞中加入OA进行脂滴的诱导，6小时后加入化合物处理3小时，然后对细胞进行免疫染色。由于处理时间短，化合物还未使脂滴明显降低。用BODIPY染色剂染色脂滴(绿色)，用DAPI染色剂指示细胞核。mCherry所指示的自噬小体标记蛋白LC3B的聚集点显示自噬小体。脂滴比自噬小体平均大小大，红色与绿色重叠或紧贴在绿色周围的比例表明自噬小体与脂滴的共定位，在图8中共定位的自噬小体-脂滴用圆圈标记出。用5μM的化合物1或化合物2处理MEF细胞后，与DMSO对照相比，红色与绿色聚集点共定位的比例显著增加(图8)。因此，本发明的化合物可以增加自噬小体对脂滴的识别。对照化合物A1、A5，或脂滴探针化合物C1处理的细胞中没有观察到这样的效果。
实施例9化合物1或化合物2不影响自噬功能的水平，自噬小体数目和自噬底物水平指标没有变化
按照上文所述方法进行细胞铺板(铺有无菌处理的玻片的12孔板)。当细胞生长至60-70％的汇合度时，转染mcherry-LC3B质粒，转染12小时后进行换液，替换成新鲜培养液(即MEF细胞正常培养液)，36小时后加入化合物处理24小时，然后按照上文所述方法对细胞进行免疫染色，结果如图9A所示。
此外，按照上文所述方法进行细胞铺板。当细胞生长至80-90％的汇合度时，加入化合物物进行处理24小时，化合物处理的第18小时时间点加入500nM的BFA。进行Westernblot实验，结果与统计如图9B所示。
实施例10化合物1和化合物2对小鼠白色脂肪细胞(WAC)中脂滴的降低作用
按照上文所述方法制备小鼠WAC细胞。使用10％FBS+90％DMEM培养基培养，37℃，5％CO2的细胞培养箱培养条件。培养至第3代(P2代)的细胞进行铺板5万/孔(铺有无菌处理的玻片的12孔板)，待细胞汇合度至80-90％，分别加入化合物(化合物1和化合物2、LC3结合化合物A1、A5，以及脂滴探针化合物C1)进行处理，DMSO为对照，同时设置化合物1+NH4Cl组和化合物2+NH4Cl组，处理时间均为24小时，化合物1/化合物2/A1/A5/C1均为5μM,NH4Cl为5mM。实验结果如图10，化合物1和化合物2可以降低脂滴的数目并改变脂滴的大小，在NH4Cl处理的情况下，化合物1和化合物2的对脂滴的作用则被阻断，同时还可以观察到LC3结合化合物A1、A5，脂滴探针化合物C1对脂滴的数目/大小并无显著的影响。本发明的化合物中，LC3结合部分和脂滴结合部分共价连接，因此，能够实现降低人脂肪细胞内源脂滴的效果。
实施例11化合物1和化合物2对人正常肝细胞系QSG7701中脂滴的降低作用
使用10％FBS+90％RPMI 1640培养基培养，37℃，5％CO2的细胞培养箱培养条件。细胞铺板5万/孔(铺有无菌处理的玻片的12孔板)，待细胞汇合度至80-90％，加入化合物进行处理，化合物1和化合物2、LC3结合化合物A1、A5，脂滴探针化合物C1及DMSO为对照，处理时间均为24小时，化合物1/化合物2/A1/A5/C1均为5μM,NH4Cl为5mM。实验结果如图11,尽管人正常肝细胞的内源脂滴数目比较少，化合物1和化合物2可以对脂滴的数目具有降低作用,但LC3结合化合物A1、A5，脂滴探针化合物C1对脂滴并无显著的影响。本发明的化合物中，LC3结合部分和脂滴结合部分共价连接，因此，能够实现降低肝细胞内源脂滴的效果。
实施例12化合物对LC3的亲和活性
10.1与LC3B的亲和活性的OI-RD检测
使用接触式微阵列点印机(SmartArrayer 136,CapitalBio Corporation)，按照现有技术(Zhu et al.,Sensors(Basel)2016,16(3),378；Fei et al.,J Biomed Opt2010,15(1),016018)的方法制备化合物芯片。每个化合物各点印三份。洗去未固定在芯片表面的化合物，封闭、清洗芯片。用OI-RD显微镜扫描图像。以LC3B(SEQ ID NO:3)为靶蛋白。将化合物芯片与靶蛋白(浓度为238nM)一起孵育2小时。清洗、扫描芯片。获取与靶蛋白孵育前、孵育中、孵育后的OI-RD图像。分析分析实时动态变化图像中信号变化，每10毫秒采集信号一次。，计算化合物与LC3B的亲和反应参数，结果如表1所示。
表1.OI-RD检测化合物与LC3B的亲和反应的平衡解离常数
化合物A1 化合物A5 化合物A8
K<sub>d</sub>(nM) 467.7 540.1 238.2
10.2与LC3B的亲和活性的MST检测
用微量热泳动仪(MST，其中Monolith NT.115仪器来自NanoTemperTechnologies)对化合物与LC3B的亲和活性进行验证。反应缓冲液为20mM HEPES,pH 7.4,150mM NaCl，蛋白浓度500nM，结果如表2所示。
表2.MST检测化合物与LC3B的亲和反应的平衡解离常数
化合物 K<sub>d</sub>(nM) 化合物 K<sub>d</sub>(nM)
化合物A1 4.76μM 化合物A2 2.35μM
化合物A3 34.5nM 化合物A4 3μM
化合物A5 3.95μM 化合物A7 671.6nM
化合物A8 0.462±0.11μM 化合物A9 2.58±0.245μM
化合物A10 3.98±0.537μM 化合物A11 2.78±0.577μM
化合物A12 21.3±1.69μM 化合物A13 5.19±0.282μM
序列表
[SEQ ID NO:1]LC3A Isoform 1:
MPSDRPFKQRRSFADRCKEVQQIRDQHPSKIPVIIERYKGEKQLPVLDKTKFLVPDHVNMSELVKIIRRRLQLNPTQAFFLLVNQHSMVSVSTPIADIYEQEKDEDGFLYMVYASQETFGF
[SEQ ID NO:2]LC3A Isoform 2:
MKMRFFSSPCGKAAVDPADRCKEVQQIRDQHPSKIPVIIERYKGEKQLPVLDKTKFLVPDHVNMSELVKIIRRRLQLNPTQAFFLLVNQHSMVSVSTPIADIYEQEKDEDGFLYMVYASQETFGF
[SEQ ID NO:3]LC3B:
MPSEKTFKQRRTFEQRVEDVRLIREQHPTKIPVIIERYKGEKQLPVLDKTKFLVPDHVNMSELIKIIRRRLQLNANQAFFLLVNGHSMVSVSTPISEVYESEKDEDGFLYMVYASQETFGMKLSV
[SEQ ID NO:4]LC3C:
MPPPQKIPSVRPFKQRKSLAIRQEEVAGIRAKFPNKIPVVVERYPRETFLPPLDKTKFLVPQELTMTQFLSIIRSRMVLRATEAFYLLVNNKSLVSMSATMAEIYRDYKDEDGFVYMTYASQETFGCLESAAPRDGSSLEDRPCNPL
Figure IDA0002696537400000011
Figure IDA0002696537400000021
Figure IDA0002696537400000031
Figure IDA0002696537400000041

Claims (24)

1.一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型、互变异构体、同位素化合物、代谢产物或前药，所述化合物具有包含式(I)的结构
LCM―L―TM (I)
其中：
LCM为LC3结合部分；
L为接头部分；
TM为脂滴结合部分。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型、互变异构体、同位素化合物、代谢产物或前药，其中，在式(I)中，LCM部分是对于LC3蛋白具有亲和力的部分，并且TM部分为能够与脂滴非共价地相互作用的部分。
3.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型、互变异构体、同位素化合物、代谢产物或前药，其中所述式(1)具有如下式(2)的结构：
Figure FDA0002464226600000011
其中：
Y为O或S；
C环选自C6-10芳基和五元至七元杂芳基，所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个各自独立地选自RX1的基团取代；
R2选自H、C1-8烷基；
L1为键，或为C1-C6烃链；
R3、R4、R5、R6各自独立地选自H和RX2；
其中RX1、RX2如权利要求3中所定义；
RX1和RX2在每次出现时各自独立地选自卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OR7、-SR7、-NR7R8、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、-OC(＝O)R7、-NC(＝O)R7R8、-C(＝O)R7、-S(＝O)2OR7、-S(＝O)2R7、-S(＝O)2NR7R8、-OS(＝O)2R7、-NS(＝O)2R7R8、-S(＝O)R7，其中所述烷基、烯基或炔基任选地被一个或多个选自卤素、-NO2、-CN、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C3-6环烃基)、-O(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-O(三元至七元杂环基)、-O(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(C3-6环烃基)、-S(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-S(三元至七元杂环基)、-S(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C3-6环烃基)、-N(C3-6环烃基)2、-NH(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-N(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)2、-NH(三元至七元杂环基)、-N(三元至七元杂环基)2、-NH(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)、-N(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)2、＝O、-COOH和C1-6烷基的取代基取代；
R7、R8在每次出现时各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烃基、C3-6环烃基-C1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C1-4烷基、C6-10芳基-C1-4烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基或芳基任选地被一个或多个选自卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-COOH、-C(＝O)O(C1-6烷基)、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)的取代基取代；
Ra1、Rb1、Rc1、Ra2、Rb2、Rc2在每次出现时各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烃基、C3-6环烃基-C1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、五元至十元杂芳基、五元至十元杂芳基-C1-4烷基、-ORY1、-SRY1、-NRY1RY2、-C(＝O)ORY1、-C(＝O)NRY1RY2、-C(＝O)RY1、-S(＝O)2ORY1、-S(＝O)2RY1、-S(＝O)2NRY1RY2、-S(＝O)RY1，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、＝O、＝S、-ORY3、-SRY3、-NRY3RY4、-C(＝O)RY3、-C(＝O)ORY3和-C(＝O)NRY3RY4的取代基取代；
RY1、RY2、RY3、RY4在每次出现时各自独立地选自H、C1-8烷基、C3-10环烃基、C3-10环烃基-C1-4烷基、三元至十元杂环基、三元至十元杂环基-C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、五元至十元杂芳基、五元至十元杂芳基-C1-4烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、-NO2、-CN、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、-OH、-SH、-NH2、＝O和-COOH的取代基取代；
特别地，式(2)的结构选自：
Figure FDA0002464226600000021
4.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型、互变异构体、同位素化合物、代谢产物或前药，其中所述式(1)具有如下式(5)的结构：
Figure FDA0002464226600000031
其中：
Y为O或S；
R9选自H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烃基、C3-6环烃基-C1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C1-4烷基、-ORa1、-SRa1、-NRa1Rb1、-C(＝O)ORa1、-C(＝O)NRa1Rb1、-C(＝O)Ra1、-S(＝O)2ORa1、-S(＝O)2Ra1、-S(＝O)2NRa1Rb1、-S(＝O)Ra1，其中所述烷基、环烃基或杂环基任选地被一个或多个选自卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、-ORa2、-SRa2、-NRa2Rb2、-C(＝O)ORa2、-C(＝O)NRa2Rb2、-C(＝O)Ra2、-S(＝O)2ORa2、-S(＝O)2Ra2、-S(＝O)2NRa2Rb2和-S(＝O)Ra2的取代基取代；其中Ra1、Rb1、Ra2、Rb2如权利要求3所定义；
R10选自H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烃基、C3-6环烃基-C1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C1-4烷基；
R3选自H、卤素、C1-6烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2的取代基取代；
R4选自H、卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、-OR7、-SR7、-NR7R8；R7、R8在每次出现时各自独立地选自H、C1-6烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NO2、-CN、-OH、-O(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-COOH、-C(＝O)O(C1-6烷基)、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)的取代基取代；其中R7、R8如权利要求3所定义；
R5选自H、卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)O(C1-6烷基)、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)O(C1-6烷基)、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)的取代基取代；
R6选自H、卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(苄基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(苄基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(苄基)，其中所述烷基或苄基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2的取代基取代；
特别地，式(5)的结构为：
Figure FDA0002464226600000041
5.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型、互变异构体、同位素化合物、代谢产物或前药，其中所述式(6)具有如下式(8)的结构：
Figure FDA0002464226600000042
其中：
Y为O或S；
C环为
Figure FDA0002464226600000043
其中R14、R15、R16、R17、R18各自独立地选自H、卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OR7、-SR7、-NR7R8、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、-OC(＝O)R7、-NC(＝O)R7R8、-C(＝O)R7、-S(＝O)2OR7、-S(＝O)2R7、-S(＝O)2NR7R8、-OS(＝O)2R7、-NS(＝O)2R7R8、-S(＝O)R7；其中R7、R8如权利要求6中所定义；优选地，R14、R15、R17、R18各自独立地选自H、卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C＝O)(C1-6烷基)，并且R16为H或-OCH3；
R2选自H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烃基、C3-6环烃基-C1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C1-4烷基，其中所述烷基、环烃基或杂环基任选地被一个或多个选自卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、-ORa2、-SRa2、-NRa2Rb2、-C(＝O)ORa2、-C(＝O)NRa2Rb2、-C(＝O)Ra2、-S(＝O)2ORa2、-S(＝O)2Ra2、-S(＝O)2NRa2Rb2和-S(＝O)Ra2的取代基取代；其中Ra2、Rb2、Rc2如权利要求6中所定义；优选地，R2选自H、卤素、C1-6烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2和-COOH的取代基取代；
R3选自H、-OH、C1-6烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C3-6环烃基)、-N(C3-6环烃基)2、-NH(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-N(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)2、-NH(三元至七元杂环基)、-N(三元至七元杂环基)2、-NH(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)、-N(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)2和-COOH的取代基取代；
R4选自H、-OR7、-SR7、-NR7R8；R7、R8在每次出现时各自独立地选自H、C1-6烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-COOH、-C(＝O)O(C1-6烷基)、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2的取代基取代；
R5选自H、C1-6烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NO2、-CN、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C3-6环烃基)、-O(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-O(三元至七元杂环基)、-O(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(C3-6环烃基)、-S(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-S(三元至七元杂环基)、-S(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C3-6环烃基)、-N(C3-6环烃基)2、-NH(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-N(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)2、-NH(三元至七元杂环基)、-N(三元至七元杂环基)2、-NH(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)、-N(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)2和-COOH的取代基取代；并且
R6选自H、卤素、C1-6烷基、-OH、-NH2，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-NH2的取代基取代；
特别地，式(8)的结构选自：
Figure FDA0002464226600000051
6.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型、互变异构体、同位素化合物、代谢产物或前药，其中所述式(6)具有如下式(9)的结构：
Figure FDA0002464226600000052
其中：
R2选自H、卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、C3-6环烃基、C3-6环烃基-C1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C1-4烷基、-ORa1、-SRa1、-NRa1Rb1、-C(＝O)ORa1、-C(＝O)NRa1Rb1、-C(＝O)Ra1、-S(＝O)2ORa1、-S(＝O)2Ra1、-S(＝O)2NRa1Rb1、-S(＝O)Ra1，其中所述烷基、环烃基或杂环基任选地被一个或多个选自卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、-ORa2、-SRa2、-NRa2Rb2、-C(＝O)ORa2、-C(＝O)NRa2Rb2、-C(＝O)Ra2的取代基取代；
R19在每次出现时各自独立地选自卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、-OR7、-SR7、-NR7R8、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、-OC(＝O)R7、-NC(＝O)R7R8、-C(＝O)R7、-S(＝O)2OR7、-S(＝O)2R7、-S(＝O)2NR7R8、-OS(＝O)2R7、-NS(＝O)2R7R8、-S(＝O)R7，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NO2、-CN、-OH、-O(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-COOH的取代基取代；
m为0、1、2、3、4或5；
R3、R4、R5、R6各自独立地选自H和RX2；
RX2在每次出现时各自独立地选自卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OR7、-SR7、-NR7R8、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、-OC(＝O)R7、-NC(＝O)R7R8、-C(＝O)R7、-S(＝O)2OR7、-S(＝O)2R7、-S(＝O)2NR7R8、-OS(＝O)2R7、-NS(＝O)2R7R8、-S(＝O)R7，其中所述烷基、烯基或炔基任选地被一个或多个选自卤素、-NO2、-CN、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C3-6环烃基)、-O(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-O(三元至七元杂环基)、-O(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(C3-6环烃基)、-S(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-S(三元至七元杂环基)、-S(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C3-6环烃基)、-N(C3-6环烃基)2、-NH(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-N(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)2、-NH(三元至七元杂环基)、-N(三元至七元杂环基)2、-NH(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)、-N(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)2、＝O、-COOH和C1-6烷基的取代基取代；
R7、R8在每次出现时各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烃基、C3-6环烃基-C1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C1-4烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基或杂环基任选地被一个或多个选自卤素、-NO2、-CN、C1-6烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-COOH、-C(＝O)O(C1-6烷基)、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)的取代基取代；
Ra1、Rb1、Rc1、Ra2、Rb2、Rc2在每次出现时各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烃基、C3-6环烃基-C1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、五元至十元杂芳基、五元至十元杂芳基-C1-4烷基、-ORY1、-SRY1、-NRY1RY2、-C(＝O)ORY1、-C(＝O)NRY1RY2、-C(＝O)RY1、-S(＝O)2ORY1、-S(＝O)2RY1、-S(＝O)2NRY1RY2、-S(＝O)RY1，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、＝O、＝S、-ORY3、-SRY3、-NRY3RY4、-C(＝O)RY3、-C(＝O)ORY3和-C(＝O)NRY3RY4的取代基取代；
RY1、RY2、RY3、RY4如权利要求3所定义；
特别地，式(9)的结构为：
Figure FDA0002464226600000071
7.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型、互变异构体、同位素化合物、代谢产物或前药，其中，LCM部分的结构如以下式(10)，或为其药学上可接受的盐
Figure FDA0002464226600000072
其中，R20选自双环杂芳基，其具有9-10个环原子，环原子中包括1-3个各自独立地选自氧、硫、氮的杂原子，其余的原子为碳原子；所述杂芳基是未被取代的或被至少一个选自RX3的基团取代；
R21选自C1-8烷基；
R22选自RX3；
R23为苯基，其是未被取代的或被至少一个选自RX3的基团取代；
RX3每次出现时各自独立地选自C1-8烷基、C1-8烯基、卤素、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-NO2、-OH、-O(C1-8烷基)、-SH、-S(C1-8烷基)、-NH2、-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)2、-COOH、-C(＝O)O(C1-8烷基)、-C(＝O)NH(C1-8烷基)、-C(＝O)N(C1-8烷基)2、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2(OC1-8烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-8烷基)、-S(＝O)2N(C1-8烷基)2；其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NO2、-CN、C1-8烷基、-OH、-O(C1-8烷基)、-SH、-S(C1-8烷基)、-NH2、-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)2、＝O和-COOH的取代基取代；
p为0、1或2；
特别地，式(10)的结构为：
Figure FDA0002464226600000081
8.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型、互变异构体、同位素化合物、代谢产物或前药，其中，LCM部分的结构如以下式(11)，或为其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002464226600000082
其中，R24选自三元至七元杂环基；所述杂环基是未被取代的或被至少一个选自RX3的基团取代；
L3选自由一个C1-8亚烷基和一个C3-6亚环烷基组成的组合；
R25选自H、C1-8烷基；
R26选自卤素、-NO2、-CN、C1-8烷基、-OH、-O(C1-8烷基)、-SH、-S(C1-8烷基)、-NH2、-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)2；
L4选自C1-8亚烷基和C1-8烷氧基亚基；
R27为苯基，其是未被取代的或被至少一个选自RX3的基团取代；
q为0、1或2；
RX3如权利要求7所定义；
特别地，式(11)的结构为：
Figure FDA0002464226600000083
9.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型、互变异构体、同位素化合物、代谢产物或前药，其中，LCM部分的结构如以下式(12)，或为其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002464226600000091
其中，R28为C1-8烯基；所述烯基被至少一个C1-8烷基取代，所述烷基任选地被一个或多个选自RX4的基团取代；
R29选自H、C1-8烷基；
R30选自卤素、-NO2、-CN、C1-8烷基、-OH、-O(C1-8烷基)、-SH、-S(C1-8烷基)、-NH2、-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)2；
L5选自-O-、C1-8亚烷基和C1-8烷氧基亚基；
R31选自六元杂芳基，其具有6个环原子，环原子中包括1-2个各自独立地选自氧、硫、氮的杂原子，其余的原子为碳原子，所述杂芳基是未被取代的或被至少一个选自RX3的基团取代；
r为0、1、2、3或4；
s为0、1、2、3或4；
RX4每次出现时各自独立地选自C1-8烷基、C1-8烯基、卤素、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-NO2、-O(C1-8烷基)、-S(C1-8烷基)、-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)2、-OC(＝O)(C1-8烷基)、-NHC(＝O)(C1-8烷基)、-NC(＝O)(C1-8烷基)2、-OS(＝O)2(C1-6烷基)、-NHS(＝O)2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)S(＝O)2(C1-8烷基)；其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NO2、-CN、C1-8烷基、-OH、-O(C1-8烷基)、-SH、-S(C1-8烷基)、-NH2、-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)2、＝O和-COOH的取代基取代；
RX3如权利要求7所定义；
特别地，式(12)的结构为：
Figure FDA0002464226600000092
10.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型、互变异构体、同位素化合物、代谢产物或前药，其中，LCM部分的结构如以下式(13)，或为其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002464226600000101
其中，R32选自三元至七元杂环基；所述杂环基是未被取代的或被至少一个选自RX3的基团取代；
L6选自-O-、C1-8亚烷基和C1-8烷氧基亚基；
R33、R34选自卤素、C1-8烷基；
R35选自卤素、-NO2、-CN、C1-8烷基、-OH、-O(C1-8烷基)、-SH、-S(C1-8烷基)、-NH2、-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)2；
R36选自五元杂芳基，其具有5个环原子，环原子中包括1-3个各自独立地选自氧、硫、氮的杂原子，其余的原子为碳原子，所述杂芳基是未被取代的或被至少一个选自RX3的基团取代；
t为0、1、2或3；
u为0、1、2、3或4；
RX3如权利要求7所定义；
特别地，式(13)的结构为：
Figure FDA0002464226600000102
11.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型、互变异构体、同位素化合物、代谢产物或前药，其中，LCM部分的结构如以下式(14)，或为其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002464226600000103
其中，R37选自六元杂芳基，其具有6个环原子，环原子中包括1-2个各自独立地选自氧、硫、氮的杂原子，其余的原子为碳原子，所述杂芳基是未被取代的或被至少一个选自卤素、-NO2、-CN、C1-8烷基、-OH、-O(C1-8烷基)、-SH、-S(C1-8烷基)、-NH2、-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)2的基团取代；
R38、R39、R40各自独立地选自RX3；
R41选自五元杂芳基，其具有5个环原子，环原子中包括1-3个各自独立地选自氧、硫、氮的杂原子，其余的原子为碳原子，所述杂芳基是未被取代的或被至少一个选自RX3的基团取代；
v为0、1、2或3；
w为0、1、2、3或4；
x为0、1、2、3或4；
RX3如权利要求7所定义；
特别地，式(14)的结构为：
Figure FDA0002464226600000111
12.权利要求1-11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型、互变异构体、同位素化合物、代谢产物或前药，其中在式(I)中
L为化学键，或为包含1-60个，优选1-30个，更优选2-16个碳原子的直链或支化的烃基，其中每个碳原子任选地被一个或多个，例如1-3个，优选1-2个，特别是1个杂原子代替；其中杂原子选自氧、硫、氮、磷，优选为氧、硫或氮，更优选为氧或氮，特别是氧；其中碳原子或杂原子任选地被一个或多个选自RL1、RL2、RL3、RL4和RL5的基团取代；其中
RL1、RL2、RL3、RL4和RL5各自独立地选自：H、卤基、C1-6烷基、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C3-6环烷基、C6-10芳基、五元至七元杂芳基、三元至七元杂环基、-O(C3-6环烷基)、-S(C3-6环烷基)、-NH(C3-6环烷基)、-N(C3-6环烷基)2、-N(C3-6环烷基)(C1-6烷基)、-OH、-NH2、-SH、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-P(＝O)(OC1-6烷基)(C1-6烷基)、-P(＝O)(OC1-6烷基)2、-C≡C-C1-6烷基、-C≡CH、-CH＝CH(C1-6烷基)、-C(C1-6烷基)＝CH(C1-6烷基)、-C(C1-6烷基)＝C(C1-6烷基)2、-Si(OH)3、-Si(C1-6烷基)3、-Si(OH)(C1-6烷基)2、-C(＝O)(C1-6烷基)、-COOH、卤素、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-NO2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-S(＝O)NH(C1-6烷基)、-S(＝O)N(C1-6烷基)2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)C(＝O)NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NH2、-N(C1-6烷基)S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2NH(C1-6烷基)、-NHS(＝O)2N(C1-6烷基)2和NHS(＝O)2NH2；
优选地，L为直链基团。
13.权利要求1-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型、互变异构体、同位素化合物、代谢产物或前药，其中，TM部分选自脂滴探针、能结合脂滴标记蛋白的化合物，和能结合脂滴中的中性脂肪酸的化合物；
优选地，脂滴探针选自苏丹I、苏丹II、苏丹III、油红BB、油红O、苏丹红G、苏丹黑B、尼罗河红、
Figure FDA0002464226600000122
493/503、单丹酰戊烷、PyrPy 10d、PyrPy 11c、PITE、TPE-AmAl、TPA-BI、LipidGreen、LipidGreen2、LD540、AF8、AF10、AFN、NAP AIEgen染料、LD-BTD1、LipiDye、Phos2a、Phos 2b、Phos 3a、Phos 3b、SF44、SF58、FAS、DPAS、BTD-香豆素杂合体、IND-TPA、可光活化的AIE探针、LD-TPZn、LQD、可光活化的AIEgen探针、TPE-AC、TPMN、TTMN、MeTTMN、MeOTTMN、DCMa、DCI、DCFu、NLV-1、StatoMerocynaine染料(SMCy染料)；
所述NAP AIEgen染料优选地选自NAP-Ph、NAP-Br、NAP-CF3、NAP-Py；
所述BTD-香豆素杂合体优选地为BTD-Lip；
所述可光活化的AIE探针优选地为BZT 3a；
所述可光活化的AIEgen探针优选地为PhotoAFN 2a-c；
所述SMCy染料优选地选自SMCy 3和SMCy 5.5；
特别地，TM部分选自苏丹I、苏丹II、苏丹III、油红BB、油红O、苏丹红G、苏丹黑B；优选地选自油红O和油红BB，特别是油红BB。
14.权利要求1-13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型、互变异构体、同位素化合物、代谢产物或前药，其中，TM部分为以下式(II)的结构，或为两个以上式(II)的结构相互连接形成的偶联物或杂合体
Figure FDA0002464226600000121
其中：
E环和F环各自独立地选自苯环和萘环；其中E环任选地被一个或多个选自RE的基团取代，F环任选地被一个或多个选自RF的基团取代，G环任选地被一个或多个选自RG的基团取代；
G环不存在，或选自苯环和萘环；
Z1为偶氮基团；
Z2不存在，或为偶氮基团；
RE、RF和RG在每次出现时各自独立地选自H、卤素、-NO2、-CN、＝O、＝S、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烃基、C3-6环烃基-C1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C1-4烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C3-6环烃基)、-O(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-O(三元至七元杂环基)、-O(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-O(C＝O)(C1-6烷基)、-O(C＝O)(C3-6环烃基)、-O(C＝O)(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-O(C＝O)(三元至七元杂环基)、-O(C＝O)(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(C3-6环烃基)、-S(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-S(三元至七元杂环基)、-S(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C3-6环烃基)、-N(C3-6环烃基)2、-NH(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-N(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)2、-NH(三元至七元杂环基)、-N(三元至七元杂环基)2、-NH(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)、-N(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)2、-NH(C＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-(C＝O)(C1-6烷基)、-NH(C＝O)(C3-6环烃基)、-N(C1-6烷基)-(C＝O)(C3-6环烃基)、-NH(C＝O)(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-N(C1-6烷基)-(C＝O)(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-NH(C＝O)(三元至七元杂环基)、-N(C1-6烷基)-(C＝O)(三元至七元杂环基)、-COOH、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)O(C1-6烷基)、-C(＝O)O(C3-6环烃基)、-C(＝O)O(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-C(＝O)O(三元至七元杂环基)、-C(＝O)O(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-C(＝O)NH(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-C(＝O)N(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)2、-C(＝O)NH(三元至七元杂环基)、-C(＝O)N(三元至七元杂环基)2、-C(＝O)NH(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)、-C(＝O)N(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)2、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-S(＝O)NH(C1-6烷基)、-S(＝O)N(C1-6烷基)2，其中所述烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烃基或杂环基任选地被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-COOH、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2的取代基取代；或者
两个RE、两个RF或两个RG之间相互连接，连同与它们相连的原子一起形成C3-10烃环或三元至七元杂环，其中烃环或杂环任选地被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-COOH、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2的取代基取代。
15.权利要求14的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型、互变异构体、同位素化合物、代谢产物或前药，其中式(II)具有如下式(III)的结构
Figure FDA0002464226600000141
其中R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56和R57各自独立地选自H、卤素、-NO2、-CN、＝O、＝S、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烃基、C3-6环烃基-C1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C1-4烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C3-6环烃基)、-O(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-O(三元至七元杂环基)、-O(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-O(C＝O)(C1-6烷基)、-O(C＝O)(C3-6环烃基)、-O(C＝O)(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-O(C＝O)(三元至七元杂环基)、-O(C＝O)(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(C3-6环烃基)、-S(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-S(三元至七元杂环基)、-S(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C3-6环烃基)、-N(C3-6环烃基)2、-NH(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-N(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)2、-NH(三元至七元杂环基)、-N(三元至七元杂环基)2、-NH(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)、-N(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)2、-NH(C＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-(C＝O)(C1-6烷基)、-NH(C＝O)(C3-6环烃基)、-N(C1-6烷基)-(C＝O)(C3-6环烃基)、-NH(C＝O)(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-N(C1-6烷基)-(C＝O)(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-NH(C＝O)(三元至七元杂环基)、-N(C1-6烷基)-(C＝O)(三元至七元杂环基)、-COOH、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)O(C1-6烷基)、-C(＝O)O(C3-6环烃基)、-C(＝O)O(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-C(＝O)O(三元至七元杂环基)、-C(＝O)O(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-C(＝O)NH(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-C(＝O)N(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)2、-C(＝O)NH(三元至七元杂环基)、-C(＝O)N(三元至七元杂环基)2、-C(＝O)NH(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)、-C(＝O)N(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)2、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-S(＝O)NH(C1-6烷基)、-S(＝O)N(C1-6烷基)2，其中所述烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烃基或杂环基任选地被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-COOH、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2的取代基取代；或者
选自R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56和R57的两个相邻的基团之间相互连接，连同与它们相连的原子一起形成C3-10烃环或三元至七元杂环，其中烃环或杂环任选地被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-COOH、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2的取代基取代；
优选地，R42、R43、R44、R45、R46、R47和R48中的至少一个为-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、＝O、＝S、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-(C＝O)(C1-6烷基)、-COOH、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-S(＝O)NH(C1-6烷基)或-S(＝O)N(C1-6烷基)2，其余基团各自独立地选自H、卤素、-NO2、-CN、＝O、＝S、C1-6烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-(C＝O)(C1-6烷基)、-COOH、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2-S(＝O)2OH、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-S(＝O)NH(C1-6烷基)、-S(＝O)N(C1-6烷基)2，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-COOH、-S(＝O)2OH的取代基取代；或者，选自R42、R43、R44、R45、R46、R47和R48，优选地选自R44和R45的两个相邻的基团之间相互连接，连同与它们相连的原子一起形成C3-10烃环或三元至七元杂环，其中烃环或杂环任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-COOH、-S(＝O)2OH的取代基取代；并且，R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56和R57为H，或者R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56和R57中的至少一个，优选1-6个，更优选1-4个，特别优选1、2个或4个为C1-6烷基或-O(C1-6烷基)，优选C1-3烷基或-O(C1-3烷基)，其中C1-3烷基特别优选甲基，-O(C1-3烷基)特别优选甲氧基，其余基团各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C1-4烷基，优选地选自H和卤素，特别优选H；其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2的取代基取代；
特别地，式(III)选自：
Figure FDA0002464226600000151
优选地选自
Figure FDA0002464226600000161
特别是
Figure FDA0002464226600000162
16.权利要求14的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型、互变异构体、同位素化合物、代谢产物或前药，其中式(II)具有如下式(IV)的结构
Figure FDA0002464226600000163
其中R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R53、R54、R55、R56和R57如权利要求11中所定义。
特别地，式(IV)选自：
Figure FDA0002464226600000164
17.权利要求14的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型、互变异构体、同位素化合物、代谢产物或前药，其中式(II)具有如下式(V)的结构
Figure FDA0002464226600000165
其中R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R53、R54、R55、R56和R57如权利要求11中所定义；
其中R58、R59、R60、R61、R62和R63各自独立地选自H、卤素、-NO2、-CN、＝O、＝S、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烃基、C3-6环烃基-C1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C1-4烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C3-6环烃基)、-O(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-O(三元至七元杂环基)、-O(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-O(C＝O)(C1-6烷基)、-O(C＝O)(C3-6环烃基)、-O(C＝O)(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-O(C＝O)(三元至七元杂环基)、-O(C＝O)(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(C3-6环烃基)、-S(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-S(三元至七元杂环基)、-S(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C3-6环烃基)、-N(C3-6环烃基)2、-NH(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-N(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)2、-NH(三元至七元杂环基)、-N(三元至七元杂环基)2、-NH(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)、-N(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)2、-NH(C＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-(C＝O)(C1-6烷基)、-NH(C＝O)(C3-6环烃基)、-N(C1-6烷基)-(C＝O)(C3-6环烃基)、-NH(C＝O)(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-N(C1-6烷基)-(C＝O)(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-NH(C＝O)(三元至七元杂环基)、-N(C1-6烷基)-(C＝O)(三元至七元杂环基)、-COOH、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)O(C1-6烷基)、-C(＝O)O(C3-6环烃基)、-C(＝O)O(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-C(＝O)O(三元至七元杂环基)、-C(＝O)O(C1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-C(＝O)NH(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)、-C(＝O)N(C1-4亚烷基-C3-6环烃基)2、-C(＝O)NH(三元至七元杂环基)、-C(＝O)N(三元至七元杂环基)2、-C(＝O)NH(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)、-C(＝O)N(C1-4亚烷基-三元至七元杂环基)2、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-S(＝O)NH(C1-6烷基)、-S(＝O)N(C1-6烷基)2，其中所述烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烃基或杂环基任选地被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-COOH、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2的取代基取代；
优选地，R58、R59、R60、R61、R62和R63为H，或者R58、R59、R60、R61、R62和R63中的至少一个，优选1-6个，更优选1-4个，特别优选1、2个或4个为C1-6烷基或-O(C1-6烷基)，优选C1-3烷基或-O(C1-3烷基)，其中C1-3烷基特别优选甲基，-O(C1-3烷基)特别优选甲氧基，其余基团各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C1-4烷基，优选地选自H和卤素，特别优选H；其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2的取代基取代；
特别地，式(V)为：
Figure FDA0002464226600000181
18.权利要求14的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型、互变异构体、同位素化合物、代谢产物或前药，其中TM部分具有如下结构
Figure FDA0002464226600000182
19.权利要求113中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型、互变异构体、同位素化合物、代谢产物或前药，其中TM部分具有以下式(VII)的结构：
Figure FDA0002464226600000183
其中，
Figure FDA0002464226600000184
表示单键或双键；
当
Figure FDA0002464226600000185
表示双键时，Ra不存在；当
Figure FDA0002464226600000186
表示单键时，Ra选自H、OH、-O(C1-8烷基)、-O(C1-8硅烷基)、-C(＝O)O(C1-26烷基)、-C(＝O)O(C1-26烯基)，其中所述烯基含有1-8个双键；
Rb、Rc、Rd各自独立地选自H、C1-8烷基、C1-8烯基、-OH、-O(C1-8烷基)、-O(C1-8硅烷基)；
Re、Rf、Rg各自独立地选自H、C1-4烷基、-OH、-O(C1-4烷基)；
L7选自化学键、C1-8亚烷基；
Rh选自H、C1-20烷基、C1-20烯基、-OH、-O(C1-20烷基)、-O(C1-20硅烷基)，其中所述烷基和烯基任选地被一个或多个选自-OH、C1-8烷基、C1-8烯基、C1-8炔基、-O(C1-20烷基)、-O(C1-20硅烷基)的基团取代
q为0、1或2。
20.权利要求14的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型、互变异构体、同位素化合物、代谢产物或前药，其中TM部分的结构选自：
Figure FDA0002464226600000191
21.权利要求1-15中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型、互变异构体、同位素化合物、代谢产物或前药，其中所述化合物选自化合物1和化合物2
Figure FDA0002464226600000192
22.一种药物组合物，其包含预防或治疗有效量的权利要求1-16中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型、互变异构体、同位素化合物、代谢产物或前药，以及一种或多种药学上可接受的载体。
23.权利要求1-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型、互变异构体、同位素化合物、代谢产物或前药，或者权利要求17的药物组合物在制备用于治疗脂质代谢相关疾病的药物中的应用；
优选地，所述脂质代谢相关疾病选自MADD、肥胖、NAFLD、II型糖尿病、肝细胞癌、阿尔茨海默氏病和动脉粥样硬化。
24.一种降低细胞内脂滴的方法，包括
使包含LC3结合部分和脂滴结合部分的偶联化合物与含有脂滴的细胞或组织接触，其中所述脂滴为细胞在生理或病理条件下包含的，和/或为细胞被诱导产生的。
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