CN113544113B - 一种坎地沙坦酯中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种式(II)所示的坎地沙坦酯中间体的合成方法，其包括：(1)将式(IV)所示的化合物溶解于非质子溶剂中，得到第一混合液；将相转移催化剂及叠氮化试剂溶解于水中，得到第二混合液；(2)将第一混合液滴加至第二混合液中进行叠氮化反应，反应结束后，静置分层，得到含有式(V)所示化合物的有机相；(3)将所得到的含有式(V)所示化合物的有机相滴加到叔丁醇中进行重排反应，反应结束后，浓缩得到固体或油状物，然后向所得固体或油状物中加入结晶溶剂重结晶，分离得到晶体，即式(II)所示的坎地沙坦酯中间体。本申请的合成方法不需使用DMF溶剂，安全环保，减少氨氮废水产生。
Description
技术领域
本申请涉及一种坎地沙坦酯中间体的合成方法。
背景技术
坎地沙坦酯是一种有效的高选择性血管紧张素II型受体拮抗剂类抗高血压药，因其增加了循环系统和组织中血管紧张素II受体水平阻断的专属性和选择性，具有比血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂更优越的特点，降血压效果好，且少有不良反应。坎地沙坦酯是由日本武田公司和瑞典阿斯特拉公司共同开发，于1997年11月首次在瑞典上市，其化学名为(±)-2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸-1-[[(环己氧基)羰基]氧基]乙酯，化学结构式如式I所示：
2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-硝基苯甲酸酯是合成坎地沙坦酯的关键中间体，结构式如式II所示：
其中R为甲基或乙基。
文献(US5196444、WO2011145100、WO2013186792)报道以3-硝基邻苯二甲酸为原料，经过酯化、酰氯化、叠氮化、重排反应得到2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-硝基苯甲酸酯。其合成路线如下：
文献报道中，酰氯化合物(IV)与叠氮钠在DMF存在下反应，经水洗、蒸馏得到酰基叠氮化物固体(V)后，和叔丁醇发生重排反应，得到2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-硝基苯甲酸酯。该合成工艺中叠氮反应使用DMF，水洗产生大量氨氮废水不易处理，环境不友好；且US5196444中报道的酰基叠氮反应液经水洗后，用溶剂提取并进行蒸馏，因酰基叠氮热不稳定，蒸馏容易导致物料分解，存在巨大的安全隐患；不适用于商业生产。
发明内容
本申请对文献报道的合成路线进行创新改进，提供了一种绿色环保、安全高效、经济适用的坎地沙坦酯中间体的合成方法。
具体方案如下：
1、一种式(II)所示的坎地沙坦酯中间体的合成方法，
其包括：
(1)将式(IV)所示的化合物溶解于非质子溶剂中，得到第一混合液；将相转移催化剂及叠氮化试剂溶解于水中，得到第二混合液，优选地，所述叠氮化试剂为叠氮钠或叠氮钾；
(2)将第一混合液滴加至第二混合液中进行叠氮化反应，反应结束后，静置分层，得到含有式(V)所示化合物的有机相；
(3)将含有式(V)所示化合物的有机相滴加到叔丁醇中进行重排反应，反应结束后，浓缩得到固体或油状物，然后向所得固体或油状物中加入结晶溶剂重结晶，分离得到晶体，即式(II)所示的坎地沙坦酯中间体；
其中，R代表甲基或乙基。
在本申请的一些实施方案中，其中所述非质子溶剂选自甲苯、氯苯、二甲苯、氯仿及1，2-二氯乙烷、1，2-二溴乙烷中的一种或其任意组合，优选为甲苯或氯苯。
在本申请的一些实施方案中，其中相转移催化剂选自四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、四丁基氟化铵及四丁基碘化铵中的一种或其任意组合，优选为四丁基溴化铵。
在本申请的一些实施方案中，步骤(2)得到的含有式(V)所示化合物的有机相可以不经过纯化，直接进行下一步反应。
在本申请的一些实施方案中，步骤(3)可以在重排反应后，通过蒸馏的方式浓缩得到固体或油状物。蒸馏具体可以采用常压蒸馏、减压蒸馏等。
在本申请的一些实施方案中，其中相转移催化剂与式(IV)所示的化合物的摩尔比为0.01～0.08∶1。
在本申请的一些实施方案中，叠氮化反应在-3～10℃下进行。
在本申请的一些实施方案中，重排反应在75～95℃下进行。
在本申请的一些实施方案中，叔丁醇与式(IV)所示的化合物的摩尔比为1.0～5.0∶1。
在本申请的一些实施方案中，其中结晶溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、乙酸乙酯中的一种或其任意组合，
或者
结晶溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、乙酸乙酯中的至少一种与水的混合溶液。
在本申请的一些实施方案中，其中式(IV)所示的化合物可以由以下方法合成：
(a)使3-硝基邻苯二甲酸进行酯化反应，得到式(III)所示的化合物；
(b)使式(III)所示的化合物进行酰氯化反应，得到式(IV)所示的化合物；
其中，R代表甲基或乙基。
在本申请的一些实施方案中，其中步骤(a)使用甲醇或乙醇进行酯化反应；步骤(b)使用二氯亚砜进行酰氯化反应。
在本申请的一些实施方案中，式(IV)所示的化合物可以根据已公开的现有技术来合成，例如但不限于根据US5196444中的参考例1的合成方法。
本申请提供的坎地沙坦酯中间体的合成方法，其具有以下优点。
1、叠氮化反应在水溶液中进行，不需使用DMF溶剂，安全环保，减少氨氮废水产生，反应结束，有机相可以直接进行下一步反应，操作简便；
2、重排反应通过滴加进行，放热、放气体可控，操作安全，适合大规模生产；
3、所用到的有机溶剂均可回收套用，生产成本低，“三废”少，绿色环保。
当然，实施本申请的任一方法并不一定需要同时达到以上所述的所有优点。
具体实施方式
为使本申请的目的、技术方案、及优点更加清楚明白，通过以下实施例，对本申请进一步详细说明。显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
本申请的通用测试方法：
仪器：高效液相色谱仪配备UV检测器；
色谱柱：Agilent XDB C8 250*4.6mm 5μm或相当的色谱柱；
缓冲液：1.36g磷酸二氢钾溶于1000ml水，用浓磷酸调pH到2.5；
流动相A：缓冲液∶乙腈＝60∶40(V/V)；
流动相B：缓冲液∶乙腈＝15∶85(V/V)；
流速：1.0ml/min；色谱柱温：30℃；
进样量：10μl；检测波长：210nm；
梯度表：
2-氯羰基-3-硝基苯甲酸乙酯的制备例
500mL四口烧瓶中加入35g 3-硝基邻苯二甲酸、300mL乙醇和20mL浓硫酸，升温至回流，反应24小时，浓缩除去乙醇，加入300mL饱和碳酸钾水溶液，用50mL二氯甲烷提取，有机层弃去；水层用盐酸调pH至1，并用2×300mL二氯甲烷提取水层，将两次提取水层所得的二氯甲烷层合并后浓缩至干，得到30.2g 3-硝基-2-羧基苯甲酸乙酯，收率76.2％。
500mL四口烧瓶中加入30.2g 3-硝基-2-羧基苯甲酸乙酯、19.5g二氯亚砜和150mL甲苯，升温至回流，反应2小时，反应液浓缩至干，得到32.2g 2-氯羰基-3-硝基苯甲酸乙酯，收率99％。
2-氯羰基-3-硝基苯甲酸甲酯的制备例
按照2-氯羰基-3-硝基苯甲酸乙酯的制备例所记载的方法，将其中酯化反应所采用的乙醇替换为甲醇，制备得到2-氯羰基-3-硝基苯甲酸甲酯。
实施例1 2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-硝基苯甲酸乙酯的制备
250mL四口烧瓶中加入60mL水、6.5g叠氮钠(0.1mol)和1.6g四丁基溴化铵(0.005mol)，降温至0℃，滴加由140mL甲苯溶解25.7g 2-氯羰基-3-硝基苯甲酸乙酯形成的甲苯溶液，滴加结束后，保持0℃反应1小时，静置分层，得到含有2-叠氮羰基-3-硝基苯甲酸乙酯的甲苯溶液。
250mL四口烧瓶中加入11.1g叔丁醇(0.15mol)，升温至80℃，滴加上述得到的2-叠氮羰基-3-硝基苯甲酸乙酯甲苯溶液。滴加过程，控制反应温度在80～90℃，滴加结束后保温反应1小时，减压浓缩得到油状物后，加入80mL乙醇，降温至0℃，搅拌2小时，过滤，烘干，得到27.9g 2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-硝基苯甲酸乙酯，收率90％，纯度97.2％。
实施例2 2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯的制备
250mL四口烧瓶中加入60mL水、6.5g叠氮钠(0.1mol)和1.6g四丁基溴化铵(0.005mol)，降温至0℃，滴加由140mL氯苯溶解24.2g 2-氯羰基-3-硝基苯甲酸甲酯形成的氯苯溶液，滴加结束后，保持0℃反应1小时，静置分层，得到含有2-叠氮羰基-3-硝基苯甲酸甲酯的氯苯溶液。
250mL四口烧瓶中加入11.1g叔丁醇(0.15mol)，升温至80℃，滴加上述得到的2-叠氮羰基-3-硝基苯甲酸甲酯氯苯溶液。滴加过程，控制反应温度在80～90℃，滴加结束后保温反应1小时，减压蒸馏得到固体后加入80mL乙醇，降温至0℃，搅拌2小时，过滤，烘干，得到27.5g 2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯，收率92.9％，纯度95.4％。
实施例3 2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯的制备
250mL四口烧瓶中加入60mL水、6.5g叠氮钠(0.1mol)和1.6g四丁基溴化铵(0.005mol)，降温至0℃，滴加由140mL 1，2-二氯乙烷溶解24.2g 2-氯羰基-3-硝基苯甲酸甲酯形成的1，2-二氯乙烷溶液，滴加结束后，保持0℃反应1小时，静置分层，得到含有2-叠氮羰基-3-硝基苯甲酸甲酯的1，2-二氯乙烷溶液。
250mL四口烧瓶中加入11.1g叔丁醇(0.15mol)，升温至80℃，滴加上述得到的2-叠氮羰基-3-硝基苯甲酸甲酯1，2-二氯乙烷溶液。滴加过程，控制反应温度在80～90℃，滴加结束后保温反应1小时，减压蒸馏得到固体后加入80mL乙醇，降温至0℃，搅拌2小时，过滤，烘干，得到27.1g 2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯，收率91.5％，纯度96.5％。
实施例4 2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-硝基苯甲酸乙酯
250mL四口烧瓶中加入60mL水、6.5g叠氮钠(0.1mol)和1.6g四丁基溴化铵(0.005mol)，降温至-3℃，滴加由140mL甲苯溶解25.7g 2-氯羰基-3-硝基苯甲酸乙酯形成的甲苯溶液，滴加结束后，保持-3℃反应2小时，静置分层，得到含有2-叠氮羰基-3-硝基苯甲酸乙酯的甲苯溶液。
250mL四口烧瓶中加入11.1g叔丁醇(0.15mol)，升温至80℃，滴加上述得到的2-叠氮羰基-3-硝基苯甲酸乙酯甲苯溶液。滴加过程，控制反应温度在80～90℃，滴加结束后保温反应1小时，减压浓缩得到油状物后，加入80mL乙醇，降温至0℃，搅拌2小时，过滤，烘干，得到27.1g 2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-硝基苯甲酸乙酯，收率87.4％，纯度98.0％。
实施例5 2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-硝基苯甲酸乙酯
250mL四口烧瓶中加入60mL水、6.5g叠氮钠(0.1mol)和1.6g四丁基溴化铵(0.005mol)，降温至10℃，滴加由140mL甲苯溶解25.7g 2-氯羰基-3-硝基苯甲酸乙酯形成的甲苯溶液，滴加结束后，保持10℃反应1小时，静置分层，得到含有2-叠氮羰基-3-硝基苯甲酸乙酯的甲苯溶液。
250mL四口烧瓶中加入11.1g叔丁醇(0.15mol)，升温至80℃，滴加上述得到的2-叠氮羰基-3-硝基苯甲酸乙酯甲苯溶液。滴加过程，控制反应温度在80～90℃，滴加结束后保温反应1小时，减压浓缩得到油状物后，加入80mL乙醇，降温至0℃，搅拌2小时，过滤，烘干，得到26.8g 2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-硝基苯甲酸乙酯，收率86.5％，纯度96.8％。
实施例6 2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-硝基苯甲酸乙酯
250mL四口烧瓶中加入60mL水、6.5g叠氮钠(0.1mol)和0.32g四丁基溴化铵(0.001mol)，降温至0℃，滴加由140mL甲苯溶解的25.7g 2-氯羰基-3-硝基苯甲酸乙酯形成的甲苯溶液，滴加结束后，保持0℃反应2小时，静置分层，得到含有2-叠氮羰基-3-硝基苯甲酸乙酯的甲苯溶液。
250mL四口烧瓶中加入11.1g叔丁醇(0.15mol)，升温至80℃，滴加上述得到的2-叠氮羰基-3-硝基苯甲酸乙酯甲苯溶液。滴加过程，控制反应温度在80～90℃，滴加结束后保温反应1小时，减压浓缩得到油状物后，加入80mL乙醇，降温至0℃，搅拌2小时，过滤，烘干，得到27.2g 2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-硝基苯甲酸乙酯，收率87.8％，纯度97.8％。
实施例7 2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-硝基苯甲酸乙酯
250mL四口烧瓶中加入60mL水、6.5g叠氮钠(0.1mol)和2.57g四丁基溴化铵(0.008mol)，降温至0℃，滴加由140mL甲苯溶解25.7g 2-氯羰基-3-硝基苯甲酸乙酯形成的甲苯溶液，滴加结束后，保持0℃反应1小时，静置分层，得到含有2-叠氮羰基-3-硝基苯甲酸乙酯的甲苯溶液。
250mL四口烧瓶中加入11.1g叔丁醇(0.15mol)，升温至80℃，滴加上述得到的2-叠氮羰基-3-硝基苯甲酸乙酯甲苯溶液。滴加过程，控制反应温度在80～90℃，滴加结束后保温反应1小时，减压浓缩得到油状物后，加入80mL乙醇，降温至0℃，搅拌2小时，过滤，烘干，得到28.2g 2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-硝基苯甲酸乙酯，收率90.9％，纯度98.0％。
以上所述仅为本申请的较佳实施例而已，并不用以限制本申请，凡在本申请的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请保护的范围之内。
Claims (11)
1.一种式(II)所示的坎地沙坦酯中间体的合成方法，
其包括：
(1)将式(IV)所示的化合物溶解于非质子溶剂中，得到第一混合液：将相转移催化剂及叠氮化试剂溶解于水中，得到第二混合液：所述非质子溶剂选自甲苯、氯苯、二甲苯、氯仿、1，2-二氯乙烷及1，2-二溴乙烷中的一种或其任意组合；
(2)将第一混合液滴加至第二混合液中进行叠氮化反应，反应结束后，静置分层，得到含有式(V)所示化合物的有机相；
(3)将含有式(V)所示化合物的有机相滴加到叔丁醇中进行重排反应，反应结束后，浓缩得到固体或油状物，然后向所得固体或油状物中加入结晶溶剂重结晶，分离得到晶体，即式(II)所示的坎地沙坦酯中间体；
其中，R代表甲基或乙基，
所述的叠氮化试剂为叠氮钠或叠氮钾；
其中叠氮化反应在-3～10℃下进行。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其中所述非质子溶剂为甲苯或氯苯。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其中相转移催化剂选自四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、四丁基氟化铵及四丁基碘化铵中的一种或其任意组合。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其中相转移催化剂为四丁基溴化铵。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的合成方法，其中相转移催化剂与式(IV)所示的化合物的摩尔比为0.01～0.08∶1。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的合成方法，其中重排反应在55～100℃下进行。
7.根据权利要求1-4中任一项所述的合成方法，其中重排反应在75～95℃下进行。
8.根据权利要求1-4中任一项所述的合成方法，其中叔丁醇与式(IV)所示的化合物的摩尔比为1.0～5.0：1。
9.根据权利要求1-4中任一项所述的合成方法，其中结晶溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、乙酸乙酯中的一种或其任意组合，或者
结晶溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、乙酸乙酯中的至少一种与水的混合溶液。
10.根据权利要求1-4中任一项所述的合成方法，其中式(IV)所示的化合物由以下方法合成：
(a)使3-硝基邻苯二甲酸进行酯化反应，得到式(III)所示的化合物；
(b)使式(III)所示的化合物进行酰氯化反应，得到式(IV)所示的化合物；
其中，R代表甲基或乙基。
11.根据权利要求10所述的合成方法，其中步骤(a)使用甲醇或乙醇进行酯化反应；步骤(b)使用二氯亚砜进行酰氯化反应。
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