CN113528510A - 治疗遗传性视神经病变的组合物和方法 - Google Patents
治疗遗传性视神经病变的组合物和方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113528510A CN113528510A CN202110786772.2A CN202110786772A CN113528510A CN 113528510 A CN113528510 A CN 113528510A CN 202110786772 A CN202110786772 A CN 202110786772A CN 113528510 A CN113528510 A CN 113528510A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- sequence
- nucleic acid
- seq
- aav
- opt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/76—Viruses; Subviral particles; Bacteriophages
- A61K35/761—Adenovirus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/664—Amides of phosphorus acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
本文公开的是一种重组核酸，包括：线粒体靶向序列，其中所述线粒体蛋白编码序列码包含线粒体蛋白的多肽；和一个3’UTR核酸序列。还公开了包含所述重组核酸的药物组物，以及使用所述药物组合物治疗遗传性视神经病变(LHON)的方法。
Description
分案说明
本申请是针对申请日为2019年7月1日、申请号为CN201980003485.0、发明名称为“治疗遗传性视神经病变的组合物和方法”的中国申请提出的分案申请。
交叉引用
本申请要求于2018年7月9日提交的PCT申请PCT/CN2018/095023，于2018年9月4日提交的PCT申请PCT/CN2018/103937；于2018年6月29日提交的中国申请CN201810703168.7和CN201810702492.7；于2018年11月2日提交的PCT申请PCT/CN2018/113799，于2018年10月22日提交的中国申请CN201811230856.2；于2018年11月30日提交的PCT申请PCT/CN2018/118662；于2018年10月19日提交的中国申请CN201811221305.X；于2019年1月4日提交的PCT申请PCT/CN2019/070461；于2018年8月20日提交的中国申请CN201810948193.1的优先权；所有前述这些申请通过引用整体并入本文。
对序列表的引用
本申请包含序列表，该序列表已通过EFS-Web以ASCII格式提交，在此通过引用全文并入。所述ASCII副本创建于2019年6月30日，名为207298476_1.txt，大小为304,914字节。
背景技术
遗传性视神经病变(LHON)是视网膜神经节细胞(RGCs)及其轴突的线粒体遗传(从母体传给后代)变性，导致急性或亚急性中央视力丧失；这主要影响年轻的成年男性。LHON仅通过母体传播，这主要是由线粒体(而非核)基因组中的突变所致，并且只有卵细胞向胚胎提供线粒体。LHON通常是由于三种致病性线粒体DNA(mtDNA)点突变之一造成的。这些突变分别位于线粒体氧化磷酸化链的复合体I的NADH脱氢酶亚基4蛋白(ND4)、NADH脱氢酶亚基1蛋白(ND1)和NADH脱氢酶亚基6蛋白(ND6)亚基基因中，分别位于核苷酸11778G到A(G11778A)、3460G到A(G3460A)和14484T到C(T14484C)的核苷酸位置。每个突变都被认为有永久性失明的重大风险。它通常在数周至数月内都无疼痛，直到双眼视力恶化至0.1以下，这严重影响了患者的生活质量。两种LHON突变体G3460A和T14484C可使患者血小板分离的线粒体NADH脱氢酶活性降低80％。中国LHON患者中有90％携带G11778A突变。G11778A突变使ND4蛋白中的精氨酸变为组氨酸，从而导致LHON患者的功能障碍和视神经损伤。需要开发用于治疗LHON的具有更高转染效率和治疗效果的组合物和方法。
发明内容
本申请实施例之一本文公开了重组核酸，药物组合物和用于治疗LHON的方法。在一个方面，本文公开了一种重组核酸，其包含：线粒体靶向序列；线粒体蛋白编码序列，其包含与选自以下组合中选出的序列至少99％相似的序列，所述组合由SEQ ID NO:7、8、10和12构成；和3’UTR核酸序列。
在一些情况下，所述线粒体靶向序列编码与从SEQ ID NO:129-159构成的组合中选出的序列至少90％，至少95％，至少97％，至少99％或100％相同的多肽序列的多肽。在一些情况下，线粒体靶向序列包含与SEQ ID NO:2所示的序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相似的序列。在一些情况下，线粒体靶向序列包含与SEQ ID NO:3所示的序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相似的序列。在一些情况下，线粒体靶向序列包含与SEQ ID NO:4所示的序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相似的序列。在一些情况下，线粒体靶向序列包含与SEQ ID NO:5所示的序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相似的序列。
在一些情况下，线粒体蛋白编码序列包含与SEQ ID NO:7或8所示的序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相似的序列。在一些情况下，线粒体蛋白编码序列包含与SEQ ID NO:10所示的序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相似的序列。在一些情况下，线粒体蛋白编码序列包含与SEQ ID NO:12所示的序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相似的序列。
在一些情况下，3’UTR核酸序列包含与从SEQ ID NO:111-125构成的组合中选出的序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相似的序列。在一些情况下，3’UTR核酸序列包含与SEQ ID NO:13或SEQ ID NO:14所示序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相似的序列。
在一些情况下，重组核酸包含与从以下组合中选出的序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相似的序列，所述组合由SEQ ID NO:17-20、23-24、27-28、31-34、37-38、41-42、45-48、51-52、55-56、59-62、65-66、69-70、73-76、79-80和83-84构成。
在另一方面，本文公开了一种重组核酸，其包含：线粒体靶向序列，其包含与从SEQID NO:2、3、4和5构成的组合中选出的序列至少90％相似的序列；线粒体蛋白编码序列，其中所述线粒体蛋白编码序列编码包含线粒体蛋白的多肽；和3’UTR核酸序列。
在一些情况下，线粒体靶向序列包含与SEQ ID NO:2所示的序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相似的序列。在一些情况下，线粒体靶向序列包含与SEQID NO:3所示的序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相似的序列。在一些情况下，线粒体靶向序列包含与SEQ ID NO:4所示的序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相似的序列。在一些情况下，线粒体靶向序列包含与SEQ ID NO:5所示序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相似的序列。
在一些情况下，线粒体蛋白选自NADH脱氢酶4(ND4)、NADH脱氢酶6(ND6)、NADH脱氢酶1(ND1)及其变体构成的组合中。在一些情况下，线粒体蛋白包含NADH脱氢酶4(ND4)或其变体。在一些情况下，线粒体蛋白包含与SEQ ID NO:160所示的序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的多肽序列。在一些情况下，线粒体蛋白编码序列包含与SEQID NO:6、7或8所示的序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相似的序列。.在一些情况下，线粒体蛋白包含NADH脱氢酶6(ND6)或其变体。在一些情况下，线粒体蛋白包含与SEQ ID NO:161所示的序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相似的序列。在一些情况下，线粒体蛋白编码序列包含与SEQ ID NO:9或10所示序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相似的序列。在一些情况下，线粒体蛋白包含NADH脱氢酶1(ND1)或其变体。在一些情况下，线粒体蛋白包含与SEQ ID NO:162所示的序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相似的序列。在一些情况下，线粒体蛋白编码序列包含与SEQ ID NO:11或12所示序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相似的序列。
在一些情况下，3’UTR核酸序列位于线粒体靶向序列的3’端。在一些情况下，3’UTR核酸序列包含从以下组合中选出的一个序列，所述组合由hsACO2、hsATP5B、hsAK2、hsALDH2、hsCOX10、hsUQCRFS1、hsNDUFV1、hsNDUFV2、hsSOD2、hsCOX6c、hsIRP1、hsMRPS12、hsATP5J2、rnSOD2和hsOXA1L构成。在一些情况下，3’UTR核酸序列包含与从SEQ ID NO:111-125构成的组合中选出的序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相似的序列。在一些情况下，3’UTR核酸序列包含与SEQ ID NO:13或SEQ ID NO:14所示的序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相似的序列。
在一些情况下，线粒体靶向序列位于3’UTR核酸序列的5’端。在一些情况下，线粒体靶向序列位于线粒体靶向序列的3’端。
在一些情况下，重组核酸包含与从SEQ ID NO:29-84构成的组合中选出的序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相似的序列。
在另一方面，本文公开了一种重组核酸，其包含：线粒体靶向序列；线粒体蛋白编码序列，其包含与从以下组合中选出的序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相似的序列，所述组合由SEQ ID NO:7、8、10和12构成；和3’UTR核酸序列。
在一些情况下，线粒体靶向序列包含一个编码多肽的序列，该多肽选自以下序列组中的多肽序列，所述序列组由hsCOX10、hsCOX8、scRPM2、lcSirt5、tbNDUS7、ncQCR2、hsATP5G2、hsLACTB、spilv1、gmCOX2、crATP6、hsOPA1、hsSDHD、hsADCK3、osP0644B06.24-2、Neurospora crassa ATP9(ncATP9)、hsGHITM、hsNDUFAB1、hsATP5G3、crATP6_hsADCK3、ncATP9_ncATP9、zmLOC100282174、ncATP9_zmLOC100282174_spilv1_ncATP9、zmLOC100282174_hsADCK3_crATP6_hsATP5G3、zmLOC100282174_hsADCK3_hsATP5G3、ncATP9_zmLOC100282174、hsADCK3_zmLOC100282174_crATP6_hsATP5G3、crATP6_hsADCK3_zmLOC100282174_hsATP5G3、hsADCK3_zmLOC100282174、hsADCK3_zmLOC100282174_crATP6、ncATP9_zmLOC100282174_spilv1_GNFP_ncATP9、和ncATP9_zmLOC100282174_spilv1_lcSirt5_osP0644B 06.24-2_hsATP5G2_ncATP9构成。在一些情况下，所述线粒体靶向序列编码与从SEQ ID NO:129-159构成的组合中选出的序列至少90％，至少95％，至少97％，至少99％或100％相同的多肽序列的多肽。在一些情况下，线粒体靶向序列包含与SEQ ID NO:2或3所示的序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相似的序列。在一些情况下，线粒体靶向序列包含与SEQ ID NO:4所示的序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相似的序列。在一些情况下，线粒体靶向序列包含与SEQ ID NO:5所示序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相似的序列。
在一些情况下，线粒体蛋白编码序列包含与SEQ ID NO:7或8所示序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相似的序列。在一些情况下，线粒体蛋白编码序列包含与SEQ ID NO:10所示序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相似的序列。。在一些情况下，线粒体蛋白编码序列包含与SEQ ID NO:12所示的序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相似的序列。
在一些情况下，3’UTR核酸序列位于线粒体靶向序列的3’端。在一些情况下，3’UTR核酸序列包含从以下组合中选出的一个序列，所述组合由hsACO2、hsATP5B、hsAK2、hsALDH2、hsCOX10、hsUQCRFS1、hsNDUFV1、hsNDUFV2、hsSOD2、hsCOX6c、hsIRP1、hsMRPS12、hsATP5J2、rnSOD2和hsOXA1L构成。在一些情况下，3’UTR核酸序列包含与从SEQ ID NO:111-125构成的序列组中选出的序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相似的序列。在一些情况下，3’UTR核酸序列包含与SEQ ID NO:13或SEQ ID NO:14所示的序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相似的序列。
在一些情况下，线粒体靶向序列位于3’UTR核酸序列的5’端。在一些情况下，线粒体靶向序列位于线粒体靶向序列的3’端。
在一些情况下，重组核酸包含与从以下组合中选出的序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相似的序列，所述组合由SEQ ID NO:17-20、23-24、27-28、31-34、37-38、41-42、45-48、51-52、55-56、59-62、65-66、69-70、73-76、79-80和83-84构成。
在另一方面，本文公开的是重组核酸，其包含与从SEQ ID NO:2、3和4构成的组合中选出的序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的线粒体靶向序列。在一些情况下，线粒体靶向序列包含与SEQ ID NO:2所示的序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相似的序列。在一些情况下，线粒体靶向序列包含与SEQ ID NO:3所示的序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相似的序列。在一些情况下，线粒体靶向序列包含与SEQ ID NO:4所示的序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相似的序列。
在一些情况下，重组核酸还包含线粒体蛋白编码序列，其中，线粒体蛋白编码序列编码包含线粒体蛋白的多肽。在一些情况下，线粒体蛋白选自NADH脱氢酶4(ND4)、NADH脱氢酶6(ND6)、NADH脱氢酶1(ND1)及其变体构成的组合中。在一些情况下，线粒体蛋白包含NADH脱氢酶4(ND4)或其变体。在一些情况下，线粒体蛋白包含与SEQ ID NO:160所示的序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的多肽序列。在一些情况下，线粒体蛋白编码序列包含与SEQ ID NO:6、7或8所示序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相似的序列。在一些情况下，线粒体蛋白包含NADH脱氢酶6(ND6)或其变体。在一些情况下，线粒体蛋白包含与SEQ ID NO:161所示的序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相似的序列。在一些情况下，线粒体蛋白编码序列包含与SEQ ID NO:9或10所示序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相似的序列。在一些情况下，线粒体蛋白包含NADH脱氢酶1(ND1)或其变体。在一些情况下，线粒体蛋白包含与SEQ ID NO:162所示的序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相似的序列。在一些情况下，线粒体蛋白编码序列包含与SEQ ID NO:11或12所示序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相似的序列。
在一些情况下，重组核酸还包含3’UTR核酸序列。在一些情况下，3’UTR核酸序列位于线粒体靶向序列的3’端。在一些情况下，3’UTR核酸序列包含从以下组合中选出的一个序列，所述组合由hsACO2、hsATP5B、hsAK2、hsALDH2、hsCOX10、hsUQCRFS1、hsNDUFV1、hsNDUFV2、hsSOD2、hsCOX6c、hsIRP1、hsMRPS12、hsATP5J2、rnSOD2和hsOXA1L构成的。在一些情况下，3’UTR核酸序列包含与从SEQ ID NO:111-125构成的序列组中选出的序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相似的序列。在一些情况下，3’UTR核酸序列包含与SEQ ID NO:13或SEQ ID NO:14所示的序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相似的序列。在一些情况下，线粒体靶向序列位于3’UTR核酸序列的5’端。在一些情况下，线粒体靶向序列位于线粒体靶向序列的3’端。
在一些情况下，重组核酸包含与从SEQ ID NO:29-70构成的组合中选出的序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相似的序列。
在另一方面，本文公开了一种重组核酸，其包含线粒体蛋白编码序列，其中线粒体蛋白编码序列编码包含线粒体蛋白的多肽，其中线粒体蛋白编码序列包含与从以下组合中选出的序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相似的序列，所述组合由SEQID NO:7、8、10和12构成。
在一些情况下，重组核酸还包含线粒体靶向序列。在一些情况下，线粒体靶向序列包含编码选自以下序列组中的多肽序列，所述序列组由hsCOX10、hsCOX8、scRPM2、lcSirt5、tbNDUS7、ncQCR2、hsATP5G2、hsLACTB、spilv1、gmCOX2、crATP6、hsOPA1、hsSDHD、hsADCK3、osP0644B06.24-2、Neurospora crassa ATP9(ncATP9)、hsGHITM、hsNDUFAB1、hsATP5G3、crATP6_hsADCK3、ncATP9_ncATP9、zmLOC100282174、ncATP9_zmLOC100282174_spilv1_ncATP9、zmLOC100282174_hsADCK3_crATP6_hsATP5G3、zmLOC100282174_hsADCK3_hsATP5G3、ncATP9_zmLOC100282174、hsADCK3_zmLOC100282174_crATP6_hsATP5G3、crATP6_hsADCK3_zmLOC100282174_hsATP5G3、hsADCK3_zmLOC100282174、hsADCK3_zmLOC100282174_crATP6、ncATP9_zmLOC100282174_spilv1_GNFP_ncATP9和ncATP9_zmLOC100282174_spilv1_lcSirt5_osP0644B 06.24-2_hsATP5G2_ncATP9构成。在一些情况下，所述线粒体靶向序列编码与从SEQ ID NO:129-159构成的组合中选出的序列至少90％，至少95％，至少97％，至少99％或100％相同的多肽序列的多肽。在一些情况下，线粒体靶向序列包含与SEQ ID NO:2所示的序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相似的序列。在一些情况下，线粒体靶向序列包含与SEQ ID NO:3所示的序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相似的序列。
在一些情况下，线粒体靶向序列包含与SEQ ID NO:4所示的序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相似的序列。在一些情况下，线粒体靶向序列包含与SEQID NO:5中设定的序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相似的序列。
在一些情况下，线粒体蛋白编码序列包含与SEQ ID NO:7或8所示的序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相似的序列。在一些情况下，线粒体蛋白编码序列包含与SEQ ID NO:10所示的序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相似的序列。在一些情况下，线粒体蛋白编码序列包含与SEQ ID NO:12所示的序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相似的序列。
在一些情况下，重组核酸还包含一个3’UTR核酸序列。在一些情况下，3’UTR核酸序列位于线粒体靶向序列的3’。在一些情况下，3’UTR核酸序列包含从以下组合中选出的一个序列，所述组合由hsACO2、hsATP5B、hsAK2、hsALDH2、hsCOX10、hsUQCRFS1、hsNDUFV1、hsNDUFV2、hsSOD2、hsCOX6c、hsIRP1、hsMRPS12、hsATP5J2、rnSOD2和hsOXA1L构成的。在一些情况下，3’UTR核酸序列包含与从SEQ ID NO:111-125构成的组合中选出的序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相似的序列。在一些情况下，3’UTR核酸序列包含与SEQ ID NO:13或SEQ ID NO:14所示的序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相似的序列。在一些情况下，线粒体靶向序列位于3’UTR核酸序列的5’。在一些情况下，线粒体靶向序列位于线粒体靶向序列的3’。
在一些情况下，重组核酸包含与从以下组合中选出的序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相似的序列，所述组合由SEQ ID NO:17-20、23-24、27-28、31-34、37-38、41-42、45-48、51-52、55-56、59-62、65-66、69-70、73-76、79-80和83-84构成。
在另一方面，本文公开了包含本文公开的重组核酸的病毒载体。在一些情况下，病毒载体是腺相关病毒(AAV)载体。在一些情况下，AAV载体选自AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAV11、AAV12、AAV13、AAV14、AAV15和AAV16载体构成的组合中。在一些情况下，AAV载体是重组AAV(rAAV)载体。在一些情况下，rAAV载体是rAAV2载体。
在另一方面，本文公开的是药物组合物，其包含腺相关病毒(AAV)，其包括本文公开的任何重组核酸。在一些情况下，药物组合物还包含其药学上可接受的赋形剂。还公开了一种药物组合物，其包含本文公开的病毒载体及其药学上可接受的赋形剂，其中所述病毒载体包含本文公开的任何重组核酸。还公开了一种药物组合物，其包含：包含本文公开的任何重组核酸的腺相关病毒(AAV)，其中所述重组核酸包含与SEQ ID NO:15所示的序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相似的序列；和药学上可接受的赋形剂。
在一些情况下，药学上可接受的赋形剂包括磷酸盐缓冲盐水(PBS)、α,α-海藻糖脱水物、L-组氨酸盐酸盐水合物、聚山梨酯20、NaCl、NaH2PO4、Na2HPO4、KH2PO4、K2HPO4、泊洛沙姆188及其任意组合。在一些情况下，药学上可接受的赋形剂选自磷酸盐缓冲盐水(PBS)、α、α-海藻糖脱水物、L-组氨酸盐酸盐水合物、聚山梨酯20、NaCl、NaH2PO4、Na2HPO4、KH2PO4、K2HPO4、泊洛沙姆188及其任意组合。在一些情况下，药学上可接受的赋形剂包括泊洛沙姆188。在一些情况下，药学上可接受的赋形剂包含0.0001％-0.01％泊洛沙姆188。在一些情况下，药学上可接受的赋形剂包含0.001％泊洛沙姆188。在一些情况下，药学上可接受的赋形剂还包含一种或多种盐。在一些情况下，一种或多种盐包括NaCl、NaH2PO4、Na2HPO4和KH2PO4。在一些情况下，一种或多种盐包含80mM NaCl、5mM NaH2PO4、40mM Na2HPO4和5mMKH2PO4。在一些情况下，药物组合物的pH为6-8。在一些情况下，药物组合物的pH为7.2-7.4。
在一些情况下，药物组合物的pH为7.3。在一些情况下，药物组合物的病毒滴度为至少1.0×1010vg/mL。在一些情况下，药物组合物的病毒滴度为至少5.0×1010vg/mL。
在一些情况下，当所述药物组合物经过五个冷冻/解冻循环后，与所述五个冷冻/融化循环之前的病毒效价相比，所述药物组合物保留了至少60％、70％、80％或90％的病毒滴度。在一些情况下，所述药物组合物，给予患有遗传性视神经病变的患者后，与没有使用含有所述重组核酸的同类药物的情况相比，患者视力的平均恢复水平更高。在一些情况下，所述药物组合物，当给予患有遗传性视神经病变的患者时，与含有SEQ ID NO:15所示序列的重组核酸的类似药物组合物相比，患者视力的平均恢复水平更高。
在另一方面，本文公开了一种治疗眼疾的方法，其包括向有此需要的患者施用本文公开的任何药物组合物。在一些情况下，眼科疾病是遗传性视神经病变(LHON)。
在一些情况下，该方法包括将药物组合物施用于患者的一只或两只眼睛。在一些情况下，药物组合物是通过眼内或玻璃体内注射给药的。在一些情况下，药物组合物通过玻璃体内注射给药。在一些情况下，通过玻璃体内注射施用约0.01-0.1mL的药物组合物。在一些情况下，通过玻璃体内注射施用约0.05mL的药物组合物。
在一些情况下，该方法进一步包括向患者施用甲基泼尼松龙。在一些情况下，在玻璃体内注射药物组合物之前施用甲基泼尼松龙。在一些情况下，该方法包括口服甲基泼尼松龙。在一些情况下，在所述玻璃体内注射所述药物组合物之前，至少1、2、3、4、5、6或7天前每天施用所述甲基泼尼松龙。在一些情况下，每天会服用甲基泼尼松龙。在一些情况下，每天服用约32mg/60kg甲基泼尼松龙。在一些情况下，甲基泼尼松龙是在所述玻璃体内注射所述药物组合物后给予的。在一些情况下，该方法进一步包括对患者施用磷酸肌酸钠。在一些情况下，静脉注射磷酸肌酸钠。在一些情况下，甲基泼尼松龙是经静脉或口服给药。在一些情况下，该方法包括静脉注射甲基泼尼松龙至少一天，然后口服甲基泼尼松龙至少一周。在一些情况下，该方法包括静脉注射甲基泼尼松龙约3天，然后口服甲基泼尼松龙至少约6周。在一些情况下，甲基泼尼松龙以每天约80mg/60kg的剂量静脉注射给药。在一些情况下，与没有施用含有所述重组核酸的类似药物组合物相比，施用所述药物组合物产生更高的平均视力恢复水平。在一些情况下，与施用含有SEQ ID NO:15所示序列的重组核酸的类似药物组合物相比，施用所述药物组合物产生更高的平均视力恢复水平。
通过引用合并
本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请都以相同的程度通过引用并入本文，如同每个单独的出版物、专利或专利申请被具体地和单独地指出通过引用并入。
附图说明
本申请的新颖特征在所附的权利要求书中有详细说明。通过参考以下具体实施方式及其附图，将更好地理解本申请的特征和优点，其中具体实施方式详尽介绍了利用本申请原理的说明性实施例，所述附图包括：
图1显示了ND4(泳道A)和优化的ND4(泳道B)基因克隆结果的PCR核酸电泳验证结果。
图2显示了使用qPCR在rAAV2-opt_ND4(左黑色柱)和rAAV2-ND4(右黑色柱)之间的相对表达水平比较。β-肌动蛋白是内部参考基因(白色柱)。
图3显示了免疫印迹法在rAAV2-opt_ND4(左黑色柱)和rAAV2-ND4(右黑色柱)的相对表达水平比较。β-肌动蛋白是内部参考基因(白色柱)。
图4显示了分别注射了rAAV2-opt_ND4(右)和rAAV2-ND4(左)的兔子的眼底照相结果。
图5显示了用rAAV2-optimized ND4注射之前(左)和之后(右)的患者眼底照相结果。
图6显示了rAAV2-ND4(左)和rAAV2-opt_ND4*(右)的EGFP表达。
图7显示了在293T细胞中的ND4表达：rAAV2-ND4(左)和rAAV2-opt_ND4*(右)。
图8显示了在293T细胞中的相对ND4表达：rAAV2-ND4(左)和rAAV2-opt_ND4*(右)。
图9显示了在兔视神经细胞中的ND4表达：rAAV2-ND4(左)和rAAV2-opt_ND4*(右)。
图10显示了兔视神经细胞中的相对ND4表达：rAAV2-ND4(左)和rAAV2-opt_ND4*(右)。
图11显示了注射了rAAV2-ND4(左)和rAAV2-opt_ND4*(右)的眼底照相结果。
图12显示了注射了rAAV2-ND4(左)和rAAV2-opt_ND4*(右)的显微镜检查(HE染色)结果。
图13分别显示了分别注射了rAAV2-ND6(A)、rAAV-GFP(B)和PBS的兔子的眼底照相结果。
图14显示了分别注射了rAAV2-opt_ND6(A)、rAAV2-ND6(B)、rAAV-EGFP(C)的兔子的眼底照相结果。
图15显示了兔视神经细胞中的相对ND6表达：rAAV2-opt_ND6(A)、rAAV2-ND6(B)和rAAV-EGFP(C)。
图16通过蛋白质印迹显示了相对的ND6表达：rAAV2-opt_ND6(A)、rAAV2-ND6(B)和rAAV-EGFP(C)。
图17显示了兔视神经细胞中的相对ND1表达：rAAV2-opt_ND1(A)、rAAV2-ND1(B)和rAAV-EGFP(C)。
图18通过蛋白质印迹显示了相对的ND1表达：rAAV2-opt_ND1(A)、rAAV2-ND1(B)和rAAV-EGFP(C)。
具体实施方式
定义
除非另有定义，这里使用的所有技术和科学术语与本申请所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。尽管与本文描述的那些方法或材料相似或等同的任何方法和材料都可以用于本文的制剂或单位剂量的实践或测试中，但是现在描述一些方法和材料。除非另有说明，否则本文采用或考虑的技术是标准方法。材料，方法和实施例仅是说明性的而不是限制性的。
如本文和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指示物，除非上下文另外明确指出。因此，例如，对“化合物”的提及包括至少两个此类试剂，对“盐”的引用包括对本领域普通技术人员已知的一种或多种盐(或至少两个盐)及其等同物的引用等。
如本文所用，除非另外指出，否则术语“或”可以是连接的或连接的。如本文所用，除非另外指出，否则任何实施例都可以与任何其他实施例结合。
如本文所用，除非另外指出，否则本文中的某些申请实施例预期数值范围。存在范围时，范围包括范围端点。此外，该范围内的每个子范围和值都存在，就好像已明确写出一样。
本文所用的术语“约”及其相对于参考数值的语法等价物及其语法等价物可包括在该值的正负10％范围内的值，例如在该值的正负10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％范围内。例如，数量“约10”包括从9到11的数量。
术语“包含”(以及相关术语，例如“包含”或“包含”或“具有”或“包括”)并不旨在排除其他某些实施例中的内容，例如，本文描述的物质、组成、方法或过程等的任何组成的实施例可以“由所描述的特征组成”或“基本上由所描述的特征组成”。
术语“受试者”是指已经或将成为治疗，观察或实验对象的哺乳动物。术语“哺乳动物”旨在具有其标准含义，并且包括例如人类、狗、猫、绵羊和牛。本文所述的方法可用于人类治疗和兽医应用。在一些实施例中，主体是人。
术语“治疗”或“治疗”包括将至少一种本申请公开的化合物或其药学上可接受的盐给予哺乳动物受试者，特别是人类受试者，并且包括(i)阻止疾病临床症状的发展，(ii)使该疾病的临床症状(例如癌症)消退和/或(iii)预防该疾病(例如癌症)发作的预防性治疗。
本文所述化学实体的术语“治疗有效量”是指有效量，当施用于人类或非人类受试者时，提供治疗益处，例如症状改善、疾病进展减慢或疾病预防。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“核酸”和“多核苷酸”可以互换使用。
核酸和多肽序列
表1公开了本文公开的所有核酸和多肽序列。第一列显示每个序列的SEQ ID NO。第二列描述了核酸或多肽的结构。例如，COX10-ND6-3’UTR是结合了COX10(SEQ ID NO:1)、ND6(SEQ ID NO:9)和3’UTR(SEQ ID NO:13)(从5’到3’)的核酸序列的核酸序列，在核酸序列之间没有连接子。
表1-核酸和多肽序列以及SEQ ID NO
腺相关病毒(AAV)
腺相关病毒(AAV)是一种小型病毒，可感染人类和其他一些灵长类动物。本文公开的组合物首先包含腺相关病毒(AAV)基因组或其衍生物。
AAV基因组是多核苷酸序列，其包括生成AAV病毒粒子所需的功能编码。这些功能包括在宿主细胞中AAV复制和包装周期中起作用的功能，包括将AAV基因组用户衣壳包裹生成AAV病毒颗粒。天然存在的AAV病毒是复制缺陷型的，并依赖于反向辅助功能来完成复制和包装周期。因此，本申请中的载体的AAV基因组通常是复制缺陷型的。
AAV基因组可以是正向或反向的单链形式，或者是双链形式。使用双链形式可以不经过靶细胞中的DNA复制步骤，因此可以加速转基因表达。
AAV基因组可以来自AAV的任何天然衍生的血清型或分离株或进化株。因此，AAV基因组可以是天然存在的AAV病毒的完整基因组。如本领域技术人员所知，可以根据各种生物系统对自然界存在的AAV病毒进行分类。
通常，AAV病毒是根据其血清型来命名的。血清型与AAV的变异亚种相对应，这是由于其衣壳表面抗原表达谱具有独特的反应性，可将其与其他变异亚种区分开。通常，具有特定AAV血清型的病毒无法与对任何其他AAV血清型特异的中和抗体进行有效地交叉反应。AAV血清型包括AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAV11、AAV12、AAV13、AAV14、AAV15和AAV16，以及最近从灵长类动物脑中识别出的血清型，例如Rec2和Rec3。
用于本申请的AAV的优选血清型是AAV2。在本申请中特别感兴趣的其他血清型包括AAV4、AAV5和AAV8，它们能有效转导眼睛中的组织，例如视网膜色素上皮细胞。使用的AAV血清型可以是非AAV4的AAV血清型。关于AAV血清型的综述可在Choi等人(Curr GeneTher.2005；5(3)；299-310)和Wu等人(Molecular Therapy.2006；14(3)，316-327)的文章中找到。本申请中使用的AAV基因组或AAV基因组元件(包括ITR序列、rep或cap基因)的序列可来自以下AAV全基因组序列的编号：腺相关病毒1NC_002077、AF063497；腺相关病毒2NC_001401；腺相关病毒3NC_001729；腺相关病毒3B NC_001863；腺相关病毒4NC_001829；腺相关病毒5Y18065、AF085716；腺相关病毒6NC_001862；禽腺相关病毒ATCC VR-865AY186198、AY629583、NC_004828；禽腺相关病毒株DA-1NC_006263、AY629583；牛腺相关病毒NC_005889、AY388617。
AAV病毒也可以根据进化或克隆来命名。这是指天然衍生的AAV病毒的系统发育关系，通常是指AAV病毒的系统发生组，可以追溯到共同祖先，包括其所有后代。另外，AAV病毒可以指特定的分离株，例如，自然界中发现的特定AAV病毒的遗传分离株。术语基因分离株描述了AAV病毒种群，该种群已经与其他天然存在的AAV病毒进行了有限的遗传混合，从而在遗传水平上定义了一个可识别的不同种群。
可用于本申请的AAV进化株和分离株的实例包括：进化株A：AAV1 NC_002077、AF063497、AAV6 NC_001862、Hu.48AY530611、Hu 43AY530606、Hu 44AY530607、Hu46AY530609；进化枝B：Hu.19AY530584、Hu.20AY530586、Hu 23AY530589、Hu22 AY530588、Hu24 AY530590、Hu21 AY530587、Hu27 AY530592、Hu28 AY530593、Hu 29AY530594、Hu63AY530624、Hu64 AY530625、Hu13 AY530578、Hu56 AY530618、Hu57 AY530619、Hu49AY530612、Hu58 AY530620、Hu34 AY530598、Hu35 AY530599、AAV2、NC_001401、Hu45AY530608、Hu47 AY530610、Hu51 AY530613、Hu52 AY530614、Hu T41 AY695378、Hu S17AY695376、Hu T88 AY695375、Hu T71 AY695374、Hu T70 AY695373、Hu T40 AY695372、HuT32 AY695371、Hu T17 AY695370、Hu LG15 AY695377；进化枝C：Hu9 AY530629、Hu10AY530576、Hu11 AY530577、Hu53 AY530615、Hu55 AY530617、Hu54 AY530616、Hu7AY530628、Hu18 AY530583、Hu15 AY530580、Hu16 AY530581、Hu25 AY530591、Hu60AY530622、Ch5 AY243021、Hu3 AY530595、Hu1 AY530575、Hu4 AY530602、Hu2、AY530585、Hu61 AY530623；进化枝D：Rh62 AY530573、Rh48 AY530561、Rh54 AY530567、Rh55AY530568、Cy2 AY243020、AAV7 AF513851、Rh35 AY243000、Rh37 AY242998、Rh36AY242999、Cy6 AY243016、Cy4 AY243018、Cy3 AY243019、Cy5 AY243017、Rh13 AY243013；进化枝E：Rh38 AY530558、Hu66 AY530626、Hu42 AY530605、Hu67 AY530627、Hu40 AY530603、Hu41 AY530604、Hu37 AY530600,Rh40 AY530559、Rh2 AY243007、Bb1 AY243023、Bb2AY243022、Rh10 AY243015、Hu17 AY530582、Hu6 AY530621、Rh25 AY530557、Pi2 AY530554、Pi1 AY530553、Pi3 AY530555、Rh57 AY530569、Rh50 AY530563、Rh49 AY530562、Hu39AY530601、Rh58 AY530570、Rh61 AY530572、Rh52 AY530565、Rh53 AY530566、Rh51AY530564、Rh64 AY530574、Rh43 AY530560、AAV8 AF513852、Rh8 AY242997、Rh1 AY530556；进化枝F：Hu14(AAV9)AY530579、Hu31 AY530596、Hu32 AY530597、Clonal Isolate AAV5Y18065、AF085716、AAV3 NC_001729、AAV 3B NC_001863、AAV4 NC_001829、Rh34 AY243001、Rh33 AY243002、Rh32 AY243003。
技术人员可以基于他们的公知常识来选择用于本申请的合适的血清型、进化株、克隆株或AAV分离株。例如，已经发现AAV5衣壳能有效地转换灵长类视锥细胞感光体，这是通过成功修正遗传的色觉缺陷而证明的(Mancuso等，Nature 2009，461：784-7)。
然而，应当理解，本申请还涵盖尚未鉴定或表征的其他血清型的AAV基因组的使用。AAV血清型决定了AAV病毒感染(或趋性)的组织特异性。因此，在根据本申请施用于患者的AAV病毒中优先使用的AAV血清型是对LHON患者的眼睛内的靶细胞具有天然趋性或高效率感染的血清型。因此，给予患者的AAV病毒中使用的AAV血清型可以是感染神经感觉性视网膜和视网膜色素上皮细胞的血清型。
通常，AAV的天然衍生的血清型或分离株或进化株的AAV基因组包含至少一个反向末端重复序列(ITR)。ITR序列顺式作用包括提供功能性复制起点，并允许载体整合和从细胞基因组中切除。在优选的实施例中，一个或多个ITR序列位于编码ND4、ND6或ND1或其变体的多核苷酸序列的侧面。优选的ITR序列是AAV2及其变体。AAV基因组通常还包含包装基因，例如rep和/或cap基因，其实现AAV病毒粒子的包装功能。rep基因编码包括Rep78、Rep68、Rep52和Rep40或其变体中的一个或多个。cap基因编码一个或多个衣壳蛋白，例如VP1、VP2和VP3或其变体。这些蛋白质构成了AAV病毒粒子的衣壳。衣壳变体在下文讨论。
启动子可操作地与每个包装基因连接。这种启动子包括p5、p19和p40启动子(Laughlin等人，1979，PNAS，76：5567-5571)。例如，p5和p19启动子通常用于表达rep基因，而p40启动子通常用于表达cap基因。
如上所述，本申请载体中使用的AAV基因组因此可以是天然存在的AAV病毒的完整基因组。例如，包含完整AAV基因组的载体可用于体外制备AAV病毒。然而，尽管原则上可以将这种载体施用给患者，但实际上很少这样做。优选地，将AAV基因组衍生化以施用于患者。这种衍生领域是标准领域，本申请包括使用任何已知的AAV基因组衍生物，以及可以通过应用已知领域技术产生的衍生物。AAV基因组和AAV的衣壳衍生在Coura和Nardi(VirologyJournal，2007，4:99)、Choi等人、Wu等的文献中进行了综述。
AAV基因组的衍生物包括AAV基因组经过任何截短的或修饰的形式，其允许在体内进行本申请中载体的ND4，ND6或ND1转基因的表达。通常，显著截断AAV基因组后得到最小的病毒序列，但仍有可能保留上述功能。出于安全原因，这是优选的，以降低载体与天然型病毒重组的风险，并且还避免靶细胞中病毒基因蛋白的存在而引发细胞免疫应答。
通常，衍生物将包括至少一个反向末端重复序列(ITR)，优选的，多于一个ITR，例如两个或更多个ITR。一个或以上的ITR可以来自具有不同血清型的AAV基因组，或者可以是嵌合或突变的ITR。优选的突变体ITR是具有trs(末端分辨位点)缺失的突变体。该缺失允许基因组的连续复制以产生包含自互补AAV基因组的编码和互补序列，即单链基因组。这可以不经过靶细胞中的DNA复制，从而加速转基因表达。
一个或多个ITR优选在任一端侧接编码ND4、ND6、ND1或其变体的多核苷酸序列。优选地，包含一个或多个ITR使得本申请中的载体在宿主细胞的核中形成串联体，例如，在宿主细胞DNA聚合酶的作用下，单链载体DNA转化为双链DNA。在宿主细胞的生命周期中，这种副体串联体保护了载体结构，从而允许转基因在体内的延长表达。
在优选的实施例中，ITR元件将是从原生AAV基因组保留下来的唯一序列。因此，衍生物将优选地不包括原生基因组的rep和/或cap基因和原生基因组的任何其他序列。由于上述原因，这是优选的，并且还减少了载体整合入宿主细胞基因组的可能性。另外，减小AAV基因组的大小可以增加将除转基因之外的其他序列元件(例如调节元件)并入载体灵活性。
关于AAV2基因组，因此可以在本申请的衍生物中除去以下部分：一个反向末端重复序列(ITR)，复制(rep)和衣壳(cap)基因(NB：天然型AAV基因组中的rep基因不应与受LHON影响的人基因ND4、ND6或ND1混淆)。然而，在一些实施例中，包括体外实施例，衍生物可以另外包括一个或多个rep和/或cap基因或AAV基因组的其他病毒序列。天然存在的AAV病毒在人类19号染色体上的特定位点高频率整合，并显示出可忽略的随机整合频率，因此在治疗环境中可以保留载体中整合能力。
当衍生物基因组包含编码衣壳蛋白即VP1、VP2和/或VP3的基因时，该衍生物可以是一种或多种天然存在的AAV病毒经嵌合，重组或衣壳修饰的衍生物。特别地，本申请可以从同一载体，即，假型，中AAV的不同血清型、进化株、克隆株或分离株中提取衣壳蛋白序列。
通常将选择嵌合的，重组的或衣壳修饰的衍生物为病毒载体提供所需的一种或多种功能。因此，与包括天然存在的AAV基因组的AAV病毒载体，例如，AAV2的AAV病毒载体相比，这些衍生物可以显示出较高的基因递送效率，较低的免疫原性(体液性或细胞性)，可改变的趋性范围和/或改良的特定细胞靶向性。基因传递效率的提高与改善细胞表面受体或共受体、改良后的内化作用、改良的细胞内和进入核内的运送、改良的病毒粒子的脱壳以及改良的单链基因组向双链形式的转化有关。效率的提高还可能与特定细胞群的趋向范围或靶向性有关，从而使载体剂量不会因注射入组织时而被不必要的组织稀释。
嵌合衣壳蛋白包括通过天然存在的AAV血清型的两个或多个衣壳编码序列之间的重组产生的蛋白。例如，这可以通过标记拯救方法来进行，其中一种血清型的非感染性衣壳序列与另一种血清型的衣壳序列共转染，并使用定向选择来选择具有所需性质的衣壳序列。可以通过细胞内的同源重组来改变不同血清型的衣壳序列，以产生新的嵌合衣壳蛋白。
嵌合衣壳蛋白还包括通过对衣壳蛋白序列进行工程改造而产生的蛋白，以在两个或多个衣壳蛋白之间，例如在不同血清型的两个或多个衣壳蛋白之间转移特异性衣壳蛋白结构域，表面环区或特定氨基酸残基。
重组或嵌合的衣壳蛋白也可通过DNA重组或易错PCR生成。杂交AAV衣壳基因可以通过随机分割相关AAV基因的序列来生成，例如，编码多种血清型的衣壳蛋白，然后在自引发聚合酶反应中重组这些片段，这也可能导致序列同源性的交叉。可以筛选通过重组几种血清型的衣壳基因而创建的杂种AAV基因文库，来确定病毒克隆具有想要的功能。类似地，易错PCR可用于使AAV衣壳基因随机突变以行程多样化的变体库，然后可将其用于选择想要的性质。
相对于天然野生型序列，衣壳基因的序列也可以从遗传方面被修饰以引入特定缺失，取代或插入。特别地，衣壳基因可以通过在衣壳编码序列的开放阅读框内或在衣壳编码序列的N和/或C端插入不相关的蛋白或多肽的序列来修饰。
不相关的蛋白或多肽可以有利地充当特定细胞类型的配体，从而改善与靶细胞结合或改善对特定细胞群的载体靶向特异性。一个例子可以包括使用RGD多肽来阻断视网膜色素上皮细胞的摄取，从而增强周围视网膜组织的转导(Cronin等人，2008 ARVOAbstract：D1048)。不相关的蛋白质也可以是作为生产过程的一部分，例如表位或亲和标签，来纯化病毒粒子。通常选择插入位点，以便不干扰病毒粒子的其他功能，例如内在化、病毒粒子的运送。技术人员可以基于他们的常识来识别合适的插入位置。上文参考文献中的Choi等人公开了一些特定位点。
本申请还包括以与原生AAV基因组不同的顺序和构型提供AAV基因组的序列。本申请还包括使用来自另一种病毒的序列或由来自一种以上病毒的序列组成的嵌合基因替换一个或多个AAV序列或基因。此类嵌合基因可以由来自不同病毒种类的两个或以上相关病毒的蛋白序列组成。
本申请的载体采取包含AAV基因组或其衍生物和编码ND4、ND6、ND1或其变体的多核苷酸序列的形式。
为了避免疑问，本申请还提供了包含本申请载体的AAV病毒粒子。本申请的AAV颗粒包括衣壳形式，其中具有一种血清型的ITR的AAV基因组或衍生物被包装在另一种血清型的衣壳中。本申请的AAV颗粒还包括镶嵌形式，来自两个或以上不同血清型的未修饰的衣壳蛋白的混合物构成病毒包膜。AAV颗粒还包括带有吸附到衣壳表面的配体的化学修饰形。例如，该配体可以包括用于靶向细胞表面受体的抗体。
本申请另外还提供了包含本申请的载体或AAV病毒粒子的宿主细胞。
重组核酸序列
本文还公开了包含编码NADH脱氢酶亚基-4(ND4)，NADH脱氢酶亚基-1(ND1)和NADH脱氢酶亚基-6(ND6)多肽或其变体的多核苷酸序列的重组核酸序列。
ND4的多核苷酸序列在SEQ ID NO:6中，并编码SEQ ID NO:160表示的蛋白质。ND4的其他核酸序列是SEQ ID NO:7和8。ND6的多核苷酸序列在SEQ ID NO:9中，并编码SEQ IDNO:161表示的蛋白质。ND6的另一个核酸序列是SEQ ID NO:10。ND1的多核苷酸序列在SEQID NO:11中，并编码SEQ ID NO:162表示的蛋白质。ND1的另一个核酸序列是SEQ ID NO:12。
SEQ ID NO:160、161或162中任一项的变体可以包含其截短、突变或同源物，以及其编码功能性ND4、ND6或ND1多肽的任何转录物变体。本文提及的任何同源物通常与ND4、ND6或ND1的相关区域至少同源70％，并且可以在功能上补偿所述多肽缺陷。
同源性可以使用已知方法检测。例如，UWGCG软件包提供了BESTFIT程序，该程序可用于计算同源性(例如，在其默认设置上使用)(Devereux等，(1984)Nucleic AcidsResearch 12,387-395)。PILEUP和BLAST算法可用于计算同源性或排列序列(通常使用其默认设置)，例如，如Altschul S.F.(1993)J Mol Evol 36:290-300；Altschul,S,F等人(1990)J Mol Biol 215:403-10中所述。可通过国家生物技术信息中心(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/)公开获得可以进行BLAST分析的软件。
在优选的实施例中，在至少20，优选至少30，例如至少40、60、100、200、300、400个或更多个连续氨基酸，甚至在整个重组核酸序列中，重组核酸序列可以编码至少一种55％、65％、70％、75％、80％、85％、90％且更优选与ND4、ND6或ND1(SEQ ID NO:160、161或162)的相关区域至少95％、97％、99％、99.5％或100％同源的多肽。相关区域将是提供ND4、ND6或ND1功能活动的区域。
或者，并且优选地，重组核酸序列可以在其整个序列上编码与全长ND4，ND6或ND1(SEQ ID NO:160、161或162)具有至少70％、75％、80％、85％、90％的多肽并且更优选至少95％、97％、99％、99.5％或100％同源的多肽。通常，重组核酸序列与ND4、ND6或ND1多肽(SEQ ID NO:160、161或162)的相关区域相差至少或小于2、5、10、20、40、50或60个突变(每个突变都可以是取代、插入或缺失)。
重组核酸ND4、ND6或ND1核苷酸可以与SEQ ID NO:160、161或162的特定区域具有百分比同一性，该百分比与上述任何长度的序列中的任何特定百分比同源性值(即它可能具有至少70％、80％或90％的一致性，更优选至少95％、97％、99％的一致性)相同。
ND4、ND6或ND1的变体(SEQ ID NO:160、161或162)也包括截短。只要该变体仍然有效，可以使用任何截短。通常将截短以去除对于蛋白质活性不是必需的和/或不影响折叠的蛋白质的构象，特别是活性位点的折叠的序列。通常可以通过从N端或C端开始截断长度可变的序列来确定适当的截短程度。优选的截短是N-末端，并且可以去除催化结构域以外的所有其他序列。
ND4、ND6或ND1(SEQ ID NO:160、161或162)的变体还包括突变体，该突变体包括，例如，相对于ND4、ND6或ND1(SEQ ID NO:160、161或162)在特定区域插入、取代或缺失一个或以上，例如2、3、4、5到10、10到20、20到40或更多氨基酸。如下所述，缺失和插入优选地在催化结构域之外进行。通常也在对蛋白酶活性是非必需的和/或不影响折叠蛋白构象的区域进行取代。
取代优选是引入一个或多个保守的变化，其用相似化学结构、相似化学性质或相似侧链体积的其他氨基酸替代氨基酸。引入的氨基酸可以具有与其取代的氨基酸相似的极性、亲水性、疏水性、碱性、酸度、中性或电荷。备选地，保守的改变可以引入另一种芳香族或脂肪族氨基酸，以取代先前存在的芳香族或脂肪族氨基酸。保守的氨基酸变化是本领域众所周知的，并且可以根据氨基酸的性质进行选择。
类似地，ND4、ND6或ND1(SEQ ID NO:6、9或11)的多核苷酸序列的优选变体包括与ND4、ND6或ND1(SEQ ID NO:6、9或11)的相关区域至少70％、75％、80％、85％、90％的并且更优选的至少95％、96％、97％、98％、99％或99.5％同源。优选地，该变体在其整个序列上显示与全长ND4、ND6或ND1(SEQ ID NO:6、9或11)的相同的同源性程度。
线粒体靶向序列(MTS)和三个主要的非翻译区域(3’UTR)可使蛋白或mRNA靶向线粒体。MTS的电荷、长度和结构对于蛋白质导入线粒体可能很重要。特定的3’UTR可能驱动mRNA定位到线粒体表面，从而促进共翻译蛋白导入线粒体。
线粒体靶向序列的多核苷酸序列可以编码选自以下组合中的多肽，所述组合由hsCOX10、hsCOX8、scRPM2、lcSirt5、tbNDUS7、ncQCR2、hsATP5G2、hsLACTB、spilv1、gmCOX2、crATP6、hsOPA1、hsSDHD、hsADCK3、osP0644B06.24-2、Neurospora crassa ATP9(ncATP9)、hsGHITM、hsNDUFAB1、hsATP5G3、crATP6_hsADCK3、ncATP9_ncATP9、zmLOC100282174、ncATP9_zmLOC100282174_spilv1_ncATP9、zmLOC100282174_hsADCK3_crATP6_hsATP5G3、zmLOC100282174_hsADCK3_hsATP5G3、ncATP9_zmLOC100282174、hsADCK3_zmLOC100282174_crATP6_hsATP5G3、crATP6_hsADCK3_zmLOC100282174_hsATP5G3、hsADCK3_zmLOC100282174、hsADCK3_zmLOC100282174_crATP6、ncATP9_zmLOC100282174_spilv1_GNFP_ncATP9和ncATP9_zmLOC100282174_spilv1_lcSirt5_osP0644B06.24-2_hsATP5G2_ncATP9(如表1所示的SEQ ID NO)构成。在一实例中，多核苷酸序列COX10(SEQ ID NO:1、2或3)可编码线粒体靶向序列，MTS-COX10(SEQ ID NO:126)。在另一个实例中，多核苷酸序列COX8(SEQ ID NO:4)可以编码线粒体靶向序列，MTS-COX8(SEQ ID NO:127)。在另一个实例中，多核苷酸序列OPA1(SEQ ID NO:5)可以编码线粒体靶向序列，MTS-OPA1(SEQ ID NO:128)。
3’UTR核酸序列可以从以下组合中选取，所述组合由hsACO2(SEQ ID NO:111)、hsATP5B(SEQ ID NO:112)、hsAK2(SEQ ID NO:113)、hsALDH2(SEQ ID NO:114)、hsCOX10(SEQ ID NO:115)、hsUQCRFS1(SEQ ID NO:116)、hsNDUFV1(SEQ ID NO:117)、hsNDUFV2(SEQID NO:118)、hsSOD2(SEQ ID NO:119)、hsCOX6c(SEQ ID NO:120)、hsIRP1(SEQ ID NO:121)、hsMRPS12(SEQ ID NO:122)、hsATP5J2(SEQ ID NO:123)、rnSOD2(SEQ ID NO:124)和hsOXA1L(SEQ ID NO:125)构成。3’UTR核酸序列也可以是一个变体，与此处列出的任何3’UTR核酸序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％并且更优选至少95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％同源。例如，3’UTR核酸序列可以是SEQ ID NO:13或14。
本文还公开了包含线粒体靶向序列，线粒体蛋白编码序列和3’UTR核酸序列的重组核酸序列。例如，重组核酸序列可以选自SEQ ID NO:15-84。重组核酸序列也可以是与此处列出的任何重组核酸序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％的变体并且更优选至少95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％同源。
启动子和调控序列
本申请的载体还包括可以在体外或体内已公开的转基因表达元件。因此，载体通常包含与编码ND4、ND6或ND1转基因或其变体的多核苷酸序列可操作的连接的启动子序列。
可以使用任何适合的启动子。启动子序列可以在任何宿主细胞中都具有持续活性，即可操作性，或者可以仅在特定宿主细胞环境中具有活性，从而允许转基因在特定细胞类型中靶向表达。启动子可以显示出对另一种因子的诱导表达，例如这种因子可以是宿主细胞中存在的一种因子。无论如何，在施用载体进行治疗的情况下，启动子必须在视网膜细胞中起作用。
在一些实施例中，优选启动子显示视网膜细胞特异性表达，以允许转基因仅在视网膜细胞群中表达。因此，来自启动子的表达可以是视网膜细胞特异性的，例如仅限于神经感觉视网膜和视网膜色素上皮细胞。
ND4、ND6或ND1转基因的优选启动子包括鸡β-肌动蛋白(CBA)启动子，可选地与巨细胞病毒(CME)增强子结合。在一些情况下，ND4、ND6或ND1转基因的优选启动子包括CAG启动子。特别优选的启动子是杂合CBA/CAG启动子，例如在rAVE表达盒中使用的启动子。基于人类序列的启动子实例，其可诱导视网膜特异性基因表达包括用于视杆细胞和视锥细胞的rhodospin激酶(Allocca等人，2007，J Viol81:11372-80)、PR2.1仅用于视锥细胞(Mancuso等人，2009，Nature)和/或用于视网膜色素上皮细胞的RPE65(Bainbridge等人，2008，N EngJ Med)。
本申请的载体还可以包含一个或多个额外的调控序列，其可以在转录前或转录后起作用。调控序列可以是原生ND4、ND6或ND1基因座的一部分，或者可以是异源调控序列。本申请的载体可以包含来自原生ND4、ND6或ND1转录本的5’UTR或3’UTR的部分。
调控序列是任何有助于转基因表达的序列，其作用是增加转录物的表达，改善mRNA的出核或增强其稳定性。这样的调节序列包括例如增强子元件、后调节元件和聚腺苷酸化位点。优选的聚腺苷酸化位点是牛生长激素poly-A位点。在本申请的载体的情况下，这种调节序列将是顺式的。但是，本申请还包括使用位于另外的遗传构建体上的反式调节序列。
用于本申请载体的优选的后调节元件是土拨鼠肝炎后调节元件(WPRE)或其变体。可以在本申请的载体中使用的另一种调控序列是支架连接区域(SAR)。本领域技术人员可以基于他们的公知常识来选择其他调节序列。
载体的制备
可以通过本领域已知的标准方法制备本申请的载体，以提供用于基因治疗的载体。因此，完善的公开的转染、组装和纯化方法可用于制备合适的载体。
如上所述，本申请的载体除编码ND4、ND6或ND1或其变体的多核苷酸序列外，还可包含天然存在的AAV病毒的全基因组。然而，通常将使用衍生化的基因组，例如具有至少一个反向末端重复序列(ITR)，但是它可能缺少任意AAV基因，例如rep或cap。
在这种实施例中，为了使衍生的基因组包装成AAV病毒粒子，将在宿主细胞中与衍生的基因组结合提供AAV和/或辅助病毒功能的其他遗传构建体。这些额外的构建体通常包含编码AAV衣壳蛋白即cap，VP1、VP2、VP3的基因，以及编码AAV生命周期所需的其他功能的基因，例如rep。在另外的构建体上提供的结构衣壳蛋白的选择将决定包装的病毒载体的血清型。
用于本申请的特别优选的包装病毒载体包含与AAV5或AAV8衣壳蛋白组合的AAV2的衍生基因组。这种包装的病毒载体通常包含一个或以上AAV2 ITR。
如上所述，AAV病毒是不能复制的，因此辅助病毒功能，通常还将在一个或多个附加构建体上提供腺病毒辅助功能，以允许AAV复制。
可以在宿主细胞中以质粒或其他副体元件的形式提供所有上述其他构建体，或者可以将一个或多个构建体整合到宿主细胞的基因组中。
在这些方面，本申请提供了产生本申请载体的方法。该方法包括在宿主细胞中提供包含腺相关病毒(AAV)基因组或其衍生物和编码ND4、ND6或ND1或其变体的多核苷酸序列的载体，并提供将载体复制和装配成AAV病毒粒子的方法。优选地，该方法包括提供包含AAV基因组的衍生物和编码ND4、ND6或ND1或其变体的多核苷酸序列以及编码AAV和/或辅助病毒功能的一个或多个其他遗传构建体的载体。通常，AAV基因组的衍生物包含至少一个ITR。任选地，该方法进一步包括纯化包装的病毒粒子的步骤。另外，该方法可以包括配制用于治疗用途的病毒粒子的步骤。
治疗方法和医疗用途
如上所述，本申请人令人惊讶地证明，本申请的载体可用于解决潜在的LHON细胞功能障碍。特别地，他们已经表明，使用载体可以纠正与LHON相关的缺陷。这提供了一种方法，通过该方法可以治疗、预防、缓解或预防疾病的退化过程。
因此，本申请提供了一种在有需要的患者中治疗或预防LHON的方法，其包括通过直接视网膜，视网膜下或玻璃体内注射向患者施用治疗有效量的本申请的载体。因此，LHON在患者体内得到治疗或预防。
在相关方面，本申请提供了本申请的载体在通过直接视网膜、视网膜下或玻璃体内注射向患者施用所述载体来治疗或预防LHON的方法中的用途。另外，本申请提供了本申请载体在通过直接视网膜、视网膜下或玻璃体内注射治疗或预防LHON的药物的制备中的用途。
在所有这些实施例中，可以施用本申请的载体以预防LHON的一个或以上症状的发作。病人可能没有症状。受试者可能对该疾病有易感性。该方法或用途可以包括识别受试者是否有发展或患有LHON的风险的步骤。预防有效量的载体被施用于这样的受试者。预防有效量是预防疾病的一种或多种症状发作的量。
或者，一旦在受试者中出现疾病的症状即可施用载体，以治愈疾病的现有症状。将治疗有效量的拮抗剂施用于此类受试者。治疗有效量是有效减轻一个或多个疾病症状的量。这样的量也可能阻止、减慢或逆转与LHON相关的周围视力的某些丧失。这样的量也可能阻止、延缓或逆转LHON的发作。
典型的单剂量介于1010和1012基因组颗粒之间，具体取决于需要转导的剩余视网膜组织的数量。本文将基因组颗粒定义为AAV衣壳，其中包含可通过序列特异性方法(例如实时PCR)定量的单链DNA分子。该剂量可以作为单剂量提供，但可以为另一只眼睛重复，或者在由于某种原因(例如手术并发症)而载体可能未瞄准正确的视网膜区域的情况下可以重复使用。该治疗优选地是每只眼睛的单一永久性治疗，但是可以考虑例如在未来几年和/或以不同的AAV血清型重复注射。
本申请还提供了一种监测患者中LHON的治疗或预防的方法，该方法包括在通过直接视网膜，视网膜下或玻璃体内注射施用本申请的AAV载体后，测量得自所述患者的视网膜细胞的离体活性。该方法可以确定治疗效果。
药物成分
本申请的载体可以配制成药物组合物。除载体外，这些组合物还可包含药学上可接受的赋形剂、载体、缓冲液、稳定剂或其他本领域普通技术人员熟知的材料。这样的材料应该是无毒的，并且不应干扰活性成分的功效。载体或其他材料的精确性质可以由本领域技术人员根据给药途径，即直接视网膜、视网膜下或玻璃体内注射来确定。
药物组合物通常为液体形式。液体药物组合物通常包括液体载体，例如水、石油、动物或植物油、矿物油或合成油。可以包括生理盐水溶液、氯化镁、右旋糖或其他糖溶液或诸如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇。在一些情况下，可以使用表面活性剂，例如0.001％的普罗尼克酸(PF68)。
为了在患病部位注射，活性成分将为无热原且具有合适的pH、等渗性和稳定性的水溶液形式。本领域相关技术人员能够使用例如等渗载体如氯化钠注射液、林格氏注射液、乳酸林格氏注射液制备合适的溶液。根据需要可以包括防腐剂、稳定剂、缓冲剂、抗氧化剂和/或其他添加剂。
为了延迟释放，可以将载体包含在配制成用于缓慢释放的药物组合物中，例如根据已知领域的方法，包含在由生物相容性聚合物形成的微胶囊中或脂质体载体系统中。
样品
适用于本文所述方法的样品可以是来自受试者的核酸样品。如本文所用，“核酸样品”可以包括RNA或DNA或其组合。在另一实施例中，“多肽样本”(例如，肽或蛋白质、或其片段)可确定已经发生氨基酸改变的信息，这是遗传变异的结果。核酸和多肽可以从一个或多个样品中提取，包括但不限于：血液、唾液、尿液、口腔内膜的粘膜刮屑、助剂、血清、眼泪、皮肤、组织或头发。可以对核酸样品进行核酸信息分析。如本文所用，“核酸信息”包括核酸序列本身，该核酸序列中是否存在遗传变异，其物理性质取决于核酸序列(例如，Tm)和核酸的数量(例如，mRNA拷贝数)。“核酸”是指DNA、RNA、包括人工核苷酸的DNA或包括人工核苷酸的RNA中的任何一种。如本文所用，“纯化后的核酸”包括cDNA、基因组核酸的片段、使用聚合酶链反应(PCR)产生的核酸、通过基因组核酸的限制性酶处理得到的核酸、重组核酸和化学合成的核酸分子。一个“重组”核酸分子包括一个核酸分子，该核酸分子由两个原本分离的序列片段人工组合而成，例如，通过化学合成或通过基因工程技术分离的核酸片段。如本文所用，“多肽”包括蛋白质，蛋白质片段和肽，无论是从天然来源中分离、通过重组技术得到的还是化学合成的。一个多肽可能具有一个或多个修饰，例如翻译后修饰(例如糖基化、磷酸化等)或任何其他修饰(例如聚乙二醇化等)。多肽可能包含一个或以上非天然存在的氨基酸(例如，带有侧链修饰的氨基酸)。
在一些实施例中，核酸样品可以包含细胞或组织，例如，细胞系。可使用本文所述的方法获得核酸的示例性细胞类型包括但不限于以下：诸如B淋巴细胞、T淋巴细胞、白细胞、红细胞、巨噬细胞或嗜中性粒细胞的血细胞；肌肉细胞，例如骨骼细胞、平滑肌细胞或心肌细胞；生殖细胞，例如精子或卵；上皮细胞；结缔组织细胞，例如脂肪细胞、软骨细胞；成纤维细胞或成骨细胞；神经元；星形胶质细胞；基质细胞；器官特异性细胞，例如肾细胞、胰腺细胞、肝细胞或角质形成细胞；干细胞；或由此产生的任何细胞。可以从中获得核酸的细胞可以是血细胞或特定类型的血细胞，包括，例如，造血干细胞或由造血干细胞产生的细胞、例如红细胞、B淋巴细胞、T淋巴细胞、天然杀伤细胞、嗜中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞或血小板。通常，可以使用任何类型的干细胞，包括但不限于胚胎干细胞、成人干细胞或多能干细胞。
在一些实施例中，可以对核酸样品进行RNA或DNA分离处理，例如，可以将细胞或组织样品中的RNA或DNA与核酸样品的其他成分分离。可以使用标准技术从核酸样品中获取细胞，例如，通过离心细胞样品并将沉淀的细胞重悬于例如缓冲溶液(例如，磷酸盐缓冲盐水(PBS))中。在一些实施例中，将细胞悬浮液离心以获得细胞沉淀后，可以裂解细胞以提取DNA。在一些实施例中，可以浓缩和/或纯化核酸样品以分离DNA。从受试者获得的所有核酸样品，包括经过任何进一步处理的样品，都被认为是从该受试者获得的。在一些实施例中，利用本领域可利用的已知标准技术和试剂盒可从核酸样品中提取RNA或DNA，例如苯酚提取、
组织试剂盒(Qiagen，Chatsworth,Calif.)、
基因组DNA纯化试剂盒(Promega)或Qiagen Autopure方法(使用Puregene化学方法)可以纯化得到非常稳定的DNA，非常适合存档。
在一些实施例中，确定等位基因或确定拷贝数可以但不必包括获得来自受试者的包含RNA和/或DNA的核酸样品，和/或评估源自所述核酸样品的基因组DNA(即受试者的基因组)中的一种或多种遗传变异，拷贝数，及其存在与否以及它们的染色体位置。
进行测定的个人或组织实际上不需要对来自受试者的核酸样本进行物理分析。在一些实施例中，该方法可以包括使用由第三方分析的核酸样品而获得信息。在一些实施例中，该方法可以包括在多个地点进行的步骤。例如，可以在第一地点(例如，在医疗服务提供者处、或者在使用自检套件的情况下、在受试者的家中)从受试者获得核酸样品。可以在相同或第二地点(例如，实验室或其他测试设施处)分析该核酸样品。
核酸
本文所述的核酸和多肽可用于本申请披露的方法和试剂盒。在一些实施例中，本文所述的特异性结合核酸和多肽的适配子用于本申请的方法和试剂盒中。如本文所用，核酸可以包含脱氧核糖核苷酸(DNA)或核糖核苷酸(RNA)，无论是单数形式还是聚合物形式、自然产生或非自然产生、双链或单链、编码的(例如，翻译的基因)或非编码的(例如调控区域)、或其任何片段、衍生物、类似物或其互补链。在一些实施例中，核酸可以包括寡核苷酸、核苷酸、多核苷酸、核酸序列、基因组序列、互补DNA(cDNA)、反义核酸、DNA区域、探针、引物、基因、区域、内含子、外显子、开放阅读框、结合位点、靶核酸和等位基因特异性核酸。
如本文所用，“探针”包括用于使用基于核酸的互补性的杂交反应检查样本中的核酸的核酸片段。
如本文所用，“杂合”包括在上述核酸中的任何一个之间，在相同类型内或在不同类型之间形成的双链，包括DNA-DNA、DNA-RNA、RNA-RNA等。
如本文所用，“分离的”核酸与通常位于基因或核苷酸序列侧翼的核酸分离(如在基因组序列中)和/或已从其他转录的序列中完全或部分纯化(例如，如在RNA文库中)。例如，相对于天然存在的复杂细胞环境，或通过重组技术生产的培养基，或通过化学合成的化学前体或其他化学物质，本申请的分离的核酸可以基本分离。在一些情况下，分离出的材料可以形成组合物的一部分，例如，含有其他物质、缓冲液系统或试剂混合物的粗提物。在一些实施例中，可以使用本领域已知的方法，例如通过聚丙烯酰胺凝胶电泳(PAGE)或柱色谱法(例如，HPLC)将物质纯化至基本同种。关于基因组DNA(gDNA)，术语“分离的”也可以指从与基因组DNA天然结合的染色体中分离的核酸。例如，分离的核酸分子可包含小于约250kb、200kb、150kb、100kb、75kb、50kb、25kb、10kb、5kb、4kb、3kb、2kb、1kb、0.5kb或0.1kb的核苷酸，所述核苷酸在衍生该核酸分子细胞的gDNA中位于该核酸分子的侧面。
可以将核酸与其他编码序列融合，也可以将其视为调控序列。例如，载体中包含的重组DNA包括在本文所用的“分离的”定义中。在一些实施例中，分离的核酸可以包括异源宿主细胞或异源生物中的重组DNA分子，以及溶液中部分或基本上纯化的DNA分子。分离的核酸还包括本申请的DNA分子在体内和体外RNA转录物。分离的核酸分子或核苷酸序列可以通过化学合成或重组方式合成。此类分离的核苷酸序列可用于例如编码的多肽的制备、作为从其他哺乳动物物种中分离出同源序列的探针、用于基因定位(例如，通过与染色体的原位杂交)、或用于检测基因在组织(例如，人组织)中的表达(例如通过Northern印迹分析或本文公开的其他杂交技术)。本申请还涉及在高严格杂交条件(例如用于选择性杂交)下与本文描述的核苷酸序列杂交的核酸序列。可以通过等位基因或序列特异性杂交(例如，在高严格条件下)检测和/或分离此类核酸序列。核酸杂交的严格条件和方法是技术人员众所周知的(参见，例如，Current Protocols in Molecular Biology，Ausubel F.等人，JohnWiley&Sons,(1998)；Kraus M.和Aaronson S.，Methods Enzymol.，200：546-556(1991)，通过引用将其全部引入本文。
为了最佳比较目的，可以通过比对序列来确定两个或更多个核苷酸或氨基酸序列之间的“同一性”或“同一性百分比”的计算(例如，可以在第一序列的序列中引入缺口)。然后比较相应位置上的核苷酸，两个序列之间的同一性百分比是该序列共享的相同位置数的函数(即，同一性＝相同位置数/总位置数×100％)。例如，第一序列中的一个位置被与第二序列中的相应位点有相同的核苷酸，那么分子在该位点是相同的。两个序列的同一性百分比是该序列共享的相同位点数量的函数，其中考虑了缺口的数量和每个缺口的长度，为了实现两个序列的最佳比对，需要引入缺口。
在一些实施例中，为了比较目的而比对的序列的长度是参考序列的长度的至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％。这两个序列的实际比较可以通过众所周知的方法来完成，例如使用数学算法。在Karlin,S.和Altschul,S.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90-5873-5877(1993)中描述了这种数学算法的非限制性示例。如Altschul,S.等人Nucleic Acids Res.,25:3389-3402(1997)中所述，将这种算法结合到NBLAST和XBLAST程序(2.0版)中。使用BLAST和Gapped BLAST程序时，可以使用相应程序的任何相关参数(例如NBLAST)。例如，用于序列比较的参数可以设置为score＝100，单词长度＝12，或者可以更改(例如，W＝5或W＝20)。其他示例包括Myers和Miller的算法、CABIOS(1989)、ADVANCE、ADAM、BLAT和FASTA。在一些实施例中，可以使用例如GCG软件包(Accelrys，Cambridge，UK)中的GAP程序来实现两个氨基酸序列之间的百分比同一性。
“探针”或“引物”可以是碱基以特异性方式与核酸分子的互补链杂交的寡核苷酸。探针可以包括引物，它可以是单链寡核苷酸探针，可以用作模板定向DNA合成的起始点，使用的方法包括但不限于用于扩增靶序列的聚合酶链反应(PCR)和连接酶链反应(LCR)。如本文所述，寡核苷酸可包括核酸序列的片段或碎片，或其补体。在一些实施例中，DNA片段可以在5到10,000个连续碱基之间，范围从5、10、12、15、20或25个核苷酸到10、15、20、25、30、40、50、100、200、500、1000或10、000个核苷酸。除了DNA和RNA外，探针和引物还可以包括多肽核酸(PNA)(如Nielsen，P.等人Science 254:1497-1500(1991)所述)。探针或引物可包括与核酸分子中至少15个核苷酸(通常为20-25个)、以及在某些实施例中与40、50、60或75个连续的核苷酸杂交的区域。
本申请还提供了分离后的核酸，例如探针或引物，其包括可与含有核苷酸序列或由其组成的核酸选择性杂交的片段或部分，其中所述核苷酸序列可包含本文所述的遗传变异中所包含的至少一种多态性或多态性等位基因或位于相同位置的天然型核苷酸或其互补序列。在一些实施例中，探针或引物可以与连续核苷酸序列或与连续核苷酸序列的互补序列至少70％相同、至少80％相同、至少85％相同、至少90％相同或至少95％相同。
在一些实施例中，核酸探针可以是能够与与包含本文所述的遗传变异的病症(例如，LHON)相关的基因的互补区域杂交的寡核苷酸。本申请的核酸片段可用作本文所述测定中的探针或引物。
可以使用本领域技术人员众所周知的标准分子生物学技术来鉴定和分离本申请的核酸，例如上述那些。在一些实施例中，可以对DNA进行扩增和/或标记(例如，放射标记、荧光标记)，并用作筛选例如源自生物体的cDNA库的探针。cDNA可以衍生自mRNA，也可以包含在合适的载体中。例如，可以分离相应的克隆，通过体内切除获得DNA，然后可以通过本领域公认的方法以任一或两个方向对克隆的插入片段进行测序，从而识别出编码适当分子量的多肽的正确阅读框。使用这些或类似方法，可以分离多肽、编码多肽的DNA、对其进行测序并进一步表征。
在一些实施例中，核酸可以包含一个或多个多态性、变异或突变，例如单核苷酸多态性(SNP)、单核苷酸变异(SNV)、拷贝数变异(CNV)，例如插入、缺失、倒位和易位。在一些实施例中，核酸可以包含类似物，例如硫代磷酸酯、磷酰胺酸酯、膦酸甲酯、手性甲基膦酸酯、2-0-甲基核糖核苷酸或经修饰的核酸(例如，经修饰的骨架上的残基或键)或与碳水化合物、脂质、多肽或其他物质或肽核酸(PNAs)结合的核酸，例如染色质、核糖体和转录体。在一些实施例中，该核酸可以包含各种结构的核酸，例如，A DNA、B DNA、Z型DNA、siRNA、tRNA和核酶。在一些实施例中，该核酸可以是天然或非天然多态的，例如，与参考序列相比，具有一个或多个序列差异，例如，添加、缺失和/或取代。在一些实施例中，参考序列可以基于公知常识，例如U.C.圣克鲁斯人类基因组浏览器网关(genome.ucsc.edu/cgi-bin/hgGateway)或NCBI网站(www.ncbi.nlm.nih.gov)。在一些实施例中，参考序列可以由本申请的从业人员使用本领域熟知的方法来确定，例如，通过对参考核酸进行测序。
在一些实施例中，探针可以与本文所述的等位基因、SNP、SNV或CNV杂交。在一些实施例中，该探针可以与本文所述的LHON相关的另一标记序列结合。
本领域的技术人员将知道如何设计一种探针，以便只有在来自测试核酸样品的基因组序列中存在特定等位基因时，才能发生序列特异性杂交。本申请也可以简化为使用任何方便的基因分型方法进行实践，包括可商购的技术和特定基因变异的基因分型法。
也可以使用对照探针，例如结合可变性较小的序列的探针(例如与染色体的着丝粒相关的重复DNA)可以用作对照。在一些实施例中，可以从商业渠道获得探针。在一些实施例中，探针可以例如通过化学方法或体外方法合成，或通过标准技术由染色体或基因组DNA制成。在一些实施例中，可以使用的DNA来源包括基因组DNA、克隆的DNA序列、包含一个或一部分人类染色体以及宿主正常染色体互补序列的体细胞杂种、和通过流式细胞仪或显微解剖纯化的染色体。感兴趣的区域可以通过克隆或使用PCR的位点特异性扩增来分离。
一个或多个核酸(例如探针或引物)，也可以被标记，例如通过直接标记来包含可检测标记。可检测标记可以包括能够通过物理、化学或生物过程检测的任何标记，例如放射性标记(例如32P或3H)、荧光标记(例如FITC)、发色团标记、亲和配体标记、酶标记(例如碱性磷酸酶、辣根过氧化物酶或I2半乳糖苷酶)、酶辅因子标记、半抗原缀合物标记(例如洋地黄毒苷或二硝基苯基)、拉曼信号产生标记、磁性标记、自旋标记、表位标记(例如FLAG或HA表位)、发光标记、重原子标记、纳米颗粒标记、电化学标记、光散射标记、球形壳标记、半导体纳米晶体标记(例如量子点(在美国专利6,207,392中进行了描述))、以及带有本领域技术人员已知的任何其他信号产生的标记的探针，其中标记物可允许可视化带有或不带有第二检测分子的探针。可以使用标准技术将核苷酸直接加入探针中，例如，缺口平移法、随机引物法和PCR标记法。如本文所用，“信号”包括通过适当的方式适当地可检测和测量的信号，所述适当的方式包括荧光、放射性、化学发光等。
用于检测的标记部分的非限制性实例包括但不限于合适的酶，例如辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶或乙酰胆碱酯酶；能够形成复合物的结合对的成员，例如链霉亲和素/生物素、抗生物素蛋白/生物素或抗原/抗体复合物(包括例如兔IgG和抗兔IgG)；荧光团，如伞形酮、荧光素、异硫氰酸荧光素、若丹明、四甲基若丹明、曙红、绿色荧光蛋白、赤藓红、香豆素、甲基香豆素、芘、孔雀石绿、二苯乙烯、荧光黄、喀斯喀特蓝、得克萨斯红、二氯三嗪胺荧光素、丹磺酰氯、藻红蛋白、荧光镧系元素络合物(例如铕)，花青染料家族成员(例如Cy3和Cy5)、分子信标及其荧光衍生物，以及Richard P.Hoagland撰写的第二版(1999年7月)的《Principles of Fluorescence Spectroscopy》和第六版Richard P.Hoagland的《the Molecular Probes Handbook》中描述的其他已知物质、发光材料(如鲁米诺)、光散射或等离子共振材料(例如金或银颗粒或量子点)、放射性物质包括14C、123I、124I、125I、Tc99m、32P、33P、35S或3H。
其他标签也可以在本申请的方法中使用，例如，骨干标签。骨干标记包含以独立序列结合核酸的核酸染色。非限制性实例包括插层染料，例如菲啶和吖啶(例如，溴化乙锭、碘化丙啶、碘化乙锭、二氢乙锭、乙二胺乙二胺-1和-2、乙叠氮乙锭和ACMA)；一些小树丛粘合剂，例如吲哚和咪唑(例如，Hoechst 33258、Hoechst 33342、Hoechst34580和DAPI)；以及其他多种核酸染色剂，例如可溶橙(也可以嵌入)、7-AAD、放线菌素D、LDS751和羟基噻lb。所有上述核酸染色剂均可从供应商(例如Molecular Probes，Inc.)购得。核酸染色的其他例子包括来自Molecular Probes的以下染料：菁染料，例如SYTOX蓝色、SYTOX绿色、SYTOX橙色、POPO-1、POPO-3、YOYO-1、YOYO-3、TOTO-1、TOTO-3、JOJO-1、LOLO-1、BOBO-1、BOBO-3、PO-PRO-1、PO-PRO-3、BO-PRO-1、BO-PRO-3、TO-PRO-1、TO-PRO-3、TO-PRO-5、JO-PRO-1、LO-PRO-1、YO-PRO-1、YO-PRO-3、PicoGreen、OliGreen、RiboGreen、SYBR Gold、SYBR Green I、SYBR GreenII、SYBR DX、SYTO-40、-41、-42、-43、-44、-45(blue)、SYTO-13、-16、-24、-21、-23、-12、-11、-20、-22、-15、-14、-25(绿色)、SYTO-81、-80、-82、-83、-84、-85(橙色)、SYTO-64、-17、-59、-61、-62、-60、-63(红色)。
在一些实施例中，可以选择不同颜色的荧光团，例如7-氨基-4-甲基香豆素-3-乙酸(AMCA)、5-(和-6)-羧基-X-罗丹明、酸性罗丹明B、5(6)-羧基荧光素、5-异硫氰酸荧光素(FITC)、7-二乙基氨基香豆素-3-羧酸、四甲基若丹明-5-(6)-异硫氰酸酯、5-(-6)-羧基四甲基若丹明、7-羟基香豆素-3-羧酸、6-[荧光素5(6)-羧酰胺基]己酸、N-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4-硼3a、4a二氮-3-茚并丙酸、曙红5-异硫氰酸酯、赤藓红5-异硫氰酸酯、TRITC、若丹明、四甲基若丹明、R-藻红蛋白、Cy-3、Cy-5、Cy-7、得克萨斯红、Phar-Red、铝藻蓝蛋白(APC)和CASCADETM蓝色乙酰叠氮化物，这样就可以清楚地看到一组中的每个探针。在一些实施例中，可以使用荧光显微镜和适用于每种荧光团的滤光片，或通过使用双或三带通滤光片组观察多个荧光团，查看荧光标记的探针。在一些实施例中，诸如流式细胞仪之类的技术可用于检查探针的杂交模式。
在其他实施例中，探针可以用例如生物素或地高辛素间接标记，或用放射性同位素例如32P和/或3H标记。作为非限制性实例，可以通过缀合至可检测标记物的抗生物素蛋白来检测被生物素间接标记的探针。例如，亲和素可以与酶标记物，例如碱性磷酸酶或辣根过氧化物酶缀合。在一些实施例中，可以使用比色反应使用酶的底物和/或催化剂来检测酶标记。在一些实施例中，可以使用碱性磷酸酶的催化剂，例如5-溴-4-氯-3-吲哚磷酸酯和硝基蓝四唑鎓。在一些实施例中，催化剂可用于辣根过氧化物酶，例如二氨基苯甲酸酯。
制剂、给药途径和有效剂量
本申请的另一方面涉及包含本申请中的一种药剂或多种药剂组合的药物组合物的制剂、给药途径和有效剂量。这样的药物组合物可以用于治疗如上所述的病症(例如，LHON)。
本申请的化合物可通过药物制剂的形式给药，包括适合于口服(包括颊和舌下)、直肠、鼻、局部、经皮贴剂、肺、阴道、栓剂或肠胃外(包括眼内、玻璃体内、肌内、动脉内、鞘内、皮内、腹膜内、皮下和静脉内)给药的形式或适于通过雾化、吸入或吹入的形式给药。有关药物递送系统的一般信息可以在Ansel等人的《Pharmaceutical Dosage Forms andDrug Delivery Systems》(Lippencott Williams&Wilkins,Baltimore Md.(1999))中找到。
在各种实施例中，药物组合物包括载体和赋形剂(包括但不限于缓冲剂、碳水化合物、甘露醇、多肽、氨基酸、抗氧化剂、抑菌剂、螯合剂、悬浮剂、增稠剂和/或防腐剂)、水、包括石油、动物、植物或合成来源的油(如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等)、盐溶液、右旋糖和甘油水溶液、调味剂、着色剂、脱粘剂和其他可接受的添加剂、助剂或粘合剂、近似于生理条件的其他药学上可接受的辅助物质(例如pH缓冲剂、张力调节剂、乳化剂、湿润剂等)。赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。在一些实施例中，该药物制剂基本上不含防腐剂。在其他实施例中，药物制剂可以包含至少一种防腐剂。关于药物剂型的一般方法可以在Ansel等人的《Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems》(Lippencott Williams&Wilkins,Baltimore Md.(1999))中找到。可以认识到，尽管可以使用本领域普通技术人员已知的任何合适的载体来施用本申请的组合物，但是载体的类型可以根据施用方式而变化。
还可以使用众所周知的技术将化合物包封在脂质体内。可生物降解的微球也可以用作本申请的药物组合物的载体。合适的可生物降解的微球在例如U.S.Pat.Nos.4,897,268、5,075,109、5,928,647、5,811,128、5,820,883、5,853,763、5,814,344和5,942,252中公开。
该化合物可以通过脂质体或微球(或微粒子)给药。制备脂质体和微球体以施用于受试者的方法是本领域技术人员众所周知的。US 4,789,734号描述了将生物材料包封在脂质体中的方法，该专利的内容通过引用并入本文。本质上，将材料溶解在水溶液中，添加适当的磷脂和脂质，根据需要添加表面活性剂，并根据需要进行渗析或超声处理。G.Gregoriadis,14章,“Liposomes,”Drug Carriers in Biology and Medicine,pp.2.sup.87-341(Academic Press,1979)对已知方法进行了概述。
由聚合物或多肽制成微球是本领域普通技术人员众所周知的，可以定制微球以使其通过胃肠道直接进入血液。或者，可以掺入化合物并植入微球或微球复合物以在数天至数月的一段时间内缓慢释放。参见，例如U.S.Pat.Nos.4,906,474、4,925,673和3,625,214和Jein，TIPS 19:155-157(1998)，其内容通过引用结合于此。
可以调节药物的浓度、缓冲溶液的pH值和等渗性以与眼内或玻璃体内注射相容。
本申请的化合物可以在合适的媒介物中配制成无菌溶液或悬浮液。可以通过常规的、众所周知的灭菌技术对药物组合物进行灭菌，或者可以进行无菌过滤。可以将所得的溶液可按原包装使用或冻干，冻干制剂在给药前与无菌溶液混合使用。关于合适的制剂和其他的载体的描述见雷明顿《药学的科学和实践》(第20版，Lippincott Williams&Wilkins，马里兰州巴尔的摩)中，其全部内容通过引用并入本文。
药剂或其药学上可接受的盐可以单独提供，也可以与一种或多种其它药剂或一种或多种其它形式组合提供。例如，取决于每种试剂的相对效力和预期的适应症，制剂可以包含特定比例的一种或多种试剂。例如，在用于靶向两种不同宿主靶标且效力相似的组合物中，可以使用约1：1比例的试剂。两种形式可以按照相同的剂量单位一起配制，例如，以一种乳膏、栓剂、片剂、胶囊、气雾剂或一包粉末的形式溶解在饮料中；或者每种形式都可以分别配制，例如，两种乳膏、两种栓剂、两种片剂、两种胶囊、一种片剂和一种用于溶解片剂的液体、两种气雾剂或一包粉末和一种用于溶解粉末的液体等。
术语“药学上可接受的盐类”是指保留本申请中使用的试剂的生物学效力和性质并且在生物学上或其他方面不是不期望的那些盐类。
典型的盐类是含有无机离子的盐类，例如钠、钾、钙、镁离子等。此类盐类包括与无机或有机酸的盐，例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、扁桃酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸或马来酸。另外，如果该试剂含有羧基或其他酸性基团，则可与无机或有机碱一起转化为药学上可接受的添加盐。合适的碱类包括氢氧化钠、氢氧化钾、氨、环己胺、二环己胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等。
药学上可接受的酯或酰胺是指那些保留本申请中所用试剂的生物学有效性和性质，并且在生物学上或其他方面不是所不希望的。典型的酯包括乙基、甲基、异丁基、乙二醇等。典型的酰胺包括未取代的酰胺、烷基酰胺、二烷基酰胺等。
在一些实施例中，一种药剂可以与一种或多种其他化合物、形式和/或药剂组合使用，如上所述的类型。可以将具有一种或多种其他活性剂的药物组合物配制成包含某些摩尔比。例如，可以使用第一活性剂与另一种活性剂的约99:1至约1:99的摩尔比。在实施例的一些子集中，第一活性剂与其他活性剂的摩尔比范围选自约80:20至约20:80；从大约75:25到25:75、从大约70:30到大约30:70、从大约66:33至大约33:66、大约60:40至大约40:60；大约50:50；和从大约90:10到大约10:90。第一活性剂与其他活性剂的摩尔比可以为约1:9，并且在一些实施例中可以为约1:1。可以将两种试剂、形式和/或化合物以相同的剂量单位一起配制，例如，将一种乳脂、栓剂、片剂、胶囊或小包粉末溶解在饮料中；或者每种试剂、形式和/或化合物都可以单独配制，例如，两种霜剂、栓剂、片剂、两个胶囊剂、片剂和用于溶解片剂的液体、喷雾剂、一包粉末和用于溶解粉末的液体等。
如果必要或需要，可以将所述试剂和/或试剂的组合与其他试剂一起施用。对与本申请的药剂和/或药剂组合物共同施用的药剂的选择至少部分取决于所治疗的病症。
所述试剂(或其药学上可接受的盐、酯或酰胺)可以单独或以药物组合物的形式给药，其中所述活性剂与一种或多种药学上可接受的载体形成混合物或混合物。如本文所用，药物组合物可以是制备用于施用于受试者的任何组合物。可以使用一种或多种生理上可接受的载体，包含赋形剂、稀释剂和/或助剂，以常规方式配制根据本申请使用的药物组合物，例如，其有助于将活性剂加工成可以给药的制剂。正确的制剂至少可以部分取决于所选的给药途径。在本申请中有用的药剂、或其药学上可接受的盐、酯或酰胺，可以使用多种给药途径或方式递送给受试者，包括口服、颊、局部、直肠、透皮、透粘膜、皮下、静脉内、眼内、玻璃体内和肌肉内应用以及通过吸入给药。
在某些实施例中，油或非水溶剂可将试剂带入溶液中，例如，由于存在较大的亲脂部分。或者，可以使用乳剂、混悬剂或其他制剂，例如脂质体制剂。关于脂质体制剂，可以使用任何已知的用于制备脂质体以治疗病症的方法。参见，例如，Bangham等人，J.Mol.Biol.23:238-252(1965)和Szoka等人，Proc.Natl Acad.Sci.USA 75:4194-4198(1978)，通过引用并入本文。配体也可以连接至脂质体以将这些组合物引导至特定的作用部位。本申请的药剂也可以添加到食品中，例如，奶油干酪、黄油、沙拉酱或冰淇淋，以促进在某些受试者群体体内的溶解、给药和/或依从性。
本申请的化合物可配制以用于肠胃外给药(例如，通过注射，例如眼内或玻璃体内注射)可以以单位剂量形式存在于安瓿瓶、预填充注射器、小体积输注液中或在添加了防腐剂的多剂量容器中使用。该组合物可以采取诸如在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液的形式，例如在聚乙二醇水溶液。
对于注射剂，媒介物可以选自本领域已知的合适媒介物，包括与芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油形成的水溶液或油悬浮液或乳液、以及e剂、甘露醇、右旋糖或无菌水溶液，以及类似的药物载体。该制剂还可以包含生物相容性、可生物降解的聚合物组合物，例如聚(乳酸-共-乙醇酸)酸。可以将这些材料制成微球或纳米球，并在其中装载药物，然后进一步包覆或衍生化，以提供卓越的持续释放性能。适用于眼周或眼内注射的媒介物包括例如分散在注射级水中的药物悬浮液、脂质体和适用于亲脂性物质的媒介物。用于眼周或眼内注射的其他媒介物是本领域众所周知的。
在一些实施例中，根据常规程序将组合物配制成适于给人静脉注射的药物组合物。通常，用于静脉注射给药的组合物是加入到无菌等渗水性缓冲液中的溶液。必要时，该组合物还可以包含增溶剂和局部麻醉剂(例如利多卡因)以减轻注射部位的疼痛。通常，成分以单独提供或按照单位剂量混合提供，例如，作为干燥的冻干粉或无水浓缩物放在指示活性剂含量的密闭容器(例如安瓿或小药囊)中。如果要通过输液来给药，可以使用装有无菌药用级水或生理盐水的输液瓶。在通过注射施用组合物的情况下，可以提供安瓿瓶的无菌注射用水或盐水，从而可以在施用之前将成分混合。
通过注射给药时，可以将活性化合物配制在水溶液中，特别是在生理相容性缓冲液(例如汉克斯溶液、林格氏溶液或生理盐水缓冲液)中配制。该溶液可以包含配制剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性化合物可以是粉末形式，以便在使用前与合适的媒介物(例如无菌的无热原水)一起配制。在一些实施例中，该药物组合物不包含佐剂或添加能增加该肽引起的免疫反应的任何其他物质。在一些实施例中，该药物组合物包含抑制对该肽的免疫应答的物质。配制方法是本领域已知的，例如在雷明顿药物科学，最新版，MackPublishing Co.，Easton P.中公开的。
在一些实施例中，可以用包含本申请的药剂或药剂组合的眼药水、混悬剂、软膏或插入物有效治疗眼疾。滴眼剂可以通过将活性成分溶解在无菌水溶液(如生理盐水，缓冲液等)中来制备，或者在使用前混合要溶解的粉末混合物来制备。可以选择本领域已知的其他媒介物，包括但不限于：平衡盐溶液、盐溶液、水溶性聚醚、例如聚乙二醇、聚乙烯(如聚乙烯醇和聚维酮)、纤维素衍生物(如甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素)、石油衍生物(例如矿物油和白凡士林)、动物脂肪(例如羊毛脂)、丙烯酸的聚合物(例如羧基聚亚甲基凝胶)、植物脂肪(例如花生油)、多糖(例如右旋糖酐)以及糖胺聚糖(例如透明质酸钠)。如果需要，可以添加滴眼剂中通常使用的添加剂。此类添加剂包括等渗剂(例如氯化钠等)、缓冲剂(例如硼酸、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠等)、防腐剂(例如，苯扎氯铵、氯化苄索铵、氯丁醇等)、增稠剂(例如，糖类如乳糖、甘露醇、麦芽糖等；例如，透明质酸或其盐如透明质酸钠、透明质酸钾等；例如，粘多糖如硫酸软骨素等；例如，聚丙烯酸钠、羧乙烯基聚合物、交联聚丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素或本领域普通技术人员已知的其他试剂)。
可通过在组合物中使用表面活性剂或其他合适的助溶剂来提高本申请组合物组分的溶解性。这些助溶剂包括聚山梨酯20、60和80、Pluronic F68、F-84和P-103、环糊精或本领域普通技术人员已知的其他试剂。这样的助溶剂可以按重量值的约0.01％至2％的剂量水平使用。
本申请的组合物可以多次剂量的形式包装。可以优选使用防腐剂以防止使用过程中的微生物污染。合适的防腐剂包括：苯扎氯铵、硫柳汞、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯乙醇、乙二胺四乙酸二钠、山梨酸、Onamer M或本领域普通技术人员已知的其他试剂。在现有技术的眼科产品中，可以以0.004％至0.02％的剂量水平使用这些防腐剂。在本申请的组合物中，防腐剂，优选苯扎氯铵，可以按重量值计以0.001％至小于0.01％，例如0.001％至0.008％，优选约0.005％的剂量水平使用。已经发现，0.005％的苯扎氯铵的浓度足以保护本申请的组合物免受微生物侵袭。
在一些实施例中，本申请的药剂以可溶而不是悬浮的形式传送，这允许更快速和定量地吸收作用部位。通常，果冻、乳霜、乳液、栓剂和软膏等配方可为该区域的本申请药剂提供更多的暴露时间，而溶液中的配方(如喷雾)可提供更直接、短期的暴露时间。
另外预见到，本申请的化合物可以通过释放地附着于生物相容性聚合物上，以用于局部、眼内、眼周或全身给药的插入物上、之中或附着于缓释制剂中。来自生物相容性聚合物的控制释放也可以与水溶性聚合物一起使用以形成可滴注制剂。来自生物相容性聚合物(例如PLGA微球或纳米球)的控制释放可用于适于眼内植入或注射以持续释放给药的制剂中，也可使用任何合适的生物可降解和生物相容性聚合物。
具体实施例
以下示例性实施例进一步描述本申请。应当理解，这些实施例仅用于举例说明本申请，并不用于限制本申请的范围。除非另有说明，否则在以下实施例中可以使用例如Sambrook等，molecular cloning:a laboratory manual(New York:cold spring harborlaboratory press,1989)中公开的方法和条件，或制造商推荐的条件。
实施例1-ND4质粒和病毒制备
1.1质粒制备
基于美国国家生物技术信息中心参考序列yp_003024035.1获得了用于人ND4的核苷酸序列(SEQ ID NO:6)。未优化的线粒体靶向序列COX10的序列为SEQ ID NO:1。设计用于线粒体靶向序列COX10(opt_COX10，SEQ ID NO:2)的优化序列和人ND4的编码序列(opt_ND4，SEQ ID NO:7)，以提高转录效率和翻译效率。优化的COX10-ND4序列与未优化的COX10-ND4具有约75.89％的同源性，随后是非翻译区域(即，3’UTR，SEQ ID NO:13)，形成重组核酸，opt_COX10-opt_ND4-3’UTR(如SEQ ID NO:31所示)。
通过PCR扩增将合成的重组核酸opt_COX10-opt_ND4-3’UTR掺入腺相关病毒(AAV)载体中(图1)。opt_COX10-opt_ND4-3’UTR被EcoRI/SalI限制性酶切开以形成粘性末端，然后嵌入具有EcoRI/SalI限制性位点的AAV载体中，例如pSNaV载体，以生成pSNaV/rAAV2/2-ND4质粒(即经pAAV2优化的ND4质粒)。将pAAV2-opt_ND4质粒与未优化的pAAV2-ND4质粒进行比较。
侦查筛选和鉴定步骤与CN102634527B相似：将质粒在LB板中于37℃培养。出现蓝色菌落和白色菌落，其中白色菌落是重组克隆形成的。挑出白色菌落，加入到含100mg/L氨苄青霉素的LB培养基中，在37℃，200rpm下培养8小时，然后根据Biomiga质粒提取方案从培养的细菌培养基中提取质粒。使用EcoRI/SalI限制酶确认了质粒的鉴定。
1.2细胞转染
转染前一天，将HEK293细胞接种于225cm2细胞培养瓶中，接种密度为3.0×107细胞/ml，培养基是含有10％牛血清的杜氏培养液(DMEM)，在5％CO2培养箱中于37℃过夜。转染当天，将培养基替换为新鲜的含10％牛血清的DMEM。
细胞生长到80-90％后，丢弃培养基，并使用PlasmidTrans(VGTC)转染试剂盒用pAAV2-ND4和pAAV2-opt_ND4质粒转染细胞。详细的转染方案在CN102634527B实施例1中进行了描述。转染48小时后收集细胞。
1.3重组腺相关病毒的收集、浓缩和纯化
病毒收集：1)准备干冰乙醇浴(或液氮)和37℃水浴；2)将转染的细胞与培养基一起收集在15ml离心管中；3)将细胞以1000rpm/min的速度离心3分钟；细胞和上清液分离；上清液分开存放；然后将细胞重悬于1ml PBS中；4)将细胞悬液重复地在干冰-乙醇浴和37℃水浴之间转移，分别解冻四次，每次10分钟，解冻后略微摇动。
病毒浓度：1)10,000g离心去除细胞碎片；将离心的上清液转移到新的离心管中；2)用0.45μm的过滤器过滤去除杂质；3)在样品中加入1/2体积的1M NaCl和10％PEG 8000溶液，均匀混合，并在4C下保存过夜；4)12,000rpm离心2h后弃去上清液；在病毒沉淀完全溶解在适量的PBS溶液中之后，用0.22μm的过滤器对样品进行灭菌；5)添加苯甲酸酶核酸酶以去除残留的质粒DNA(最终浓度为50U/ml)。将试管倒置几次以充分混合，然后在37℃下孵育30分钟；6)用0.45μm过滤器过滤样品；滤液是浓缩的rAAV2病毒。
病毒纯化：1)将CsCl加入浓缩的病毒溶液中直至密度为1.41g/ml(折光率为1.372)；2)将样品添加到超速离心管中，并用预先制备的1.41g/ml CsCl溶液填充该管；3)以175,000g离心24小时以形成密度梯度。依次收集不同密度的样品。收集了浓缩的rAAV2病毒颗粒；4)重复该过程一次。将该病毒加载到100kDa的透析袋中，并在4℃下透析/脱盐过夜。浓缩和纯化的重组腺相关病毒是rAAV2-ND4和rAAV2-optimized ND4。
同样，其他线粒体靶向序列(MTS)，例如OPA1(SEQ ID NO:5)可替换上述示例中的COX10，并用重组质粒创建AAV。
实施例2–在兔眼中玻璃体内注射rAAV2
将12只兔分为两组：rAAV2-ND4和rAAV2-optimized ND4。将病毒溶液(1×1010vg/0.05mL)从角膜缘外侧3mm处的玻璃体穿刺入玻璃体内。在玻璃体内注射后，使用裂隙灯和眼底照相检查眼睛。注射30天。每组分别进行RT-PCR和免疫印迹法检测。
实施例3–ND4表达的实时PCR
使用TRIZOL总RNA提取试剂盒从转染的rAAV2-ND4和经rAAV2-optimized ND4兔视神经细胞中提取RNA。通过提取的RNA的反转录合成cDNA模板。
使用NCBI保守结构域分析软件分析ND4的保守结构域，确保设计的引物扩增片段位于非保守结构域；然后根据荧光定量PCR引物设计原理设计引物：
β-actin-S:CGAGATCGTGCGGGACAT(SEQ ID NO:85)；
β-actin-A:CAGGAAGGAGGGCTGGAAC(SEQ ID NO:86)；
ND4-S:CTGCCTACGACAAACAGAC(SEQ ID NO:87)；
ND4-A:AGTGCGTTCGTAGTTTGAG(SEQ ID NO:88)；
荧光定量PCR反应和方案：在实时PCR检测系统中测量荧光定量PCR。在0.2ml PCR反应管中，将SYBR green混合液12.5μL、ddH2O8μL、每种引物1μL和cDNA样品2.5μL加至25μL的总体积中。每个样品用于靶基因的扩增和参考基因β-肌动蛋白的扩增，并且每个扩增重复3次。将普通试剂加在一起，然后分开以最大程度地减少处理差异。进行荧光定量PCR：在95℃下预变性1s，在94℃下变性15s，在55℃下退火15秒，在72℃下延伸45s。总共进行40个扩增反应循环，并且在每个循环的延伸阶段进行荧光信号采集。反应后，进行94℃至55℃的熔解曲线分析。通过采用相对定量方法，研究了与β-肌动蛋白的基因表达水平差异作为内部参考基因。
如图2所示，rAAV2-ND4和经rAAV2-optimized ND4的相对表达水平(mRNA水平)分别为0.42±0.23和0.57±0.62(p＜0.05，图2)。结果出乎意料地表明，优化的ND4(opt_ND4，SEQ ID NO:7)编码核酸序列和相应的重组核酸(opt_COX10-opt_ND4-3’UTR，SEQ ID NO:31)令人惊讶地提高了转录效率，使rAAV2-optimized ND4的表达提高了约36％。结果表明，rAAV2-optimized ND4的转录效率明显更高。实施例4-ND4表达的免疫印迹检测
分别从经rAAV2-optimized ND4和rAAV2-ND4转染的兔神经细胞中纯化ND4蛋白。经过10％聚丙烯酰胺凝胶电泳后，转移到聚偏二氟乙烯膜(美国加利福尼亚州伯乐市的HER-hercules公司)上进行免疫检测。β-肌动蛋白被用作内部参考基因。在自动图像分析仪(Li-Cor；Lincoln，NE，USA)上观察胶片，并使用积分归一化方法使用蛋白带的积分光密度进行分析，从而获得相同样品的相应光密度值。统计分析软件SPSS19.0用于数据分析。
结果如图3所示。经rAAV2-optimized ND4(左黑色柱)和rAAV2-ND4的ND4的平均相对蛋白表达水平分别为0.32±0.11和0.68±0.20(p<0.01，图3)。结果出乎意料地表明，优化的ND4编码核酸序列(opt_ND4，SEQ ID NO:7)和相应的重组核酸(opt_COX10-opt_ND4-3’UTR，SEQ ID NO:31)令人惊讶地提高了翻译效率，使经rAAV2-optimized ND4的表达提高了约112％。结果表明，rAAV2-optimized ND4的翻译效率也明显更高。
实施例5-兔眼压和眼底照相
在手术后1、3、7和30天对两组兔子进行裂隙灯检查和眼内压测量。所有兔子均未见明显异常、结膜充血、分泌物或眼内炎，眼压也未升高。
眼底摄影结果如图4所示。家兔的视神经和视网膜血管没有明显的损伤或并发症，表明标准的玻璃体内注射是安全的，没有明显的炎症反应或其他并发症。
实施例6-人类临床试验
测试了两组患者：1)在2011年至2012年之间，有9位患者作为对照组接受了单眼1×1010vg/0.05mL rAAV2-ND4玻璃体内注射；2)2017年至2018年1月，作为实验组，有20位患者通过单眼玻璃体腔注射1×1010vg/0.05mL rAAV2-optimized ND4。使用统计分析软件SPSS 19.0分析了临床试验的结果。
两组的比较如表2所示。实验组最快的视力恢复时间为1个月，比对照组的3个月明显加快(p<0.01)；实验组的最佳视力恢复为1.0，明显高于对照组的0.8(p<0.01)；实验组的平均视力恢复为0.582±0.086，明显高于对照组的0.344±0.062(p<0.01)。眼底摄影结果如图5所示。实验组和对照组患者的视神经和视网膜血管无明显损伤或并发症，表明玻璃体内注射rAAV2-optimized ND4和rAAV2-ND4的安全性。
表2：rAAV2-optimized ND4和rAAV2-ND4在LHON基因治疗中的比较
实施例7–OPA1作为线粒体靶向序列
实例1-6中重组核酸(opt_COX10-opt_ND4-3’UTR、SEQ ID NO:31)中的COX10和3’UTR序列分别被另一种线粒体靶向序列OPA1(SEQ ID NO:5)和另外3’UTR序列，3’UTR*(SEQID NO:14)取代，来产生新的重组核酸，OPA1-opt_ND4-3’UTR*(SEQ ID NO:74)。
实验方法与实施例1-6相同，其中将重组核酸opt_COX10-opt_ND4-3’UTR(SEQ IDNO:31)替换为OPA1-opt_ND4-3’UTR*(SEQ ID NO:74)。结果发现，与未优化的ND4(COX10-ND4-3’UTR，SEQ ID NO:15)相比，优化的ND4序列显着提高了转录和翻译效率，表达水平，并且在治疗LHON方面具有更高的功效和安全性。
实施例8–优化的ND4序列opt_ND4
使用核酸opt_COX10*-opt_ND4*-3’UTR(SEQ ID NO:47)，遵循实施例1-6中类似的实验方法。按照与实施例1中相似的程序，将标记有荧光蛋白EGFP的病毒制备为rAAV2-ND4-EGFP和rAAV2-opt_ND4*-EGFP。
使冷冻的293T细胞复苏，并使其在T75烧瓶中生长至约90％。沉淀细胞并重悬于DMEM完全培养基中，细胞密度为5×104细胞/mL。将细胞重悬。在96孔板的每个孔中加入约100μl的细胞悬浮液(约5000个细胞)。培养细胞并在37℃和5％CO2下生长至50％。将约0.02μlPBS分别与2×1010vg/0.02μl病毒rAAV2-ND4-EGFP和rAAV2-opt_ND4*-EGFP混合。48小时后，进行荧光显微镜和RT-PCR检测以及免疫印迹实验。如图6所示，EGFP成功表达，表明携带EGFP基因的rAAV在293T细胞中被成功转染，rAAV2-ND4-EGFP和rAAV2-opt_ND4*-EGFP被成功表达。
使用以下引物，进行与示例3类似的实时PCR测试：
β-actin-S:CGAGATCGTGCGGGACAT(SEQ ID NO:85)；
β-actin-A:CAGGAAGGAGGGCTGGAAC(SEQ ID NO:86)；
ND4-S:GCCAACAGCAACTACGAGC(SEQ ID NO:107)；
ND4-A:TGATGTTGCTCCAGCTGAAG(SEQ ID NO:108)；
结果出乎意料地表明，优化的ND4*(opt_ND4，SEQ ID NO:8)编码核酸序列和相应的重组核酸(opt_COX10*-opt_ND4*-3’UTR，SEQ ID NO:47)令人惊讶地提高了转录效率，使rAAV2-opt_ND4的表达增加约20％。结果表明，rAAV2-opt_ND4的转录效率明显更高。
图7显示了293T细胞中的ND4表达。rAAV2-ND4的ND4蛋白的平均表达为0.36，而rAAV2-opt_ND4*的ND4蛋白的平均表达为1.65，约为rAAV2-ND4组的4.6倍(p<0.01)(见图8)。
图9显示了ND4在兔视神经细胞中的表达。rAAV2-ND4的ND4蛋白平均表达为0.16，而rAAV2-opt_ND4*的ND4蛋白平均表达为0.48，约为rAAV2-ND4组的3倍(p<0.01)(见图10)。
与实施例5相似，在手术后1、3、7和30天对两组兔子进行裂隙灯检查和眼压测量。所有兔子均未见明显异常、结膜充血、分泌物或眼内炎、眼压也未升高。
rAAV2-ND4和rAAV2-opt_ND4*的眼底照相结果如图11所示。家兔的视神经和视网膜血管没有明显的损伤或并发症，表明标准的玻璃体内注射是安全的，没有明显的炎症反应或其他并发症。
在裂隙灯检查和眼压测量后，将两组兔子的眼球都摘除。固定眼球，并用石蜡脱水。沿视神经的方向进行病理切片。进一步脱水后，使用苏木精和曙红对组织样品进行染色。显微镜检查结果请参见图12。如HE染色结果所示，兔视网膜神经节纤维层未受损，神经节细胞数未减少，表明玻璃体内注射未产生视网膜毒性或神经损伤，可安全使用。
实验方法与实施例8相同，其中将重组核酸opt_COX10*-opt_ND4*-3’UTR(SEQ IDNO:47)替换为OPA1-opt_ND4*-3’UTR*(SEQ ID NO:76)。结果发现，与未优化的ND4(COX10-ND4-3’UTR，SEQ ID NO:5)相比，优化的ND4序列显着提高了转录和翻译效率，表达水平，并且在治疗LHON方面具有更高的功效和安全性。
实施例9–ND6序列
使用核酸，COX10-ND6-3’UTR(SEQ ID NO:21)，遵循实施例1-6中类似的实验方法，这是COX10(SEQ ID NO:1)，ND6(SEQ ID NO:9)和3’UTR(SEQ ID NO:13)的组合(5’至3’)。
用于COX10-ND6-3’UTR(SEQ ID NO:21)的质粒筛选使用了以下引物：
ND6-F:ATGATGTATGCTTTGTTTCTG(SEQ ID NO:89)，
ND6-R:CTAATTCCCCCGAGCAATCTC(SEQ ID NO:90)，
转染并筛选的病毒rAAV2-ND6的病毒滴度为2.0×1011vg/mL。与实施例5相似，在手术后1、7和30天对三组兔(A：rAAV2-ND6；B：rAAV-GFP；C：PBS)进行裂隙灯检查和眼压测量(图13)。所有兔子均未见明显异常，结膜充血，分泌物或眼内炎，眼压也未升高。
使用以下引物，进行与示例3类似的实时PCR测试：
β-actin-S:CGAGATCGTGCGGGACAT(SEQ ID NO:85)；
β-actin-A:CAGGAAGGAGGGCTGGAAC(SEQ ID NO:86)；
ND6-S:AGTGTGGGTTTAGTAATG(SEQ ID NO:91)；
ND4-A:TGCCTCAGGATACTCCTC(SEQ ID NO:92)；
结果表明，rAAV2-ND6和对照(PBS)的ND6表达分别为0.59±0.06和0.41±0.03。结果表明，rAAV2-ND6的转录效率高于对照组(p<0.01)。
实施例10–优化的opt_ND6序列
使用核酸opt_COX10*-opt_ND6-3’UTR(SEQ ID NO:51)，遵循实施例1-6中类似的实验方法，是opt_COX10*(SEQ ID NO:3)、opt_ND6(SEQ ID NO:10)和3’UTR(SEQ ID NO:13)的组合(5’至3’)。
注射三组兔子：A：1010vg/50μlrAAV2-opt_ND6，B：1010vg/50μlrAAV2-ND6(实施例9)，和C：1010vg/50μlrAAV2-EGFP。图14分别显示了分别注射了rAAV2-opt_ND6(A)，rAAV2-ND6(B)，rAAV-EGFP(C)的兔子的眼底照相结果。所有兔子均未见明显异常、结膜充血、分泌物或眼内炎，眼压也未升高。
使用以下引物，进行与示例3类似的实时PCR测试：
β-actin-F:CTCCATCCTGGCCTCGCTGT(SEQ ID NO:93)；
β-actin-R:GCTGTCACCTTCACCGTTCC(SEQ ID NO:94)；
ND6-F:GGGTTTTCTTCTAAGCCTTCTCC(SEQ ID NO:95)；
ND6-R:CCATCATACTCTTTCACCCACAG(SEQ ID NO:96)；
opt_ND6-F:CGCCTGCTGACCGGCTGCGT(SEQ ID NO:97)；
opt_ND6-R:CCAGGCCTCGGGGTACTCCT(SEQ ID NO:98)；
如图15所示，rAAV2-opt_ND6(A)和rAAV2-ND6(B)均具有比对照组(C)高(p＜0.05)的相对ND6表达水平。rAAV2-opt_ND6(A)的相对ND6表达水平略高于rAAV2-ND6(B)。如图16的蛋白质印迹所示，rAAV2-opt_ND6(A)的相对ND6表达水平比rAAV2-ND6(B)高3倍以上。
实验方法与实施例8相同，其中重组核酸，COX10-ND6-3’UTR(SEQ ID NO:21)和opt_COX10*-opt_ND6-3’UTR(SEQ ID NO:51)，被OPA1-ND6-3’UTR(SEQ ID NO:77)和OPA1-opt_ND6-3’UTR(SEQ ID NO:79)取代。结果表明，优化后的ND6序列可显着提高LHON的转录和翻译效率，表达水平以及更高的疗效和安全性。
实施例11–ND1和opt_ND1序列
使用rAAV2-ND1，COX10-ND1-3’UTR(SEQ ID NO:25)遵循实施例1-6中的类似实验方法，它是COX10(SEQ ID NO:1)的组合(5’至3’)，ND1(SEQ ID NO:11)和3’UTR(SEQ ID NO:13)；和rAAV2-opt_ND1，opt_COX10*-opt_ND1-3’UTR(SEQ ID NO:55)，是opt_COX10*(SEQID NO:3)，opt_ND1(SEQ ID NO:12)和3’UTR(SEQ ID NO:13)的组合(5’至3’)。
用于COX10-ND1-3’UTR(SEQ ID NO:25)的质粒筛选使用了以下引物：
ND1-F:ATGGCCGCATCTCCGCACACT(SEQ ID NO:99),
ND1-R:TTAGGTTTGAGGGGGAATGCT(SEQ ID NO:100),
opt_COX10*-opt_ND1-3’UTR(SEQ ID NO:55)的质粒筛选使用了以下引物：
ND1-F:AACCTCAACCTAGGCCTCCTA(SEQ ID NO:101),
ND1-R:TGGCAGGAGTAACCAGAGGTG(SEQ ID NO:102),
注射三组兔子：A：1010vg/50μl的rAAV2-opt_ND1，B：1010vg/50μl的rAAV2-ND1(实施例9)，和C：1010vg/50μl的rAAV2-EGFP。所有兔子均未见明显异常，结膜充血，分泌物或眼内炎，眼压也未升高。
使用以下引物，进行与示例3类似的实时PCR测试：
ND1-F：AGGAGGCTCTGTCTGGTATCTTG(SEQ ID NO:103)；
ND1-R:TTTTAGGGGCTCTTTGGTGAA(SEQ ID NO:104)；
opt_ND1-F:GCCGCCTGCTGACCGGCTGCGT(SEQ ID NO:105)；
opt_ND1-R:TGATGTACAGGGTGATGGTGCTGG(SEQ ID NO:106)；
如图17所示，rAAV2-opt_ND1(A)和rAAV2-ND1(B)的ND1相对表达水平均高于对照组(C)(p<0.05)。如图18的蛋白质印迹所示，rAAV2-opt_ND1(A)的相对ND6表达水平比rAAV2-ND1(B)高2倍以上。
实验方法与实施例8相同，其中，重组核酸COX10-ND1-3’UTR(SEQ ID NO:25)和opt_COX10*-opt_ND1-3’UTR(SEQ ID NO:55)被OPA1-ND1-3’UTR(SEQ ID NO:81)和OPA1-opt_ND1-3’UTR(SEQ ID NO:83)取代。结果表明，优化的ND1序列可显着提高转录和翻译效率，表达水平，并具有更高的疗效和安全性。
实施例12–其他融合蛋白
可以使用SEQ ID NO:15-84所示的其他融合蛋白遵循实施例1-6中的类似实验方法。并有望获得类似的结果。
例13–配方开发
AAV2病毒样品用于筛选不同的AAV配方。使用StepOnePlus实时PCR系统评估了不同AAV配方的稳定性。在冷冻/解冻循环条件下测量每种制剂的病毒滴度。
首先，分别在1、2、3、4和5个冷冻/解冻循环下测试了三种不同的制剂，并测定了病毒滴度，并汇总在表3中。测试的三种配方为：A：磷酸盐缓冲盐水(PBS)；B：1％α，α-海藻糖脱水剂，1％L-组氨酸盐酸盐水合物和1％聚山梨酯20；C：180mM NaCl，10mM NaH2PO4/Na2HPO4和0.001％泊洛沙姆188，pH7.3。如表3所示，在5次冷冻/解冻循环后，配方C的最低相对标准偏差(RSD)最低，表明AAV配方具有出色的稳定性。
表3–制剂A、B和C的病毒滴度
如表3所示，在5次冷冻/解冻循环后，配方C的最低相对标准偏差(RSD)最低，表明AAV配方具有出色的稳定性。
第二，在1、2、3、4和5个冷冻/解冻循环下测试了另一组三种不同的制剂，并测量了病毒滴度并总结在表4中。测试的三种配方为：D：磷酸盐缓冲盐水(PBS)，pH 7.2-7.4；E：PBS和0.001％泊洛沙姆188，pH 7.2-7.4；F：80mM NaCl、5mM NaH 2PO 4、40mM Na 2HPO 4、5mMKH 2PO 4和0.001％泊洛沙姆188、7.2-7.4。
表4–制剂D、E和F的病毒滴度
如表4所示，制剂F在5次冷冻/解冻循环后具有最低的相对标准偏差(RSD)，表明作为AAV制剂具有优异的稳定性。总体而言，配方F在所有测试配方中的RSD也最低，可以用作未来开发的AAV配方。
尽管已经在本文中示出和描述了本申请的优选实施例，但是对于本领域普通技术人员而言显而易见的是，这种实施例仅作为示例提供。在不背离本申请的前提下，本领域普通技术人员现在将发生许多变化、改变和替换。应该理解的是，本文描述的本申请的实施例的各种替代方案可以用于实施本申请。意图是所附权利要求限定本申请的范围，并且由此涵盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物。
序列表
<110> 武汉纽福斯生物科技有限公司
<120> 治疗遗传性视神经病变的组合物和方法
<130> WNBT-002/03WO 336356-2007
<150> PCT/CN2019/070461
<151> 2019-01-04
<150> PCT/CN2018/113799
<151> 2018-11-02
<150> PCT/CN2018/118662
<151> 2018-11-30
<150> CN 201811230856.2
<151> 2018-10-22
<150> CN 201811221305.X
<151> 2018-10-19
<150> PCT/CN2018/103937
<151> 2018-09-04
<150> CN 201810948193.1
<151> 2018-08-20
<150> PCT/CN2018/095023
<151> 2018-07-09
<150> CN 201810703168.7
<151> 2018-06-29
<150> CN 201810702492.7
<151> 2018-06-29
<160> 162
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 84
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1
atggccgcat ctccgcacac tctctcctca cgcctcctga caggttgcgt aggaggctct 60
gtctggtatc ttgaaagaag aact 86
<210> 2
<211> 84
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> opt_COX10
<400> 2
atggccgcct ctccacacac actgagtagc agactgctga ccggctgtgt tggcggctct 60
gtgtggtatc tggaacggcg gaca 86
<210> 3
<211> 84
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> opt_COX10*
<400> 3
atggccgcca gcccccacac cctgagcagc cgcctgctga ccggctgcgt gggcggcagc 60
gtgtggtacc tggagcgccg cacc 86
<210> 4
<211> 87
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> COX8
<400> 4
atgtccgtcc tgacgcgcct gctgctgcgg ggcttgacac ggctcggctc ggcggctcca 60
gtgcggcgcg ccagaatcca ttcgttg 89
<210> 5
<211> 266
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 5
gtgctgcccg cctagaaagg gtgaagtggt tgtttccgtg acggactgag tacgggtgcc 60
tgtcaggctc ttgcggaagt ccatgcgcca ttgggagggc ctcggccgcg gctctgtgcc 120
cttgctgctg agggccactt cctgggtcat tcctggaccg ggagccgggc tggggctcac 180
acgggggctc ccgcgtggcc gtctcggcgc ctgcgtgacc tccccgccgg cgggatgtgg 240
cgactacgtc gggccgctgt ggcctg 274
<210> 6
<211> 1380
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 6
atgctaaaac taatcgtccc aacaattatg ttactaccac tgacatggct ttccaaaaaa 60
cacatgattt ggatcaacac aaccacccac agcctaatta ttagcatcat ccctctacta 120
ttttttaacc aaatcaacaa caacctattt agctgttccc caaccttttc ctccgacccc 180
ctaacaaccc ccctcctaat gctaactacc tggctcctac ccctcacaat catggcaagc 240
caacgccact tatccagtga accactatca cgaaaaaaac tctacctctc tatgctaatc 300
tccctacaaa tctccttaat tatgacattc acagccacag aactaatcat gttttatatc 360
ttcttcgaaa ccacacttat ccccaccttg gctatcatca cccgatgggg caaccagcca 420
gaacgcctga acgcaggcac atacttccta ttctacaccc tagtaggctc ccttccccta 480
ctcatcgcac taatttacac tcacaacacc ctaggctcac taaacattct actactcact 540
ctcactgccc aagaactatc aaactcctgg gccaacaact taatgtggct agcttacaca 600
atggctttta tggtaaagat gcctctttac ggactccact tatggctccc taaagcccat 660
gtcgaagccc ccatcgctgg gtcaatggta cttgccgcag tactcttaaa actaggcggc 720
tatggtatga tgcgcctcac actcattctc aaccccctga caaaacacat ggcctacccc 780
ttccttgtac tatccctatg gggcatgatt atgacaagct ccatctgcct acgacaaaca 840
gacctaaaat cgctcattgc atactcttca atcagccaca tggccctcgt agtaacagcc 900
attctcatcc aaaccccctg gagcttcacc ggcgcagtca ttctcatgat cgcccacggg 960
cttacatcct cattactatt ctgcctagca aactcaaact acgaacgcac tcacagtcgc 1020
atcatgatcc tctctcaagg acttcaaact ctactcccac taatggcttt ttggtggctt 1080
ctagcaagcc tcgctaacct cgccttaccc cccactatta acctactggg agaactctct 1140
gtgctagtaa ccacgttctc ctggtcaaat atcactctcc tacttacagg actcaacatg 1200
ctagtcacag ccctatactc cctctacatg tttaccacaa cacaatgggg ctcactcacc 1260
caccacatta acaacatgaa accctcattc acacgagaaa acaccctcat gttcatgcac 1320
ctatccccca ttctcctcct atccctcaac cccgacatca ttaccgggtt ttcctcttaa 1424
<210> 7
<211> 1380
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> opt_ND4
<400> 7
atgctgaagc tgatcgtgcc caccatcatg ctgctgcctc tgacctggct gagcaagaaa 60
cacatgatct ggatcaacac caccacgcac agcctgatca tcagcatcat ccctctgctg 120
ttcttcaacc agatcaacaa caacctgttc agctgcagcc ccaccttcag cagcgaccct 180
ctgacaacac ctctgctgat gctgaccacc tggctgctgc ccctcacaat catggcctct 240
cagagacacc tgagcagcga gcccctgagc cggaagaaac tgtacctgag catgctgatc 300
tccctgcaga tctctctgat catgaccttc accgccaccg agctgatcat gttctacatc 360
tttttcgaga caacgctgat ccccacactg gccatcatca ccagatgggg caaccagcct 420
gagagactga acgccggcac ctactttctg ttctacaccc tcgtgggcag cctgccactg 480
ctgattgccc tgatctacac ccacaacacc ctgggctccc tgaacatcct gctgctgaca 540
ctgacagccc aagagctgag caacagctgg gccaacaatc tgatgtggct ggcctacaca 600
atggccttca tggtcaagat gcccctgtac ggcctgcacc tgtggctgcc taaagctcat 660
gtggaagccc ctatcgccgg ctctatggtg ctggctgcag tgctgctgaa actcggcggc 720
tacggcatga tgcggctgac cctgattctg aatcccctga ccaagcacat ggcctatcca 780
tttctggtgc tgagcctgtg gggcatgatt atgaccagca gcatctgcct gcggcagacc 840
gatctgaagt ccctgatcgc ctacagctcc atcagccaca tggccctggt ggtcaccgcc 900
atcctgattc agaccccttg gagctttaca ggcgccgtga tcctgatgat tgcccacggc 960
ctgacaagca gcctgctgtt ttgtctggcc aacagcaact acgagcggac ccacagcaga 1020
atcatgatcc tgtctcaggg cctgcagacc ctcctgcctc ttatggcttt ttggtggctg 1080
ctggcctctc tggccaatct ggcactgcct cctaccatca atctgctggg cgagctgagc 1140
gtgctggtca ccacattcag ctggtccaat atcaccctgc tgctcaccgg cctgaacatg 1200
ctggttacag ccctgtactc cctgtacatg ttcaccacca cacagtgggg aagcctgaca 1260
caccacatca acaatatgaa gcccagcttc acccgcgaga acaccctgat gttcatgcat 1320
ctgagcccca ttctgctgct gtccctgaat cctgatatca tcaccggctt ctccagctga 1424
<210> 8
<211> 1380
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> opt_ND4*
<400> 8
atgctgaagc tgatcgtgcc caccatcatg ctgctgcccc tgacctggct gagcaagaag 60
cacatgatct ggatcaacac caccacccac agcctgatca tcagcatcat ccccctgctg 120
ttcttcaacc agatcaacaa caacctgttc agctgcagcc ccaccttcag cagcgacccc 180
ctgaccaccc ccctgctgat gctgaccacc tggctgctgc ccctgaccat catggccagc 240
cagcgccacc tgagcagcga gcccctgagc cgcaagaagc tgtacctgag catgctgatc 300
agcctgcaga tcagcctgat catgaccttc accgccaccg agctgatcat gttctacatc 360
ttcttcgaga ccaccctgat ccccaccctg gccatcatca cccgctgggg caaccagccc 420
gagcgcctga acgccggcac ctacttcctg ttctacaccc tggtgggcag cctgcccctg 480
ctgatcgccc tgatctacac ccacaacacc ctgggcagcc tgaacatcct gctgctgacc 540
ctgaccgccc aggagctgag caacagctgg gccaacaacc tgatgtggct ggcctacacc 600
atggccttca tggtgaagat gcccctgtac ggcctgcacc tgtggctgcc caaggcccac 660
gtggaggccc ccatcgccgg cagcatggtg ctggccgccg tgctgctgaa gctgggcggc 720
tacggcatga tgcgcctgac cctgatcctg aaccccctga ccaagcacat ggcctacccc 780
ttcctggtgc tgagcctgtg gggcatgatc atgaccagca gcatctgcct gcgccagacc 840
gacctgaaga gcctgatcgc ctacagcagc atcagccaca tggccctggt ggtgaccgcc 900
atcctgatcc agaccccctg gagcttcacc ggcgccgtga tcctgatgat cgcccacggc 960
ctgaccagca gcctgctgtt ctgcctggcc aacagcaact acgagcgcac ccacagccgc 1020
atcatgatcc tgagccaggg cctgcagacc ctgctgcccc tgatggcctt ctggtggctg 1080
ctggccagcc tggccaacct ggccctgccc cccaccatca acctgctggg cgagctgagc 1140
gtgctggtga ccaccttcag ctggagcaac atcaccctgc tgctgaccgg cctgaacatg 1200
ctggtgaccg ccctgtacag cctgtacatg ttcaccacca cccagtgggg cagcctgacc 1260
caccacatca acaacatgaa gcccagcttc acccgcgaga acaccctgat gttcatgcac 1320
ctgagcccca tcctgctgct gagcctgaac cccgacatca tcaccggctt cagcagctaa 1424
<210> 9
<211> 525
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 9
atgatgtatg ctttgtttct gttgagtgtg ggtttagtaa tggggtttgt ggggttttct 60
tctaagcctt ctcctattta tgggggttta gtattgattg ttagcggtgt ggtcgggtgt 120
gttattattc tgaattttgg gggaggttat atgggtttaa tggttttttt aatttattta 180
gggggaatga tggttgtctt tggatatact acagcgatgg ctattgagga gtatcctgag 240
gcatgggggt caggggttga ggtcttggtg agtgttttag tggggttagc gatggaggta 300
ggattggtgc tgtgggtgaa agagtatgat ggggtggtgg ttgtggtaaa ctttaatagt 360
gtaggaagct ggatgattta tgaaggagag gggtcagggt tgattcggga ggatcctatt 420
ggtgcggggg ctttgtatga ttatgggcgt tggttagtag tagttactgg ttggacattg 480
tttgttggtg tatatattgt aattgagatt gctcggggga attag 541
<210> 10
<211> 525
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> opt_ND6
<400> 10
atgatgtacg ccctgttcct gctgagcgtg ggcctggtga tgggcttcgt gggcttcagc 60
agcaagccca gccccatcta cggcggcctg gtgctgatcg tgagcggcgt ggtgggctgc 120
gtgatcatcc tgaacttcgg cggcggctac atgggcctga tggtgttcct gatctacctg 180
ggcggcatga tggtggtgtt cggctacacc accgccatgg ccatcgagga gtaccccgag 240
gcctggggca gcggcgtgga ggtgctggtg agcgtgctgg tgggcctggc catggaggtg 300
ggcctggtgc tgtgggtgaa ggagtacgac ggcgtggtgg tggtggtgaa cttcaacagc 360
gtgggcagct ggatgatcta cgagggcgag ggcagcggcc tgatccgcga ggaccccatc 420
ggcgccggcg ccctgtacga ctacggccgc tggctggtgg tggtgaccgg ctggaccctg 480
ttcgtgggcg tgtacatcgt gatcgagatc gcccgcggca actaa 541
<210> 11
<211> 951
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 11
atggccaacc tcctactcct cattgtaccc attctaatcg caatggcatt cctaatgctt 60
accgaacgaa aaattctagg ctatatgcaa ctacgcaaag gccccaacgt tgtaggcccc 120
tacgggctac tacaaccctt cgctgacgcc ataaaactct tcaccaaaga gcccctaaaa 180
cccgccacat ctaccatcac cctctacatc accgccccga ccttagctct caccatcgct 240
cttctactat ggacccccct ccccatgccc aaccccctgg tcaacctcaa cctaggcctc 300
ctatttattc tagccacctc tagcctagcc gtttactcaa tcctctggtc agggtgggca 360
tcaaactcaa actacgccct gatcggcgca ctgcgagcag tagcccaaac aatctcatat 420
gaagtcaccc tagccatcat tctactatca acattactaa tgagtggctc ctttaacctc 480
tccaccctta tcacaacaca agaacacctc tggttactcc tgccatcatg gcccttggcc 540
atgatgtggt ttatctccac actagcagag accaaccgaa cccccttcga ccttgccgaa 600
ggggagtccg aactagtctc aggcttcaac atcgaatacg ccgcaggccc cttcgcccta 660
ttcttcatgg ccgaatacac aaacattatt atgatgaaca ccctcaccac tacaatcttc 720
ctaggaacaa catatgacgc actctcccct gaactctaca caacatattt tgtcaccaag 780
accctacttc taacctccct gttcttatgg attcgaacag catacccccg attccgctac 840
gaccaactca tgcacctcct atggaaaaac ttcctaccac tcaccctagc attacttatg 900
tggtatgtct ccatgcccat tacaatctcc agcattcccc ctcaaaccta a 981
<210> 12
<211> 951
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> opt_ND1
<400> 12
atggccaacc tgctgctgct gatcgtgccc atcctgatcg ccatggcctt cctgatgctg 60
accgagcgca agatcctggg ctacatgcag ctgcgcaagg gccccaacgt ggtgggcccc 120
tacggcctgc tgcagccctt cgccgacgcc atcaagctgt tcaccaagga gcccctgaag 180
cccgccacca gcaccatcac cctgtacatc accgccccca ccctggccct gaccatcgcc 240
ctgctgctgt ggacccccct gcccatgccc aaccccctgg tgaacctgaa cctgggcctg 300
ctgttcatcc tggccaccag cagcctggcc gtgtacagca tcctgtggag cggctgggcc 360
agcaacagca actacgccct gatcggcgcc ctgcgcgccg tggcccagac catcagctac 420
gaggtgaccc tggccatcat cctgctgagc accctgctga tgagcggcag cttcaacctg 480
agcaccctga tcaccaccca ggagcacctg tggctgctgc tgcccagctg gcccctggcc 540
atgatgtggt tcatcagcac cctggccgag accaaccgca cccccttcga cctggccgag 600
ggcgagagcg agctggtgag cggcttcaac atcgagtacg ccgccggccc cttcgccctg 660
ttcttcatgg ccgagtacac caacatcatc atgatgaaca ccctgaccac caccatcttc 720
ctgggcacca cctacgacgc cctgagcccc gagctgtaca ccacctactt cgtgaccaag 780
accctgctgc tgaccagcct gttcctgtgg atccgcaccg cctacccccg cttccgctac 840
gaccagctga tgcacctgct gtggaagaac ttcctgcccc tgaccctggc cctgctgatg 900
tggtacgtga gcatgcccat caccatcagc agcatccccc cccagaccta a 981
<210> 13
<211> 1425
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 13
gagcactggg acgcccaccg cccctttccc tccgctgcca ggcgagcatg ttgtggtaat 60
tctggaacac aagaagagaa attgctgggt ttagaacaag attataaacg aattcggtgc 120
tcagtgatca cttgacagtt tttttttttt ttaaatatta cccaaaatgc tccccaaata 180
agaaatgcat cagctcagtc agtgaataca aaaaaggaat tatttttccc tttgagggtc 240
ttttatacat ctctcctcca accccaccct ctattctgtt tcttcctcct cacatggggg 300
tacacataca cagcttcctc ttttggttcc atccttacca ccacaccaca cgcacactcc 360
acatgcccag cagagtggca cttggtggcc agaaagtgtg agcctcatga tctgctgtct 420
gtagttctgt gagctcaggt ccctcaaagg cctcggagca cccccttcct tgtgactgag 480
ccagggcctg catttttggt tttccccacc ccacacattc tcaaccatag tccttctaac 540
aataccaata gctaggaccc ggctgctgtg cactgggact ggggattcca catgtttgcc 600
ttgggagtct caagctggac tgccagcccc tgtcctccct tcacccccat tgcgtatgag 660
catttcagaa ctccaaggag tcacaggcat ctttatagtt cacgttaaca tatagacact 720
gttggaagca gttccttcta aaagggtagc cctggactta ataccagccg gatacctctg 780
gcccccaccc cattactgta cctctggagt cactactgtg ggtcgccact cctctgctac 840
acagcacggc tttttcaagg ctgtattgag aagggaagtt aggaagaagg gtgtgctggg 900
ctaaccagcc cacagagctc acattcctgt cccttgggtg aaaaatacat gtccatcctg 960
atatctcctg aattcagaaa ttagcctcca catgtgcaat ggctttaaga gccagaagca 1020
gggttctggg aattttgcaa gttacctgtg gccaggtgtg gtctcggtta ccaaatacgg 1080
ttacctgcag ctttttagtc ctttgtgctc ccacgggtct acagagtccc atctgcccaa 1140
aggtcttgaa gcttgacagg atgttttcga ttactcagtc tcccagggca ctactggtcc 1200
gtaggattcg attggtcggg gtaggagagt taaacaacat ttaaacagag ttctctcaaa 1260
aatgtctaaa gggattgtag gtagataaca tccaatcact gtttgcactt atctgaaatc 1320
ttccctcttg gctgccccca ggtatttact gtggagaaca ttgcatagga atgtctggaa 1380
aaagcttcta caacttgtta cagccttcac atttgtagaa gcttt 1471
<210> 14
<211> 625
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 14
gagcactggg acgcccaccg cccctttccc tccgctgcca ggcgagcatg ttgtggtaat 60
tctggaacac aagaagagaa attgctgggt ttagaacaag attataaacg aattcggtgc 120
tcagtgatca cttgacagtt tttttttttt ttaaatatta cccaaaatgc tccccaaata 180
agaaatgcat cagctcagtc agtgaataca aaaaaggaat tatttttccc tttgagggtc 240
ttttatacat ctctcctcca accccaccct ctattctgtt tcttcctcct cacatggggg 300
tacacataca cagcttcctc ttttggttcc atccttacca ccacaccaca cgcacactcc 360
acatgcccag cagagtggca cttggtggcc agaaagtgtg agcctcatga tctgctgtct 420
gtagttctgt gagctcaggt ccctcaaagg cctcggagca cccccttcct tgtgactgag 480
ccagggcctg catttttggt tttccccacc ccacacattc tcaaccatag tccttctaac 540
aataccaata gctaggaccc ggctgctgtg cactgggact ggggattcca catgtttgcc 600
ttgggagtct caagctggac tgcca 645
<210> 15
<211> 2889
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> COX10-ND4-3'UTR
<400> 15
atggccgcat ctccgcacac tctctcctca cgcctcctga caggttgcgt aggaggctct 60
gtctggtatc ttgaaagaag aactatgcta aaactaatcg tcccaacaat tatgttacta 120
ccactgacat ggctttccaa aaaacacatg atttggatca acacaaccac ccacagccta 180
attattagca tcatccctct actatttttt aaccaaatca acaacaacct atttagctgt 240
tccccaacct tttcctccga ccccctaaca acccccctcc taatgctaac tacctggctc 300
ctacccctca caatcatggc aagccaacgc cacttatcca gtgaaccact atcacgaaaa 360
aaactctacc tctctatgct aatctcccta caaatctcct taattatgac attcacagcc 420
acagaactaa tcatgtttta tatcttcttc gaaaccacac ttatccccac cttggctatc 480
atcacccgat ggggcaacca gccagaacgc ctgaacgcag gcacatactt cctattctac 540
accctagtag gctcccttcc cctactcatc gcactaattt acactcacaa caccctaggc 600
tcactaaaca ttctactact cactctcact gcccaagaac tatcaaactc ctgggccaac 660
aacttaatgt ggctagctta cacaatggct tttatggtaa agatgcctct ttacggactc 720
cacttatggc tccctaaagc ccatgtcgaa gcccccatcg ctgggtcaat ggtacttgcc 780
gcagtactct taaaactagg cggctatggt atgatgcgcc tcacactcat tctcaacccc 840
ctgacaaaac acatggccta ccccttcctt gtactatccc tatggggcat gattatgaca 900
agctccatct gcctacgaca aacagaccta aaatcgctca ttgcatactc ttcaatcagc 960
cacatggccc tcgtagtaac agccattctc atccaaaccc cctggagctt caccggcgca 1020
gtcattctca tgatcgccca cgggcttaca tcctcattac tattctgcct agcaaactca 1080
aactacgaac gcactcacag tcgcatcatg atcctctctc aaggacttca aactctactc 1140
ccactaatgg ctttttggtg gcttctagca agcctcgcta acctcgcctt accccccact 1200
attaacctac tgggagaact ctctgtgcta gtaaccacgt tctcctggtc aaatatcact 1260
ctcctactta caggactcaa catgctagtc acagccctat actccctcta catgtttacc 1320
acaacacaat ggggctcact cacccaccac attaacaaca tgaaaccctc attcacacga 1380
gaaaacaccc tcatgttcat gcacctatcc cccattctcc tcctatccct caaccccgac 1440
atcattaccg ggttttcctc ttaagagcac tgggacgccc accgcccctt tccctccgct 1500
gccaggcgag catgttgtgg taattctgga acacaagaag agaaattgct gggtttagaa 1560
caagattata aacgaattcg gtgctcagtg atcacttgac agtttttttt ttttttaaat 1620
attacccaaa atgctcccca aataagaaat gcatcagctc agtcagtgaa tacaaaaaag 1680
gaattatttt tccctttgag ggtcttttat acatctctcc tccaacccca ccctctattc 1740
tgtttcttcc tcctcacatg ggggtacaca tacacagctt cctcttttgg ttccatcctt 1800
accaccacac cacacgcaca ctccacatgc ccagcagagt ggcacttggt ggccagaaag 1860
tgtgagcctc atgatctgct gtctgtagtt ctgtgagctc aggtccctca aaggcctcgg 1920
agcaccccct tccttgtgac tgagccaggg cctgcatttt tggttttccc caccccacac 1980
attctcaacc atagtccttc taacaatacc aatagctagg acccggctgc tgtgcactgg 2040
gactggggat tccacatgtt tgccttggga gtctcaagct ggactgccag cccctgtcct 2100
cccttcaccc ccattgcgta tgagcatttc agaactccaa ggagtcacag gcatctttat 2160
agttcacgtt aacatataga cactgttgga agcagttcct tctaaaaggg tagccctgga 2220
cttaatacca gccggatacc tctggccccc accccattac tgtacctctg gagtcactac 2280
tgtgggtcgc cactcctctg ctacacagca cggctttttc aaggctgtat tgagaaggga 2340
agttaggaag aagggtgtgc tgggctaacc agcccacaga gctcacattc ctgtcccttg 2400
ggtgaaaaat acatgtccat cctgatatct cctgaattca gaaattagcc tccacatgtg 2460
caatggcttt aagagccaga agcagggttc tgggaatttt gcaagttacc tgtggccagg 2520
tgtggtctcg gttaccaaat acggttacct gcagcttttt agtcctttgt gctcccacgg 2580
gtctacagag tcccatctgc ccaaaggtct tgaagcttga caggatgttt tcgattactc 2640
agtctcccag ggcactactg gtccgtagga ttcgattggt cggggtagga gagttaaaca 2700
acatttaaac agagttctct caaaaatgtc taaagggatt gtaggtagat aacatccaat 2760
cactgtttgc acttatctga aatcttccct cttggctgcc cccaggtatt tactgtggag 2820
aacattgcat aggaatgtct ggaaaaagct tctacaactt gttacagcct tcacatttgt 2880
agaagcttt 2985
<210> 16
<211> 2089
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> COX10-ND4-3'UTR*
<400> 16
atggccgcat ctccgcacac tctctcctca cgcctcctga caggttgcgt aggaggctct 60
gtctggtatc ttgaaagaag aactatgcta aaactaatcg tcccaacaat tatgttacta 120
ccactgacat ggctttccaa aaaacacatg atttggatca acacaaccac ccacagccta 180
attattagca tcatccctct actatttttt aaccaaatca acaacaacct atttagctgt 240
tccccaacct tttcctccga ccccctaaca acccccctcc taatgctaac tacctggctc 300
ctacccctca caatcatggc aagccaacgc cacttatcca gtgaaccact atcacgaaaa 360
aaactctacc tctctatgct aatctcccta caaatctcct taattatgac attcacagcc 420
acagaactaa tcatgtttta tatcttcttc gaaaccacac ttatccccac cttggctatc 480
atcacccgat ggggcaacca gccagaacgc ctgaacgcag gcacatactt cctattctac 540
accctagtag gctcccttcc cctactcatc gcactaattt acactcacaa caccctaggc 600
tcactaaaca ttctactact cactctcact gcccaagaac tatcaaactc ctgggccaac 660
aacttaatgt ggctagctta cacaatggct tttatggtaa agatgcctct ttacggactc 720
cacttatggc tccctaaagc ccatgtcgaa gcccccatcg ctgggtcaat ggtacttgcc 780
gcagtactct taaaactagg cggctatggt atgatgcgcc tcacactcat tctcaacccc 840
ctgacaaaac acatggccta ccccttcctt gtactatccc tatggggcat gattatgaca 900
agctccatct gcctacgaca aacagaccta aaatcgctca ttgcatactc ttcaatcagc 960
cacatggccc tcgtagtaac agccattctc atccaaaccc cctggagctt caccggcgca 1020
gtcattctca tgatcgccca cgggcttaca tcctcattac tattctgcct agcaaactca 1080
aactacgaac gcactcacag tcgcatcatg atcctctctc aaggacttca aactctactc 1140
ccactaatgg ctttttggtg gcttctagca agcctcgcta acctcgcctt accccccact 1200
attaacctac tgggagaact ctctgtgcta gtaaccacgt tctcctggtc aaatatcact 1260
ctcctactta caggactcaa catgctagtc acagccctat actccctcta catgtttacc 1320
acaacacaat ggggctcact cacccaccac attaacaaca tgaaaccctc attcacacga 1380
gaaaacaccc tcatgttcat gcacctatcc cccattctcc tcctatccct caaccccgac 1440
atcattaccg ggttttcctc ttaagagcac tgggacgccc accgcccctt tccctccgct 1500
gccaggcgag catgttgtgg taattctgga acacaagaag agaaattgct gggtttagaa 1560
caagattata aacgaattcg gtgctcagtg atcacttgac agtttttttt ttttttaaat 1620
attacccaaa atgctcccca aataagaaat gcatcagctc agtcagtgaa tacaaaaaag 1680
gaattatttt tccctttgag ggtcttttat acatctctcc tccaacccca ccctctattc 1740
tgtttcttcc tcctcacatg ggggtacaca tacacagctt cctcttttgg ttccatcctt 1800
accaccacac cacacgcaca ctccacatgc ccagcagagt ggcacttggt ggccagaaag 1860
tgtgagcctc atgatctgct gtctgtagtt ctgtgagctc aggtccctca aaggcctcgg 1920
agcaccccct tccttgtgac tgagccaggg cctgcatttt tggttttccc caccccacac 1980
attctcaacc atagtccttc taacaatacc aatagctagg acccggctgc tgtgcactgg 2040
gactggggat tccacatgtt tgccttggga gtctcaagct ggactgcca 2157
<210> 17
<211> 2889
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> COX10-opt_ND4-3'UTR
<400> 17
atggccgcat ctccgcacac tctctcctca cgcctcctga caggttgcgt aggaggctct 60
gtctggtatc ttgaaagaag aactatgctg aagctgatcg tgcccaccat catgctgctg 120
cctctgacct ggctgagcaa gaaacacatg atctggatca acaccaccac gcacagcctg 180
atcatcagca tcatccctct gctgttcttc aaccagatca acaacaacct gttcagctgc 240
agccccacct tcagcagcga ccctctgaca acacctctgc tgatgctgac cacctggctg 300
ctgcccctca caatcatggc ctctcagaga cacctgagca gcgagcccct gagccggaag 360
aaactgtacc tgagcatgct gatctccctg cagatctctc tgatcatgac cttcaccgcc 420
accgagctga tcatgttcta catctttttc gagacaacgc tgatccccac actggccatc 480
atcaccagat ggggcaacca gcctgagaga ctgaacgccg gcacctactt tctgttctac 540
accctcgtgg gcagcctgcc actgctgatt gccctgatct acacccacaa caccctgggc 600
tccctgaaca tcctgctgct gacactgaca gcccaagagc tgagcaacag ctgggccaac 660
aatctgatgt ggctggccta cacaatggcc ttcatggtca agatgcccct gtacggcctg 720
cacctgtggc tgcctaaagc tcatgtggaa gcccctatcg ccggctctat ggtgctggct 780
gcagtgctgc tgaaactcgg cggctacggc atgatgcggc tgaccctgat tctgaatccc 840
ctgaccaagc acatggccta tccatttctg gtgctgagcc tgtggggcat gattatgacc 900
agcagcatct gcctgcggca gaccgatctg aagtccctga tcgcctacag ctccatcagc 960
cacatggccc tggtggtcac cgccatcctg attcagaccc cttggagctt tacaggcgcc 1020
gtgatcctga tgattgccca cggcctgaca agcagcctgc tgttttgtct ggccaacagc 1080
aactacgagc ggacccacag cagaatcatg atcctgtctc agggcctgca gaccctcctg 1140
cctcttatgg ctttttggtg gctgctggcc tctctggcca atctggcact gcctcctacc 1200
atcaatctgc tgggcgagct gagcgtgctg gtcaccacat tcagctggtc caatatcacc 1260
ctgctgctca ccggcctgaa catgctggtt acagccctgt actccctgta catgttcacc 1320
accacacagt ggggaagcct gacacaccac atcaacaata tgaagcccag cttcacccgc 1380
gagaacaccc tgatgttcat gcatctgagc cccattctgc tgctgtccct gaatcctgat 1440
atcatcaccg gcttctccag ctgagagcac tgggacgccc accgcccctt tccctccgct 1500
gccaggcgag catgttgtgg taattctgga acacaagaag agaaattgct gggtttagaa 1560
caagattata aacgaattcg gtgctcagtg atcacttgac agtttttttt ttttttaaat 1620
attacccaaa atgctcccca aataagaaat gcatcagctc agtcagtgaa tacaaaaaag 1680
gaattatttt tccctttgag ggtcttttat acatctctcc tccaacccca ccctctattc 1740
tgtttcttcc tcctcacatg ggggtacaca tacacagctt cctcttttgg ttccatcctt 1800
accaccacac cacacgcaca ctccacatgc ccagcagagt ggcacttggt ggccagaaag 1860
tgtgagcctc atgatctgct gtctgtagtt ctgtgagctc aggtccctca aaggcctcgg 1920
agcaccccct tccttgtgac tgagccaggg cctgcatttt tggttttccc caccccacac 1980
attctcaacc atagtccttc taacaatacc aatagctagg acccggctgc tgtgcactgg 2040
gactggggat tccacatgtt tgccttggga gtctcaagct ggactgccag cccctgtcct 2100
cccttcaccc ccattgcgta tgagcatttc agaactccaa ggagtcacag gcatctttat 2160
agttcacgtt aacatataga cactgttgga agcagttcct tctaaaaggg tagccctgga 2220
cttaatacca gccggatacc tctggccccc accccattac tgtacctctg gagtcactac 2280
tgtgggtcgc cactcctctg ctacacagca cggctttttc aaggctgtat tgagaaggga 2340
agttaggaag aagggtgtgc tgggctaacc agcccacaga gctcacattc ctgtcccttg 2400
ggtgaaaaat acatgtccat cctgatatct cctgaattca gaaattagcc tccacatgtg 2460
caatggcttt aagagccaga agcagggttc tgggaatttt gcaagttacc tgtggccagg 2520
tgtggtctcg gttaccaaat acggttacct gcagcttttt agtcctttgt gctcccacgg 2580
gtctacagag tcccatctgc ccaaaggtct tgaagcttga caggatgttt tcgattactc 2640
agtctcccag ggcactactg gtccgtagga ttcgattggt cggggtagga gagttaaaca 2700
acatttaaac agagttctct caaaaatgtc taaagggatt gtaggtagat aacatccaat 2760
cactgtttgc acttatctga aatcttccct cttggctgcc cccaggtatt tactgtggag 2820
aacattgcat aggaatgtct ggaaaaagct tctacaactt gttacagcct tcacatttgt 2880
agaagcttt 2985
<210> 18
<211> 2089
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> COX10-opt_ND4-3'UTR*
<400> 18
atggccgcat ctccgcacac tctctcctca cgcctcctga caggttgcgt aggaggctct 60
gtctggtatc ttgaaagaag aactatgctg aagctgatcg tgcccaccat catgctgctg 120
cctctgacct ggctgagcaa gaaacacatg atctggatca acaccaccac gcacagcctg 180
atcatcagca tcatccctct gctgttcttc aaccagatca acaacaacct gttcagctgc 240
agccccacct tcagcagcga ccctctgaca acacctctgc tgatgctgac cacctggctg 300
ctgcccctca caatcatggc ctctcagaga cacctgagca gcgagcccct gagccggaag 360
aaactgtacc tgagcatgct gatctccctg cagatctctc tgatcatgac cttcaccgcc 420
accgagctga tcatgttcta catctttttc gagacaacgc tgatccccac actggccatc 480
atcaccagat ggggcaacca gcctgagaga ctgaacgccg gcacctactt tctgttctac 540
accctcgtgg gcagcctgcc actgctgatt gccctgatct acacccacaa caccctgggc 600
tccctgaaca tcctgctgct gacactgaca gcccaagagc tgagcaacag ctgggccaac 660
aatctgatgt ggctggccta cacaatggcc ttcatggtca agatgcccct gtacggcctg 720
cacctgtggc tgcctaaagc tcatgtggaa gcccctatcg ccggctctat ggtgctggct 780
gcagtgctgc tgaaactcgg cggctacggc atgatgcggc tgaccctgat tctgaatccc 840
ctgaccaagc acatggccta tccatttctg gtgctgagcc tgtggggcat gattatgacc 900
agcagcatct gcctgcggca gaccgatctg aagtccctga tcgcctacag ctccatcagc 960
cacatggccc tggtggtcac cgccatcctg attcagaccc cttggagctt tacaggcgcc 1020
gtgatcctga tgattgccca cggcctgaca agcagcctgc tgttttgtct ggccaacagc 1080
aactacgagc ggacccacag cagaatcatg atcctgtctc agggcctgca gaccctcctg 1140
cctcttatgg ctttttggtg gctgctggcc tctctggcca atctggcact gcctcctacc 1200
atcaatctgc tgggcgagct gagcgtgctg gtcaccacat tcagctggtc caatatcacc 1260
ctgctgctca ccggcctgaa catgctggtt acagccctgt actccctgta catgttcacc 1320
accacacagt ggggaagcct gacacaccac atcaacaata tgaagcccag cttcacccgc 1380
gagaacaccc tgatgttcat gcatctgagc cccattctgc tgctgtccct gaatcctgat 1440
atcatcaccg gcttctccag ctgagagcac tgggacgccc accgcccctt tccctccgct 1500
gccaggcgag catgttgtgg taattctgga acacaagaag agaaattgct gggtttagaa 1560
caagattata aacgaattcg gtgctcagtg atcacttgac agtttttttt ttttttaaat 1620
attacccaaa atgctcccca aataagaaat gcatcagctc agtcagtgaa tacaaaaaag 1680
gaattatttt tccctttgag ggtcttttat acatctctcc tccaacccca ccctctattc 1740
tgtttcttcc tcctcacatg ggggtacaca tacacagctt cctcttttgg ttccatcctt 1800
accaccacac cacacgcaca ctccacatgc ccagcagagt ggcacttggt ggccagaaag 1860
tgtgagcctc atgatctgct gtctgtagtt ctgtgagctc aggtccctca aaggcctcgg 1920
agcaccccct tccttgtgac tgagccaggg cctgcatttt tggttttccc caccccacac 1980
attctcaacc atagtccttc taacaatacc aatagctagg acccggctgc tgtgcactgg 2040
gactggggat tccacatgtt tgccttggga gtctcaagct ggactgcca 2157
<210> 19
<211> 2889
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> COX10-opt_ND4*-3'UTR
<400> 19
atggccgcat ctccgcacac tctctcctca cgcctcctga caggttgcgt aggaggctct 60
gtctggtatc ttgaaagaag aactatgctg aagctgatcg tgcccaccat catgctgctg 120
cccctgacct ggctgagcaa gaagcacatg atctggatca acaccaccac ccacagcctg 180
atcatcagca tcatccccct gctgttcttc aaccagatca acaacaacct gttcagctgc 240
agccccacct tcagcagcga ccccctgacc acccccctgc tgatgctgac cacctggctg 300
ctgcccctga ccatcatggc cagccagcgc cacctgagca gcgagcccct gagccgcaag 360
aagctgtacc tgagcatgct gatcagcctg cagatcagcc tgatcatgac cttcaccgcc 420
accgagctga tcatgttcta catcttcttc gagaccaccc tgatccccac cctggccatc 480
atcacccgct ggggcaacca gcccgagcgc ctgaacgccg gcacctactt cctgttctac 540
accctggtgg gcagcctgcc cctgctgatc gccctgatct acacccacaa caccctgggc 600
agcctgaaca tcctgctgct gaccctgacc gcccaggagc tgagcaacag ctgggccaac 660
aacctgatgt ggctggccta caccatggcc ttcatggtga agatgcccct gtacggcctg 720
cacctgtggc tgcccaaggc ccacgtggag gcccccatcg ccggcagcat ggtgctggcc 780
gccgtgctgc tgaagctggg cggctacggc atgatgcgcc tgaccctgat cctgaacccc 840
ctgaccaagc acatggccta ccccttcctg gtgctgagcc tgtggggcat gatcatgacc 900
agcagcatct gcctgcgcca gaccgacctg aagagcctga tcgcctacag cagcatcagc 960
cacatggccc tggtggtgac cgccatcctg atccagaccc cctggagctt caccggcgcc 1020
gtgatcctga tgatcgccca cggcctgacc agcagcctgc tgttctgcct ggccaacagc 1080
aactacgagc gcacccacag ccgcatcatg atcctgagcc agggcctgca gaccctgctg 1140
cccctgatgg ccttctggtg gctgctggcc agcctggcca acctggccct gccccccacc 1200
atcaacctgc tgggcgagct gagcgtgctg gtgaccacct tcagctggag caacatcacc 1260
ctgctgctga ccggcctgaa catgctggtg accgccctgt acagcctgta catgttcacc 1320
accacccagt ggggcagcct gacccaccac atcaacaaca tgaagcccag cttcacccgc 1380
gagaacaccc tgatgttcat gcacctgagc cccatcctgc tgctgagcct gaaccccgac 1440
atcatcaccg gcttcagcag ctaagagcac tgggacgccc accgcccctt tccctccgct 1500
gccaggcgag catgttgtgg taattctgga acacaagaag agaaattgct gggtttagaa 1560
caagattata aacgaattcg gtgctcagtg atcacttgac agtttttttt ttttttaaat 1620
attacccaaa atgctcccca aataagaaat gcatcagctc agtcagtgaa tacaaaaaag 1680
gaattatttt tccctttgag ggtcttttat acatctctcc tccaacccca ccctctattc 1740
tgtttcttcc tcctcacatg ggggtacaca tacacagctt cctcttttgg ttccatcctt 1800
accaccacac cacacgcaca ctccacatgc ccagcagagt ggcacttggt ggccagaaag 1860
tgtgagcctc atgatctgct gtctgtagtt ctgtgagctc aggtccctca aaggcctcgg 1920
agcaccccct tccttgtgac tgagccaggg cctgcatttt tggttttccc caccccacac 1980
attctcaacc atagtccttc taacaatacc aatagctagg acccggctgc tgtgcactgg 2040
gactggggat tccacatgtt tgccttggga gtctcaagct ggactgccag cccctgtcct 2100
cccttcaccc ccattgcgta tgagcatttc agaactccaa ggagtcacag gcatctttat 2160
agttcacgtt aacatataga cactgttgga agcagttcct tctaaaaggg tagccctgga 2220
cttaatacca gccggatacc tctggccccc accccattac tgtacctctg gagtcactac 2280
tgtgggtcgc cactcctctg ctacacagca cggctttttc aaggctgtat tgagaaggga 2340
agttaggaag aagggtgtgc tgggctaacc agcccacaga gctcacattc ctgtcccttg 2400
ggtgaaaaat acatgtccat cctgatatct cctgaattca gaaattagcc tccacatgtg 2460
caatggcttt aagagccaga agcagggttc tgggaatttt gcaagttacc tgtggccagg 2520
tgtggtctcg gttaccaaat acggttacct gcagcttttt agtcctttgt gctcccacgg 2580
gtctacagag tcccatctgc ccaaaggtct tgaagcttga caggatgttt tcgattactc 2640
agtctcccag ggcactactg gtccgtagga ttcgattggt cggggtagga gagttaaaca 2700
acatttaaac agagttctct caaaaatgtc taaagggatt gtaggtagat aacatccaat 2760
cactgtttgc acttatctga aatcttccct cttggctgcc cccaggtatt tactgtggag 2820
aacattgcat aggaatgtct ggaaaaagct tctacaactt gttacagcct tcacatttgt 2880
agaagcttt 2985
<210> 20
<211> 2089
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> COX10-opt_ND4*-3'UTR*
<400> 20
atggccgcat ctccgcacac tctctcctca cgcctcctga caggttgcgt aggaggctct 60
gtctggtatc ttgaaagaag aactatgctg aagctgatcg tgcccaccat catgctgctg 120
cccctgacct ggctgagcaa gaagcacatg atctggatca acaccaccac ccacagcctg 180
atcatcagca tcatccccct gctgttcttc aaccagatca acaacaacct gttcagctgc 240
agccccacct tcagcagcga ccccctgacc acccccctgc tgatgctgac cacctggctg 300
ctgcccctga ccatcatggc cagccagcgc cacctgagca gcgagcccct gagccgcaag 360
aagctgtacc tgagcatgct gatcagcctg cagatcagcc tgatcatgac cttcaccgcc 420
accgagctga tcatgttcta catcttcttc gagaccaccc tgatccccac cctggccatc 480
atcacccgct ggggcaacca gcccgagcgc ctgaacgccg gcacctactt cctgttctac 540
accctggtgg gcagcctgcc cctgctgatc gccctgatct acacccacaa caccctgggc 600
agcctgaaca tcctgctgct gaccctgacc gcccaggagc tgagcaacag ctgggccaac 660
aacctgatgt ggctggccta caccatggcc ttcatggtga agatgcccct gtacggcctg 720
cacctgtggc tgcccaaggc ccacgtggag gcccccatcg ccggcagcat ggtgctggcc 780
gccgtgctgc tgaagctggg cggctacggc atgatgcgcc tgaccctgat cctgaacccc 840
ctgaccaagc acatggccta ccccttcctg gtgctgagcc tgtggggcat gatcatgacc 900
agcagcatct gcctgcgcca gaccgacctg aagagcctga tcgcctacag cagcatcagc 960
cacatggccc tggtggtgac cgccatcctg atccagaccc cctggagctt caccggcgcc 1020
gtgatcctga tgatcgccca cggcctgacc agcagcctgc tgttctgcct ggccaacagc 1080
aactacgagc gcacccacag ccgcatcatg atcctgagcc agggcctgca gaccctgctg 1140
cccctgatgg ccttctggtg gctgctggcc agcctggcca acctggccct gccccccacc 1200
atcaacctgc tgggcgagct gagcgtgctg gtgaccacct tcagctggag caacatcacc 1260
ctgctgctga ccggcctgaa catgctggtg accgccctgt acagcctgta catgttcacc 1320
accacccagt ggggcagcct gacccaccac atcaacaaca tgaagcccag cttcacccgc 1380
gagaacaccc tgatgttcat gcacctgagc cccatcctgc tgctgagcct gaaccccgac 1440
atcatcaccg gcttcagcag ctaagagcac tgggacgccc accgcccctt tccctccgct 1500
gccaggcgag catgttgtgg taattctgga acacaagaag agaaattgct gggtttagaa 1560
caagattata aacgaattcg gtgctcagtg atcacttgac agtttttttt ttttttaaat 1620
attacccaaa atgctcccca aataagaaat gcatcagctc agtcagtgaa tacaaaaaag 1680
gaattatttt tccctttgag ggtcttttat acatctctcc tccaacccca ccctctattc 1740
tgtttcttcc tcctcacatg ggggtacaca tacacagctt cctcttttgg ttccatcctt 1800
accaccacac cacacgcaca ctccacatgc ccagcagagt ggcacttggt ggccagaaag 1860
tgtgagcctc atgatctgct gtctgtagtt ctgtgagctc aggtccctca aaggcctcgg 1920
agcaccccct tccttgtgac tgagccaggg cctgcatttt tggttttccc caccccacac 1980
attctcaacc atagtccttc taacaatacc aatagctagg acccggctgc tgtgcactgg 2040
gactggggat tccacatgtt tgccttggga gtctcaagct ggactgcca 2157
<210> 21
<211> 2034
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> COX10-ND6-3'UTR
<400> 21
atggccgcat ctccgcacac tctctcctca cgcctcctga caggttgcgt aggaggctct 60
gtctggtatc ttgaaagaag aactatgatg tatgctttgt ttctgttgag tgtgggttta 120
gtaatggggt ttgtggggtt ttcttctaag ccttctccta tttatggggg tttagtattg 180
attgttagcg gtgtggtcgg gtgtgttatt attctgaatt ttgggggagg ttatatgggt 240
ttaatggttt ttttaattta tttaggggga atgatggttg tctttggata tactacagcg 300
atggctattg aggagtatcc tgaggcatgg gggtcagggg ttgaggtctt ggtgagtgtt 360
ttagtggggt tagcgatgga ggtaggattg gtgctgtggg tgaaagagta tgatggggtg 420
gtggttgtgg taaactttaa tagtgtagga agctggatga tttatgaagg agaggggtca 480
gggttgattc gggaggatcc tattggtgcg ggggctttgt atgattatgg gcgttggtta 540
gtagtagtta ctggttggac attgtttgtt ggtgtatata ttgtaattga gattgctcgg 600
gggaattagg agcactggga cgcccaccgc ccctttccct ccgctgccag gcgagcatgt 660
tgtggtaatt ctggaacaca agaagagaaa ttgctgggtt tagaacaaga ttataaacga 720
attcggtgct cagtgatcac ttgacagttt tttttttttt taaatattac ccaaaatgct 780
ccccaaataa gaaatgcatc agctcagtca gtgaatacaa aaaaggaatt atttttccct 840
ttgagggtct tttatacatc tctcctccaa ccccaccctc tattctgttt cttcctcctc 900
acatgggggt acacatacac agcttcctct tttggttcca tccttaccac cacaccacac 960
gcacactcca catgcccagc agagtggcac ttggtggcca gaaagtgtga gcctcatgat 1020
ctgctgtctg tagttctgtg agctcaggtc cctcaaaggc ctcggagcac ccccttcctt 1080
gtgactgagc cagggcctgc atttttggtt ttccccaccc cacacattct caaccatagt 1140
ccttctaaca ataccaatag ctaggacccg gctgctgtgc actgggactg gggattccac 1200
atgtttgcct tgggagtctc aagctggact gccagcccct gtcctccctt cacccccatt 1260
gcgtatgagc atttcagaac tccaaggagt cacaggcatc tttatagttc acgttaacat 1320
atagacactg ttggaagcag ttccttctaa aagggtagcc ctggacttaa taccagccgg 1380
atacctctgg cccccacccc attactgtac ctctggagtc actactgtgg gtcgccactc 1440
ctctgctaca cagcacggct ttttcaaggc tgtattgaga agggaagtta ggaagaaggg 1500
tgtgctgggc taaccagccc acagagctca cattcctgtc ccttgggtga aaaatacatg 1560
tccatcctga tatctcctga attcagaaat tagcctccac atgtgcaatg gctttaagag 1620
ccagaagcag ggttctggga attttgcaag ttacctgtgg ccaggtgtgg tctcggttac 1680
caaatacggt tacctgcagc tttttagtcc tttgtgctcc cacgggtcta cagagtccca 1740
tctgcccaaa ggtcttgaag cttgacagga tgttttcgat tactcagtct cccagggcac 1800
tactggtccg taggattcga ttggtcgggg taggagagtt aaacaacatt taaacagagt 1860
tctctcaaaa atgtctaaag ggattgtagg tagataacat ccaatcactg tttgcactta 1920
tctgaaatct tccctcttgg ctgcccccag gtatttactg tggagaacat tgcataggaa 1980
tgtctggaaa aagcttctac aacttgttac agccttcaca tttgtagaag cttt 2100
<210> 22
<211> 1234
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> COX10-ND6-3'UTR*
<400> 22
atggccgcat ctccgcacac tctctcctca cgcctcctga caggttgcgt aggaggctct 60
gtctggtatc ttgaaagaag aactatgatg tatgctttgt ttctgttgag tgtgggttta 120
gtaatggggt ttgtggggtt ttcttctaag ccttctccta tttatggggg tttagtattg 180
attgttagcg gtgtggtcgg gtgtgttatt attctgaatt ttgggggagg ttatatgggt 240
ttaatggttt ttttaattta tttaggggga atgatggttg tctttggata tactacagcg 300
atggctattg aggagtatcc tgaggcatgg gggtcagggg ttgaggtctt ggtgagtgtt 360
ttagtggggt tagcgatgga ggtaggattg gtgctgtggg tgaaagagta tgatggggtg 420
gtggttgtgg taaactttaa tagtgtagga agctggatga tttatgaagg agaggggtca 480
gggttgattc gggaggatcc tattggtgcg ggggctttgt atgattatgg gcgttggtta 540
gtagtagtta ctggttggac attgtttgtt ggtgtatata ttgtaattga gattgctcgg 600
gggaattagg agcactggga cgcccaccgc ccctttccct ccgctgccag gcgagcatgt 660
tgtggtaatt ctggaacaca agaagagaaa ttgctgggtt tagaacaaga ttataaacga 720
attcggtgct cagtgatcac ttgacagttt tttttttttt taaatattac ccaaaatgct 780
ccccaaataa gaaatgcatc agctcagtca gtgaatacaa aaaaggaatt atttttccct 840
ttgagggtct tttatacatc tctcctccaa ccccaccctc tattctgttt cttcctcctc 900
acatgggggt acacatacac agcttcctct tttggttcca tccttaccac cacaccacac 960
gcacactcca catgcccagc agagtggcac ttggtggcca gaaagtgtga gcctcatgat 1020
ctgctgtctg tagttctgtg agctcaggtc cctcaaaggc ctcggagcac ccccttcctt 1080
gtgactgagc cagggcctgc atttttggtt ttccccaccc cacacattct caaccatagt 1140
ccttctaaca ataccaatag ctaggacccg gctgctgtgc actgggactg gggattccac 1200
atgtttgcct tgggagtctc aagctggact gcca 1274
<210> 23
<211> 2034
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> COX10-opt_ND6-3'UTR
<400> 23
atggccgcat ctccgcacac tctctcctca cgcctcctga caggttgcgt aggaggctct 60
gtctggtatc ttgaaagaag aactatgatg tacgccctgt tcctgctgag cgtgggcctg 120
gtgatgggct tcgtgggctt cagcagcaag cccagcccca tctacggcgg cctggtgctg 180
atcgtgagcg gcgtggtggg ctgcgtgatc atcctgaact tcggcggcgg ctacatgggc 240
ctgatggtgt tcctgatcta cctgggcggc atgatggtgg tgttcggcta caccaccgcc 300
atggccatcg aggagtaccc cgaggcctgg ggcagcggcg tggaggtgct ggtgagcgtg 360
ctggtgggcc tggccatgga ggtgggcctg gtgctgtggg tgaaggagta cgacggcgtg 420
gtggtggtgg tgaacttcaa cagcgtgggc agctggatga tctacgaggg cgagggcagc 480
ggcctgatcc gcgaggaccc catcggcgcc ggcgccctgt acgactacgg ccgctggctg 540
gtggtggtga ccggctggac cctgttcgtg ggcgtgtaca tcgtgatcga gatcgcccgc 600
ggcaactaag agcactggga cgcccaccgc ccctttccct ccgctgccag gcgagcatgt 660
tgtggtaatt ctggaacaca agaagagaaa ttgctgggtt tagaacaaga ttataaacga 720
attcggtgct cagtgatcac ttgacagttt tttttttttt taaatattac ccaaaatgct 780
ccccaaataa gaaatgcatc agctcagtca gtgaatacaa aaaaggaatt atttttccct 840
ttgagggtct tttatacatc tctcctccaa ccccaccctc tattctgttt cttcctcctc 900
acatgggggt acacatacac agcttcctct tttggttcca tccttaccac cacaccacac 960
gcacactcca catgcccagc agagtggcac ttggtggcca gaaagtgtga gcctcatgat 1020
ctgctgtctg tagttctgtg agctcaggtc cctcaaaggc ctcggagcac ccccttcctt 1080
gtgactgagc cagggcctgc atttttggtt ttccccaccc cacacattct caaccatagt 1140
ccttctaaca ataccaatag ctaggacccg gctgctgtgc actgggactg gggattccac 1200
atgtttgcct tgggagtctc aagctggact gccagcccct gtcctccctt cacccccatt 1260
gcgtatgagc atttcagaac tccaaggagt cacaggcatc tttatagttc acgttaacat 1320
atagacactg ttggaagcag ttccttctaa aagggtagcc ctggacttaa taccagccgg 1380
atacctctgg cccccacccc attactgtac ctctggagtc actactgtgg gtcgccactc 1440
ctctgctaca cagcacggct ttttcaaggc tgtattgaga agggaagtta ggaagaaggg 1500
tgtgctgggc taaccagccc acagagctca cattcctgtc ccttgggtga aaaatacatg 1560
tccatcctga tatctcctga attcagaaat tagcctccac atgtgcaatg gctttaagag 1620
ccagaagcag ggttctggga attttgcaag ttacctgtgg ccaggtgtgg tctcggttac 1680
caaatacggt tacctgcagc tttttagtcc tttgtgctcc cacgggtcta cagagtccca 1740
tctgcccaaa ggtcttgaag cttgacagga tgttttcgat tactcagtct cccagggcac 1800
tactggtccg taggattcga ttggtcgggg taggagagtt aaacaacatt taaacagagt 1860
tctctcaaaa atgtctaaag ggattgtagg tagataacat ccaatcactg tttgcactta 1920
tctgaaatct tccctcttgg ctgcccccag gtatttactg tggagaacat tgcataggaa 1980
tgtctggaaa aagcttctac aacttgttac agccttcaca tttgtagaag cttt 2100
<210> 24
<211> 1234
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> COX10-opt_ND6-3'UTR*
<400> 24
atggccgcat ctccgcacac tctctcctca cgcctcctga caggttgcgt aggaggctct 60
gtctggtatc ttgaaagaag aactatgatg tacgccctgt tcctgctgag cgtgggcctg 120
gtgatgggct tcgtgggctt cagcagcaag cccagcccca tctacggcgg cctggtgctg 180
atcgtgagcg gcgtggtggg ctgcgtgatc atcctgaact tcggcggcgg ctacatgggc 240
ctgatggtgt tcctgatcta cctgggcggc atgatggtgg tgttcggcta caccaccgcc 300
atggccatcg aggagtaccc cgaggcctgg ggcagcggcg tggaggtgct ggtgagcgtg 360
ctggtgggcc tggccatgga ggtgggcctg gtgctgtggg tgaaggagta cgacggcgtg 420
gtggtggtgg tgaacttcaa cagcgtgggc agctggatga tctacgaggg cgagggcagc 480
ggcctgatcc gcgaggaccc catcggcgcc ggcgccctgt acgactacgg ccgctggctg 540
gtggtggtga ccggctggac cctgttcgtg ggcgtgtaca tcgtgatcga gatcgcccgc 600
ggcaactaag agcactggga cgcccaccgc ccctttccct ccgctgccag gcgagcatgt 660
tgtggtaatt ctggaacaca agaagagaaa ttgctgggtt tagaacaaga ttataaacga 720
attcggtgct cagtgatcac ttgacagttt tttttttttt taaatattac ccaaaatgct 780
ccccaaataa gaaatgcatc agctcagtca gtgaatacaa aaaaggaatt atttttccct 840
ttgagggtct tttatacatc tctcctccaa ccccaccctc tattctgttt cttcctcctc 900
acatgggggt acacatacac agcttcctct tttggttcca tccttaccac cacaccacac 960
gcacactcca catgcccagc agagtggcac ttggtggcca gaaagtgtga gcctcatgat 1020
ctgctgtctg tagttctgtg agctcaggtc cctcaaaggc ctcggagcac ccccttcctt 1080
gtgactgagc cagggcctgc atttttggtt ttccccaccc cacacattct caaccatagt 1140
ccttctaaca ataccaatag ctaggacccg gctgctgtgc actgggactg gggattccac 1200
atgtttgcct tgggagtctc aagctggact gcca 1274
<210> 25
<211> 2460
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> COX10-ND1-3'UTR
<400> 25
atggccgcat ctccgcacac tctctcctca cgcctcctga caggttgcgt aggaggctct 60
gtctggtatc ttgaaagaag aactatggcc aacctcctac tcctcattgt acccattcta 120
atcgcaatgg cattcctaat gcttaccgaa cgaaaaattc taggctatat gcaactacgc 180
aaaggcccca acgttgtagg cccctacggg ctactacaac ccttcgctga cgccataaaa 240
ctcttcacca aagagcccct aaaacccgcc acatctacca tcaccctcta catcaccgcc 300
ccgaccttag ctctcaccat cgctcttcta ctatggaccc ccctccccat gcccaacccc 360
ctggtcaacc tcaacctagg cctcctattt attctagcca cctctagcct agccgtttac 420
tcaatcctct ggtcagggtg ggcatcaaac tcaaactacg ccctgatcgg cgcactgcga 480
gcagtagccc aaacaatctc atatgaagtc accctagcca tcattctact atcaacatta 540
ctaatgagtg gctcctttaa cctctccacc cttatcacaa cacaagaaca cctctggtta 600
ctcctgccat catggccctt ggccatgatg tggtttatct ccacactagc agagaccaac 660
cgaaccccct tcgaccttgc cgaaggggag tccgaactag tctcaggctt caacatcgaa 720
tacgccgcag gccccttcgc cctattcttc atggccgaat acacaaacat tattatgatg 780
aacaccctca ccactacaat cttcctagga acaacatatg acgcactctc ccctgaactc 840
tacacaacat attttgtcac caagacccta cttctaacct ccctgttctt atggattcga 900
acagcatacc cccgattccg ctacgaccaa ctcatgcacc tcctatggaa aaacttccta 960
ccactcaccc tagcattact tatgtggtat gtctccatgc ccattacaat ctccagcatt 1020
ccccctcaaa cctaagagca ctgggacgcc caccgcccct ttccctccgc tgccaggcga 1080
gcatgttgtg gtaattctgg aacacaagaa gagaaattgc tgggtttaga acaagattat 1140
aaacgaattc ggtgctcagt gatcacttga cagttttttt tttttttaaa tattacccaa 1200
aatgctcccc aaataagaaa tgcatcagct cagtcagtga atacaaaaaa ggaattattt 1260
ttccctttga gggtctttta tacatctctc ctccaacccc accctctatt ctgtttcttc 1320
ctcctcacat gggggtacac atacacagct tcctcttttg gttccatcct taccaccaca 1380
ccacacgcac actccacatg cccagcagag tggcacttgg tggccagaaa gtgtgagcct 1440
catgatctgc tgtctgtagt tctgtgagct caggtccctc aaaggcctcg gagcaccccc 1500
ttccttgtga ctgagccagg gcctgcattt ttggttttcc ccaccccaca cattctcaac 1560
catagtcctt ctaacaatac caatagctag gacccggctg ctgtgcactg ggactgggga 1620
ttccacatgt ttgccttggg agtctcaagc tggactgcca gcccctgtcc tcccttcacc 1680
cccattgcgt atgagcattt cagaactcca aggagtcaca ggcatcttta tagttcacgt 1740
taacatatag acactgttgg aagcagttcc ttctaaaagg gtagccctgg acttaatacc 1800
agccggatac ctctggcccc caccccatta ctgtacctct ggagtcacta ctgtgggtcg 1860
ccactcctct gctacacagc acggcttttt caaggctgta ttgagaaggg aagttaggaa 1920
gaagggtgtg ctgggctaac cagcccacag agctcacatt cctgtccctt gggtgaaaaa 1980
tacatgtcca tcctgatatc tcctgaattc agaaattagc ctccacatgt gcaatggctt 2040
taagagccag aagcagggtt ctgggaattt tgcaagttac ctgtggccag gtgtggtctc 2100
ggttaccaaa tacggttacc tgcagctttt tagtcctttg tgctcccacg ggtctacaga 2160
gtcccatctg cccaaaggtc ttgaagcttg acaggatgtt ttcgattact cagtctccca 2220
gggcactact ggtccgtagg attcgattgg tcggggtagg agagttaaac aacatttaaa 2280
cagagttctc tcaaaaatgt ctaaagggat tgtaggtaga taacatccaa tcactgtttg 2340
cacttatctg aaatcttccc tcttggctgc ccccaggtat ttactgtgga gaacattgca 2400
taggaatgtc tggaaaaagc ttctacaact tgttacagcc ttcacatttg tagaagcttt 2540
<210> 26
<211> 1660
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> COX10-ND1-3'UTR*
<400> 26
atggccgcat ctccgcacac tctctcctca cgcctcctga caggttgcgt aggaggctct 60
gtctggtatc ttgaaagaag aactatggcc aacctcctac tcctcattgt acccattcta 120
atcgcaatgg cattcctaat gcttaccgaa cgaaaaattc taggctatat gcaactacgc 180
aaaggcccca acgttgtagg cccctacggg ctactacaac ccttcgctga cgccataaaa 240
ctcttcacca aagagcccct aaaacccgcc acatctacca tcaccctcta catcaccgcc 300
ccgaccttag ctctcaccat cgctcttcta ctatggaccc ccctccccat gcccaacccc 360
ctggtcaacc tcaacctagg cctcctattt attctagcca cctctagcct agccgtttac 420
tcaatcctct ggtcagggtg ggcatcaaac tcaaactacg ccctgatcgg cgcactgcga 480
gcagtagccc aaacaatctc atatgaagtc accctagcca tcattctact atcaacatta 540
ctaatgagtg gctcctttaa cctctccacc cttatcacaa cacaagaaca cctctggtta 600
ctcctgccat catggccctt ggccatgatg tggtttatct ccacactagc agagaccaac 660
cgaaccccct tcgaccttgc cgaaggggag tccgaactag tctcaggctt caacatcgaa 720
tacgccgcag gccccttcgc cctattcttc atggccgaat acacaaacat tattatgatg 780
aacaccctca ccactacaat cttcctagga acaacatatg acgcactctc ccctgaactc 840
tacacaacat attttgtcac caagacccta cttctaacct ccctgttctt atggattcga 900
acagcatacc cccgattccg ctacgaccaa ctcatgcacc tcctatggaa aaacttccta 960
ccactcaccc tagcattact tatgtggtat gtctccatgc ccattacaat ctccagcatt 1020
ccccctcaaa cctaagagca ctgggacgcc caccgcccct ttccctccgc tgccaggcga 1080
gcatgttgtg gtaattctgg aacacaagaa gagaaattgc tgggtttaga acaagattat 1140
aaacgaattc ggtgctcagt gatcacttga cagttttttt tttttttaaa tattacccaa 1200
aatgctcccc aaataagaaa tgcatcagct cagtcagtga atacaaaaaa ggaattattt 1260
ttccctttga gggtctttta tacatctctc ctccaacccc accctctatt ctgtttcttc 1320
ctcctcacat gggggtacac atacacagct tcctcttttg gttccatcct taccaccaca 1380
ccacacgcac actccacatg cccagcagag tggcacttgg tggccagaaa gtgtgagcct 1440
catgatctgc tgtctgtagt tctgtgagct caggtccctc aaaggcctcg gagcaccccc 1500
ttccttgtga ctgagccagg gcctgcattt ttggttttcc ccaccccaca cattctcaac 1560
catagtcctt ctaacaatac caatagctag gacccggctg ctgtgcactg ggactgggga 1620
ttccacatgt ttgccttggg agtctcaagc tggactgcca 1714
<210> 27
<211> 2460
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> COX10-opt_ND1-3'UTR
<400> 27
atggccgcat ctccgcacac tctctcctca cgcctcctga caggttgcgt aggaggctct 60
gtctggtatc ttgaaagaag aactatggcc aacctgctgc tgctgatcgt gcccatcctg 120
atcgccatgg ccttcctgat gctgaccgag cgcaagatcc tgggctacat gcagctgcgc 180
aagggcccca acgtggtggg cccctacggc ctgctgcagc ccttcgccga cgccatcaag 240
ctgttcacca aggagcccct gaagcccgcc accagcacca tcaccctgta catcaccgcc 300
cccaccctgg ccctgaccat cgccctgctg ctgtggaccc ccctgcccat gcccaacccc 360
ctggtgaacc tgaacctggg cctgctgttc atcctggcca ccagcagcct ggccgtgtac 420
agcatcctgt ggagcggctg ggccagcaac agcaactacg ccctgatcgg cgccctgcgc 480
gccgtggccc agaccatcag ctacgaggtg accctggcca tcatcctgct gagcaccctg 540
ctgatgagcg gcagcttcaa cctgagcacc ctgatcacca cccaggagca cctgtggctg 600
ctgctgccca gctggcccct ggccatgatg tggttcatca gcaccctggc cgagaccaac 660
cgcaccccct tcgacctggc cgagggcgag agcgagctgg tgagcggctt caacatcgag 720
tacgccgccg gccccttcgc cctgttcttc atggccgagt acaccaacat catcatgatg 780
aacaccctga ccaccaccat cttcctgggc accacctacg acgccctgag ccccgagctg 840
tacaccacct acttcgtgac caagaccctg ctgctgacca gcctgttcct gtggatccgc 900
accgcctacc cccgcttccg ctacgaccag ctgatgcacc tgctgtggaa gaacttcctg 960
cccctgaccc tggccctgct gatgtggtac gtgagcatgc ccatcaccat cagcagcatc 1020
cccccccaga cctaagagca ctgggacgcc caccgcccct ttccctccgc tgccaggcga 1080
gcatgttgtg gtaattctgg aacacaagaa gagaaattgc tgggtttaga acaagattat 1140
aaacgaattc ggtgctcagt gatcacttga cagttttttt tttttttaaa tattacccaa 1200
aatgctcccc aaataagaaa tgcatcagct cagtcagtga atacaaaaaa ggaattattt 1260
ttccctttga gggtctttta tacatctctc ctccaacccc accctctatt ctgtttcttc 1320
ctcctcacat gggggtacac atacacagct tcctcttttg gttccatcct taccaccaca 1380
ccacacgcac actccacatg cccagcagag tggcacttgg tggccagaaa gtgtgagcct 1440
catgatctgc tgtctgtagt tctgtgagct caggtccctc aaaggcctcg gagcaccccc 1500
ttccttgtga ctgagccagg gcctgcattt ttggttttcc ccaccccaca cattctcaac 1560
catagtcctt ctaacaatac caatagctag gacccggctg ctgtgcactg ggactgggga 1620
ttccacatgt ttgccttggg agtctcaagc tggactgcca gcccctgtcc tcccttcacc 1680
cccattgcgt atgagcattt cagaactcca aggagtcaca ggcatcttta tagttcacgt 1740
taacatatag acactgttgg aagcagttcc ttctaaaagg gtagccctgg acttaatacc 1800
agccggatac ctctggcccc caccccatta ctgtacctct ggagtcacta ctgtgggtcg 1860
ccactcctct gctacacagc acggcttttt caaggctgta ttgagaaggg aagttaggaa 1920
gaagggtgtg ctgggctaac cagcccacag agctcacatt cctgtccctt gggtgaaaaa 1980
tacatgtcca tcctgatatc tcctgaattc agaaattagc ctccacatgt gcaatggctt 2040
taagagccag aagcagggtt ctgggaattt tgcaagttac ctgtggccag gtgtggtctc 2100
ggttaccaaa tacggttacc tgcagctttt tagtcctttg tgctcccacg ggtctacaga 2160
gtcccatctg cccaaaggtc ttgaagcttg acaggatgtt ttcgattact cagtctccca 2220
gggcactact ggtccgtagg attcgattgg tcggggtagg agagttaaac aacatttaaa 2280
cagagttctc tcaaaaatgt ctaaagggat tgtaggtaga taacatccaa tcactgtttg 2340
cacttatctg aaatcttccc tcttggctgc ccccaggtat ttactgtgga gaacattgca 2400
taggaatgtc tggaaaaagc ttctacaact tgttacagcc ttcacatttg tagaagcttt 2540
<210> 28
<211> 1660
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> COX10-opt_ND1-3'UTR*
<400> 28
atggccgcat ctccgcacac tctctcctca cgcctcctga caggttgcgt aggaggctct 60
gtctggtatc ttgaaagaag aactatggcc aacctgctgc tgctgatcgt gcccatcctg 120
atcgccatgg ccttcctgat gctgaccgag cgcaagatcc tgggctacat gcagctgcgc 180
aagggcccca acgtggtggg cccctacggc ctgctgcagc ccttcgccga cgccatcaag 240
ctgttcacca aggagcccct gaagcccgcc accagcacca tcaccctgta catcaccgcc 300
cccaccctgg ccctgaccat cgccctgctg ctgtggaccc ccctgcccat gcccaacccc 360
ctggtgaacc tgaacctggg cctgctgttc atcctggcca ccagcagcct ggccgtgtac 420
agcatcctgt ggagcggctg ggccagcaac agcaactacg ccctgatcgg cgccctgcgc 480
gccgtggccc agaccatcag ctacgaggtg accctggcca tcatcctgct gagcaccctg 540
ctgatgagcg gcagcttcaa cctgagcacc ctgatcacca cccaggagca cctgtggctg 600
ctgctgccca gctggcccct ggccatgatg tggttcatca gcaccctggc cgagaccaac 660
cgcaccccct tcgacctggc cgagggcgag agcgagctgg tgagcggctt caacatcgag 720
tacgccgccg gccccttcgc cctgttcttc atggccgagt acaccaacat catcatgatg 780
aacaccctga ccaccaccat cttcctgggc accacctacg acgccctgag ccccgagctg 840
tacaccacct acttcgtgac caagaccctg ctgctgacca gcctgttcct gtggatccgc 900
accgcctacc cccgcttccg ctacgaccag ctgatgcacc tgctgtggaa gaacttcctg 960
cccctgaccc tggccctgct gatgtggtac gtgagcatgc ccatcaccat cagcagcatc 1020
cccccccaga cctaagagca ctgggacgcc caccgcccct ttccctccgc tgccaggcga 1080
gcatgttgtg gtaattctgg aacacaagaa gagaaattgc tgggtttaga acaagattat 1140
aaacgaattc ggtgctcagt gatcacttga cagttttttt tttttttaaa tattacccaa 1200
aatgctcccc aaataagaaa tgcatcagct cagtcagtga atacaaaaaa ggaattattt 1260
ttccctttga gggtctttta tacatctctc ctccaacccc accctctatt ctgtttcttc 1320
ctcctcacat gggggtacac atacacagct tcctcttttg gttccatcct taccaccaca 1380
ccacacgcac actccacatg cccagcagag tggcacttgg tggccagaaa gtgtgagcct 1440
catgatctgc tgtctgtagt tctgtgagct caggtccctc aaaggcctcg gagcaccccc 1500
ttccttgtga ctgagccagg gcctgcattt ttggttttcc ccaccccaca cattctcaac 1560
catagtcctt ctaacaatac caatagctag gacccggctg ctgtgcactg ggactgggga 1620
ttccacatgt ttgccttggg agtctcaagc tggactgcca 1714
<210> 29
<211> 2889
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> opt_COX10-ND4-3'UTR
<400> 29
atggccgcct ctccacacac actgagtagc agactgctga ccggctgtgt tggcggctct 60
gtgtggtatc tggaacggcg gacaatgcta aaactaatcg tcccaacaat tatgttacta 120
ccactgacat ggctttccaa aaaacacatg atttggatca acacaaccac ccacagccta 180
attattagca tcatccctct actatttttt aaccaaatca acaacaacct atttagctgt 240
tccccaacct tttcctccga ccccctaaca acccccctcc taatgctaac tacctggctc 300
ctacccctca caatcatggc aagccaacgc cacttatcca gtgaaccact atcacgaaaa 360
aaactctacc tctctatgct aatctcccta caaatctcct taattatgac attcacagcc 420
acagaactaa tcatgtttta tatcttcttc gaaaccacac ttatccccac cttggctatc 480
atcacccgat ggggcaacca gccagaacgc ctgaacgcag gcacatactt cctattctac 540
accctagtag gctcccttcc cctactcatc gcactaattt acactcacaa caccctaggc 600
tcactaaaca ttctactact cactctcact gcccaagaac tatcaaactc ctgggccaac 660
aacttaatgt ggctagctta cacaatggct tttatggtaa agatgcctct ttacggactc 720
cacttatggc tccctaaagc ccatgtcgaa gcccccatcg ctgggtcaat ggtacttgcc 780
gcagtactct taaaactagg cggctatggt atgatgcgcc tcacactcat tctcaacccc 840
ctgacaaaac acatggccta ccccttcctt gtactatccc tatggggcat gattatgaca 900
agctccatct gcctacgaca aacagaccta aaatcgctca ttgcatactc ttcaatcagc 960
cacatggccc tcgtagtaac agccattctc atccaaaccc cctggagctt caccggcgca 1020
gtcattctca tgatcgccca cgggcttaca tcctcattac tattctgcct agcaaactca 1080
aactacgaac gcactcacag tcgcatcatg atcctctctc aaggacttca aactctactc 1140
ccactaatgg ctttttggtg gcttctagca agcctcgcta acctcgcctt accccccact 1200
attaacctac tgggagaact ctctgtgcta gtaaccacgt tctcctggtc aaatatcact 1260
ctcctactta caggactcaa catgctagtc acagccctat actccctcta catgtttacc 1320
acaacacaat ggggctcact cacccaccac attaacaaca tgaaaccctc attcacacga 1380
gaaaacaccc tcatgttcat gcacctatcc cccattctcc tcctatccct caaccccgac 1440
atcattaccg ggttttcctc ttaagagcac tgggacgccc accgcccctt tccctccgct 1500
gccaggcgag catgttgtgg taattctgga acacaagaag agaaattgct gggtttagaa 1560
caagattata aacgaattcg gtgctcagtg atcacttgac agtttttttt ttttttaaat 1620
attacccaaa atgctcccca aataagaaat gcatcagctc agtcagtgaa tacaaaaaag 1680
gaattatttt tccctttgag ggtcttttat acatctctcc tccaacccca ccctctattc 1740
tgtttcttcc tcctcacatg ggggtacaca tacacagctt cctcttttgg ttccatcctt 1800
accaccacac cacacgcaca ctccacatgc ccagcagagt ggcacttggt ggccagaaag 1860
tgtgagcctc atgatctgct gtctgtagtt ctgtgagctc aggtccctca aaggcctcgg 1920
agcaccccct tccttgtgac tgagccaggg cctgcatttt tggttttccc caccccacac 1980
attctcaacc atagtccttc taacaatacc aatagctagg acccggctgc tgtgcactgg 2040
gactggggat tccacatgtt tgccttggga gtctcaagct ggactgccag cccctgtcct 2100
cccttcaccc ccattgcgta tgagcatttc agaactccaa ggagtcacag gcatctttat 2160
agttcacgtt aacatataga cactgttgga agcagttcct tctaaaaggg tagccctgga 2220
cttaatacca gccggatacc tctggccccc accccattac tgtacctctg gagtcactac 2280
tgtgggtcgc cactcctctg ctacacagca cggctttttc aaggctgtat tgagaaggga 2340
agttaggaag aagggtgtgc tgggctaacc agcccacaga gctcacattc ctgtcccttg 2400
ggtgaaaaat acatgtccat cctgatatct cctgaattca gaaattagcc tccacatgtg 2460
caatggcttt aagagccaga agcagggttc tgggaatttt gcaagttacc tgtggccagg 2520
tgtggtctcg gttaccaaat acggttacct gcagcttttt agtcctttgt gctcccacgg 2580
gtctacagag tcccatctgc ccaaaggtct tgaagcttga caggatgttt tcgattactc 2640
agtctcccag ggcactactg gtccgtagga ttcgattggt cggggtagga gagttaaaca 2700
acatttaaac agagttctct caaaaatgtc taaagggatt gtaggtagat aacatccaat 2760
cactgtttgc acttatctga aatcttccct cttggctgcc cccaggtatt tactgtggag 2820
aacattgcat aggaatgtct ggaaaaagct tctacaactt gttacagcct tcacatttgt 2880
agaagcttt 2985
<210> 30
<211> 2089
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> opt_COX10-ND4-3'UTR*
<400> 30
atggccgcct ctccacacac actgagtagc agactgctga ccggctgtgt tggcggctct 60
gtgtggtatc tggaacggcg gacaatgcta aaactaatcg tcccaacaat tatgttacta 120
ccactgacat ggctttccaa aaaacacatg atttggatca acacaaccac ccacagccta 180
attattagca tcatccctct actatttttt aaccaaatca acaacaacct atttagctgt 240
tccccaacct tttcctccga ccccctaaca acccccctcc taatgctaac tacctggctc 300
ctacccctca caatcatggc aagccaacgc cacttatcca gtgaaccact atcacgaaaa 360
aaactctacc tctctatgct aatctcccta caaatctcct taattatgac attcacagcc 420
acagaactaa tcatgtttta tatcttcttc gaaaccacac ttatccccac cttggctatc 480
atcacccgat ggggcaacca gccagaacgc ctgaacgcag gcacatactt cctattctac 540
accctagtag gctcccttcc cctactcatc gcactaattt acactcacaa caccctaggc 600
tcactaaaca ttctactact cactctcact gcccaagaac tatcaaactc ctgggccaac 660
aacttaatgt ggctagctta cacaatggct tttatggtaa agatgcctct ttacggactc 720
cacttatggc tccctaaagc ccatgtcgaa gcccccatcg ctgggtcaat ggtacttgcc 780
gcagtactct taaaactagg cggctatggt atgatgcgcc tcacactcat tctcaacccc 840
ctgacaaaac acatggccta ccccttcctt gtactatccc tatggggcat gattatgaca 900
agctccatct gcctacgaca aacagaccta aaatcgctca ttgcatactc ttcaatcagc 960
cacatggccc tcgtagtaac agccattctc atccaaaccc cctggagctt caccggcgca 1020
gtcattctca tgatcgccca cgggcttaca tcctcattac tattctgcct agcaaactca 1080
aactacgaac gcactcacag tcgcatcatg atcctctctc aaggacttca aactctactc 1140
ccactaatgg ctttttggtg gcttctagca agcctcgcta acctcgcctt accccccact 1200
attaacctac tgggagaact ctctgtgcta gtaaccacgt tctcctggtc aaatatcact 1260
ctcctactta caggactcaa catgctagtc acagccctat actccctcta catgtttacc 1320
acaacacaat ggggctcact cacccaccac attaacaaca tgaaaccctc attcacacga 1380
gaaaacaccc tcatgttcat gcacctatcc cccattctcc tcctatccct caaccccgac 1440
atcattaccg ggttttcctc ttaagagcac tgggacgccc accgcccctt tccctccgct 1500
gccaggcgag catgttgtgg taattctgga acacaagaag agaaattgct gggtttagaa 1560
caagattata aacgaattcg gtgctcagtg atcacttgac agtttttttt ttttttaaat 1620
attacccaaa atgctcccca aataagaaat gcatcagctc agtcagtgaa tacaaaaaag 1680
gaattatttt tccctttgag ggtcttttat acatctctcc tccaacccca ccctctattc 1740
tgtttcttcc tcctcacatg ggggtacaca tacacagctt cctcttttgg ttccatcctt 1800
accaccacac cacacgcaca ctccacatgc ccagcagagt ggcacttggt ggccagaaag 1860
tgtgagcctc atgatctgct gtctgtagtt ctgtgagctc aggtccctca aaggcctcgg 1920
agcaccccct tccttgtgac tgagccaggg cctgcatttt tggttttccc caccccacac 1980
attctcaacc atagtccttc taacaatacc aatagctagg acccggctgc tgtgcactgg 2040
gactggggat tccacatgtt tgccttggga gtctcaagct ggactgcca 2157
<210> 31
<211> 2889
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> opt_COX10-opt_ND4-3'UTR
<400> 31
atggccgcct ctccacacac actgagtagc agactgctga ccggctgtgt tggcggctct 60
gtgtggtatc tggaacggcg gacaatgctg aagctgatcg tgcccaccat catgctgctg 120
cctctgacct ggctgagcaa gaaacacatg atctggatca acaccaccac gcacagcctg 180
atcatcagca tcatccctct gctgttcttc aaccagatca acaacaacct gttcagctgc 240
agccccacct tcagcagcga ccctctgaca acacctctgc tgatgctgac cacctggctg 300
ctgcccctca caatcatggc ctctcagaga cacctgagca gcgagcccct gagccggaag 360
aaactgtacc tgagcatgct gatctccctg cagatctctc tgatcatgac cttcaccgcc 420
accgagctga tcatgttcta catctttttc gagacaacgc tgatccccac actggccatc 480
atcaccagat ggggcaacca gcctgagaga ctgaacgccg gcacctactt tctgttctac 540
accctcgtgg gcagcctgcc actgctgatt gccctgatct acacccacaa caccctgggc 600
tccctgaaca tcctgctgct gacactgaca gcccaagagc tgagcaacag ctgggccaac 660
aatctgatgt ggctggccta cacaatggcc ttcatggtca agatgcccct gtacggcctg 720
cacctgtggc tgcctaaagc tcatgtggaa gcccctatcg ccggctctat ggtgctggct 780
gcagtgctgc tgaaactcgg cggctacggc atgatgcggc tgaccctgat tctgaatccc 840
ctgaccaagc acatggccta tccatttctg gtgctgagcc tgtggggcat gattatgacc 900
agcagcatct gcctgcggca gaccgatctg aagtccctga tcgcctacag ctccatcagc 960
cacatggccc tggtggtcac cgccatcctg attcagaccc cttggagctt tacaggcgcc 1020
gtgatcctga tgattgccca cggcctgaca agcagcctgc tgttttgtct ggccaacagc 1080
aactacgagc ggacccacag cagaatcatg atcctgtctc agggcctgca gaccctcctg 1140
cctcttatgg ctttttggtg gctgctggcc tctctggcca atctggcact gcctcctacc 1200
atcaatctgc tgggcgagct gagcgtgctg gtcaccacat tcagctggtc caatatcacc 1260
ctgctgctca ccggcctgaa catgctggtt acagccctgt actccctgta catgttcacc 1320
accacacagt ggggaagcct gacacaccac atcaacaata tgaagcccag cttcacccgc 1380
gagaacaccc tgatgttcat gcatctgagc cccattctgc tgctgtccct gaatcctgat 1440
atcatcaccg gcttctccag ctgagagcac tgggacgccc accgcccctt tccctccgct 1500
gccaggcgag catgttgtgg taattctgga acacaagaag agaaattgct gggtttagaa 1560
caagattata aacgaattcg gtgctcagtg atcacttgac agtttttttt ttttttaaat 1620
attacccaaa atgctcccca aataagaaat gcatcagctc agtcagtgaa tacaaaaaag 1680
gaattatttt tccctttgag ggtcttttat acatctctcc tccaacccca ccctctattc 1740
tgtttcttcc tcctcacatg ggggtacaca tacacagctt cctcttttgg ttccatcctt 1800
accaccacac cacacgcaca ctccacatgc ccagcagagt ggcacttggt ggccagaaag 1860
tgtgagcctc atgatctgct gtctgtagtt ctgtgagctc aggtccctca aaggcctcgg 1920
agcaccccct tccttgtgac tgagccaggg cctgcatttt tggttttccc caccccacac 1980
attctcaacc atagtccttc taacaatacc aatagctagg acccggctgc tgtgcactgg 2040
gactggggat tccacatgtt tgccttggga gtctcaagct ggactgccag cccctgtcct 2100
cccttcaccc ccattgcgta tgagcatttc agaactccaa ggagtcacag gcatctttat 2160
agttcacgtt aacatataga cactgttgga agcagttcct tctaaaaggg tagccctgga 2220
cttaatacca gccggatacc tctggccccc accccattac tgtacctctg gagtcactac 2280
tgtgggtcgc cactcctctg ctacacagca cggctttttc aaggctgtat tgagaaggga 2340
agttaggaag aagggtgtgc tgggctaacc agcccacaga gctcacattc ctgtcccttg 2400
ggtgaaaaat acatgtccat cctgatatct cctgaattca gaaattagcc tccacatgtg 2460
caatggcttt aagagccaga agcagggttc tgggaatttt gcaagttacc tgtggccagg 2520
tgtggtctcg gttaccaaat acggttacct gcagcttttt agtcctttgt gctcccacgg 2580
gtctacagag tcccatctgc ccaaaggtct tgaagcttga caggatgttt tcgattactc 2640
agtctcccag ggcactactg gtccgtagga ttcgattggt cggggtagga gagttaaaca 2700
acatttaaac agagttctct caaaaatgtc taaagggatt gtaggtagat aacatccaat 2760
cactgtttgc acttatctga aatcttccct cttggctgcc cccaggtatt tactgtggag 2820
aacattgcat aggaatgtct ggaaaaagct tctacaactt gttacagcct tcacatttgt 2880
agaagcttt 2985
<210> 32
<211> 2089
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> opt_COX10-opt_ND4-3'UTR*
<400> 32
atggccgcct ctccacacac actgagtagc agactgctga ccggctgtgt tggcggctct 60
gtgtggtatc tggaacggcg gacaatgctg aagctgatcg tgcccaccat catgctgctg 120
cctctgacct ggctgagcaa gaaacacatg atctggatca acaccaccac gcacagcctg 180
atcatcagca tcatccctct gctgttcttc aaccagatca acaacaacct gttcagctgc 240
agccccacct tcagcagcga ccctctgaca acacctctgc tgatgctgac cacctggctg 300
ctgcccctca caatcatggc ctctcagaga cacctgagca gcgagcccct gagccggaag 360
aaactgtacc tgagcatgct gatctccctg cagatctctc tgatcatgac cttcaccgcc 420
accgagctga tcatgttcta catctttttc gagacaacgc tgatccccac actggccatc 480
atcaccagat ggggcaacca gcctgagaga ctgaacgccg gcacctactt tctgttctac 540
accctcgtgg gcagcctgcc actgctgatt gccctgatct acacccacaa caccctgggc 600
tccctgaaca tcctgctgct gacactgaca gcccaagagc tgagcaacag ctgggccaac 660
aatctgatgt ggctggccta cacaatggcc ttcatggtca agatgcccct gtacggcctg 720
cacctgtggc tgcctaaagc tcatgtggaa gcccctatcg ccggctctat ggtgctggct 780
gcagtgctgc tgaaactcgg cggctacggc atgatgcggc tgaccctgat tctgaatccc 840
ctgaccaagc acatggccta tccatttctg gtgctgagcc tgtggggcat gattatgacc 900
agcagcatct gcctgcggca gaccgatctg aagtccctga tcgcctacag ctccatcagc 960
cacatggccc tggtggtcac cgccatcctg attcagaccc cttggagctt tacaggcgcc 1020
gtgatcctga tgattgccca cggcctgaca agcagcctgc tgttttgtct ggccaacagc 1080
aactacgagc ggacccacag cagaatcatg atcctgtctc agggcctgca gaccctcctg 1140
cctcttatgg ctttttggtg gctgctggcc tctctggcca atctggcact gcctcctacc 1200
atcaatctgc tgggcgagct gagcgtgctg gtcaccacat tcagctggtc caatatcacc 1260
ctgctgctca ccggcctgaa catgctggtt acagccctgt actccctgta catgttcacc 1320
accacacagt ggggaagcct gacacaccac atcaacaata tgaagcccag cttcacccgc 1380
gagaacaccc tgatgttcat gcatctgagc cccattctgc tgctgtccct gaatcctgat 1440
atcatcaccg gcttctccag ctgagagcac tgggacgccc accgcccctt tccctccgct 1500
gccaggcgag catgttgtgg taattctgga acacaagaag agaaattgct gggtttagaa 1560
caagattata aacgaattcg gtgctcagtg atcacttgac agtttttttt ttttttaaat 1620
attacccaaa atgctcccca aataagaaat gcatcagctc agtcagtgaa tacaaaaaag 1680
gaattatttt tccctttgag ggtcttttat acatctctcc tccaacccca ccctctattc 1740
tgtttcttcc tcctcacatg ggggtacaca tacacagctt cctcttttgg ttccatcctt 1800
accaccacac cacacgcaca ctccacatgc ccagcagagt ggcacttggt ggccagaaag 1860
tgtgagcctc atgatctgct gtctgtagtt ctgtgagctc aggtccctca aaggcctcgg 1920
agcaccccct tccttgtgac tgagccaggg cctgcatttt tggttttccc caccccacac 1980
attctcaacc atagtccttc taacaatacc aatagctagg acccggctgc tgtgcactgg 2040
gactggggat tccacatgtt tgccttggga gtctcaagct ggactgcca 2157
<210> 33
<211> 2889
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> opt_COX10-opt_ND4*-3'UTR
<400> 33
atggccgcct ctccacacac actgagtagc agactgctga ccggctgtgt tggcggctct 60
gtgtggtatc tggaacggcg gacaatgctg aagctgatcg tgcccaccat catgctgctg 120
cccctgacct ggctgagcaa gaagcacatg atctggatca acaccaccac ccacagcctg 180
atcatcagca tcatccccct gctgttcttc aaccagatca acaacaacct gttcagctgc 240
agccccacct tcagcagcga ccccctgacc acccccctgc tgatgctgac cacctggctg 300
ctgcccctga ccatcatggc cagccagcgc cacctgagca gcgagcccct gagccgcaag 360
aagctgtacc tgagcatgct gatcagcctg cagatcagcc tgatcatgac cttcaccgcc 420
accgagctga tcatgttcta catcttcttc gagaccaccc tgatccccac cctggccatc 480
atcacccgct ggggcaacca gcccgagcgc ctgaacgccg gcacctactt cctgttctac 540
accctggtgg gcagcctgcc cctgctgatc gccctgatct acacccacaa caccctgggc 600
agcctgaaca tcctgctgct gaccctgacc gcccaggagc tgagcaacag ctgggccaac 660
aacctgatgt ggctggccta caccatggcc ttcatggtga agatgcccct gtacggcctg 720
cacctgtggc tgcccaaggc ccacgtggag gcccccatcg ccggcagcat ggtgctggcc 780
gccgtgctgc tgaagctggg cggctacggc atgatgcgcc tgaccctgat cctgaacccc 840
ctgaccaagc acatggccta ccccttcctg gtgctgagcc tgtggggcat gatcatgacc 900
agcagcatct gcctgcgcca gaccgacctg aagagcctga tcgcctacag cagcatcagc 960
cacatggccc tggtggtgac cgccatcctg atccagaccc cctggagctt caccggcgcc 1020
gtgatcctga tgatcgccca cggcctgacc agcagcctgc tgttctgcct ggccaacagc 1080
aactacgagc gcacccacag ccgcatcatg atcctgagcc agggcctgca gaccctgctg 1140
cccctgatgg ccttctggtg gctgctggcc agcctggcca acctggccct gccccccacc 1200
atcaacctgc tgggcgagct gagcgtgctg gtgaccacct tcagctggag caacatcacc 1260
ctgctgctga ccggcctgaa catgctggtg accgccctgt acagcctgta catgttcacc 1320
accacccagt ggggcagcct gacccaccac atcaacaaca tgaagcccag cttcacccgc 1380
gagaacaccc tgatgttcat gcacctgagc cccatcctgc tgctgagcct gaaccccgac 1440
atcatcaccg gcttcagcag ctaagagcac tgggacgccc accgcccctt tccctccgct 1500
gccaggcgag catgttgtgg taattctgga acacaagaag agaaattgct gggtttagaa 1560
caagattata aacgaattcg gtgctcagtg atcacttgac agtttttttt ttttttaaat 1620
attacccaaa atgctcccca aataagaaat gcatcagctc agtcagtgaa tacaaaaaag 1680
gaattatttt tccctttgag ggtcttttat acatctctcc tccaacccca ccctctattc 1740
tgtttcttcc tcctcacatg ggggtacaca tacacagctt cctcttttgg ttccatcctt 1800
accaccacac cacacgcaca ctccacatgc ccagcagagt ggcacttggt ggccagaaag 1860
tgtgagcctc atgatctgct gtctgtagtt ctgtgagctc aggtccctca aaggcctcgg 1920
agcaccccct tccttgtgac tgagccaggg cctgcatttt tggttttccc caccccacac 1980
attctcaacc atagtccttc taacaatacc aatagctagg acccggctgc tgtgcactgg 2040
gactggggat tccacatgtt tgccttggga gtctcaagct ggactgccag cccctgtcct 2100
cccttcaccc ccattgcgta tgagcatttc agaactccaa ggagtcacag gcatctttat 2160
agttcacgtt aacatataga cactgttgga agcagttcct tctaaaaggg tagccctgga 2220
cttaatacca gccggatacc tctggccccc accccattac tgtacctctg gagtcactac 2280
tgtgggtcgc cactcctctg ctacacagca cggctttttc aaggctgtat tgagaaggga 2340
agttaggaag aagggtgtgc tgggctaacc agcccacaga gctcacattc ctgtcccttg 2400
ggtgaaaaat acatgtccat cctgatatct cctgaattca gaaattagcc tccacatgtg 2460
caatggcttt aagagccaga agcagggttc tgggaatttt gcaagttacc tgtggccagg 2520
tgtggtctcg gttaccaaat acggttacct gcagcttttt agtcctttgt gctcccacgg 2580
gtctacagag tcccatctgc ccaaaggtct tgaagcttga caggatgttt tcgattactc 2640
agtctcccag ggcactactg gtccgtagga ttcgattggt cggggtagga gagttaaaca 2700
acatttaaac agagttctct caaaaatgtc taaagggatt gtaggtagat aacatccaat 2760
cactgtttgc acttatctga aatcttccct cttggctgcc cccaggtatt tactgtggag 2820
aacattgcat aggaatgtct ggaaaaagct tctacaactt gttacagcct tcacatttgt 2880
agaagcttt 2985
<210> 34
<211> 2089
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> opt_COX10-opt_ND4*-3'UTR*
<400> 34
atggccgcct ctccacacac actgagtagc agactgctga ccggctgtgt tggcggctct 60
gtgtggtatc tggaacggcg gacaatgctg aagctgatcg tgcccaccat catgctgctg 120
cccctgacct ggctgagcaa gaagcacatg atctggatca acaccaccac ccacagcctg 180
atcatcagca tcatccccct gctgttcttc aaccagatca acaacaacct gttcagctgc 240
agccccacct tcagcagcga ccccctgacc acccccctgc tgatgctgac cacctggctg 300
ctgcccctga ccatcatggc cagccagcgc cacctgagca gcgagcccct gagccgcaag 360
aagctgtacc tgagcatgct gatcagcctg cagatcagcc tgatcatgac cttcaccgcc 420
accgagctga tcatgttcta catcttcttc gagaccaccc tgatccccac cctggccatc 480
atcacccgct ggggcaacca gcccgagcgc ctgaacgccg gcacctactt cctgttctac 540
accctggtgg gcagcctgcc cctgctgatc gccctgatct acacccacaa caccctgggc 600
agcctgaaca tcctgctgct gaccctgacc gcccaggagc tgagcaacag ctgggccaac 660
aacctgatgt ggctggccta caccatggcc ttcatggtga agatgcccct gtacggcctg 720
cacctgtggc tgcccaaggc ccacgtggag gcccccatcg ccggcagcat ggtgctggcc 780
gccgtgctgc tgaagctggg cggctacggc atgatgcgcc tgaccctgat cctgaacccc 840
ctgaccaagc acatggccta ccccttcctg gtgctgagcc tgtggggcat gatcatgacc 900
agcagcatct gcctgcgcca gaccgacctg aagagcctga tcgcctacag cagcatcagc 960
cacatggccc tggtggtgac cgccatcctg atccagaccc cctggagctt caccggcgcc 1020
gtgatcctga tgatcgccca cggcctgacc agcagcctgc tgttctgcct ggccaacagc 1080
aactacgagc gcacccacag ccgcatcatg atcctgagcc agggcctgca gaccctgctg 1140
cccctgatgg ccttctggtg gctgctggcc agcctggcca acctggccct gccccccacc 1200
atcaacctgc tgggcgagct gagcgtgctg gtgaccacct tcagctggag caacatcacc 1260
ctgctgctga ccggcctgaa catgctggtg accgccctgt acagcctgta catgttcacc 1320
accacccagt ggggcagcct gacccaccac atcaacaaca tgaagcccag cttcacccgc 1380
gagaacaccc tgatgttcat gcacctgagc cccatcctgc tgctgagcct gaaccccgac 1440
atcatcaccg gcttcagcag ctaagagcac tgggacgccc accgcccctt tccctccgct 1500
gccaggcgag catgttgtgg taattctgga acacaagaag agaaattgct gggtttagaa 1560
caagattata aacgaattcg gtgctcagtg atcacttgac agtttttttt ttttttaaat 1620
attacccaaa atgctcccca aataagaaat gcatcagctc agtcagtgaa tacaaaaaag 1680
gaattatttt tccctttgag ggtcttttat acatctctcc tccaacccca ccctctattc 1740
tgtttcttcc tcctcacatg ggggtacaca tacacagctt cctcttttgg ttccatcctt 1800
accaccacac cacacgcaca ctccacatgc ccagcagagt ggcacttggt ggccagaaag 1860
tgtgagcctc atgatctgct gtctgtagtt ctgtgagctc aggtccctca aaggcctcgg 1920
agcaccccct tccttgtgac tgagccaggg cctgcatttt tggttttccc caccccacac 1980
attctcaacc atagtccttc taacaatacc aatagctagg acccggctgc tgtgcactgg 2040
gactggggat tccacatgtt tgccttggga gtctcaagct ggactgcca 2157
<210> 35
<211> 2034
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> opt_COX10-ND6-3'UTR
<400> 35
atggccgcct ctccacacac actgagtagc agactgctga ccggctgtgt tggcggctct 60
gtgtggtatc tggaacggcg gacaatgatg tatgctttgt ttctgttgag tgtgggttta 120
gtaatggggt ttgtggggtt ttcttctaag ccttctccta tttatggggg tttagtattg 180
attgttagcg gtgtggtcgg gtgtgttatt attctgaatt ttgggggagg ttatatgggt 240
ttaatggttt ttttaattta tttaggggga atgatggttg tctttggata tactacagcg 300
atggctattg aggagtatcc tgaggcatgg gggtcagggg ttgaggtctt ggtgagtgtt 360
ttagtggggt tagcgatgga ggtaggattg gtgctgtggg tgaaagagta tgatggggtg 420
gtggttgtgg taaactttaa tagtgtagga agctggatga tttatgaagg agaggggtca 480
gggttgattc gggaggatcc tattggtgcg ggggctttgt atgattatgg gcgttggtta 540
gtagtagtta ctggttggac attgtttgtt ggtgtatata ttgtaattga gattgctcgg 600
gggaattagg agcactggga cgcccaccgc ccctttccct ccgctgccag gcgagcatgt 660
tgtggtaatt ctggaacaca agaagagaaa ttgctgggtt tagaacaaga ttataaacga 720
attcggtgct cagtgatcac ttgacagttt tttttttttt taaatattac ccaaaatgct 780
ccccaaataa gaaatgcatc agctcagtca gtgaatacaa aaaaggaatt atttttccct 840
ttgagggtct tttatacatc tctcctccaa ccccaccctc tattctgttt cttcctcctc 900
acatgggggt acacatacac agcttcctct tttggttcca tccttaccac cacaccacac 960
gcacactcca catgcccagc agagtggcac ttggtggcca gaaagtgtga gcctcatgat 1020
ctgctgtctg tagttctgtg agctcaggtc cctcaaaggc ctcggagcac ccccttcctt 1080
gtgactgagc cagggcctgc atttttggtt ttccccaccc cacacattct caaccatagt 1140
ccttctaaca ataccaatag ctaggacccg gctgctgtgc actgggactg gggattccac 1200
atgtttgcct tgggagtctc aagctggact gccagcccct gtcctccctt cacccccatt 1260
gcgtatgagc atttcagaac tccaaggagt cacaggcatc tttatagttc acgttaacat 1320
atagacactg ttggaagcag ttccttctaa aagggtagcc ctggacttaa taccagccgg 1380
atacctctgg cccccacccc attactgtac ctctggagtc actactgtgg gtcgccactc 1440
ctctgctaca cagcacggct ttttcaaggc tgtattgaga agggaagtta ggaagaaggg 1500
tgtgctgggc taaccagccc acagagctca cattcctgtc ccttgggtga aaaatacatg 1560
tccatcctga tatctcctga attcagaaat tagcctccac atgtgcaatg gctttaagag 1620
ccagaagcag ggttctggga attttgcaag ttacctgtgg ccaggtgtgg tctcggttac 1680
caaatacggt tacctgcagc tttttagtcc tttgtgctcc cacgggtcta cagagtccca 1740
tctgcccaaa ggtcttgaag cttgacagga tgttttcgat tactcagtct cccagggcac 1800
tactggtccg taggattcga ttggtcgggg taggagagtt aaacaacatt taaacagagt 1860
tctctcaaaa atgtctaaag ggattgtagg tagataacat ccaatcactg tttgcactta 1920
tctgaaatct tccctcttgg ctgcccccag gtatttactg tggagaacat tgcataggaa 1980
tgtctggaaa aagcttctac aacttgttac agccttcaca tttgtagaag cttt 2100
<210> 36
<211> 1234
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> opt_COX10-ND6-3'UTR*
<400> 36
atggccgcct ctccacacac actgagtagc agactgctga ccggctgtgt tggcggctct 60
gtgtggtatc tggaacggcg gacaatgatg tatgctttgt ttctgttgag tgtgggttta 120
gtaatggggt ttgtggggtt ttcttctaag ccttctccta tttatggggg tttagtattg 180
attgttagcg gtgtggtcgg gtgtgttatt attctgaatt ttgggggagg ttatatgggt 240
ttaatggttt ttttaattta tttaggggga atgatggttg tctttggata tactacagcg 300
atggctattg aggagtatcc tgaggcatgg gggtcagggg ttgaggtctt ggtgagtgtt 360
ttagtggggt tagcgatgga ggtaggattg gtgctgtggg tgaaagagta tgatggggtg 420
gtggttgtgg taaactttaa tagtgtagga agctggatga tttatgaagg agaggggtca 480
gggttgattc gggaggatcc tattggtgcg ggggctttgt atgattatgg gcgttggtta 540
gtagtagtta ctggttggac attgtttgtt ggtgtatata ttgtaattga gattgctcgg 600
gggaattagg agcactggga cgcccaccgc ccctttccct ccgctgccag gcgagcatgt 660
tgtggtaatt ctggaacaca agaagagaaa ttgctgggtt tagaacaaga ttataaacga 720
attcggtgct cagtgatcac ttgacagttt tttttttttt taaatattac ccaaaatgct 780
ccccaaataa gaaatgcatc agctcagtca gtgaatacaa aaaaggaatt atttttccct 840
ttgagggtct tttatacatc tctcctccaa ccccaccctc tattctgttt cttcctcctc 900
acatgggggt acacatacac agcttcctct tttggttcca tccttaccac cacaccacac 960
gcacactcca catgcccagc agagtggcac ttggtggcca gaaagtgtga gcctcatgat 1020
ctgctgtctg tagttctgtg agctcaggtc cctcaaaggc ctcggagcac ccccttcctt 1080
gtgactgagc cagggcctgc atttttggtt ttccccaccc cacacattct caaccatagt 1140
ccttctaaca ataccaatag ctaggacccg gctgctgtgc actgggactg gggattccac 1200
atgtttgcct tgggagtctc aagctggact gcca 1274
<210> 37
<211> 2034
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> opt_COX10-opt_ND6-3'UTR
<400> 37
atggccgcct ctccacacac actgagtagc agactgctga ccggctgtgt tggcggctct 60
gtgtggtatc tggaacggcg gacaatgatg tacgccctgt tcctgctgag cgtgggcctg 120
gtgatgggct tcgtgggctt cagcagcaag cccagcccca tctacggcgg cctggtgctg 180
atcgtgagcg gcgtggtggg ctgcgtgatc atcctgaact tcggcggcgg ctacatgggc 240
ctgatggtgt tcctgatcta cctgggcggc atgatggtgg tgttcggcta caccaccgcc 300
atggccatcg aggagtaccc cgaggcctgg ggcagcggcg tggaggtgct ggtgagcgtg 360
ctggtgggcc tggccatgga ggtgggcctg gtgctgtggg tgaaggagta cgacggcgtg 420
gtggtggtgg tgaacttcaa cagcgtgggc agctggatga tctacgaggg cgagggcagc 480
ggcctgatcc gcgaggaccc catcggcgcc ggcgccctgt acgactacgg ccgctggctg 540
gtggtggtga ccggctggac cctgttcgtg ggcgtgtaca tcgtgatcga gatcgcccgc 600
ggcaactaag agcactggga cgcccaccgc ccctttccct ccgctgccag gcgagcatgt 660
tgtggtaatt ctggaacaca agaagagaaa ttgctgggtt tagaacaaga ttataaacga 720
attcggtgct cagtgatcac ttgacagttt tttttttttt taaatattac ccaaaatgct 780
ccccaaataa gaaatgcatc agctcagtca gtgaatacaa aaaaggaatt atttttccct 840
ttgagggtct tttatacatc tctcctccaa ccccaccctc tattctgttt cttcctcctc 900
acatgggggt acacatacac agcttcctct tttggttcca tccttaccac cacaccacac 960
gcacactcca catgcccagc agagtggcac ttggtggcca gaaagtgtga gcctcatgat 1020
ctgctgtctg tagttctgtg agctcaggtc cctcaaaggc ctcggagcac ccccttcctt 1080
gtgactgagc cagggcctgc atttttggtt ttccccaccc cacacattct caaccatagt 1140
ccttctaaca ataccaatag ctaggacccg gctgctgtgc actgggactg gggattccac 1200
atgtttgcct tgggagtctc aagctggact gccagcccct gtcctccctt cacccccatt 1260
gcgtatgagc atttcagaac tccaaggagt cacaggcatc tttatagttc acgttaacat 1320
atagacactg ttggaagcag ttccttctaa aagggtagcc ctggacttaa taccagccgg 1380
atacctctgg cccccacccc attactgtac ctctggagtc actactgtgg gtcgccactc 1440
ctctgctaca cagcacggct ttttcaaggc tgtattgaga agggaagtta ggaagaaggg 1500
tgtgctgggc taaccagccc acagagctca cattcctgtc ccttgggtga aaaatacatg 1560
tccatcctga tatctcctga attcagaaat tagcctccac atgtgcaatg gctttaagag 1620
ccagaagcag ggttctggga attttgcaag ttacctgtgg ccaggtgtgg tctcggttac 1680
caaatacggt tacctgcagc tttttagtcc tttgtgctcc cacgggtcta cagagtccca 1740
tctgcccaaa ggtcttgaag cttgacagga tgttttcgat tactcagtct cccagggcac 1800
tactggtccg taggattcga ttggtcgggg taggagagtt aaacaacatt taaacagagt 1860
tctctcaaaa atgtctaaag ggattgtagg tagataacat ccaatcactg tttgcactta 1920
tctgaaatct tccctcttgg ctgcccccag gtatttactg tggagaacat tgcataggaa 1980
tgtctggaaa aagcttctac aacttgttac agccttcaca tttgtagaag cttt 2100
<210> 38
<211> 1234
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> opt_COX10-opt_ND6-3'UTR*
<400> 38
atggccgcct ctccacacac actgagtagc agactgctga ccggctgtgt tggcggctct 60
gtgtggtatc tggaacggcg gacaatgatg tacgccctgt tcctgctgag cgtgggcctg 120
gtgatgggct tcgtgggctt cagcagcaag cccagcccca tctacggcgg cctggtgctg 180
atcgtgagcg gcgtggtggg ctgcgtgatc atcctgaact tcggcggcgg ctacatgggc 240
ctgatggtgt tcctgatcta cctgggcggc atgatggtgg tgttcggcta caccaccgcc 300
atggccatcg aggagtaccc cgaggcctgg ggcagcggcg tggaggtgct ggtgagcgtg 360
ctggtgggcc tggccatgga ggtgggcctg gtgctgtggg tgaaggagta cgacggcgtg 420
gtggtggtgg tgaacttcaa cagcgtgggc agctggatga tctacgaggg cgagggcagc 480
ggcctgatcc gcgaggaccc catcggcgcc ggcgccctgt acgactacgg ccgctggctg 540
gtggtggtga ccggctggac cctgttcgtg ggcgtgtaca tcgtgatcga gatcgcccgc 600
ggcaactaag agcactggga cgcccaccgc ccctttccct ccgctgccag gcgagcatgt 660
tgtggtaatt ctggaacaca agaagagaaa ttgctgggtt tagaacaaga ttataaacga 720
attcggtgct cagtgatcac ttgacagttt tttttttttt taaatattac ccaaaatgct 780
ccccaaataa gaaatgcatc agctcagtca gtgaatacaa aaaaggaatt atttttccct 840
ttgagggtct tttatacatc tctcctccaa ccccaccctc tattctgttt cttcctcctc 900
acatgggggt acacatacac agcttcctct tttggttcca tccttaccac cacaccacac 960
gcacactcca catgcccagc agagtggcac ttggtggcca gaaagtgtga gcctcatgat 1020
ctgctgtctg tagttctgtg agctcaggtc cctcaaaggc ctcggagcac ccccttcctt 1080
gtgactgagc cagggcctgc atttttggtt ttccccaccc cacacattct caaccatagt 1140
ccttctaaca ataccaatag ctaggacccg gctgctgtgc actgggactg gggattccac 1200
atgtttgcct tgggagtctc aagctggact gcca 1274
<210> 39
<211> 2460
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> opt_COX10-ND1-3'UTR
<400> 39
atggccgcct ctccacacac actgagtagc agactgctga ccggctgtgt tggcggctct 60
gtgtggtatc tggaacggcg gacaatggcc aacctcctac tcctcattgt acccattcta 120
atcgcaatgg cattcctaat gcttaccgaa cgaaaaattc taggctatat gcaactacgc 180
aaaggcccca acgttgtagg cccctacggg ctactacaac ccttcgctga cgccataaaa 240
ctcttcacca aagagcccct aaaacccgcc acatctacca tcaccctcta catcaccgcc 300
ccgaccttag ctctcaccat cgctcttcta ctatggaccc ccctccccat gcccaacccc 360
ctggtcaacc tcaacctagg cctcctattt attctagcca cctctagcct agccgtttac 420
tcaatcctct ggtcagggtg ggcatcaaac tcaaactacg ccctgatcgg cgcactgcga 480
gcagtagccc aaacaatctc atatgaagtc accctagcca tcattctact atcaacatta 540
ctaatgagtg gctcctttaa cctctccacc cttatcacaa cacaagaaca cctctggtta 600
ctcctgccat catggccctt ggccatgatg tggtttatct ccacactagc agagaccaac 660
cgaaccccct tcgaccttgc cgaaggggag tccgaactag tctcaggctt caacatcgaa 720
tacgccgcag gccccttcgc cctattcttc atggccgaat acacaaacat tattatgatg 780
aacaccctca ccactacaat cttcctagga acaacatatg acgcactctc ccctgaactc 840
tacacaacat attttgtcac caagacccta cttctaacct ccctgttctt atggattcga 900
acagcatacc cccgattccg ctacgaccaa ctcatgcacc tcctatggaa aaacttccta 960
ccactcaccc tagcattact tatgtggtat gtctccatgc ccattacaat ctccagcatt 1020
ccccctcaaa cctaagagca ctgggacgcc caccgcccct ttccctccgc tgccaggcga 1080
gcatgttgtg gtaattctgg aacacaagaa gagaaattgc tgggtttaga acaagattat 1140
aaacgaattc ggtgctcagt gatcacttga cagttttttt tttttttaaa tattacccaa 1200
aatgctcccc aaataagaaa tgcatcagct cagtcagtga atacaaaaaa ggaattattt 1260
ttccctttga gggtctttta tacatctctc ctccaacccc accctctatt ctgtttcttc 1320
ctcctcacat gggggtacac atacacagct tcctcttttg gttccatcct taccaccaca 1380
ccacacgcac actccacatg cccagcagag tggcacttgg tggccagaaa gtgtgagcct 1440
catgatctgc tgtctgtagt tctgtgagct caggtccctc aaaggcctcg gagcaccccc 1500
ttccttgtga ctgagccagg gcctgcattt ttggttttcc ccaccccaca cattctcaac 1560
catagtcctt ctaacaatac caatagctag gacccggctg ctgtgcactg ggactgggga 1620
ttccacatgt ttgccttggg agtctcaagc tggactgcca gcccctgtcc tcccttcacc 1680
cccattgcgt atgagcattt cagaactcca aggagtcaca ggcatcttta tagttcacgt 1740
taacatatag acactgttgg aagcagttcc ttctaaaagg gtagccctgg acttaatacc 1800
agccggatac ctctggcccc caccccatta ctgtacctct ggagtcacta ctgtgggtcg 1860
ccactcctct gctacacagc acggcttttt caaggctgta ttgagaaggg aagttaggaa 1920
gaagggtgtg ctgggctaac cagcccacag agctcacatt cctgtccctt gggtgaaaaa 1980
tacatgtcca tcctgatatc tcctgaattc agaaattagc ctccacatgt gcaatggctt 2040
taagagccag aagcagggtt ctgggaattt tgcaagttac ctgtggccag gtgtggtctc 2100
ggttaccaaa tacggttacc tgcagctttt tagtcctttg tgctcccacg ggtctacaga 2160
gtcccatctg cccaaaggtc ttgaagcttg acaggatgtt ttcgattact cagtctccca 2220
gggcactact ggtccgtagg attcgattgg tcggggtagg agagttaaac aacatttaaa 2280
cagagttctc tcaaaaatgt ctaaagggat tgtaggtaga taacatccaa tcactgtttg 2340
cacttatctg aaatcttccc tcttggctgc ccccaggtat ttactgtgga gaacattgca 2400
taggaatgtc tggaaaaagc ttctacaact tgttacagcc ttcacatttg tagaagcttt 2540
<210> 40
<211> 1660
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> opt_COX10-ND1-3'UTR*
<400> 40
atggccgcct ctccacacac actgagtagc agactgctga ccggctgtgt tggcggctct 60
gtgtggtatc tggaacggcg gacaatggcc aacctcctac tcctcattgt acccattcta 120
atcgcaatgg cattcctaat gcttaccgaa cgaaaaattc taggctatat gcaactacgc 180
aaaggcccca acgttgtagg cccctacggg ctactacaac ccttcgctga cgccataaaa 240
ctcttcacca aagagcccct aaaacccgcc acatctacca tcaccctcta catcaccgcc 300
ccgaccttag ctctcaccat cgctcttcta ctatggaccc ccctccccat gcccaacccc 360
ctggtcaacc tcaacctagg cctcctattt attctagcca cctctagcct agccgtttac 420
tcaatcctct ggtcagggtg ggcatcaaac tcaaactacg ccctgatcgg cgcactgcga 480
gcagtagccc aaacaatctc atatgaagtc accctagcca tcattctact atcaacatta 540
ctaatgagtg gctcctttaa cctctccacc cttatcacaa cacaagaaca cctctggtta 600
ctcctgccat catggccctt ggccatgatg tggtttatct ccacactagc agagaccaac 660
cgaaccccct tcgaccttgc cgaaggggag tccgaactag tctcaggctt caacatcgaa 720
tacgccgcag gccccttcgc cctattcttc atggccgaat acacaaacat tattatgatg 780
aacaccctca ccactacaat cttcctagga acaacatatg acgcactctc ccctgaactc 840
tacacaacat attttgtcac caagacccta cttctaacct ccctgttctt atggattcga 900
acagcatacc cccgattccg ctacgaccaa ctcatgcacc tcctatggaa aaacttccta 960
ccactcaccc tagcattact tatgtggtat gtctccatgc ccattacaat ctccagcatt 1020
ccccctcaaa cctaagagca ctgggacgcc caccgcccct ttccctccgc tgccaggcga 1080
gcatgttgtg gtaattctgg aacacaagaa gagaaattgc tgggtttaga acaagattat 1140
aaacgaattc ggtgctcagt gatcacttga cagttttttt tttttttaaa tattacccaa 1200
aatgctcccc aaataagaaa tgcatcagct cagtcagtga atacaaaaaa ggaattattt 1260
ttccctttga gggtctttta tacatctctc ctccaacccc accctctatt ctgtttcttc 1320
ctcctcacat gggggtacac atacacagct tcctcttttg gttccatcct taccaccaca 1380
ccacacgcac actccacatg cccagcagag tggcacttgg tggccagaaa gtgtgagcct 1440
catgatctgc tgtctgtagt tctgtgagct caggtccctc aaaggcctcg gagcaccccc 1500
ttccttgtga ctgagccagg gcctgcattt ttggttttcc ccaccccaca cattctcaac 1560
catagtcctt ctaacaatac caatagctag gacccggctg ctgtgcactg ggactgggga 1620
ttccacatgt ttgccttggg agtctcaagc tggactgcca 1714
<210> 41
<211> 2460
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> opt_COX10-opt_ND1-3'UTR
<400> 41
atggccgcct ctccacacac actgagtagc agactgctga ccggctgtgt tggcggctct 60
gtgtggtatc tggaacggcg gacaatggcc aacctgctgc tgctgatcgt gcccatcctg 120
atcgccatgg ccttcctgat gctgaccgag cgcaagatcc tgggctacat gcagctgcgc 180
aagggcccca acgtggtggg cccctacggc ctgctgcagc ccttcgccga cgccatcaag 240
ctgttcacca aggagcccct gaagcccgcc accagcacca tcaccctgta catcaccgcc 300
cccaccctgg ccctgaccat cgccctgctg ctgtggaccc ccctgcccat gcccaacccc 360
ctggtgaacc tgaacctggg cctgctgttc atcctggcca ccagcagcct ggccgtgtac 420
agcatcctgt ggagcggctg ggccagcaac agcaactacg ccctgatcgg cgccctgcgc 480
gccgtggccc agaccatcag ctacgaggtg accctggcca tcatcctgct gagcaccctg 540
ctgatgagcg gcagcttcaa cctgagcacc ctgatcacca cccaggagca cctgtggctg 600
ctgctgccca gctggcccct ggccatgatg tggttcatca gcaccctggc cgagaccaac 660
cgcaccccct tcgacctggc cgagggcgag agcgagctgg tgagcggctt caacatcgag 720
tacgccgccg gccccttcgc cctgttcttc atggccgagt acaccaacat catcatgatg 780
aacaccctga ccaccaccat cttcctgggc accacctacg acgccctgag ccccgagctg 840
tacaccacct acttcgtgac caagaccctg ctgctgacca gcctgttcct gtggatccgc 900
accgcctacc cccgcttccg ctacgaccag ctgatgcacc tgctgtggaa gaacttcctg 960
cccctgaccc tggccctgct gatgtggtac gtgagcatgc ccatcaccat cagcagcatc 1020
cccccccaga cctaagagca ctgggacgcc caccgcccct ttccctccgc tgccaggcga 1080
gcatgttgtg gtaattctgg aacacaagaa gagaaattgc tgggtttaga acaagattat 1140
aaacgaattc ggtgctcagt gatcacttga cagttttttt tttttttaaa tattacccaa 1200
aatgctcccc aaataagaaa tgcatcagct cagtcagtga atacaaaaaa ggaattattt 1260
ttccctttga gggtctttta tacatctctc ctccaacccc accctctatt ctgtttcttc 1320
ctcctcacat gggggtacac atacacagct tcctcttttg gttccatcct taccaccaca 1380
ccacacgcac actccacatg cccagcagag tggcacttgg tggccagaaa gtgtgagcct 1440
catgatctgc tgtctgtagt tctgtgagct caggtccctc aaaggcctcg gagcaccccc 1500
ttccttgtga ctgagccagg gcctgcattt ttggttttcc ccaccccaca cattctcaac 1560
catagtcctt ctaacaatac caatagctag gacccggctg ctgtgcactg ggactgggga 1620
ttccacatgt ttgccttggg agtctcaagc tggactgcca gcccctgtcc tcccttcacc 1680
cccattgcgt atgagcattt cagaactcca aggagtcaca ggcatcttta tagttcacgt 1740
taacatatag acactgttgg aagcagttcc ttctaaaagg gtagccctgg acttaatacc 1800
agccggatac ctctggcccc caccccatta ctgtacctct ggagtcacta ctgtgggtcg 1860
ccactcctct gctacacagc acggcttttt caaggctgta ttgagaaggg aagttaggaa 1920
gaagggtgtg ctgggctaac cagcccacag agctcacatt cctgtccctt gggtgaaaaa 1980
tacatgtcca tcctgatatc tcctgaattc agaaattagc ctccacatgt gcaatggctt 2040
taagagccag aagcagggtt ctgggaattt tgcaagttac ctgtggccag gtgtggtctc 2100
ggttaccaaa tacggttacc tgcagctttt tagtcctttg tgctcccacg ggtctacaga 2160
gtcccatctg cccaaaggtc ttgaagcttg acaggatgtt ttcgattact cagtctccca 2220
gggcactact ggtccgtagg attcgattgg tcggggtagg agagttaaac aacatttaaa 2280
cagagttctc tcaaaaatgt ctaaagggat tgtaggtaga taacatccaa tcactgtttg 2340
cacttatctg aaatcttccc tcttggctgc ccccaggtat ttactgtgga gaacattgca 2400
taggaatgtc tggaaaaagc ttctacaact tgttacagcc ttcacatttg tagaagcttt 2540
<210> 42
<211> 1660
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> opt_COX10-opt_ND1-3'UTR*
<400> 42
atggccgcct ctccacacac actgagtagc agactgctga ccggctgtgt tggcggctct 60
gtgtggtatc tggaacggcg gacaatggcc aacctgctgc tgctgatcgt gcccatcctg 120
atcgccatgg ccttcctgat gctgaccgag cgcaagatcc tgggctacat gcagctgcgc 180
aagggcccca acgtggtggg cccctacggc ctgctgcagc ccttcgccga cgccatcaag 240
ctgttcacca aggagcccct gaagcccgcc accagcacca tcaccctgta catcaccgcc 300
cccaccctgg ccctgaccat cgccctgctg ctgtggaccc ccctgcccat gcccaacccc 360
ctggtgaacc tgaacctggg cctgctgttc atcctggcca ccagcagcct ggccgtgtac 420
agcatcctgt ggagcggctg ggccagcaac agcaactacg ccctgatcgg cgccctgcgc 480
gccgtggccc agaccatcag ctacgaggtg accctggcca tcatcctgct gagcaccctg 540
ctgatgagcg gcagcttcaa cctgagcacc ctgatcacca cccaggagca cctgtggctg 600
ctgctgccca gctggcccct ggccatgatg tggttcatca gcaccctggc cgagaccaac 660
cgcaccccct tcgacctggc cgagggcgag agcgagctgg tgagcggctt caacatcgag 720
tacgccgccg gccccttcgc cctgttcttc atggccgagt acaccaacat catcatgatg 780
aacaccctga ccaccaccat cttcctgggc accacctacg acgccctgag ccccgagctg 840
tacaccacct acttcgtgac caagaccctg ctgctgacca gcctgttcct gtggatccgc 900
accgcctacc cccgcttccg ctacgaccag ctgatgcacc tgctgtggaa gaacttcctg 960
cccctgaccc tggccctgct gatgtggtac gtgagcatgc ccatcaccat cagcagcatc 1020
cccccccaga cctaagagca ctgggacgcc caccgcccct ttccctccgc tgccaggcga 1080
gcatgttgtg gtaattctgg aacacaagaa gagaaattgc tgggtttaga acaagattat 1140
aaacgaattc ggtgctcagt gatcacttga cagttttttt tttttttaaa tattacccaa 1200
aatgctcccc aaataagaaa tgcatcagct cagtcagtga atacaaaaaa ggaattattt 1260
ttccctttga gggtctttta tacatctctc ctccaacccc accctctatt ctgtttcttc 1320
ctcctcacat gggggtacac atacacagct tcctcttttg gttccatcct taccaccaca 1380
ccacacgcac actccacatg cccagcagag tggcacttgg tggccagaaa gtgtgagcct 1440
catgatctgc tgtctgtagt tctgtgagct caggtccctc aaaggcctcg gagcaccccc 1500
ttccttgtga ctgagccagg gcctgcattt ttggttttcc ccaccccaca cattctcaac 1560
catagtcctt ctaacaatac caatagctag gacccggctg ctgtgcactg ggactgggga 1620
ttccacatgt ttgccttggg agtctcaagc tggactgcca 1714
<210> 43
<211> 2889
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> opt_COX10*-ND4-3'UTR
<400> 43
atggccgcca gcccccacac cctgagcagc cgcctgctga ccggctgcgt gggcggcagc 60
gtgtggtacc tggagcgccg caccatgcta aaactaatcg tcccaacaat tatgttacta 120
ccactgacat ggctttccaa aaaacacatg atttggatca acacaaccac ccacagccta 180
attattagca tcatccctct actatttttt aaccaaatca acaacaacct atttagctgt 240
tccccaacct tttcctccga ccccctaaca acccccctcc taatgctaac tacctggctc 300
ctacccctca caatcatggc aagccaacgc cacttatcca gtgaaccact atcacgaaaa 360
aaactctacc tctctatgct aatctcccta caaatctcct taattatgac attcacagcc 420
acagaactaa tcatgtttta tatcttcttc gaaaccacac ttatccccac cttggctatc 480
atcacccgat ggggcaacca gccagaacgc ctgaacgcag gcacatactt cctattctac 540
accctagtag gctcccttcc cctactcatc gcactaattt acactcacaa caccctaggc 600
tcactaaaca ttctactact cactctcact gcccaagaac tatcaaactc ctgggccaac 660
aacttaatgt ggctagctta cacaatggct tttatggtaa agatgcctct ttacggactc 720
cacttatggc tccctaaagc ccatgtcgaa gcccccatcg ctgggtcaat ggtacttgcc 780
gcagtactct taaaactagg cggctatggt atgatgcgcc tcacactcat tctcaacccc 840
ctgacaaaac acatggccta ccccttcctt gtactatccc tatggggcat gattatgaca 900
agctccatct gcctacgaca aacagaccta aaatcgctca ttgcatactc ttcaatcagc 960
cacatggccc tcgtagtaac agccattctc atccaaaccc cctggagctt caccggcgca 1020
gtcattctca tgatcgccca cgggcttaca tcctcattac tattctgcct agcaaactca 1080
aactacgaac gcactcacag tcgcatcatg atcctctctc aaggacttca aactctactc 1140
ccactaatgg ctttttggtg gcttctagca agcctcgcta acctcgcctt accccccact 1200
attaacctac tgggagaact ctctgtgcta gtaaccacgt tctcctggtc aaatatcact 1260
ctcctactta caggactcaa catgctagtc acagccctat actccctcta catgtttacc 1320
acaacacaat ggggctcact cacccaccac attaacaaca tgaaaccctc attcacacga 1380
gaaaacaccc tcatgttcat gcacctatcc cccattctcc tcctatccct caaccccgac 1440
atcattaccg ggttttcctc ttaagagcac tgggacgccc accgcccctt tccctccgct 1500
gccaggcgag catgttgtgg taattctgga acacaagaag agaaattgct gggtttagaa 1560
caagattata aacgaattcg gtgctcagtg atcacttgac agtttttttt ttttttaaat 1620
attacccaaa atgctcccca aataagaaat gcatcagctc agtcagtgaa tacaaaaaag 1680
gaattatttt tccctttgag ggtcttttat acatctctcc tccaacccca ccctctattc 1740
tgtttcttcc tcctcacatg ggggtacaca tacacagctt cctcttttgg ttccatcctt 1800
accaccacac cacacgcaca ctccacatgc ccagcagagt ggcacttggt ggccagaaag 1860
tgtgagcctc atgatctgct gtctgtagtt ctgtgagctc aggtccctca aaggcctcgg 1920
agcaccccct tccttgtgac tgagccaggg cctgcatttt tggttttccc caccccacac 1980
attctcaacc atagtccttc taacaatacc aatagctagg acccggctgc tgtgcactgg 2040
gactggggat tccacatgtt tgccttggga gtctcaagct ggactgccag cccctgtcct 2100
cccttcaccc ccattgcgta tgagcatttc agaactccaa ggagtcacag gcatctttat 2160
agttcacgtt aacatataga cactgttgga agcagttcct tctaaaaggg tagccctgga 2220
cttaatacca gccggatacc tctggccccc accccattac tgtacctctg gagtcactac 2280
tgtgggtcgc cactcctctg ctacacagca cggctttttc aaggctgtat tgagaaggga 2340
agttaggaag aagggtgtgc tgggctaacc agcccacaga gctcacattc ctgtcccttg 2400
ggtgaaaaat acatgtccat cctgatatct cctgaattca gaaattagcc tccacatgtg 2460
caatggcttt aagagccaga agcagggttc tgggaatttt gcaagttacc tgtggccagg 2520
tgtggtctcg gttaccaaat acggttacct gcagcttttt agtcctttgt gctcccacgg 2580
gtctacagag tcccatctgc ccaaaggtct tgaagcttga caggatgttt tcgattactc 2640
agtctcccag ggcactactg gtccgtagga ttcgattggt cggggtagga gagttaaaca 2700
acatttaaac agagttctct caaaaatgtc taaagggatt gtaggtagat aacatccaat 2760
cactgtttgc acttatctga aatcttccct cttggctgcc cccaggtatt tactgtggag 2820
aacattgcat aggaatgtct ggaaaaagct tctacaactt gttacagcct tcacatttgt 2880
agaagcttt 2985
<210> 44
<211> 2089
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> opt_COX10*-ND4-3'UTR*
<400> 44
atggccgcca gcccccacac cctgagcagc cgcctgctga ccggctgcgt gggcggcagc 60
gtgtggtacc tggagcgccg caccatgcta aaactaatcg tcccaacaat tatgttacta 120
ccactgacat ggctttccaa aaaacacatg atttggatca acacaaccac ccacagccta 180
attattagca tcatccctct actatttttt aaccaaatca acaacaacct atttagctgt 240
tccccaacct tttcctccga ccccctaaca acccccctcc taatgctaac tacctggctc 300
ctacccctca caatcatggc aagccaacgc cacttatcca gtgaaccact atcacgaaaa 360
aaactctacc tctctatgct aatctcccta caaatctcct taattatgac attcacagcc 420
acagaactaa tcatgtttta tatcttcttc gaaaccacac ttatccccac cttggctatc 480
atcacccgat ggggcaacca gccagaacgc ctgaacgcag gcacatactt cctattctac 540
accctagtag gctcccttcc cctactcatc gcactaattt acactcacaa caccctaggc 600
tcactaaaca ttctactact cactctcact gcccaagaac tatcaaactc ctgggccaac 660
aacttaatgt ggctagctta cacaatggct tttatggtaa agatgcctct ttacggactc 720
cacttatggc tccctaaagc ccatgtcgaa gcccccatcg ctgggtcaat ggtacttgcc 780
gcagtactct taaaactagg cggctatggt atgatgcgcc tcacactcat tctcaacccc 840
ctgacaaaac acatggccta ccccttcctt gtactatccc tatggggcat gattatgaca 900
agctccatct gcctacgaca aacagaccta aaatcgctca ttgcatactc ttcaatcagc 960
cacatggccc tcgtagtaac agccattctc atccaaaccc cctggagctt caccggcgca 1020
gtcattctca tgatcgccca cgggcttaca tcctcattac tattctgcct agcaaactca 1080
aactacgaac gcactcacag tcgcatcatg atcctctctc aaggacttca aactctactc 1140
ccactaatgg ctttttggtg gcttctagca agcctcgcta acctcgcctt accccccact 1200
attaacctac tgggagaact ctctgtgcta gtaaccacgt tctcctggtc aaatatcact 1260
ctcctactta caggactcaa catgctagtc acagccctat actccctcta catgtttacc 1320
acaacacaat ggggctcact cacccaccac attaacaaca tgaaaccctc attcacacga 1380
gaaaacaccc tcatgttcat gcacctatcc cccattctcc tcctatccct caaccccgac 1440
atcattaccg ggttttcctc ttaagagcac tgggacgccc accgcccctt tccctccgct 1500
gccaggcgag catgttgtgg taattctgga acacaagaag agaaattgct gggtttagaa 1560
caagattata aacgaattcg gtgctcagtg atcacttgac agtttttttt ttttttaaat 1620
attacccaaa atgctcccca aataagaaat gcatcagctc agtcagtgaa tacaaaaaag 1680
gaattatttt tccctttgag ggtcttttat acatctctcc tccaacccca ccctctattc 1740
tgtttcttcc tcctcacatg ggggtacaca tacacagctt cctcttttgg ttccatcctt 1800
accaccacac cacacgcaca ctccacatgc ccagcagagt ggcacttggt ggccagaaag 1860
tgtgagcctc atgatctgct gtctgtagtt ctgtgagctc aggtccctca aaggcctcgg 1920
agcaccccct tccttgtgac tgagccaggg cctgcatttt tggttttccc caccccacac 1980
attctcaacc atagtccttc taacaatacc aatagctagg acccggctgc tgtgcactgg 2040
gactggggat tccacatgtt tgccttggga gtctcaagct ggactgcca 2157
<210> 45
<211> 2889
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> opt_COX10*-opt_ND4-3'UTR
<400> 45
atggccgcca gcccccacac cctgagcagc cgcctgctga ccggctgcgt gggcggcagc 60
gtgtggtacc tggagcgccg caccatgctg aagctgatcg tgcccaccat catgctgctg 120
cctctgacct ggctgagcaa gaaacacatg atctggatca acaccaccac gcacagcctg 180
atcatcagca tcatccctct gctgttcttc aaccagatca acaacaacct gttcagctgc 240
agccccacct tcagcagcga ccctctgaca acacctctgc tgatgctgac cacctggctg 300
ctgcccctca caatcatggc ctctcagaga cacctgagca gcgagcccct gagccggaag 360
aaactgtacc tgagcatgct gatctccctg cagatctctc tgatcatgac cttcaccgcc 420
accgagctga tcatgttcta catctttttc gagacaacgc tgatccccac actggccatc 480
atcaccagat ggggcaacca gcctgagaga ctgaacgccg gcacctactt tctgttctac 540
accctcgtgg gcagcctgcc actgctgatt gccctgatct acacccacaa caccctgggc 600
tccctgaaca tcctgctgct gacactgaca gcccaagagc tgagcaacag ctgggccaac 660
aatctgatgt ggctggccta cacaatggcc ttcatggtca agatgcccct gtacggcctg 720
cacctgtggc tgcctaaagc tcatgtggaa gcccctatcg ccggctctat ggtgctggct 780
gcagtgctgc tgaaactcgg cggctacggc atgatgcggc tgaccctgat tctgaatccc 840
ctgaccaagc acatggccta tccatttctg gtgctgagcc tgtggggcat gattatgacc 900
agcagcatct gcctgcggca gaccgatctg aagtccctga tcgcctacag ctccatcagc 960
cacatggccc tggtggtcac cgccatcctg attcagaccc cttggagctt tacaggcgcc 1020
gtgatcctga tgattgccca cggcctgaca agcagcctgc tgttttgtct ggccaacagc 1080
aactacgagc ggacccacag cagaatcatg atcctgtctc agggcctgca gaccctcctg 1140
cctcttatgg ctttttggtg gctgctggcc tctctggcca atctggcact gcctcctacc 1200
atcaatctgc tgggcgagct gagcgtgctg gtcaccacat tcagctggtc caatatcacc 1260
ctgctgctca ccggcctgaa catgctggtt acagccctgt actccctgta catgttcacc 1320
accacacagt ggggaagcct gacacaccac atcaacaata tgaagcccag cttcacccgc 1380
gagaacaccc tgatgttcat gcatctgagc cccattctgc tgctgtccct gaatcctgat 1440
atcatcaccg gcttctccag ctgagagcac tgggacgccc accgcccctt tccctccgct 1500
gccaggcgag catgttgtgg taattctgga acacaagaag agaaattgct gggtttagaa 1560
caagattata aacgaattcg gtgctcagtg atcacttgac agtttttttt ttttttaaat 1620
attacccaaa atgctcccca aataagaaat gcatcagctc agtcagtgaa tacaaaaaag 1680
gaattatttt tccctttgag ggtcttttat acatctctcc tccaacccca ccctctattc 1740
tgtttcttcc tcctcacatg ggggtacaca tacacagctt cctcttttgg ttccatcctt 1800
accaccacac cacacgcaca ctccacatgc ccagcagagt ggcacttggt ggccagaaag 1860
tgtgagcctc atgatctgct gtctgtagtt ctgtgagctc aggtccctca aaggcctcgg 1920
agcaccccct tccttgtgac tgagccaggg cctgcatttt tggttttccc caccccacac 1980
attctcaacc atagtccttc taacaatacc aatagctagg acccggctgc tgtgcactgg 2040
gactggggat tccacatgtt tgccttggga gtctcaagct ggactgccag cccctgtcct 2100
cccttcaccc ccattgcgta tgagcatttc agaactccaa ggagtcacag gcatctttat 2160
agttcacgtt aacatataga cactgttgga agcagttcct tctaaaaggg tagccctgga 2220
cttaatacca gccggatacc tctggccccc accccattac tgtacctctg gagtcactac 2280
tgtgggtcgc cactcctctg ctacacagca cggctttttc aaggctgtat tgagaaggga 2340
agttaggaag aagggtgtgc tgggctaacc agcccacaga gctcacattc ctgtcccttg 2400
ggtgaaaaat acatgtccat cctgatatct cctgaattca gaaattagcc tccacatgtg 2460
caatggcttt aagagccaga agcagggttc tgggaatttt gcaagttacc tgtggccagg 2520
tgtggtctcg gttaccaaat acggttacct gcagcttttt agtcctttgt gctcccacgg 2580
gtctacagag tcccatctgc ccaaaggtct tgaagcttga caggatgttt tcgattactc 2640
agtctcccag ggcactactg gtccgtagga ttcgattggt cggggtagga gagttaaaca 2700
acatttaaac agagttctct caaaaatgtc taaagggatt gtaggtagat aacatccaat 2760
cactgtttgc acttatctga aatcttccct cttggctgcc cccaggtatt tactgtggag 2820
aacattgcat aggaatgtct ggaaaaagct tctacaactt gttacagcct tcacatttgt 2880
agaagcttt 2985
<210> 46
<211> 2089
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> opt_COX10*-opt_ND4-3'UTR*
<400> 46
atggccgcca gcccccacac cctgagcagc cgcctgctga ccggctgcgt gggcggcagc 60
gtgtggtacc tggagcgccg caccatgctg aagctgatcg tgcccaccat catgctgctg 120
cctctgacct ggctgagcaa gaaacacatg atctggatca acaccaccac gcacagcctg 180
atcatcagca tcatccctct gctgttcttc aaccagatca acaacaacct gttcagctgc 240
agccccacct tcagcagcga ccctctgaca acacctctgc tgatgctgac cacctggctg 300
ctgcccctca caatcatggc ctctcagaga cacctgagca gcgagcccct gagccggaag 360
aaactgtacc tgagcatgct gatctccctg cagatctctc tgatcatgac cttcaccgcc 420
accgagctga tcatgttcta catctttttc gagacaacgc tgatccccac actggccatc 480
atcaccagat ggggcaacca gcctgagaga ctgaacgccg gcacctactt tctgttctac 540
accctcgtgg gcagcctgcc actgctgatt gccctgatct acacccacaa caccctgggc 600
tccctgaaca tcctgctgct gacactgaca gcccaagagc tgagcaacag ctgggccaac 660
aatctgatgt ggctggccta cacaatggcc ttcatggtca agatgcccct gtacggcctg 720
cacctgtggc tgcctaaagc tcatgtggaa gcccctatcg ccggctctat ggtgctggct 780
gcagtgctgc tgaaactcgg cggctacggc atgatgcggc tgaccctgat tctgaatccc 840
ctgaccaagc acatggccta tccatttctg gtgctgagcc tgtggggcat gattatgacc 900
agcagcatct gcctgcggca gaccgatctg aagtccctga tcgcctacag ctccatcagc 960
cacatggccc tggtggtcac cgccatcctg attcagaccc cttggagctt tacaggcgcc 1020
gtgatcctga tgattgccca cggcctgaca agcagcctgc tgttttgtct ggccaacagc 1080
aactacgagc ggacccacag cagaatcatg atcctgtctc agggcctgca gaccctcctg 1140
cctcttatgg ctttttggtg gctgctggcc tctctggcca atctggcact gcctcctacc 1200
atcaatctgc tgggcgagct gagcgtgctg gtcaccacat tcagctggtc caatatcacc 1260
ctgctgctca ccggcctgaa catgctggtt acagccctgt actccctgta catgttcacc 1320
accacacagt ggggaagcct gacacaccac atcaacaata tgaagcccag cttcacccgc 1380
gagaacaccc tgatgttcat gcatctgagc cccattctgc tgctgtccct gaatcctgat 1440
atcatcaccg gcttctccag ctgagagcac tgggacgccc accgcccctt tccctccgct 1500
gccaggcgag catgttgtgg taattctgga acacaagaag agaaattgct gggtttagaa 1560
caagattata aacgaattcg gtgctcagtg atcacttgac agtttttttt ttttttaaat 1620
attacccaaa atgctcccca aataagaaat gcatcagctc agtcagtgaa tacaaaaaag 1680
gaattatttt tccctttgag ggtcttttat acatctctcc tccaacccca ccctctattc 1740
tgtttcttcc tcctcacatg ggggtacaca tacacagctt cctcttttgg ttccatcctt 1800
accaccacac cacacgcaca ctccacatgc ccagcagagt ggcacttggt ggccagaaag 1860
tgtgagcctc atgatctgct gtctgtagtt ctgtgagctc aggtccctca aaggcctcgg 1920
agcaccccct tccttgtgac tgagccaggg cctgcatttt tggttttccc caccccacac 1980
attctcaacc atagtccttc taacaatacc aatagctagg acccggctgc tgtgcactgg 2040
gactggggat tccacatgtt tgccttggga gtctcaagct ggactgcca 2157
<210> 47
<211> 2889
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> opt_COX10*-opt_ND4*-3'UTR
<400> 47
atggccgcca gcccccacac cctgagcagc cgcctgctga ccggctgcgt gggcggcagc 60
gtgtggtacc tggagcgccg caccatgctg aagctgatcg tgcccaccat catgctgctg 120
cccctgacct ggctgagcaa gaagcacatg atctggatca acaccaccac ccacagcctg 180
atcatcagca tcatccccct gctgttcttc aaccagatca acaacaacct gttcagctgc 240
agccccacct tcagcagcga ccccctgacc acccccctgc tgatgctgac cacctggctg 300
ctgcccctga ccatcatggc cagccagcgc cacctgagca gcgagcccct gagccgcaag 360
aagctgtacc tgagcatgct gatcagcctg cagatcagcc tgatcatgac cttcaccgcc 420
accgagctga tcatgttcta catcttcttc gagaccaccc tgatccccac cctggccatc 480
atcacccgct ggggcaacca gcccgagcgc ctgaacgccg gcacctactt cctgttctac 540
accctggtgg gcagcctgcc cctgctgatc gccctgatct acacccacaa caccctgggc 600
agcctgaaca tcctgctgct gaccctgacc gcccaggagc tgagcaacag ctgggccaac 660
aacctgatgt ggctggccta caccatggcc ttcatggtga agatgcccct gtacggcctg 720
cacctgtggc tgcccaaggc ccacgtggag gcccccatcg ccggcagcat ggtgctggcc 780
gccgtgctgc tgaagctggg cggctacggc atgatgcgcc tgaccctgat cctgaacccc 840
ctgaccaagc acatggccta ccccttcctg gtgctgagcc tgtggggcat gatcatgacc 900
agcagcatct gcctgcgcca gaccgacctg aagagcctga tcgcctacag cagcatcagc 960
cacatggccc tggtggtgac cgccatcctg atccagaccc cctggagctt caccggcgcc 1020
gtgatcctga tgatcgccca cggcctgacc agcagcctgc tgttctgcct ggccaacagc 1080
aactacgagc gcacccacag ccgcatcatg atcctgagcc agggcctgca gaccctgctg 1140
cccctgatgg ccttctggtg gctgctggcc agcctggcca acctggccct gccccccacc 1200
atcaacctgc tgggcgagct gagcgtgctg gtgaccacct tcagctggag caacatcacc 1260
ctgctgctga ccggcctgaa catgctggtg accgccctgt acagcctgta catgttcacc 1320
accacccagt ggggcagcct gacccaccac atcaacaaca tgaagcccag cttcacccgc 1380
gagaacaccc tgatgttcat gcacctgagc cccatcctgc tgctgagcct gaaccccgac 1440
atcatcaccg gcttcagcag ctaagagcac tgggacgccc accgcccctt tccctccgct 1500
gccaggcgag catgttgtgg taattctgga acacaagaag agaaattgct gggtttagaa 1560
caagattata aacgaattcg gtgctcagtg atcacttgac agtttttttt ttttttaaat 1620
attacccaaa atgctcccca aataagaaat gcatcagctc agtcagtgaa tacaaaaaag 1680
gaattatttt tccctttgag ggtcttttat acatctctcc tccaacccca ccctctattc 1740
tgtttcttcc tcctcacatg ggggtacaca tacacagctt cctcttttgg ttccatcctt 1800
accaccacac cacacgcaca ctccacatgc ccagcagagt ggcacttggt ggccagaaag 1860
tgtgagcctc atgatctgct gtctgtagtt ctgtgagctc aggtccctca aaggcctcgg 1920
agcaccccct tccttgtgac tgagccaggg cctgcatttt tggttttccc caccccacac 1980
attctcaacc atagtccttc taacaatacc aatagctagg acccggctgc tgtgcactgg 2040
gactggggat tccacatgtt tgccttggga gtctcaagct ggactgccag cccctgtcct 2100
cccttcaccc ccattgcgta tgagcatttc agaactccaa ggagtcacag gcatctttat 2160
agttcacgtt aacatataga cactgttgga agcagttcct tctaaaaggg tagccctgga 2220
cttaatacca gccggatacc tctggccccc accccattac tgtacctctg gagtcactac 2280
tgtgggtcgc cactcctctg ctacacagca cggctttttc aaggctgtat tgagaaggga 2340
agttaggaag aagggtgtgc tgggctaacc agcccacaga gctcacattc ctgtcccttg 2400
ggtgaaaaat acatgtccat cctgatatct cctgaattca gaaattagcc tccacatgtg 2460
caatggcttt aagagccaga agcagggttc tgggaatttt gcaagttacc tgtggccagg 2520
tgtggtctcg gttaccaaat acggttacct gcagcttttt agtcctttgt gctcccacgg 2580
gtctacagag tcccatctgc ccaaaggtct tgaagcttga caggatgttt tcgattactc 2640
agtctcccag ggcactactg gtccgtagga ttcgattggt cggggtagga gagttaaaca 2700
acatttaaac agagttctct caaaaatgtc taaagggatt gtaggtagat aacatccaat 2760
cactgtttgc acttatctga aatcttccct cttggctgcc cccaggtatt tactgtggag 2820
aacattgcat aggaatgtct ggaaaaagct tctacaactt gttacagcct tcacatttgt 2880
agaagcttt 2985
<210> 48
<211> 2089
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> opt_COX10*-opt_ND4*-3'UTR*
<400> 48
atggccgcca gcccccacac cctgagcagc cgcctgctga ccggctgcgt gggcggcagc 60
gtgtggtacc tggagcgccg caccatgctg aagctgatcg tgcccaccat catgctgctg 120
cccctgacct ggctgagcaa gaagcacatg atctggatca acaccaccac ccacagcctg 180
atcatcagca tcatccccct gctgttcttc aaccagatca acaacaacct gttcagctgc 240
agccccacct tcagcagcga ccccctgacc acccccctgc tgatgctgac cacctggctg 300
ctgcccctga ccatcatggc cagccagcgc cacctgagca gcgagcccct gagccgcaag 360
aagctgtacc tgagcatgct gatcagcctg cagatcagcc tgatcatgac cttcaccgcc 420
accgagctga tcatgttcta catcttcttc gagaccaccc tgatccccac cctggccatc 480
atcacccgct ggggcaacca gcccgagcgc ctgaacgccg gcacctactt cctgttctac 540
accctggtgg gcagcctgcc cctgctgatc gccctgatct acacccacaa caccctgggc 600
agcctgaaca tcctgctgct gaccctgacc gcccaggagc tgagcaacag ctgggccaac 660
aacctgatgt ggctggccta caccatggcc ttcatggtga agatgcccct gtacggcctg 720
cacctgtggc tgcccaaggc ccacgtggag gcccccatcg ccggcagcat ggtgctggcc 780
gccgtgctgc tgaagctggg cggctacggc atgatgcgcc tgaccctgat cctgaacccc 840
ctgaccaagc acatggccta ccccttcctg gtgctgagcc tgtggggcat gatcatgacc 900
agcagcatct gcctgcgcca gaccgacctg aagagcctga tcgcctacag cagcatcagc 960
cacatggccc tggtggtgac cgccatcctg atccagaccc cctggagctt caccggcgcc 1020
gtgatcctga tgatcgccca cggcctgacc agcagcctgc tgttctgcct ggccaacagc 1080
aactacgagc gcacccacag ccgcatcatg atcctgagcc agggcctgca gaccctgctg 1140
cccctgatgg ccttctggtg gctgctggcc agcctggcca acctggccct gccccccacc 1200
atcaacctgc tgggcgagct gagcgtgctg gtgaccacct tcagctggag caacatcacc 1260
ctgctgctga ccggcctgaa catgctggtg accgccctgt acagcctgta catgttcacc 1320
accacccagt ggggcagcct gacccaccac atcaacaaca tgaagcccag cttcacccgc 1380
gagaacaccc tgatgttcat gcacctgagc cccatcctgc tgctgagcct gaaccccgac 1440
atcatcaccg gcttcagcag ctaagagcac tgggacgccc accgcccctt tccctccgct 1500
gccaggcgag catgttgtgg taattctgga acacaagaag agaaattgct gggtttagaa 1560
caagattata aacgaattcg gtgctcagtg atcacttgac agtttttttt ttttttaaat 1620
attacccaaa atgctcccca aataagaaat gcatcagctc agtcagtgaa tacaaaaaag 1680
gaattatttt tccctttgag ggtcttttat acatctctcc tccaacccca ccctctattc 1740
tgtttcttcc tcctcacatg ggggtacaca tacacagctt cctcttttgg ttccatcctt 1800
accaccacac cacacgcaca ctccacatgc ccagcagagt ggcacttggt ggccagaaag 1860
tgtgagcctc atgatctgct gtctgtagtt ctgtgagctc aggtccctca aaggcctcgg 1920
agcaccccct tccttgtgac tgagccaggg cctgcatttt tggttttccc caccccacac 1980
attctcaacc atagtccttc taacaatacc aatagctagg acccggctgc tgtgcactgg 2040
gactggggat tccacatgtt tgccttggga gtctcaagct ggactgcca 2157
<210> 49
<211> 2034
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> opt_COX10*-ND6-3'UTR
<400> 49
atggccgcca gcccccacac cctgagcagc cgcctgctga ccggctgcgt gggcggcagc 60
gtgtggtacc tggagcgccg caccatgatg tatgctttgt ttctgttgag tgtgggttta 120
gtaatggggt ttgtggggtt ttcttctaag ccttctccta tttatggggg tttagtattg 180
attgttagcg gtgtggtcgg gtgtgttatt attctgaatt ttgggggagg ttatatgggt 240
ttaatggttt ttttaattta tttaggggga atgatggttg tctttggata tactacagcg 300
atggctattg aggagtatcc tgaggcatgg gggtcagggg ttgaggtctt ggtgagtgtt 360
ttagtggggt tagcgatgga ggtaggattg gtgctgtggg tgaaagagta tgatggggtg 420
gtggttgtgg taaactttaa tagtgtagga agctggatga tttatgaagg agaggggtca 480
gggttgattc gggaggatcc tattggtgcg ggggctttgt atgattatgg gcgttggtta 540
gtagtagtta ctggttggac attgtttgtt ggtgtatata ttgtaattga gattgctcgg 600
gggaattagg agcactggga cgcccaccgc ccctttccct ccgctgccag gcgagcatgt 660
tgtggtaatt ctggaacaca agaagagaaa ttgctgggtt tagaacaaga ttataaacga 720
attcggtgct cagtgatcac ttgacagttt tttttttttt taaatattac ccaaaatgct 780
ccccaaataa gaaatgcatc agctcagtca gtgaatacaa aaaaggaatt atttttccct 840
ttgagggtct tttatacatc tctcctccaa ccccaccctc tattctgttt cttcctcctc 900
acatgggggt acacatacac agcttcctct tttggttcca tccttaccac cacaccacac 960
gcacactcca catgcccagc agagtggcac ttggtggcca gaaagtgtga gcctcatgat 1020
ctgctgtctg tagttctgtg agctcaggtc cctcaaaggc ctcggagcac ccccttcctt 1080
gtgactgagc cagggcctgc atttttggtt ttccccaccc cacacattct caaccatagt 1140
ccttctaaca ataccaatag ctaggacccg gctgctgtgc actgggactg gggattccac 1200
atgtttgcct tgggagtctc aagctggact gccagcccct gtcctccctt cacccccatt 1260
gcgtatgagc atttcagaac tccaaggagt cacaggcatc tttatagttc acgttaacat 1320
atagacactg ttggaagcag ttccttctaa aagggtagcc ctggacttaa taccagccgg 1380
atacctctgg cccccacccc attactgtac ctctggagtc actactgtgg gtcgccactc 1440
ctctgctaca cagcacggct ttttcaaggc tgtattgaga agggaagtta ggaagaaggg 1500
tgtgctgggc taaccagccc acagagctca cattcctgtc ccttgggtga aaaatacatg 1560
tccatcctga tatctcctga attcagaaat tagcctccac atgtgcaatg gctttaagag 1620
ccagaagcag ggttctggga attttgcaag ttacctgtgg ccaggtgtgg tctcggttac 1680
caaatacggt tacctgcagc tttttagtcc tttgtgctcc cacgggtcta cagagtccca 1740
tctgcccaaa ggtcttgaag cttgacagga tgttttcgat tactcagtct cccagggcac 1800
tactggtccg taggattcga ttggtcgggg taggagagtt aaacaacatt taaacagagt 1860
tctctcaaaa atgtctaaag ggattgtagg tagataacat ccaatcactg tttgcactta 1920
tctgaaatct tccctcttgg ctgcccccag gtatttactg tggagaacat tgcataggaa 1980
tgtctggaaa aagcttctac aacttgttac agccttcaca tttgtagaag cttt 2100
<210> 50
<211> 1234
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> opt_COX10*-ND6-3'UTR*
<400> 50
atggccgcca gcccccacac cctgagcagc cgcctgctga ccggctgcgt gggcggcagc 60
gtgtggtacc tggagcgccg caccatgatg tatgctttgt ttctgttgag tgtgggttta 120
gtaatggggt ttgtggggtt ttcttctaag ccttctccta tttatggggg tttagtattg 180
attgttagcg gtgtggtcgg gtgtgttatt attctgaatt ttgggggagg ttatatgggt 240
ttaatggttt ttttaattta tttaggggga atgatggttg tctttggata tactacagcg 300
atggctattg aggagtatcc tgaggcatgg gggtcagggg ttgaggtctt ggtgagtgtt 360
ttagtggggt tagcgatgga ggtaggattg gtgctgtggg tgaaagagta tgatggggtg 420
gtggttgtgg taaactttaa tagtgtagga agctggatga tttatgaagg agaggggtca 480
gggttgattc gggaggatcc tattggtgcg ggggctttgt atgattatgg gcgttggtta 540
gtagtagtta ctggttggac attgtttgtt ggtgtatata ttgtaattga gattgctcgg 600
gggaattagg agcactggga cgcccaccgc ccctttccct ccgctgccag gcgagcatgt 660
tgtggtaatt ctggaacaca agaagagaaa ttgctgggtt tagaacaaga ttataaacga 720
attcggtgct cagtgatcac ttgacagttt tttttttttt taaatattac ccaaaatgct 780
ccccaaataa gaaatgcatc agctcagtca gtgaatacaa aaaaggaatt atttttccct 840
ttgagggtct tttatacatc tctcctccaa ccccaccctc tattctgttt cttcctcctc 900
acatgggggt acacatacac agcttcctct tttggttcca tccttaccac cacaccacac 960
gcacactcca catgcccagc agagtggcac ttggtggcca gaaagtgtga gcctcatgat 1020
ctgctgtctg tagttctgtg agctcaggtc cctcaaaggc ctcggagcac ccccttcctt 1080
gtgactgagc cagggcctgc atttttggtt ttccccaccc cacacattct caaccatagt 1140
ccttctaaca ataccaatag ctaggacccg gctgctgtgc actgggactg gggattccac 1200
atgtttgcct tgggagtctc aagctggact gcca 1274
<210> 51
<211> 2034
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> opt_COX10*-opt_ND6-3'UTR
<400> 51
atggccgcca gcccccacac cctgagcagc cgcctgctga ccggctgcgt gggcggcagc 60
gtgtggtacc tggagcgccg caccatgatg tacgccctgt tcctgctgag cgtgggcctg 120
gtgatgggct tcgtgggctt cagcagcaag cccagcccca tctacggcgg cctggtgctg 180
atcgtgagcg gcgtggtggg ctgcgtgatc atcctgaact tcggcggcgg ctacatgggc 240
ctgatggtgt tcctgatcta cctgggcggc atgatggtgg tgttcggcta caccaccgcc 300
atggccatcg aggagtaccc cgaggcctgg ggcagcggcg tggaggtgct ggtgagcgtg 360
ctggtgggcc tggccatgga ggtgggcctg gtgctgtggg tgaaggagta cgacggcgtg 420
gtggtggtgg tgaacttcaa cagcgtgggc agctggatga tctacgaggg cgagggcagc 480
ggcctgatcc gcgaggaccc catcggcgcc ggcgccctgt acgactacgg ccgctggctg 540
gtggtggtga ccggctggac cctgttcgtg ggcgtgtaca tcgtgatcga gatcgcccgc 600
ggcaactaag agcactggga cgcccaccgc ccctttccct ccgctgccag gcgagcatgt 660
tgtggtaatt ctggaacaca agaagagaaa ttgctgggtt tagaacaaga ttataaacga 720
attcggtgct cagtgatcac ttgacagttt tttttttttt taaatattac ccaaaatgct 780
ccccaaataa gaaatgcatc agctcagtca gtgaatacaa aaaaggaatt atttttccct 840
ttgagggtct tttatacatc tctcctccaa ccccaccctc tattctgttt cttcctcctc 900
acatgggggt acacatacac agcttcctct tttggttcca tccttaccac cacaccacac 960
gcacactcca catgcccagc agagtggcac ttggtggcca gaaagtgtga gcctcatgat 1020
ctgctgtctg tagttctgtg agctcaggtc cctcaaaggc ctcggagcac ccccttcctt 1080
gtgactgagc cagggcctgc atttttggtt ttccccaccc cacacattct caaccatagt 1140
ccttctaaca ataccaatag ctaggacccg gctgctgtgc actgggactg gggattccac 1200
atgtttgcct tgggagtctc aagctggact gccagcccct gtcctccctt cacccccatt 1260
gcgtatgagc atttcagaac tccaaggagt cacaggcatc tttatagttc acgttaacat 1320
atagacactg ttggaagcag ttccttctaa aagggtagcc ctggacttaa taccagccgg 1380
atacctctgg cccccacccc attactgtac ctctggagtc actactgtgg gtcgccactc 1440
ctctgctaca cagcacggct ttttcaaggc tgtattgaga agggaagtta ggaagaaggg 1500
tgtgctgggc taaccagccc acagagctca cattcctgtc ccttgggtga aaaatacatg 1560
tccatcctga tatctcctga attcagaaat tagcctccac atgtgcaatg gctttaagag 1620
ccagaagcag ggttctggga attttgcaag ttacctgtgg ccaggtgtgg tctcggttac 1680
caaatacggt tacctgcagc tttttagtcc tttgtgctcc cacgggtcta cagagtccca 1740
tctgcccaaa ggtcttgaag cttgacagga tgttttcgat tactcagtct cccagggcac 1800
tactggtccg taggattcga ttggtcgggg taggagagtt aaacaacatt taaacagagt 1860
tctctcaaaa atgtctaaag ggattgtagg tagataacat ccaatcactg tttgcactta 1920
tctgaaatct tccctcttgg ctgcccccag gtatttactg tggagaacat tgcataggaa 1980
tgtctggaaa aagcttctac aacttgttac agccttcaca tttgtagaag cttt 2100
<210> 52
<211> 1234
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> opt_COX10*-opt_ND6-3'UTR*
<400> 52
atggccgcca gcccccacac cctgagcagc cgcctgctga ccggctgcgt gggcggcagc 60
gtgtggtacc tggagcgccg caccatgatg tacgccctgt tcctgctgag cgtgggcctg 120
gtgatgggct tcgtgggctt cagcagcaag cccagcccca tctacggcgg cctggtgctg 180
atcgtgagcg gcgtggtggg ctgcgtgatc atcctgaact tcggcggcgg ctacatgggc 240
ctgatggtgt tcctgatcta cctgggcggc atgatggtgg tgttcggcta caccaccgcc 300
atggccatcg aggagtaccc cgaggcctgg ggcagcggcg tggaggtgct ggtgagcgtg 360
ctggtgggcc tggccatgga ggtgggcctg gtgctgtggg tgaaggagta cgacggcgtg 420
gtggtggtgg tgaacttcaa cagcgtgggc agctggatga tctacgaggg cgagggcagc 480
ggcctgatcc gcgaggaccc catcggcgcc ggcgccctgt acgactacgg ccgctggctg 540
gtggtggtga ccggctggac cctgttcgtg ggcgtgtaca tcgtgatcga gatcgcccgc 600
ggcaactaag agcactggga cgcccaccgc ccctttccct ccgctgccag gcgagcatgt 660
tgtggtaatt ctggaacaca agaagagaaa ttgctgggtt tagaacaaga ttataaacga 720
attcggtgct cagtgatcac ttgacagttt tttttttttt taaatattac ccaaaatgct 780
ccccaaataa gaaatgcatc agctcagtca gtgaatacaa aaaaggaatt atttttccct 840
ttgagggtct tttatacatc tctcctccaa ccccaccctc tattctgttt cttcctcctc 900
acatgggggt acacatacac agcttcctct tttggttcca tccttaccac cacaccacac 960
gcacactcca catgcccagc agagtggcac ttggtggcca gaaagtgtga gcctcatgat 1020
ctgctgtctg tagttctgtg agctcaggtc cctcaaaggc ctcggagcac ccccttcctt 1080
gtgactgagc cagggcctgc atttttggtt ttccccaccc cacacattct caaccatagt 1140
ccttctaaca ataccaatag ctaggacccg gctgctgtgc actgggactg gggattccac 1200
atgtttgcct tgggagtctc aagctggact gcca 1274
<210> 53
<211> 2460
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> opt_COX10*-ND1-3'UTR
<400> 53
atggccgcca gcccccacac cctgagcagc cgcctgctga ccggctgcgt gggcggcagc 60
gtgtggtacc tggagcgccg caccatggcc aacctcctac tcctcattgt acccattcta 120
atcgcaatgg cattcctaat gcttaccgaa cgaaaaattc taggctatat gcaactacgc 180
aaaggcccca acgttgtagg cccctacggg ctactacaac ccttcgctga cgccataaaa 240
ctcttcacca aagagcccct aaaacccgcc acatctacca tcaccctcta catcaccgcc 300
ccgaccttag ctctcaccat cgctcttcta ctatggaccc ccctccccat gcccaacccc 360
ctggtcaacc tcaacctagg cctcctattt attctagcca cctctagcct agccgtttac 420
tcaatcctct ggtcagggtg ggcatcaaac tcaaactacg ccctgatcgg cgcactgcga 480
gcagtagccc aaacaatctc atatgaagtc accctagcca tcattctact atcaacatta 540
ctaatgagtg gctcctttaa cctctccacc cttatcacaa cacaagaaca cctctggtta 600
ctcctgccat catggccctt ggccatgatg tggtttatct ccacactagc agagaccaac 660
cgaaccccct tcgaccttgc cgaaggggag tccgaactag tctcaggctt caacatcgaa 720
tacgccgcag gccccttcgc cctattcttc atggccgaat acacaaacat tattatgatg 780
aacaccctca ccactacaat cttcctagga acaacatatg acgcactctc ccctgaactc 840
tacacaacat attttgtcac caagacccta cttctaacct ccctgttctt atggattcga 900
acagcatacc cccgattccg ctacgaccaa ctcatgcacc tcctatggaa aaacttccta 960
ccactcaccc tagcattact tatgtggtat gtctccatgc ccattacaat ctccagcatt 1020
ccccctcaaa cctaagagca ctgggacgcc caccgcccct ttccctccgc tgccaggcga 1080
gcatgttgtg gtaattctgg aacacaagaa gagaaattgc tgggtttaga acaagattat 1140
aaacgaattc ggtgctcagt gatcacttga cagttttttt tttttttaaa tattacccaa 1200
aatgctcccc aaataagaaa tgcatcagct cagtcagtga atacaaaaaa ggaattattt 1260
ttccctttga gggtctttta tacatctctc ctccaacccc accctctatt ctgtttcttc 1320
ctcctcacat gggggtacac atacacagct tcctcttttg gttccatcct taccaccaca 1380
ccacacgcac actccacatg cccagcagag tggcacttgg tggccagaaa gtgtgagcct 1440
catgatctgc tgtctgtagt tctgtgagct caggtccctc aaaggcctcg gagcaccccc 1500
ttccttgtga ctgagccagg gcctgcattt ttggttttcc ccaccccaca cattctcaac 1560
catagtcctt ctaacaatac caatagctag gacccggctg ctgtgcactg ggactgggga 1620
ttccacatgt ttgccttggg agtctcaagc tggactgcca gcccctgtcc tcccttcacc 1680
cccattgcgt atgagcattt cagaactcca aggagtcaca ggcatcttta tagttcacgt 1740
taacatatag acactgttgg aagcagttcc ttctaaaagg gtagccctgg acttaatacc 1800
agccggatac ctctggcccc caccccatta ctgtacctct ggagtcacta ctgtgggtcg 1860
ccactcctct gctacacagc acggcttttt caaggctgta ttgagaaggg aagttaggaa 1920
gaagggtgtg ctgggctaac cagcccacag agctcacatt cctgtccctt gggtgaaaaa 1980
tacatgtcca tcctgatatc tcctgaattc agaaattagc ctccacatgt gcaatggctt 2040
taagagccag aagcagggtt ctgggaattt tgcaagttac ctgtggccag gtgtggtctc 2100
ggttaccaaa tacggttacc tgcagctttt tagtcctttg tgctcccacg ggtctacaga 2160
gtcccatctg cccaaaggtc ttgaagcttg acaggatgtt ttcgattact cagtctccca 2220
gggcactact ggtccgtagg attcgattgg tcggggtagg agagttaaac aacatttaaa 2280
cagagttctc tcaaaaatgt ctaaagggat tgtaggtaga taacatccaa tcactgtttg 2340
cacttatctg aaatcttccc tcttggctgc ccccaggtat ttactgtgga gaacattgca 2400
taggaatgtc tggaaaaagc ttctacaact tgttacagcc ttcacatttg tagaagcttt 2540
<210> 54
<211> 1660
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> opt_COX10*-ND1-3'UTR*
<400> 54
atggccgcca gcccccacac cctgagcagc cgcctgctga ccggctgcgt gggcggcagc 60
gtgtggtacc tggagcgccg caccatggcc aacctcctac tcctcattgt acccattcta 120
atcgcaatgg cattcctaat gcttaccgaa cgaaaaattc taggctatat gcaactacgc 180
aaaggcccca acgttgtagg cccctacggg ctactacaac ccttcgctga cgccataaaa 240
ctcttcacca aagagcccct aaaacccgcc acatctacca tcaccctcta catcaccgcc 300
ccgaccttag ctctcaccat cgctcttcta ctatggaccc ccctccccat gcccaacccc 360
ctggtcaacc tcaacctagg cctcctattt attctagcca cctctagcct agccgtttac 420
tcaatcctct ggtcagggtg ggcatcaaac tcaaactacg ccctgatcgg cgcactgcga 480
gcagtagccc aaacaatctc atatgaagtc accctagcca tcattctact atcaacatta 540
ctaatgagtg gctcctttaa cctctccacc cttatcacaa cacaagaaca cctctggtta 600
ctcctgccat catggccctt ggccatgatg tggtttatct ccacactagc agagaccaac 660
cgaaccccct tcgaccttgc cgaaggggag tccgaactag tctcaggctt caacatcgaa 720
tacgccgcag gccccttcgc cctattcttc atggccgaat acacaaacat tattatgatg 780
aacaccctca ccactacaat cttcctagga acaacatatg acgcactctc ccctgaactc 840
tacacaacat attttgtcac caagacccta cttctaacct ccctgttctt atggattcga 900
acagcatacc cccgattccg ctacgaccaa ctcatgcacc tcctatggaa aaacttccta 960
ccactcaccc tagcattact tatgtggtat gtctccatgc ccattacaat ctccagcatt 1020
ccccctcaaa cctaagagca ctgggacgcc caccgcccct ttccctccgc tgccaggcga 1080
gcatgttgtg gtaattctgg aacacaagaa gagaaattgc tgggtttaga acaagattat 1140
aaacgaattc ggtgctcagt gatcacttga cagttttttt tttttttaaa tattacccaa 1200
aatgctcccc aaataagaaa tgcatcagct cagtcagtga atacaaaaaa ggaattattt 1260
ttccctttga gggtctttta tacatctctc ctccaacccc accctctatt ctgtttcttc 1320
ctcctcacat gggggtacac atacacagct tcctcttttg gttccatcct taccaccaca 1380
ccacacgcac actccacatg cccagcagag tggcacttgg tggccagaaa gtgtgagcct 1440
catgatctgc tgtctgtagt tctgtgagct caggtccctc aaaggcctcg gagcaccccc 1500
ttccttgtga ctgagccagg gcctgcattt ttggttttcc ccaccccaca cattctcaac 1560
catagtcctt ctaacaatac caatagctag gacccggctg ctgtgcactg ggactgggga 1620
ttccacatgt ttgccttggg agtctcaagc tggactgcca 1714
<210> 55
<211> 2460
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> opt_COX10*-opt_ND1-3'UTR
<400> 55
atggccgcca gcccccacac cctgagcagc cgcctgctga ccggctgcgt gggcggcagc 60
gtgtggtacc tggagcgccg caccatggcc aacctgctgc tgctgatcgt gcccatcctg 120
atcgccatgg ccttcctgat gctgaccgag cgcaagatcc tgggctacat gcagctgcgc 180
aagggcccca acgtggtggg cccctacggc ctgctgcagc ccttcgccga cgccatcaag 240
ctgttcacca aggagcccct gaagcccgcc accagcacca tcaccctgta catcaccgcc 300
cccaccctgg ccctgaccat cgccctgctg ctgtggaccc ccctgcccat gcccaacccc 360
ctggtgaacc tgaacctggg cctgctgttc atcctggcca ccagcagcct ggccgtgtac 420
agcatcctgt ggagcggctg ggccagcaac agcaactacg ccctgatcgg cgccctgcgc 480
gccgtggccc agaccatcag ctacgaggtg accctggcca tcatcctgct gagcaccctg 540
ctgatgagcg gcagcttcaa cctgagcacc ctgatcacca cccaggagca cctgtggctg 600
ctgctgccca gctggcccct ggccatgatg tggttcatca gcaccctggc cgagaccaac 660
cgcaccccct tcgacctggc cgagggcgag agcgagctgg tgagcggctt caacatcgag 720
tacgccgccg gccccttcgc cctgttcttc atggccgagt acaccaacat catcatgatg 780
aacaccctga ccaccaccat cttcctgggc accacctacg acgccctgag ccccgagctg 840
tacaccacct acttcgtgac caagaccctg ctgctgacca gcctgttcct gtggatccgc 900
accgcctacc cccgcttccg ctacgaccag ctgatgcacc tgctgtggaa gaacttcctg 960
cccctgaccc tggccctgct gatgtggtac gtgagcatgc ccatcaccat cagcagcatc 1020
cccccccaga cctaagagca ctgggacgcc caccgcccct ttccctccgc tgccaggcga 1080
gcatgttgtg gtaattctgg aacacaagaa gagaaattgc tgggtttaga acaagattat 1140
aaacgaattc ggtgctcagt gatcacttga cagttttttt tttttttaaa tattacccaa 1200
aatgctcccc aaataagaaa tgcatcagct cagtcagtga atacaaaaaa ggaattattt 1260
ttccctttga gggtctttta tacatctctc ctccaacccc accctctatt ctgtttcttc 1320
ctcctcacat gggggtacac atacacagct tcctcttttg gttccatcct taccaccaca 1380
ccacacgcac actccacatg cccagcagag tggcacttgg tggccagaaa gtgtgagcct 1440
catgatctgc tgtctgtagt tctgtgagct caggtccctc aaaggcctcg gagcaccccc 1500
ttccttgtga ctgagccagg gcctgcattt ttggttttcc ccaccccaca cattctcaac 1560
catagtcctt ctaacaatac caatagctag gacccggctg ctgtgcactg ggactgggga 1620
ttccacatgt ttgccttggg agtctcaagc tggactgcca gcccctgtcc tcccttcacc 1680
cccattgcgt atgagcattt cagaactcca aggagtcaca ggcatcttta tagttcacgt 1740
taacatatag acactgttgg aagcagttcc ttctaaaagg gtagccctgg acttaatacc 1800
agccggatac ctctggcccc caccccatta ctgtacctct ggagtcacta ctgtgggtcg 1860
ccactcctct gctacacagc acggcttttt caaggctgta ttgagaaggg aagttaggaa 1920
gaagggtgtg ctgggctaac cagcccacag agctcacatt cctgtccctt gggtgaaaaa 1980
tacatgtcca tcctgatatc tcctgaattc agaaattagc ctccacatgt gcaatggctt 2040
taagagccag aagcagggtt ctgggaattt tgcaagttac ctgtggccag gtgtggtctc 2100
ggttaccaaa tacggttacc tgcagctttt tagtcctttg tgctcccacg ggtctacaga 2160
gtcccatctg cccaaaggtc ttgaagcttg acaggatgtt ttcgattact cagtctccca 2220
gggcactact ggtccgtagg attcgattgg tcggggtagg agagttaaac aacatttaaa 2280
cagagttctc tcaaaaatgt ctaaagggat tgtaggtaga taacatccaa tcactgtttg 2340
cacttatctg aaatcttccc tcttggctgc ccccaggtat ttactgtgga gaacattgca 2400
taggaatgtc tggaaaaagc ttctacaact tgttacagcc ttcacatttg tagaagcttt 2540
<210> 56
<211> 1660
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> opt_COX10*-opt_ND1-3'UTR*
<400> 56
atggccgcca gcccccacac cctgagcagc cgcctgctga ccggctgcgt gggcggcagc 60
gtgtggtacc tggagcgccg caccatggcc aacctgctgc tgctgatcgt gcccatcctg 120
atcgccatgg ccttcctgat gctgaccgag cgcaagatcc tgggctacat gcagctgcgc 180
aagggcccca acgtggtggg cccctacggc ctgctgcagc ccttcgccga cgccatcaag 240
ctgttcacca aggagcccct gaagcccgcc accagcacca tcaccctgta catcaccgcc 300
cccaccctgg ccctgaccat cgccctgctg ctgtggaccc ccctgcccat gcccaacccc 360
ctggtgaacc tgaacctggg cctgctgttc atcctggcca ccagcagcct ggccgtgtac 420
agcatcctgt ggagcggctg ggccagcaac agcaactacg ccctgatcgg cgccctgcgc 480
gccgtggccc agaccatcag ctacgaggtg accctggcca tcatcctgct gagcaccctg 540
ctgatgagcg gcagcttcaa cctgagcacc ctgatcacca cccaggagca cctgtggctg 600
ctgctgccca gctggcccct ggccatgatg tggttcatca gcaccctggc cgagaccaac 660
cgcaccccct tcgacctggc cgagggcgag agcgagctgg tgagcggctt caacatcgag 720
tacgccgccg gccccttcgc cctgttcttc atggccgagt acaccaacat catcatgatg 780
aacaccctga ccaccaccat cttcctgggc accacctacg acgccctgag ccccgagctg 840
tacaccacct acttcgtgac caagaccctg ctgctgacca gcctgttcct gtggatccgc 900
accgcctacc cccgcttccg ctacgaccag ctgatgcacc tgctgtggaa gaacttcctg 960
cccctgaccc tggccctgct gatgtggtac gtgagcatgc ccatcaccat cagcagcatc 1020
cccccccaga cctaagagca ctgggacgcc caccgcccct ttccctccgc tgccaggcga 1080
gcatgttgtg gtaattctgg aacacaagaa gagaaattgc tgggtttaga acaagattat 1140
aaacgaattc ggtgctcagt gatcacttga cagttttttt tttttttaaa tattacccaa 1200
aatgctcccc aaataagaaa tgcatcagct cagtcagtga atacaaaaaa ggaattattt 1260
ttccctttga gggtctttta tacatctctc ctccaacccc accctctatt ctgtttcttc 1320
ctcctcacat gggggtacac atacacagct tcctcttttg gttccatcct taccaccaca 1380
ccacacgcac actccacatg cccagcagag tggcacttgg tggccagaaa gtgtgagcct 1440
catgatctgc tgtctgtagt tctgtgagct caggtccctc aaaggcctcg gagcaccccc 1500
ttccttgtga ctgagccagg gcctgcattt ttggttttcc ccaccccaca cattctcaac 1560
catagtcctt ctaacaatac caatagctag gacccggctg ctgtgcactg ggactgggga 1620
ttccacatgt ttgccttggg agtctcaagc tggactgcca 1714
<210> 57
<211> 2892
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> COX8-ND4-3'UTR
<400> 57
atgtccgtcc tgacgcgcct gctgctgcgg ggcttgacac ggctcggctc ggcggctcca 60
gtgcggcgcg ccagaatcca ttcgttgatg ctaaaactaa tcgtcccaac aattatgtta 120
ctaccactga catggctttc caaaaaacac atgatttgga tcaacacaac cacccacagc 180
ctaattatta gcatcatccc tctactattt tttaaccaaa tcaacaacaa cctatttagc 240
tgttccccaa ccttttcctc cgacccccta acaacccccc tcctaatgct aactacctgg 300
ctcctacccc tcacaatcat ggcaagccaa cgccacttat ccagtgaacc actatcacga 360
aaaaaactct acctctctat gctaatctcc ctacaaatct ccttaattat gacattcaca 420
gccacagaac taatcatgtt ttatatcttc ttcgaaacca cacttatccc caccttggct 480
atcatcaccc gatggggcaa ccagccagaa cgcctgaacg caggcacata cttcctattc 540
tacaccctag taggctccct tcccctactc atcgcactaa tttacactca caacacccta 600
ggctcactaa acattctact actcactctc actgcccaag aactatcaaa ctcctgggcc 660
aacaacttaa tgtggctagc ttacacaatg gcttttatgg taaagatgcc tctttacgga 720
ctccacttat ggctccctaa agcccatgtc gaagccccca tcgctgggtc aatggtactt 780
gccgcagtac tcttaaaact aggcggctat ggtatgatgc gcctcacact cattctcaac 840
cccctgacaa aacacatggc ctaccccttc cttgtactat ccctatgggg catgattatg 900
acaagctcca tctgcctacg acaaacagac ctaaaatcgc tcattgcata ctcttcaatc 960
agccacatgg ccctcgtagt aacagccatt ctcatccaaa ccccctggag cttcaccggc 1020
gcagtcattc tcatgatcgc ccacgggctt acatcctcat tactattctg cctagcaaac 1080
tcaaactacg aacgcactca cagtcgcatc atgatcctct ctcaaggact tcaaactcta 1140
ctcccactaa tggctttttg gtggcttcta gcaagcctcg ctaacctcgc cttacccccc 1200
actattaacc tactgggaga actctctgtg ctagtaacca cgttctcctg gtcaaatatc 1260
actctcctac ttacaggact caacatgcta gtcacagccc tatactccct ctacatgttt 1320
accacaacac aatggggctc actcacccac cacattaaca acatgaaacc ctcattcaca 1380
cgagaaaaca ccctcatgtt catgcaccta tcccccattc tcctcctatc cctcaacccc 1440
gacatcatta ccgggttttc ctcttaagag cactgggacg cccaccgccc ctttccctcc 1500
gctgccaggc gagcatgttg tggtaattct ggaacacaag aagagaaatt gctgggttta 1560
gaacaagatt ataaacgaat tcggtgctca gtgatcactt gacagttttt ttttttttta 1620
aatattaccc aaaatgctcc ccaaataaga aatgcatcag ctcagtcagt gaatacaaaa 1680
aaggaattat ttttcccttt gagggtcttt tatacatctc tcctccaacc ccaccctcta 1740
ttctgtttct tcctcctcac atgggggtac acatacacag cttcctcttt tggttccatc 1800
cttaccacca caccacacgc acactccaca tgcccagcag agtggcactt ggtggccaga 1860
aagtgtgagc ctcatgatct gctgtctgta gttctgtgag ctcaggtccc tcaaaggcct 1920
cggagcaccc ccttccttgt gactgagcca gggcctgcat ttttggtttt ccccacccca 1980
cacattctca accatagtcc ttctaacaat accaatagct aggacccggc tgctgtgcac 2040
tgggactggg gattccacat gtttgccttg ggagtctcaa gctggactgc cagcccctgt 2100
cctcccttca cccccattgc gtatgagcat ttcagaactc caaggagtca caggcatctt 2160
tatagttcac gttaacatat agacactgtt ggaagcagtt ccttctaaaa gggtagccct 2220
ggacttaata ccagccggat acctctggcc cccaccccat tactgtacct ctggagtcac 2280
tactgtgggt cgccactcct ctgctacaca gcacggcttt ttcaaggctg tattgagaag 2340
ggaagttagg aagaagggtg tgctgggcta accagcccac agagctcaca ttcctgtccc 2400
ttgggtgaaa aatacatgtc catcctgata tctcctgaat tcagaaatta gcctccacat 2460
gtgcaatggc tttaagagcc agaagcaggg ttctgggaat tttgcaagtt acctgtggcc 2520
aggtgtggtc tcggttacca aatacggtta cctgcagctt tttagtcctt tgtgctccca 2580
cgggtctaca gagtcccatc tgcccaaagg tcttgaagct tgacaggatg ttttcgatta 2640
ctcagtctcc cagggcacta ctggtccgta ggattcgatt ggtcggggta ggagagttaa 2700
acaacattta aacagagttc tctcaaaaat gtctaaaggg attgtaggta gataacatcc 2760
aatcactgtt tgcacttatc tgaaatcttc cctcttggct gcccccaggt atttactgtg 2820
gagaacattg cataggaatg tctggaaaaa gcttctacaa cttgttacag ccttcacatt 2880
tgtagaagct tt 2988
<210> 58
<211> 2092
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> COX8-ND4-3'UTR*
<400> 58
atgtccgtcc tgacgcgcct gctgctgcgg ggcttgacac ggctcggctc ggcggctcca 60
gtgcggcgcg ccagaatcca ttcgttgatg ctaaaactaa tcgtcccaac aattatgtta 120
ctaccactga catggctttc caaaaaacac atgatttgga tcaacacaac cacccacagc 180
ctaattatta gcatcatccc tctactattt tttaaccaaa tcaacaacaa cctatttagc 240
tgttccccaa ccttttcctc cgacccccta acaacccccc tcctaatgct aactacctgg 300
ctcctacccc tcacaatcat ggcaagccaa cgccacttat ccagtgaacc actatcacga 360
aaaaaactct acctctctat gctaatctcc ctacaaatct ccttaattat gacattcaca 420
gccacagaac taatcatgtt ttatatcttc ttcgaaacca cacttatccc caccttggct 480
atcatcaccc gatggggcaa ccagccagaa cgcctgaacg caggcacata cttcctattc 540
tacaccctag taggctccct tcccctactc atcgcactaa tttacactca caacacccta 600
ggctcactaa acattctact actcactctc actgcccaag aactatcaaa ctcctgggcc 660
aacaacttaa tgtggctagc ttacacaatg gcttttatgg taaagatgcc tctttacgga 720
ctccacttat ggctccctaa agcccatgtc gaagccccca tcgctgggtc aatggtactt 780
gccgcagtac tcttaaaact aggcggctat ggtatgatgc gcctcacact cattctcaac 840
cccctgacaa aacacatggc ctaccccttc cttgtactat ccctatgggg catgattatg 900
acaagctcca tctgcctacg acaaacagac ctaaaatcgc tcattgcata ctcttcaatc 960
agccacatgg ccctcgtagt aacagccatt ctcatccaaa ccccctggag cttcaccggc 1020
gcagtcattc tcatgatcgc ccacgggctt acatcctcat tactattctg cctagcaaac 1080
tcaaactacg aacgcactca cagtcgcatc atgatcctct ctcaaggact tcaaactcta 1140
ctcccactaa tggctttttg gtggcttcta gcaagcctcg ctaacctcgc cttacccccc 1200
actattaacc tactgggaga actctctgtg ctagtaacca cgttctcctg gtcaaatatc 1260
actctcctac ttacaggact caacatgcta gtcacagccc tatactccct ctacatgttt 1320
accacaacac aatggggctc actcacccac cacattaaca acatgaaacc ctcattcaca 1380
cgagaaaaca ccctcatgtt catgcaccta tcccccattc tcctcctatc cctcaacccc 1440
gacatcatta ccgggttttc ctcttaagag cactgggacg cccaccgccc ctttccctcc 1500
gctgccaggc gagcatgttg tggtaattct ggaacacaag aagagaaatt gctgggttta 1560
gaacaagatt ataaacgaat tcggtgctca gtgatcactt gacagttttt ttttttttta 1620
aatattaccc aaaatgctcc ccaaataaga aatgcatcag ctcagtcagt gaatacaaaa 1680
aaggaattat ttttcccttt gagggtcttt tatacatctc tcctccaacc ccaccctcta 1740
ttctgtttct tcctcctcac atgggggtac acatacacag cttcctcttt tggttccatc 1800
cttaccacca caccacacgc acactccaca tgcccagcag agtggcactt ggtggccaga 1860
aagtgtgagc ctcatgatct gctgtctgta gttctgtgag ctcaggtccc tcaaaggcct 1920
cggagcaccc ccttccttgt gactgagcca gggcctgcat ttttggtttt ccccacccca 1980
cacattctca accatagtcc ttctaacaat accaatagct aggacccggc tgctgtgcac 2040
tgggactggg gattccacat gtttgccttg ggagtctcaa gctggactgc ca 2160
<210> 59
<211> 2892
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> COX8-opt_ND4-3'UTR
<400> 59
atgtccgtcc tgacgcgcct gctgctgcgg ggcttgacac ggctcggctc ggcggctcca 60
gtgcggcgcg ccagaatcca ttcgttgatg ctgaagctga tcgtgcccac catcatgctg 120
ctgcctctga cctggctgag caagaaacac atgatctgga tcaacaccac cacgcacagc 180
ctgatcatca gcatcatccc tctgctgttc ttcaaccaga tcaacaacaa cctgttcagc 240
tgcagcccca ccttcagcag cgaccctctg acaacacctc tgctgatgct gaccacctgg 300
ctgctgcccc tcacaatcat ggcctctcag agacacctga gcagcgagcc cctgagccgg 360
aagaaactgt acctgagcat gctgatctcc ctgcagatct ctctgatcat gaccttcacc 420
gccaccgagc tgatcatgtt ctacatcttt ttcgagacaa cgctgatccc cacactggcc 480
atcatcacca gatggggcaa ccagcctgag agactgaacg ccggcaccta ctttctgttc 540
tacaccctcg tgggcagcct gccactgctg attgccctga tctacaccca caacaccctg 600
ggctccctga acatcctgct gctgacactg acagcccaag agctgagcaa cagctgggcc 660
aacaatctga tgtggctggc ctacacaatg gccttcatgg tcaagatgcc cctgtacggc 720
ctgcacctgt ggctgcctaa agctcatgtg gaagccccta tcgccggctc tatggtgctg 780
gctgcagtgc tgctgaaact cggcggctac ggcatgatgc ggctgaccct gattctgaat 840
cccctgacca agcacatggc ctatccattt ctggtgctga gcctgtgggg catgattatg 900
accagcagca tctgcctgcg gcagaccgat ctgaagtccc tgatcgccta cagctccatc 960
agccacatgg ccctggtggt caccgccatc ctgattcaga ccccttggag ctttacaggc 1020
gccgtgatcc tgatgattgc ccacggcctg acaagcagcc tgctgttttg tctggccaac 1080
agcaactacg agcggaccca cagcagaatc atgatcctgt ctcagggcct gcagaccctc 1140
ctgcctctta tggctttttg gtggctgctg gcctctctgg ccaatctggc actgcctcct 1200
accatcaatc tgctgggcga gctgagcgtg ctggtcacca cattcagctg gtccaatatc 1260
accctgctgc tcaccggcct gaacatgctg gttacagccc tgtactccct gtacatgttc 1320
accaccacac agtggggaag cctgacacac cacatcaaca atatgaagcc cagcttcacc 1380
cgcgagaaca ccctgatgtt catgcatctg agccccattc tgctgctgtc cctgaatcct 1440
gatatcatca ccggcttctc cagctgagag cactgggacg cccaccgccc ctttccctcc 1500
gctgccaggc gagcatgttg tggtaattct ggaacacaag aagagaaatt gctgggttta 1560
gaacaagatt ataaacgaat tcggtgctca gtgatcactt gacagttttt ttttttttta 1620
aatattaccc aaaatgctcc ccaaataaga aatgcatcag ctcagtcagt gaatacaaaa 1680
aaggaattat ttttcccttt gagggtcttt tatacatctc tcctccaacc ccaccctcta 1740
ttctgtttct tcctcctcac atgggggtac acatacacag cttcctcttt tggttccatc 1800
cttaccacca caccacacgc acactccaca tgcccagcag agtggcactt ggtggccaga 1860
aagtgtgagc ctcatgatct gctgtctgta gttctgtgag ctcaggtccc tcaaaggcct 1920
cggagcaccc ccttccttgt gactgagcca gggcctgcat ttttggtttt ccccacccca 1980
cacattctca accatagtcc ttctaacaat accaatagct aggacccggc tgctgtgcac 2040
tgggactggg gattccacat gtttgccttg ggagtctcaa gctggactgc cagcccctgt 2100
cctcccttca cccccattgc gtatgagcat ttcagaactc caaggagtca caggcatctt 2160
tatagttcac gttaacatat agacactgtt ggaagcagtt ccttctaaaa gggtagccct 2220
ggacttaata ccagccggat acctctggcc cccaccccat tactgtacct ctggagtcac 2280
tactgtgggt cgccactcct ctgctacaca gcacggcttt ttcaaggctg tattgagaag 2340
ggaagttagg aagaagggtg tgctgggcta accagcccac agagctcaca ttcctgtccc 2400
ttgggtgaaa aatacatgtc catcctgata tctcctgaat tcagaaatta gcctccacat 2460
gtgcaatggc tttaagagcc agaagcaggg ttctgggaat tttgcaagtt acctgtggcc 2520
aggtgtggtc tcggttacca aatacggtta cctgcagctt tttagtcctt tgtgctccca 2580
cgggtctaca gagtcccatc tgcccaaagg tcttgaagct tgacaggatg ttttcgatta 2640
ctcagtctcc cagggcacta ctggtccgta ggattcgatt ggtcggggta ggagagttaa 2700
acaacattta aacagagttc tctcaaaaat gtctaaaggg attgtaggta gataacatcc 2760
aatcactgtt tgcacttatc tgaaatcttc cctcttggct gcccccaggt atttactgtg 2820
gagaacattg cataggaatg tctggaaaaa gcttctacaa cttgttacag ccttcacatt 2880
tgtagaagct tt 2988
<210> 60
<211> 2092
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> COX8-opt_ND4-3'UTR*
<400> 60
atgtccgtcc tgacgcgcct gctgctgcgg ggcttgacac ggctcggctc ggcggctcca 60
gtgcggcgcg ccagaatcca ttcgttgatg ctgaagctga tcgtgcccac catcatgctg 120
ctgcctctga cctggctgag caagaaacac atgatctgga tcaacaccac cacgcacagc 180
ctgatcatca gcatcatccc tctgctgttc ttcaaccaga tcaacaacaa cctgttcagc 240
tgcagcccca ccttcagcag cgaccctctg acaacacctc tgctgatgct gaccacctgg 300
ctgctgcccc tcacaatcat ggcctctcag agacacctga gcagcgagcc cctgagccgg 360
aagaaactgt acctgagcat gctgatctcc ctgcagatct ctctgatcat gaccttcacc 420
gccaccgagc tgatcatgtt ctacatcttt ttcgagacaa cgctgatccc cacactggcc 480
atcatcacca gatggggcaa ccagcctgag agactgaacg ccggcaccta ctttctgttc 540
tacaccctcg tgggcagcct gccactgctg attgccctga tctacaccca caacaccctg 600
ggctccctga acatcctgct gctgacactg acagcccaag agctgagcaa cagctgggcc 660
aacaatctga tgtggctggc ctacacaatg gccttcatgg tcaagatgcc cctgtacggc 720
ctgcacctgt ggctgcctaa agctcatgtg gaagccccta tcgccggctc tatggtgctg 780
gctgcagtgc tgctgaaact cggcggctac ggcatgatgc ggctgaccct gattctgaat 840
cccctgacca agcacatggc ctatccattt ctggtgctga gcctgtgggg catgattatg 900
accagcagca tctgcctgcg gcagaccgat ctgaagtccc tgatcgccta cagctccatc 960
agccacatgg ccctggtggt caccgccatc ctgattcaga ccccttggag ctttacaggc 1020
gccgtgatcc tgatgattgc ccacggcctg acaagcagcc tgctgttttg tctggccaac 1080
agcaactacg agcggaccca cagcagaatc atgatcctgt ctcagggcct gcagaccctc 1140
ctgcctctta tggctttttg gtggctgctg gcctctctgg ccaatctggc actgcctcct 1200
accatcaatc tgctgggcga gctgagcgtg ctggtcacca cattcagctg gtccaatatc 1260
accctgctgc tcaccggcct gaacatgctg gttacagccc tgtactccct gtacatgttc 1320
accaccacac agtggggaag cctgacacac cacatcaaca atatgaagcc cagcttcacc 1380
cgcgagaaca ccctgatgtt catgcatctg agccccattc tgctgctgtc cctgaatcct 1440
gatatcatca ccggcttctc cagctgagag cactgggacg cccaccgccc ctttccctcc 1500
gctgccaggc gagcatgttg tggtaattct ggaacacaag aagagaaatt gctgggttta 1560
gaacaagatt ataaacgaat tcggtgctca gtgatcactt gacagttttt ttttttttta 1620
aatattaccc aaaatgctcc ccaaataaga aatgcatcag ctcagtcagt gaatacaaaa 1680
aaggaattat ttttcccttt gagggtcttt tatacatctc tcctccaacc ccaccctcta 1740
ttctgtttct tcctcctcac atgggggtac acatacacag cttcctcttt tggttccatc 1800
cttaccacca caccacacgc acactccaca tgcccagcag agtggcactt ggtggccaga 1860
aagtgtgagc ctcatgatct gctgtctgta gttctgtgag ctcaggtccc tcaaaggcct 1920
cggagcaccc ccttccttgt gactgagcca gggcctgcat ttttggtttt ccccacccca 1980
cacattctca accatagtcc ttctaacaat accaatagct aggacccggc tgctgtgcac 2040
tgggactggg gattccacat gtttgccttg ggagtctcaa gctggactgc ca 2160
<210> 61
<211> 2892
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> COX8-opt_ND4*-3'UTR
<400> 61
atgtccgtcc tgacgcgcct gctgctgcgg ggcttgacac ggctcggctc ggcggctcca 60
gtgcggcgcg ccagaatcca ttcgttgatg ctgaagctga tcgtgcccac catcatgctg 120
ctgcccctga cctggctgag caagaagcac atgatctgga tcaacaccac cacccacagc 180
ctgatcatca gcatcatccc cctgctgttc ttcaaccaga tcaacaacaa cctgttcagc 240
tgcagcccca ccttcagcag cgaccccctg accacccccc tgctgatgct gaccacctgg 300
ctgctgcccc tgaccatcat ggccagccag cgccacctga gcagcgagcc cctgagccgc 360
aagaagctgt acctgagcat gctgatcagc ctgcagatca gcctgatcat gaccttcacc 420
gccaccgagc tgatcatgtt ctacatcttc ttcgagacca ccctgatccc caccctggcc 480
atcatcaccc gctggggcaa ccagcccgag cgcctgaacg ccggcaccta cttcctgttc 540
tacaccctgg tgggcagcct gcccctgctg atcgccctga tctacaccca caacaccctg 600
ggcagcctga acatcctgct gctgaccctg accgcccagg agctgagcaa cagctgggcc 660
aacaacctga tgtggctggc ctacaccatg gccttcatgg tgaagatgcc cctgtacggc 720
ctgcacctgt ggctgcccaa ggcccacgtg gaggccccca tcgccggcag catggtgctg 780
gccgccgtgc tgctgaagct gggcggctac ggcatgatgc gcctgaccct gatcctgaac 840
cccctgacca agcacatggc ctaccccttc ctggtgctga gcctgtgggg catgatcatg 900
accagcagca tctgcctgcg ccagaccgac ctgaagagcc tgatcgccta cagcagcatc 960
agccacatgg ccctggtggt gaccgccatc ctgatccaga ccccctggag cttcaccggc 1020
gccgtgatcc tgatgatcgc ccacggcctg accagcagcc tgctgttctg cctggccaac 1080
agcaactacg agcgcaccca cagccgcatc atgatcctga gccagggcct gcagaccctg 1140
ctgcccctga tggccttctg gtggctgctg gccagcctgg ccaacctggc cctgcccccc 1200
accatcaacc tgctgggcga gctgagcgtg ctggtgacca ccttcagctg gagcaacatc 1260
accctgctgc tgaccggcct gaacatgctg gtgaccgccc tgtacagcct gtacatgttc 1320
accaccaccc agtggggcag cctgacccac cacatcaaca acatgaagcc cagcttcacc 1380
cgcgagaaca ccctgatgtt catgcacctg agccccatcc tgctgctgag cctgaacccc 1440
gacatcatca ccggcttcag cagctaagag cactgggacg cccaccgccc ctttccctcc 1500
gctgccaggc gagcatgttg tggtaattct ggaacacaag aagagaaatt gctgggttta 1560
gaacaagatt ataaacgaat tcggtgctca gtgatcactt gacagttttt ttttttttta 1620
aatattaccc aaaatgctcc ccaaataaga aatgcatcag ctcagtcagt gaatacaaaa 1680
aaggaattat ttttcccttt gagggtcttt tatacatctc tcctccaacc ccaccctcta 1740
ttctgtttct tcctcctcac atgggggtac acatacacag cttcctcttt tggttccatc 1800
cttaccacca caccacacgc acactccaca tgcccagcag agtggcactt ggtggccaga 1860
aagtgtgagc ctcatgatct gctgtctgta gttctgtgag ctcaggtccc tcaaaggcct 1920
cggagcaccc ccttccttgt gactgagcca gggcctgcat ttttggtttt ccccacccca 1980
cacattctca accatagtcc ttctaacaat accaatagct aggacccggc tgctgtgcac 2040
tgggactggg gattccacat gtttgccttg ggagtctcaa gctggactgc cagcccctgt 2100
cctcccttca cccccattgc gtatgagcat ttcagaactc caaggagtca caggcatctt 2160
tatagttcac gttaacatat agacactgtt ggaagcagtt ccttctaaaa gggtagccct 2220
ggacttaata ccagccggat acctctggcc cccaccccat tactgtacct ctggagtcac 2280
tactgtgggt cgccactcct ctgctacaca gcacggcttt ttcaaggctg tattgagaag 2340
ggaagttagg aagaagggtg tgctgggcta accagcccac agagctcaca ttcctgtccc 2400
ttgggtgaaa aatacatgtc catcctgata tctcctgaat tcagaaatta gcctccacat 2460
gtgcaatggc tttaagagcc agaagcaggg ttctgggaat tttgcaagtt acctgtggcc 2520
aggtgtggtc tcggttacca aatacggtta cctgcagctt tttagtcctt tgtgctccca 2580
cgggtctaca gagtcccatc tgcccaaagg tcttgaagct tgacaggatg ttttcgatta 2640
ctcagtctcc cagggcacta ctggtccgta ggattcgatt ggtcggggta ggagagttaa 2700
acaacattta aacagagttc tctcaaaaat gtctaaaggg attgtaggta gataacatcc 2760
aatcactgtt tgcacttatc tgaaatcttc cctcttggct gcccccaggt atttactgtg 2820
gagaacattg cataggaatg tctggaaaaa gcttctacaa cttgttacag ccttcacatt 2880
tgtagaagct tt 2988
<210> 62
<211> 2092
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> COX8-opt_ND4*-3'UTR*
<400> 62
atgtccgtcc tgacgcgcct gctgctgcgg ggcttgacac ggctcggctc ggcggctcca 60
gtgcggcgcg ccagaatcca ttcgttgatg ctgaagctga tcgtgcccac catcatgctg 120
ctgcccctga cctggctgag caagaagcac atgatctgga tcaacaccac cacccacagc 180
ctgatcatca gcatcatccc cctgctgttc ttcaaccaga tcaacaacaa cctgttcagc 240
tgcagcccca ccttcagcag cgaccccctg accacccccc tgctgatgct gaccacctgg 300
ctgctgcccc tgaccatcat ggccagccag cgccacctga gcagcgagcc cctgagccgc 360
aagaagctgt acctgagcat gctgatcagc ctgcagatca gcctgatcat gaccttcacc 420
gccaccgagc tgatcatgtt ctacatcttc ttcgagacca ccctgatccc caccctggcc 480
atcatcaccc gctggggcaa ccagcccgag cgcctgaacg ccggcaccta cttcctgttc 540
tacaccctgg tgggcagcct gcccctgctg atcgccctga tctacaccca caacaccctg 600
ggcagcctga acatcctgct gctgaccctg accgcccagg agctgagcaa cagctgggcc 660
aacaacctga tgtggctggc ctacaccatg gccttcatgg tgaagatgcc cctgtacggc 720
ctgcacctgt ggctgcccaa ggcccacgtg gaggccccca tcgccggcag catggtgctg 780
gccgccgtgc tgctgaagct gggcggctac ggcatgatgc gcctgaccct gatcctgaac 840
cccctgacca agcacatggc ctaccccttc ctggtgctga gcctgtgggg catgatcatg 900
accagcagca tctgcctgcg ccagaccgac ctgaagagcc tgatcgccta cagcagcatc 960
agccacatgg ccctggtggt gaccgccatc ctgatccaga ccccctggag cttcaccggc 1020
gccgtgatcc tgatgatcgc ccacggcctg accagcagcc tgctgttctg cctggccaac 1080
agcaactacg agcgcaccca cagccgcatc atgatcctga gccagggcct gcagaccctg 1140
ctgcccctga tggccttctg gtggctgctg gccagcctgg ccaacctggc cctgcccccc 1200
accatcaacc tgctgggcga gctgagcgtg ctggtgacca ccttcagctg gagcaacatc 1260
accctgctgc tgaccggcct gaacatgctg gtgaccgccc tgtacagcct gtacatgttc 1320
accaccaccc agtggggcag cctgacccac cacatcaaca acatgaagcc cagcttcacc 1380
cgcgagaaca ccctgatgtt catgcacctg agccccatcc tgctgctgag cctgaacccc 1440
gacatcatca ccggcttcag cagctaagag cactgggacg cccaccgccc ctttccctcc 1500
gctgccaggc gagcatgttg tggtaattct ggaacacaag aagagaaatt gctgggttta 1560
gaacaagatt ataaacgaat tcggtgctca gtgatcactt gacagttttt ttttttttta 1620
aatattaccc aaaatgctcc ccaaataaga aatgcatcag ctcagtcagt gaatacaaaa 1680
aaggaattat ttttcccttt gagggtcttt tatacatctc tcctccaacc ccaccctcta 1740
ttctgtttct tcctcctcac atgggggtac acatacacag cttcctcttt tggttccatc 1800
cttaccacca caccacacgc acactccaca tgcccagcag agtggcactt ggtggccaga 1860
aagtgtgagc ctcatgatct gctgtctgta gttctgtgag ctcaggtccc tcaaaggcct 1920
cggagcaccc ccttccttgt gactgagcca gggcctgcat ttttggtttt ccccacccca 1980
cacattctca accatagtcc ttctaacaat accaatagct aggacccggc tgctgtgcac 2040
tgggactggg gattccacat gtttgccttg ggagtctcaa gctggactgc ca 2160
<210> 63
<211> 2037
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> COX8-ND6-3'UTR
<400> 63
atgtccgtcc tgacgcgcct gctgctgcgg ggcttgacac ggctcggctc ggcggctcca 60
gtgcggcgcg ccagaatcca ttcgttgatg atgtatgctt tgtttctgtt gagtgtgggt 120
ttagtaatgg ggtttgtggg gttttcttct aagccttctc ctatttatgg gggtttagta 180
ttgattgtta gcggtgtggt cgggtgtgtt attattctga attttggggg aggttatatg 240
ggtttaatgg tttttttaat ttatttaggg ggaatgatgg ttgtctttgg atatactaca 300
gcgatggcta ttgaggagta tcctgaggca tgggggtcag gggttgaggt cttggtgagt 360
gttttagtgg ggttagcgat ggaggtagga ttggtgctgt gggtgaaaga gtatgatggg 420
gtggtggttg tggtaaactt taatagtgta ggaagctgga tgatttatga aggagagggg 480
tcagggttga ttcgggagga tcctattggt gcgggggctt tgtatgatta tgggcgttgg 540
ttagtagtag ttactggttg gacattgttt gttggtgtat atattgtaat tgagattgct 600
cgggggaatt aggagcactg ggacgcccac cgcccctttc cctccgctgc caggcgagca 660
tgttgtggta attctggaac acaagaagag aaattgctgg gtttagaaca agattataaa 720
cgaattcggt gctcagtgat cacttgacag tttttttttt ttttaaatat tacccaaaat 780
gctccccaaa taagaaatgc atcagctcag tcagtgaata caaaaaagga attatttttc 840
cctttgaggg tcttttatac atctctcctc caaccccacc ctctattctg tttcttcctc 900
ctcacatggg ggtacacata cacagcttcc tcttttggtt ccatccttac caccacacca 960
cacgcacact ccacatgccc agcagagtgg cacttggtgg ccagaaagtg tgagcctcat 1020
gatctgctgt ctgtagttct gtgagctcag gtccctcaaa ggcctcggag cacccccttc 1080
cttgtgactg agccagggcc tgcatttttg gttttcccca ccccacacat tctcaaccat 1140
agtccttcta acaataccaa tagctaggac ccggctgctg tgcactggga ctggggattc 1200
cacatgtttg ccttgggagt ctcaagctgg actgccagcc cctgtcctcc cttcaccccc 1260
attgcgtatg agcatttcag aactccaagg agtcacaggc atctttatag ttcacgttaa 1320
catatagaca ctgttggaag cagttccttc taaaagggta gccctggact taataccagc 1380
cggatacctc tggcccccac cccattactg tacctctgga gtcactactg tgggtcgcca 1440
ctcctctgct acacagcacg gctttttcaa ggctgtattg agaagggaag ttaggaagaa 1500
gggtgtgctg ggctaaccag cccacagagc tcacattcct gtcccttggg tgaaaaatac 1560
atgtccatcc tgatatctcc tgaattcaga aattagcctc cacatgtgca atggctttaa 1620
gagccagaag cagggttctg ggaattttgc aagttacctg tggccaggtg tggtctcggt 1680
taccaaatac ggttacctgc agctttttag tcctttgtgc tcccacgggt ctacagagtc 1740
ccatctgccc aaaggtcttg aagcttgaca ggatgttttc gattactcag tctcccaggg 1800
cactactggt ccgtaggatt cgattggtcg gggtaggaga gttaaacaac atttaaacag 1860
agttctctca aaaatgtcta aagggattgt aggtagataa catccaatca ctgtttgcac 1920
ttatctgaaa tcttccctct tggctgcccc caggtattta ctgtggagaa cattgcatag 1980
gaatgtctgg aaaaagcttc tacaacttgt tacagccttc acatttgtag aagcttt 2103
<210> 64
<211> 1237
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> COX8-ND6-3'UTR*
<400> 64
atgtccgtcc tgacgcgcct gctgctgcgg ggcttgacac ggctcggctc ggcggctcca 60
gtgcggcgcg ccagaatcca ttcgttgatg atgtatgctt tgtttctgtt gagtgtgggt 120
ttagtaatgg ggtttgtggg gttttcttct aagccttctc ctatttatgg gggtttagta 180
ttgattgtta gcggtgtggt cgggtgtgtt attattctga attttggggg aggttatatg 240
ggtttaatgg tttttttaat ttatttaggg ggaatgatgg ttgtctttgg atatactaca 300
gcgatggcta ttgaggagta tcctgaggca tgggggtcag gggttgaggt cttggtgagt 360
gttttagtgg ggttagcgat ggaggtagga ttggtgctgt gggtgaaaga gtatgatggg 420
gtggtggttg tggtaaactt taatagtgta ggaagctgga tgatttatga aggagagggg 480
tcagggttga ttcgggagga tcctattggt gcgggggctt tgtatgatta tgggcgttgg 540
ttagtagtag ttactggttg gacattgttt gttggtgtat atattgtaat tgagattgct 600
cgggggaatt aggagcactg ggacgcccac cgcccctttc cctccgctgc caggcgagca 660
tgttgtggta attctggaac acaagaagag aaattgctgg gtttagaaca agattataaa 720
cgaattcggt gctcagtgat cacttgacag tttttttttt ttttaaatat tacccaaaat 780
gctccccaaa taagaaatgc atcagctcag tcagtgaata caaaaaagga attatttttc 840
cctttgaggg tcttttatac atctctcctc caaccccacc ctctattctg tttcttcctc 900
ctcacatggg ggtacacata cacagcttcc tcttttggtt ccatccttac caccacacca 960
cacgcacact ccacatgccc agcagagtgg cacttggtgg ccagaaagtg tgagcctcat 1020
gatctgctgt ctgtagttct gtgagctcag gtccctcaaa ggcctcggag cacccccttc 1080
cttgtgactg agccagggcc tgcatttttg gttttcccca ccccacacat tctcaaccat 1140
agtccttcta acaataccaa tagctaggac ccggctgctg tgcactggga ctggggattc 1200
cacatgtttg ccttgggagt ctcaagctgg actgcca 1277
<210> 65
<211> 2037
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> COX8-opt_ND6-3'UTR
<400> 65
atgtccgtcc tgacgcgcct gctgctgcgg ggcttgacac ggctcggctc ggcggctcca 60
gtgcggcgcg ccagaatcca ttcgttgatg atgtacgccc tgttcctgct gagcgtgggc 120
ctggtgatgg gcttcgtggg cttcagcagc aagcccagcc ccatctacgg cggcctggtg 180
ctgatcgtga gcggcgtggt gggctgcgtg atcatcctga acttcggcgg cggctacatg 240
ggcctgatgg tgttcctgat ctacctgggc ggcatgatgg tggtgttcgg ctacaccacc 300
gccatggcca tcgaggagta ccccgaggcc tggggcagcg gcgtggaggt gctggtgagc 360
gtgctggtgg gcctggccat ggaggtgggc ctggtgctgt gggtgaagga gtacgacggc 420
gtggtggtgg tggtgaactt caacagcgtg ggcagctgga tgatctacga gggcgagggc 480
agcggcctga tccgcgagga ccccatcggc gccggcgccc tgtacgacta cggccgctgg 540
ctggtggtgg tgaccggctg gaccctgttc gtgggcgtgt acatcgtgat cgagatcgcc 600
cgcggcaact aagagcactg ggacgcccac cgcccctttc cctccgctgc caggcgagca 660
tgttgtggta attctggaac acaagaagag aaattgctgg gtttagaaca agattataaa 720
cgaattcggt gctcagtgat cacttgacag tttttttttt ttttaaatat tacccaaaat 780
gctccccaaa taagaaatgc atcagctcag tcagtgaata caaaaaagga attatttttc 840
cctttgaggg tcttttatac atctctcctc caaccccacc ctctattctg tttcttcctc 900
ctcacatggg ggtacacata cacagcttcc tcttttggtt ccatccttac caccacacca 960
cacgcacact ccacatgccc agcagagtgg cacttggtgg ccagaaagtg tgagcctcat 1020
gatctgctgt ctgtagttct gtgagctcag gtccctcaaa ggcctcggag cacccccttc 1080
cttgtgactg agccagggcc tgcatttttg gttttcccca ccccacacat tctcaaccat 1140
agtccttcta acaataccaa tagctaggac ccggctgctg tgcactggga ctggggattc 1200
cacatgtttg ccttgggagt ctcaagctgg actgccagcc cctgtcctcc cttcaccccc 1260
attgcgtatg agcatttcag aactccaagg agtcacaggc atctttatag ttcacgttaa 1320
catatagaca ctgttggaag cagttccttc taaaagggta gccctggact taataccagc 1380
cggatacctc tggcccccac cccattactg tacctctgga gtcactactg tgggtcgcca 1440
ctcctctgct acacagcacg gctttttcaa ggctgtattg agaagggaag ttaggaagaa 1500
gggtgtgctg ggctaaccag cccacagagc tcacattcct gtcccttggg tgaaaaatac 1560
atgtccatcc tgatatctcc tgaattcaga aattagcctc cacatgtgca atggctttaa 1620
gagccagaag cagggttctg ggaattttgc aagttacctg tggccaggtg tggtctcggt 1680
taccaaatac ggttacctgc agctttttag tcctttgtgc tcccacgggt ctacagagtc 1740
ccatctgccc aaaggtcttg aagcttgaca ggatgttttc gattactcag tctcccaggg 1800
cactactggt ccgtaggatt cgattggtcg gggtaggaga gttaaacaac atttaaacag 1860
agttctctca aaaatgtcta aagggattgt aggtagataa catccaatca ctgtttgcac 1920
ttatctgaaa tcttccctct tggctgcccc caggtattta ctgtggagaa cattgcatag 1980
gaatgtctgg aaaaagcttc tacaacttgt tacagccttc acatttgtag aagcttt 2103
<210> 66
<211> 1237
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> COX8-opt_ND6-3'UTR*
<400> 66
atgtccgtcc tgacgcgcct gctgctgcgg ggcttgacac ggctcggctc ggcggctcca 60
gtgcggcgcg ccagaatcca ttcgttgatg atgtacgccc tgttcctgct gagcgtgggc 120
ctggtgatgg gcttcgtggg cttcagcagc aagcccagcc ccatctacgg cggcctggtg 180
ctgatcgtga gcggcgtggt gggctgcgtg atcatcctga acttcggcgg cggctacatg 240
ggcctgatgg tgttcctgat ctacctgggc ggcatgatgg tggtgttcgg ctacaccacc 300
gccatggcca tcgaggagta ccccgaggcc tggggcagcg gcgtggaggt gctggtgagc 360
gtgctggtgg gcctggccat ggaggtgggc ctggtgctgt gggtgaagga gtacgacggc 420
gtggtggtgg tggtgaactt caacagcgtg ggcagctgga tgatctacga gggcgagggc 480
agcggcctga tccgcgagga ccccatcggc gccggcgccc tgtacgacta cggccgctgg 540
ctggtggtgg tgaccggctg gaccctgttc gtgggcgtgt acatcgtgat cgagatcgcc 600
cgcggcaact aagagcactg ggacgcccac cgcccctttc cctccgctgc caggcgagca 660
tgttgtggta attctggaac acaagaagag aaattgctgg gtttagaaca agattataaa 720
cgaattcggt gctcagtgat cacttgacag tttttttttt ttttaaatat tacccaaaat 780
gctccccaaa taagaaatgc atcagctcag tcagtgaata caaaaaagga attatttttc 840
cctttgaggg tcttttatac atctctcctc caaccccacc ctctattctg tttcttcctc 900
ctcacatggg ggtacacata cacagcttcc tcttttggtt ccatccttac caccacacca 960
cacgcacact ccacatgccc agcagagtgg cacttggtgg ccagaaagtg tgagcctcat 1020
gatctgctgt ctgtagttct gtgagctcag gtccctcaaa ggcctcggag cacccccttc 1080
cttgtgactg agccagggcc tgcatttttg gttttcccca ccccacacat tctcaaccat 1140
agtccttcta acaataccaa tagctaggac ccggctgctg tgcactggga ctggggattc 1200
cacatgtttg ccttgggagt ctcaagctgg actgcca 1277
<210> 67
<211> 2463
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> COX8-ND1-3'UTR
<400> 67
atgtccgtcc tgacgcgcct gctgctgcgg ggcttgacac ggctcggctc ggcggctcca 60
gtgcggcgcg ccagaatcca ttcgttgatg gccaacctcc tactcctcat tgtacccatt 120
ctaatcgcaa tggcattcct aatgcttacc gaacgaaaaa ttctaggcta tatgcaacta 180
cgcaaaggcc ccaacgttgt aggcccctac gggctactac aacccttcgc tgacgccata 240
aaactcttca ccaaagagcc cctaaaaccc gccacatcta ccatcaccct ctacatcacc 300
gccccgacct tagctctcac catcgctctt ctactatgga cccccctccc catgcccaac 360
cccctggtca acctcaacct aggcctccta tttattctag ccacctctag cctagccgtt 420
tactcaatcc tctggtcagg gtgggcatca aactcaaact acgccctgat cggcgcactg 480
cgagcagtag cccaaacaat ctcatatgaa gtcaccctag ccatcattct actatcaaca 540
ttactaatga gtggctcctt taacctctcc acccttatca caacacaaga acacctctgg 600
ttactcctgc catcatggcc cttggccatg atgtggttta tctccacact agcagagacc 660
aaccgaaccc ccttcgacct tgccgaaggg gagtccgaac tagtctcagg cttcaacatc 720
gaatacgccg caggcccctt cgccctattc ttcatggccg aatacacaaa cattattatg 780
atgaacaccc tcaccactac aatcttccta ggaacaacat atgacgcact ctcccctgaa 840
ctctacacaa catattttgt caccaagacc ctacttctaa cctccctgtt cttatggatt 900
cgaacagcat acccccgatt ccgctacgac caactcatgc acctcctatg gaaaaacttc 960
ctaccactca ccctagcatt acttatgtgg tatgtctcca tgcccattac aatctccagc 1020
attccccctc aaacctaaga gcactgggac gcccaccgcc cctttccctc cgctgccagg 1080
cgagcatgtt gtggtaattc tggaacacaa gaagagaaat tgctgggttt agaacaagat 1140
tataaacgaa ttcggtgctc agtgatcact tgacagtttt tttttttttt aaatattacc 1200
caaaatgctc cccaaataag aaatgcatca gctcagtcag tgaatacaaa aaaggaatta 1260
tttttccctt tgagggtctt ttatacatct ctcctccaac cccaccctct attctgtttc 1320
ttcctcctca catgggggta cacatacaca gcttcctctt ttggttccat ccttaccacc 1380
acaccacacg cacactccac atgcccagca gagtggcact tggtggccag aaagtgtgag 1440
cctcatgatc tgctgtctgt agttctgtga gctcaggtcc ctcaaaggcc tcggagcacc 1500
cccttccttg tgactgagcc agggcctgca tttttggttt tccccacccc acacattctc 1560
aaccatagtc cttctaacaa taccaatagc taggacccgg ctgctgtgca ctgggactgg 1620
ggattccaca tgtttgcctt gggagtctca agctggactg ccagcccctg tcctcccttc 1680
acccccattg cgtatgagca tttcagaact ccaaggagtc acaggcatct ttatagttca 1740
cgttaacata tagacactgt tggaagcagt tccttctaaa agggtagccc tggacttaat 1800
accagccgga tacctctggc ccccacccca ttactgtacc tctggagtca ctactgtggg 1860
tcgccactcc tctgctacac agcacggctt tttcaaggct gtattgagaa gggaagttag 1920
gaagaagggt gtgctgggct aaccagccca cagagctcac attcctgtcc cttgggtgaa 1980
aaatacatgt ccatcctgat atctcctgaa ttcagaaatt agcctccaca tgtgcaatgg 2040
ctttaagagc cagaagcagg gttctgggaa ttttgcaagt tacctgtggc caggtgtggt 2100
ctcggttacc aaatacggtt acctgcagct ttttagtcct ttgtgctccc acgggtctac 2160
agagtcccat ctgcccaaag gtcttgaagc ttgacaggat gttttcgatt actcagtctc 2220
ccagggcact actggtccgt aggattcgat tggtcggggt aggagagtta aacaacattt 2280
aaacagagtt ctctcaaaaa tgtctaaagg gattgtaggt agataacatc caatcactgt 2340
ttgcacttat ctgaaatctt ccctcttggc tgcccccagg tatttactgt ggagaacatt 2400
gcataggaat gtctggaaaa agcttctaca acttgttaca gccttcacat ttgtagaagc 2460
ttt 2545
<210> 68
<211> 1663
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> COX8-ND1-3'UTR*
<400> 68
atgtccgtcc tgacgcgcct gctgctgcgg ggcttgacac ggctcggctc ggcggctcca 60
gtgcggcgcg ccagaatcca ttcgttgatg gccaacctcc tactcctcat tgtacccatt 120
ctaatcgcaa tggcattcct aatgcttacc gaacgaaaaa ttctaggcta tatgcaacta 180
cgcaaaggcc ccaacgttgt aggcccctac gggctactac aacccttcgc tgacgccata 240
aaactcttca ccaaagagcc cctaaaaccc gccacatcta ccatcaccct ctacatcacc 300
gccccgacct tagctctcac catcgctctt ctactatgga cccccctccc catgcccaac 360
cccctggtca acctcaacct aggcctccta tttattctag ccacctctag cctagccgtt 420
tactcaatcc tctggtcagg gtgggcatca aactcaaact acgccctgat cggcgcactg 480
cgagcagtag cccaaacaat ctcatatgaa gtcaccctag ccatcattct actatcaaca 540
ttactaatga gtggctcctt taacctctcc acccttatca caacacaaga acacctctgg 600
ttactcctgc catcatggcc cttggccatg atgtggttta tctccacact agcagagacc 660
aaccgaaccc ccttcgacct tgccgaaggg gagtccgaac tagtctcagg cttcaacatc 720
gaatacgccg caggcccctt cgccctattc ttcatggccg aatacacaaa cattattatg 780
atgaacaccc tcaccactac aatcttccta ggaacaacat atgacgcact ctcccctgaa 840
ctctacacaa catattttgt caccaagacc ctacttctaa cctccctgtt cttatggatt 900
cgaacagcat acccccgatt ccgctacgac caactcatgc acctcctatg gaaaaacttc 960
ctaccactca ccctagcatt acttatgtgg tatgtctcca tgcccattac aatctccagc 1020
attccccctc aaacctaaga gcactgggac gcccaccgcc cctttccctc cgctgccagg 1080
cgagcatgtt gtggtaattc tggaacacaa gaagagaaat tgctgggttt agaacaagat 1140
tataaacgaa ttcggtgctc agtgatcact tgacagtttt tttttttttt aaatattacc 1200
caaaatgctc cccaaataag aaatgcatca gctcagtcag tgaatacaaa aaaggaatta 1260
tttttccctt tgagggtctt ttatacatct ctcctccaac cccaccctct attctgtttc 1320
ttcctcctca catgggggta cacatacaca gcttcctctt ttggttccat ccttaccacc 1380
acaccacacg cacactccac atgcccagca gagtggcact tggtggccag aaagtgtgag 1440
cctcatgatc tgctgtctgt agttctgtga gctcaggtcc ctcaaaggcc tcggagcacc 1500
cccttccttg tgactgagcc agggcctgca tttttggttt tccccacccc acacattctc 1560
aaccatagtc cttctaacaa taccaatagc taggacccgg ctgctgtgca ctgggactgg 1620
ggattccaca tgtttgcctt gggagtctca agctggactg cca 1717
<210> 69
<211> 2463
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> COX8-opt_ND1-3'UTR
<400> 69
atgtccgtcc tgacgcgcct gctgctgcgg ggcttgacac ggctcggctc ggcggctcca 60
gtgcggcgcg ccagaatcca ttcgttgatg gccaacctgc tgctgctgat cgtgcccatc 120
ctgatcgcca tggccttcct gatgctgacc gagcgcaaga tcctgggcta catgcagctg 180
cgcaagggcc ccaacgtggt gggcccctac ggcctgctgc agcccttcgc cgacgccatc 240
aagctgttca ccaaggagcc cctgaagccc gccaccagca ccatcaccct gtacatcacc 300
gcccccaccc tggccctgac catcgccctg ctgctgtgga cccccctgcc catgcccaac 360
cccctggtga acctgaacct gggcctgctg ttcatcctgg ccaccagcag cctggccgtg 420
tacagcatcc tgtggagcgg ctgggccagc aacagcaact acgccctgat cggcgccctg 480
cgcgccgtgg cccagaccat cagctacgag gtgaccctgg ccatcatcct gctgagcacc 540
ctgctgatga gcggcagctt caacctgagc accctgatca ccacccagga gcacctgtgg 600
ctgctgctgc ccagctggcc cctggccatg atgtggttca tcagcaccct ggccgagacc 660
aaccgcaccc ccttcgacct ggccgagggc gagagcgagc tggtgagcgg cttcaacatc 720
gagtacgccg ccggcccctt cgccctgttc ttcatggccg agtacaccaa catcatcatg 780
atgaacaccc tgaccaccac catcttcctg ggcaccacct acgacgccct gagccccgag 840
ctgtacacca cctacttcgt gaccaagacc ctgctgctga ccagcctgtt cctgtggatc 900
cgcaccgcct acccccgctt ccgctacgac cagctgatgc acctgctgtg gaagaacttc 960
ctgcccctga ccctggccct gctgatgtgg tacgtgagca tgcccatcac catcagcagc 1020
atcccccccc agacctaaga gcactgggac gcccaccgcc cctttccctc cgctgccagg 1080
cgagcatgtt gtggtaattc tggaacacaa gaagagaaat tgctgggttt agaacaagat 1140
tataaacgaa ttcggtgctc agtgatcact tgacagtttt tttttttttt aaatattacc 1200
caaaatgctc cccaaataag aaatgcatca gctcagtcag tgaatacaaa aaaggaatta 1260
tttttccctt tgagggtctt ttatacatct ctcctccaac cccaccctct attctgtttc 1320
ttcctcctca catgggggta cacatacaca gcttcctctt ttggttccat ccttaccacc 1380
acaccacacg cacactccac atgcccagca gagtggcact tggtggccag aaagtgtgag 1440
cctcatgatc tgctgtctgt agttctgtga gctcaggtcc ctcaaaggcc tcggagcacc 1500
cccttccttg tgactgagcc agggcctgca tttttggttt tccccacccc acacattctc 1560
aaccatagtc cttctaacaa taccaatagc taggacccgg ctgctgtgca ctgggactgg 1620
ggattccaca tgtttgcctt gggagtctca agctggactg ccagcccctg tcctcccttc 1680
acccccattg cgtatgagca tttcagaact ccaaggagtc acaggcatct ttatagttca 1740
cgttaacata tagacactgt tggaagcagt tccttctaaa agggtagccc tggacttaat 1800
accagccgga tacctctggc ccccacccca ttactgtacc tctggagtca ctactgtggg 1860
tcgccactcc tctgctacac agcacggctt tttcaaggct gtattgagaa gggaagttag 1920
gaagaagggt gtgctgggct aaccagccca cagagctcac attcctgtcc cttgggtgaa 1980
aaatacatgt ccatcctgat atctcctgaa ttcagaaatt agcctccaca tgtgcaatgg 2040
ctttaagagc cagaagcagg gttctgggaa ttttgcaagt tacctgtggc caggtgtggt 2100
ctcggttacc aaatacggtt acctgcagct ttttagtcct ttgtgctccc acgggtctac 2160
agagtcccat ctgcccaaag gtcttgaagc ttgacaggat gttttcgatt actcagtctc 2220
ccagggcact actggtccgt aggattcgat tggtcggggt aggagagtta aacaacattt 2280
aaacagagtt ctctcaaaaa tgtctaaagg gattgtaggt agataacatc caatcactgt 2340
ttgcacttat ctgaaatctt ccctcttggc tgcccccagg tatttactgt ggagaacatt 2400
gcataggaat gtctggaaaa agcttctaca acttgttaca gccttcacat ttgtagaagc 2460
ttt 2545
<210> 70
<211> 1663
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> COX8-opt_ND1-3'UTR*
<400> 70
atgtccgtcc tgacgcgcct gctgctgcgg ggcttgacac ggctcggctc ggcggctcca 60
gtgcggcgcg ccagaatcca ttcgttgatg gccaacctgc tgctgctgat cgtgcccatc 120
ctgatcgcca tggccttcct gatgctgacc gagcgcaaga tcctgggcta catgcagctg 180
cgcaagggcc ccaacgtggt gggcccctac ggcctgctgc agcccttcgc cgacgccatc 240
aagctgttca ccaaggagcc cctgaagccc gccaccagca ccatcaccct gtacatcacc 300
gcccccaccc tggccctgac catcgccctg ctgctgtgga cccccctgcc catgcccaac 360
cccctggtga acctgaacct gggcctgctg ttcatcctgg ccaccagcag cctggccgtg 420
tacagcatcc tgtggagcgg ctgggccagc aacagcaact acgccctgat cggcgccctg 480
cgcgccgtgg cccagaccat cagctacgag gtgaccctgg ccatcatcct gctgagcacc 540
ctgctgatga gcggcagctt caacctgagc accctgatca ccacccagga gcacctgtgg 600
ctgctgctgc ccagctggcc cctggccatg atgtggttca tcagcaccct ggccgagacc 660
aaccgcaccc ccttcgacct ggccgagggc gagagcgagc tggtgagcgg cttcaacatc 720
gagtacgccg ccggcccctt cgccctgttc ttcatggccg agtacaccaa catcatcatg 780
atgaacaccc tgaccaccac catcttcctg ggcaccacct acgacgccct gagccccgag 840
ctgtacacca cctacttcgt gaccaagacc ctgctgctga ccagcctgtt cctgtggatc 900
cgcaccgcct acccccgctt ccgctacgac cagctgatgc acctgctgtg gaagaacttc 960
ctgcccctga ccctggccct gctgatgtgg tacgtgagca tgcccatcac catcagcagc 1020
atcccccccc agacctaaga gcactgggac gcccaccgcc cctttccctc cgctgccagg 1080
cgagcatgtt gtggtaattc tggaacacaa gaagagaaat tgctgggttt agaacaagat 1140
tataaacgaa ttcggtgctc agtgatcact tgacagtttt tttttttttt aaatattacc 1200
caaaatgctc cccaaataag aaatgcatca gctcagtcag tgaatacaaa aaaggaatta 1260
tttttccctt tgagggtctt ttatacatct ctcctccaac cccaccctct attctgtttc 1320
ttcctcctca catgggggta cacatacaca gcttcctctt ttggttccat ccttaccacc 1380
acaccacacg cacactccac atgcccagca gagtggcact tggtggccag aaagtgtgag 1440
cctcatgatc tgctgtctgt agttctgtga gctcaggtcc ctcaaaggcc tcggagcacc 1500
cccttccttg tgactgagcc agggcctgca tttttggttt tccccacccc acacattctc 1560
aaccatagtc cttctaacaa taccaatagc taggacccgg ctgctgtgca ctgggactgg 1620
ggattccaca tgtttgcctt gggagtctca agctggactg cca 1717
<210> 71
<211> 3071
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> OPA1-ND4-3'UTR
<400> 71
gtgctgcccg cctagaaagg gtgaagtggt tgtttccgtg acggactgag tacgggtgcc 60
tgtcaggctc ttgcggaagt ccatgcgcca ttgggagggc ctcggccgcg gctctgtgcc 120
cttgctgctg agggccactt cctgggtcat tcctggaccg ggagccgggc tggggctcac 180
acgggggctc ccgcgtggcc gtctcggcgc ctgcgtgacc tccccgccgg cgggatgtgg 240
cgactacgtc gggccgctgt ggcctgatgc taaaactaat cgtcccaaca attatgttac 300
taccactgac atggctttcc aaaaaacaca tgatttggat caacacaacc acccacagcc 360
taattattag catcatccct ctactatttt ttaaccaaat caacaacaac ctatttagct 420
gttccccaac cttttcctcc gaccccctaa caacccccct cctaatgcta actacctggc 480
tcctacccct cacaatcatg gcaagccaac gccacttatc cagtgaacca ctatcacgaa 540
aaaaactcta cctctctatg ctaatctccc tacaaatctc cttaattatg acattcacag 600
ccacagaact aatcatgttt tatatcttct tcgaaaccac acttatcccc accttggcta 660
tcatcacccg atggggcaac cagccagaac gcctgaacgc aggcacatac ttcctattct 720
acaccctagt aggctccctt cccctactca tcgcactaat ttacactcac aacaccctag 780
gctcactaaa cattctacta ctcactctca ctgcccaaga actatcaaac tcctgggcca 840
acaacttaat gtggctagct tacacaatgg cttttatggt aaagatgcct ctttacggac 900
tccacttatg gctccctaaa gcccatgtcg aagcccccat cgctgggtca atggtacttg 960
ccgcagtact cttaaaacta ggcggctatg gtatgatgcg cctcacactc attctcaacc 1020
ccctgacaaa acacatggcc taccccttcc ttgtactatc cctatggggc atgattatga 1080
caagctccat ctgcctacga caaacagacc taaaatcgct cattgcatac tcttcaatca 1140
gccacatggc cctcgtagta acagccattc tcatccaaac cccctggagc ttcaccggcg 1200
cagtcattct catgatcgcc cacgggctta catcctcatt actattctgc ctagcaaact 1260
caaactacga acgcactcac agtcgcatca tgatcctctc tcaaggactt caaactctac 1320
tcccactaat ggctttttgg tggcttctag caagcctcgc taacctcgcc ttacccccca 1380
ctattaacct actgggagaa ctctctgtgc tagtaaccac gttctcctgg tcaaatatca 1440
ctctcctact tacaggactc aacatgctag tcacagccct atactccctc tacatgttta 1500
ccacaacaca atggggctca ctcacccacc acattaacaa catgaaaccc tcattcacac 1560
gagaaaacac cctcatgttc atgcacctat cccccattct cctcctatcc ctcaaccccg 1620
acatcattac cgggttttcc tcttaagagc actgggacgc ccaccgcccc tttccctccg 1680
ctgccaggcg agcatgttgt ggtaattctg gaacacaaga agagaaattg ctgggtttag 1740
aacaagatta taaacgaatt cggtgctcag tgatcacttg acagtttttt ttttttttaa 1800
atattaccca aaatgctccc caaataagaa atgcatcagc tcagtcagtg aatacaaaaa 1860
aggaattatt tttccctttg agggtctttt atacatctct cctccaaccc caccctctat 1920
tctgtttctt cctcctcaca tgggggtaca catacacagc ttcctctttt ggttccatcc 1980
ttaccaccac accacacgca cactccacat gcccagcaga gtggcacttg gtggccagaa 2040
agtgtgagcc tcatgatctg ctgtctgtag ttctgtgagc tcaggtccct caaaggcctc 2100
ggagcacccc cttccttgtg actgagccag ggcctgcatt tttggttttc cccaccccac 2160
acattctcaa ccatagtcct tctaacaata ccaatagcta ggacccggct gctgtgcact 2220
gggactgggg attccacatg tttgccttgg gagtctcaag ctggactgcc agcccctgtc 2280
ctcccttcac ccccattgcg tatgagcatt tcagaactcc aaggagtcac aggcatcttt 2340
atagttcacg ttaacatata gacactgttg gaagcagttc cttctaaaag ggtagccctg 2400
gacttaatac cagccggata cctctggccc ccaccccatt actgtacctc tggagtcact 2460
actgtgggtc gccactcctc tgctacacag cacggctttt tcaaggctgt attgagaagg 2520
gaagttagga agaagggtgt gctgggctaa ccagcccaca gagctcacat tcctgtccct 2580
tgggtgaaaa atacatgtcc atcctgatat ctcctgaatt cagaaattag cctccacatg 2640
tgcaatggct ttaagagcca gaagcagggt tctgggaatt ttgcaagtta cctgtggcca 2700
ggtgtggtct cggttaccaa atacggttac ctgcagcttt ttagtccttt gtgctcccac 2760
gggtctacag agtcccatct gcccaaaggt cttgaagctt gacaggatgt tttcgattac 2820
tcagtctccc agggcactac tggtccgtag gattcgattg gtcggggtag gagagttaaa 2880
caacatttaa acagagttct ctcaaaaatg tctaaaggga ttgtaggtag ataacatcca 2940
atcactgttt gcacttatct gaaatcttcc ctcttggctg cccccaggta tttactgtgg 3000
agaacattgc ataggaatgt ctggaaaaag cttctacaac ttgttacagc cttcacattt 3060
gtagaagctt t 3173
<210> 72
<211> 2271
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> OPA1-ND4-3'UTR*
<400> 72
gtgctgcccg cctagaaagg gtgaagtggt tgtttccgtg acggactgag tacgggtgcc 60
tgtcaggctc ttgcggaagt ccatgcgcca ttgggagggc ctcggccgcg gctctgtgcc 120
cttgctgctg agggccactt cctgggtcat tcctggaccg ggagccgggc tggggctcac 180
acgggggctc ccgcgtggcc gtctcggcgc ctgcgtgacc tccccgccgg cgggatgtgg 240
cgactacgtc gggccgctgt ggcctgatgc taaaactaat cgtcccaaca attatgttac 300
taccactgac atggctttcc aaaaaacaca tgatttggat caacacaacc acccacagcc 360
taattattag catcatccct ctactatttt ttaaccaaat caacaacaac ctatttagct 420
gttccccaac cttttcctcc gaccccctaa caacccccct cctaatgcta actacctggc 480
tcctacccct cacaatcatg gcaagccaac gccacttatc cagtgaacca ctatcacgaa 540
aaaaactcta cctctctatg ctaatctccc tacaaatctc cttaattatg acattcacag 600
ccacagaact aatcatgttt tatatcttct tcgaaaccac acttatcccc accttggcta 660
tcatcacccg atggggcaac cagccagaac gcctgaacgc aggcacatac ttcctattct 720
acaccctagt aggctccctt cccctactca tcgcactaat ttacactcac aacaccctag 780
gctcactaaa cattctacta ctcactctca ctgcccaaga actatcaaac tcctgggcca 840
acaacttaat gtggctagct tacacaatgg cttttatggt aaagatgcct ctttacggac 900
tccacttatg gctccctaaa gcccatgtcg aagcccccat cgctgggtca atggtacttg 960
ccgcagtact cttaaaacta ggcggctatg gtatgatgcg cctcacactc attctcaacc 1020
ccctgacaaa acacatggcc taccccttcc ttgtactatc cctatggggc atgattatga 1080
caagctccat ctgcctacga caaacagacc taaaatcgct cattgcatac tcttcaatca 1140
gccacatggc cctcgtagta acagccattc tcatccaaac cccctggagc ttcaccggcg 1200
cagtcattct catgatcgcc cacgggctta catcctcatt actattctgc ctagcaaact 1260
caaactacga acgcactcac agtcgcatca tgatcctctc tcaaggactt caaactctac 1320
tcccactaat ggctttttgg tggcttctag caagcctcgc taacctcgcc ttacccccca 1380
ctattaacct actgggagaa ctctctgtgc tagtaaccac gttctcctgg tcaaatatca 1440
ctctcctact tacaggactc aacatgctag tcacagccct atactccctc tacatgttta 1500
ccacaacaca atggggctca ctcacccacc acattaacaa catgaaaccc tcattcacac 1560
gagaaaacac cctcatgttc atgcacctat cccccattct cctcctatcc ctcaaccccg 1620
acatcattac cgggttttcc tcttaagagc actgggacgc ccaccgcccc tttccctccg 1680
ctgccaggcg agcatgttgt ggtaattctg gaacacaaga agagaaattg ctgggtttag 1740
aacaagatta taaacgaatt cggtgctcag tgatcacttg acagtttttt ttttttttaa 1800
atattaccca aaatgctccc caaataagaa atgcatcagc tcagtcagtg aatacaaaaa 1860
aggaattatt tttccctttg agggtctttt atacatctct cctccaaccc caccctctat 1920
tctgtttctt cctcctcaca tgggggtaca catacacagc ttcctctttt ggttccatcc 1980
ttaccaccac accacacgca cactccacat gcccagcaga gtggcacttg gtggccagaa 2040
agtgtgagcc tcatgatctg ctgtctgtag ttctgtgagc tcaggtccct caaaggcctc 2100
ggagcacccc cttccttgtg actgagccag ggcctgcatt tttggttttc cccaccccac 2160
acattctcaa ccatagtcct tctaacaata ccaatagcta ggacccggct gctgtgcact 2220
gggactgggg attccacatg tttgccttgg gagtctcaag ctggactgcc a 2345
<210> 73
<211> 3071
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> OPA1-opt_ND4-3'UTR
<400> 73
gtgctgcccg cctagaaagg gtgaagtggt tgtttccgtg acggactgag tacgggtgcc 60
tgtcaggctc ttgcggaagt ccatgcgcca ttgggagggc ctcggccgcg gctctgtgcc 120
cttgctgctg agggccactt cctgggtcat tcctggaccg ggagccgggc tggggctcac 180
acgggggctc ccgcgtggcc gtctcggcgc ctgcgtgacc tccccgccgg cgggatgtgg 240
cgactacgtc gggccgctgt ggcctgatgc tgaagctgat cgtgcccacc atcatgctgc 300
tgcctctgac ctggctgagc aagaaacaca tgatctggat caacaccacc acgcacagcc 360
tgatcatcag catcatccct ctgctgttct tcaaccagat caacaacaac ctgttcagct 420
gcagccccac cttcagcagc gaccctctga caacacctct gctgatgctg accacctggc 480
tgctgcccct cacaatcatg gcctctcaga gacacctgag cagcgagccc ctgagccgga 540
agaaactgta cctgagcatg ctgatctccc tgcagatctc tctgatcatg accttcaccg 600
ccaccgagct gatcatgttc tacatctttt tcgagacaac gctgatcccc acactggcca 660
tcatcaccag atggggcaac cagcctgaga gactgaacgc cggcacctac tttctgttct 720
acaccctcgt gggcagcctg ccactgctga ttgccctgat ctacacccac aacaccctgg 780
gctccctgaa catcctgctg ctgacactga cagcccaaga gctgagcaac agctgggcca 840
acaatctgat gtggctggcc tacacaatgg ccttcatggt caagatgccc ctgtacggcc 900
tgcacctgtg gctgcctaaa gctcatgtgg aagcccctat cgccggctct atggtgctgg 960
ctgcagtgct gctgaaactc ggcggctacg gcatgatgcg gctgaccctg attctgaatc 1020
ccctgaccaa gcacatggcc tatccatttc tggtgctgag cctgtggggc atgattatga 1080
ccagcagcat ctgcctgcgg cagaccgatc tgaagtccct gatcgcctac agctccatca 1140
gccacatggc cctggtggtc accgccatcc tgattcagac cccttggagc tttacaggcg 1200
ccgtgatcct gatgattgcc cacggcctga caagcagcct gctgttttgt ctggccaaca 1260
gcaactacga gcggacccac agcagaatca tgatcctgtc tcagggcctg cagaccctcc 1320
tgcctcttat ggctttttgg tggctgctgg cctctctggc caatctggca ctgcctccta 1380
ccatcaatct gctgggcgag ctgagcgtgc tggtcaccac attcagctgg tccaatatca 1440
ccctgctgct caccggcctg aacatgctgg ttacagccct gtactccctg tacatgttca 1500
ccaccacaca gtggggaagc ctgacacacc acatcaacaa tatgaagccc agcttcaccc 1560
gcgagaacac cctgatgttc atgcatctga gccccattct gctgctgtcc ctgaatcctg 1620
atatcatcac cggcttctcc agctgagagc actgggacgc ccaccgcccc tttccctccg 1680
ctgccaggcg agcatgttgt ggtaattctg gaacacaaga agagaaattg ctgggtttag 1740
aacaagatta taaacgaatt cggtgctcag tgatcacttg acagtttttt ttttttttaa 1800
atattaccca aaatgctccc caaataagaa atgcatcagc tcagtcagtg aatacaaaaa 1860
aggaattatt tttccctttg agggtctttt atacatctct cctccaaccc caccctctat 1920
tctgtttctt cctcctcaca tgggggtaca catacacagc ttcctctttt ggttccatcc 1980
ttaccaccac accacacgca cactccacat gcccagcaga gtggcacttg gtggccagaa 2040
agtgtgagcc tcatgatctg ctgtctgtag ttctgtgagc tcaggtccct caaaggcctc 2100
ggagcacccc cttccttgtg actgagccag ggcctgcatt tttggttttc cccaccccac 2160
acattctcaa ccatagtcct tctaacaata ccaatagcta ggacccggct gctgtgcact 2220
gggactgggg attccacatg tttgccttgg gagtctcaag ctggactgcc agcccctgtc 2280
ctcccttcac ccccattgcg tatgagcatt tcagaactcc aaggagtcac aggcatcttt 2340
atagttcacg ttaacatata gacactgttg gaagcagttc cttctaaaag ggtagccctg 2400
gacttaatac cagccggata cctctggccc ccaccccatt actgtacctc tggagtcact 2460
actgtgggtc gccactcctc tgctacacag cacggctttt tcaaggctgt attgagaagg 2520
gaagttagga agaagggtgt gctgggctaa ccagcccaca gagctcacat tcctgtccct 2580
tgggtgaaaa atacatgtcc atcctgatat ctcctgaatt cagaaattag cctccacatg 2640
tgcaatggct ttaagagcca gaagcagggt tctgggaatt ttgcaagtta cctgtggcca 2700
ggtgtggtct cggttaccaa atacggttac ctgcagcttt ttagtccttt gtgctcccac 2760
gggtctacag agtcccatct gcccaaaggt cttgaagctt gacaggatgt tttcgattac 2820
tcagtctccc agggcactac tggtccgtag gattcgattg gtcggggtag gagagttaaa 2880
caacatttaa acagagttct ctcaaaaatg tctaaaggga ttgtaggtag ataacatcca 2940
atcactgttt gcacttatct gaaatcttcc ctcttggctg cccccaggta tttactgtgg 3000
agaacattgc ataggaatgt ctggaaaaag cttctacaac ttgttacagc cttcacattt 3060
gtagaagctt t 3173
<210> 74
<211> 2271
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> OPA1-opt_ND4-3'UTR*
<400> 74
gtgctgcccg cctagaaagg gtgaagtggt tgtttccgtg acggactgag tacgggtgcc 60
tgtcaggctc ttgcggaagt ccatgcgcca ttgggagggc ctcggccgcg gctctgtgcc 120
cttgctgctg agggccactt cctgggtcat tcctggaccg ggagccgggc tggggctcac 180
acgggggctc ccgcgtggcc gtctcggcgc ctgcgtgacc tccccgccgg cgggatgtgg 240
cgactacgtc gggccgctgt ggcctgatgc tgaagctgat cgtgcccacc atcatgctgc 300
tgcctctgac ctggctgagc aagaaacaca tgatctggat caacaccacc acgcacagcc 360
tgatcatcag catcatccct ctgctgttct tcaaccagat caacaacaac ctgttcagct 420
gcagccccac cttcagcagc gaccctctga caacacctct gctgatgctg accacctggc 480
tgctgcccct cacaatcatg gcctctcaga gacacctgag cagcgagccc ctgagccgga 540
agaaactgta cctgagcatg ctgatctccc tgcagatctc tctgatcatg accttcaccg 600
ccaccgagct gatcatgttc tacatctttt tcgagacaac gctgatcccc acactggcca 660
tcatcaccag atggggcaac cagcctgaga gactgaacgc cggcacctac tttctgttct 720
acaccctcgt gggcagcctg ccactgctga ttgccctgat ctacacccac aacaccctgg 780
gctccctgaa catcctgctg ctgacactga cagcccaaga gctgagcaac agctgggcca 840
acaatctgat gtggctggcc tacacaatgg ccttcatggt caagatgccc ctgtacggcc 900
tgcacctgtg gctgcctaaa gctcatgtgg aagcccctat cgccggctct atggtgctgg 960
ctgcagtgct gctgaaactc ggcggctacg gcatgatgcg gctgaccctg attctgaatc 1020
ccctgaccaa gcacatggcc tatccatttc tggtgctgag cctgtggggc atgattatga 1080
ccagcagcat ctgcctgcgg cagaccgatc tgaagtccct gatcgcctac agctccatca 1140
gccacatggc cctggtggtc accgccatcc tgattcagac cccttggagc tttacaggcg 1200
ccgtgatcct gatgattgcc cacggcctga caagcagcct gctgttttgt ctggccaaca 1260
gcaactacga gcggacccac agcagaatca tgatcctgtc tcagggcctg cagaccctcc 1320
tgcctcttat ggctttttgg tggctgctgg cctctctggc caatctggca ctgcctccta 1380
ccatcaatct gctgggcgag ctgagcgtgc tggtcaccac attcagctgg tccaatatca 1440
ccctgctgct caccggcctg aacatgctgg ttacagccct gtactccctg tacatgttca 1500
ccaccacaca gtggggaagc ctgacacacc acatcaacaa tatgaagccc agcttcaccc 1560
gcgagaacac cctgatgttc atgcatctga gccccattct gctgctgtcc ctgaatcctg 1620
atatcatcac cggcttctcc agctgagagc actgggacgc ccaccgcccc tttccctccg 1680
ctgccaggcg agcatgttgt ggtaattctg gaacacaaga agagaaattg ctgggtttag 1740
aacaagatta taaacgaatt cggtgctcag tgatcacttg acagtttttt ttttttttaa 1800
atattaccca aaatgctccc caaataagaa atgcatcagc tcagtcagtg aatacaaaaa 1860
aggaattatt tttccctttg agggtctttt atacatctct cctccaaccc caccctctat 1920
tctgtttctt cctcctcaca tgggggtaca catacacagc ttcctctttt ggttccatcc 1980
ttaccaccac accacacgca cactccacat gcccagcaga gtggcacttg gtggccagaa 2040
agtgtgagcc tcatgatctg ctgtctgtag ttctgtgagc tcaggtccct caaaggcctc 2100
ggagcacccc cttccttgtg actgagccag ggcctgcatt tttggttttc cccaccccac 2160
acattctcaa ccatagtcct tctaacaata ccaatagcta ggacccggct gctgtgcact 2220
gggactgggg attccacatg tttgccttgg gagtctcaag ctggactgcc a 2345
<210> 75
<211> 3071
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> OPA1-opt_ND4*-3'UTR
<400> 75
gtgctgcccg cctagaaagg gtgaagtggt tgtttccgtg acggactgag tacgggtgcc 60
tgtcaggctc ttgcggaagt ccatgcgcca ttgggagggc ctcggccgcg gctctgtgcc 120
cttgctgctg agggccactt cctgggtcat tcctggaccg ggagccgggc tggggctcac 180
acgggggctc ccgcgtggcc gtctcggcgc ctgcgtgacc tccccgccgg cgggatgtgg 240
cgactacgtc gggccgctgt ggcctgatgc tgaagctgat cgtgcccacc atcatgctgc 300
tgcccctgac ctggctgagc aagaagcaca tgatctggat caacaccacc acccacagcc 360
tgatcatcag catcatcccc ctgctgttct tcaaccagat caacaacaac ctgttcagct 420
gcagccccac cttcagcagc gaccccctga ccacccccct gctgatgctg accacctggc 480
tgctgcccct gaccatcatg gccagccagc gccacctgag cagcgagccc ctgagccgca 540
agaagctgta cctgagcatg ctgatcagcc tgcagatcag cctgatcatg accttcaccg 600
ccaccgagct gatcatgttc tacatcttct tcgagaccac cctgatcccc accctggcca 660
tcatcacccg ctggggcaac cagcccgagc gcctgaacgc cggcacctac ttcctgttct 720
acaccctggt gggcagcctg cccctgctga tcgccctgat ctacacccac aacaccctgg 780
gcagcctgaa catcctgctg ctgaccctga ccgcccagga gctgagcaac agctgggcca 840
acaacctgat gtggctggcc tacaccatgg ccttcatggt gaagatgccc ctgtacggcc 900
tgcacctgtg gctgcccaag gcccacgtgg aggcccccat cgccggcagc atggtgctgg 960
ccgccgtgct gctgaagctg ggcggctacg gcatgatgcg cctgaccctg atcctgaacc 1020
ccctgaccaa gcacatggcc taccccttcc tggtgctgag cctgtggggc atgatcatga 1080
ccagcagcat ctgcctgcgc cagaccgacc tgaagagcct gatcgcctac agcagcatca 1140
gccacatggc cctggtggtg accgccatcc tgatccagac cccctggagc ttcaccggcg 1200
ccgtgatcct gatgatcgcc cacggcctga ccagcagcct gctgttctgc ctggccaaca 1260
gcaactacga gcgcacccac agccgcatca tgatcctgag ccagggcctg cagaccctgc 1320
tgcccctgat ggccttctgg tggctgctgg ccagcctggc caacctggcc ctgcccccca 1380
ccatcaacct gctgggcgag ctgagcgtgc tggtgaccac cttcagctgg agcaacatca 1440
ccctgctgct gaccggcctg aacatgctgg tgaccgccct gtacagcctg tacatgttca 1500
ccaccaccca gtggggcagc ctgacccacc acatcaacaa catgaagccc agcttcaccc 1560
gcgagaacac cctgatgttc atgcacctga gccccatcct gctgctgagc ctgaaccccg 1620
acatcatcac cggcttcagc agctaagagc actgggacgc ccaccgcccc tttccctccg 1680
ctgccaggcg agcatgttgt ggtaattctg gaacacaaga agagaaattg ctgggtttag 1740
aacaagatta taaacgaatt cggtgctcag tgatcacttg acagtttttt ttttttttaa 1800
atattaccca aaatgctccc caaataagaa atgcatcagc tcagtcagtg aatacaaaaa 1860
aggaattatt tttccctttg agggtctttt atacatctct cctccaaccc caccctctat 1920
tctgtttctt cctcctcaca tgggggtaca catacacagc ttcctctttt ggttccatcc 1980
ttaccaccac accacacgca cactccacat gcccagcaga gtggcacttg gtggccagaa 2040
agtgtgagcc tcatgatctg ctgtctgtag ttctgtgagc tcaggtccct caaaggcctc 2100
ggagcacccc cttccttgtg actgagccag ggcctgcatt tttggttttc cccaccccac 2160
acattctcaa ccatagtcct tctaacaata ccaatagcta ggacccggct gctgtgcact 2220
gggactgggg attccacatg tttgccttgg gagtctcaag ctggactgcc agcccctgtc 2280
ctcccttcac ccccattgcg tatgagcatt tcagaactcc aaggagtcac aggcatcttt 2340
atagttcacg ttaacatata gacactgttg gaagcagttc cttctaaaag ggtagccctg 2400
gacttaatac cagccggata cctctggccc ccaccccatt actgtacctc tggagtcact 2460
actgtgggtc gccactcctc tgctacacag cacggctttt tcaaggctgt attgagaagg 2520
gaagttagga agaagggtgt gctgggctaa ccagcccaca gagctcacat tcctgtccct 2580
tgggtgaaaa atacatgtcc atcctgatat ctcctgaatt cagaaattag cctccacatg 2640
tgcaatggct ttaagagcca gaagcagggt tctgggaatt ttgcaagtta cctgtggcca 2700
ggtgtggtct cggttaccaa atacggttac ctgcagcttt ttagtccttt gtgctcccac 2760
gggtctacag agtcccatct gcccaaaggt cttgaagctt gacaggatgt tttcgattac 2820
tcagtctccc agggcactac tggtccgtag gattcgattg gtcggggtag gagagttaaa 2880
caacatttaa acagagttct ctcaaaaatg tctaaaggga ttgtaggtag ataacatcca 2940
atcactgttt gcacttatct gaaatcttcc ctcttggctg cccccaggta tttactgtgg 3000
agaacattgc ataggaatgt ctggaaaaag cttctacaac ttgttacagc cttcacattt 3060
gtagaagctt t 3173
<210> 76
<211> 2271
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> OPA1-opt_ND4*-3'UTR*
<400> 76
gtgctgcccg cctagaaagg gtgaagtggt tgtttccgtg acggactgag tacgggtgcc 60
tgtcaggctc ttgcggaagt ccatgcgcca ttgggagggc ctcggccgcg gctctgtgcc 120
cttgctgctg agggccactt cctgggtcat tcctggaccg ggagccgggc tggggctcac 180
acgggggctc ccgcgtggcc gtctcggcgc ctgcgtgacc tccccgccgg cgggatgtgg 240
cgactacgtc gggccgctgt ggcctgatgc tgaagctgat cgtgcccacc atcatgctgc 300
tgcccctgac ctggctgagc aagaagcaca tgatctggat caacaccacc acccacagcc 360
tgatcatcag catcatcccc ctgctgttct tcaaccagat caacaacaac ctgttcagct 420
gcagccccac cttcagcagc gaccccctga ccacccccct gctgatgctg accacctggc 480
tgctgcccct gaccatcatg gccagccagc gccacctgag cagcgagccc ctgagccgca 540
agaagctgta cctgagcatg ctgatcagcc tgcagatcag cctgatcatg accttcaccg 600
ccaccgagct gatcatgttc tacatcttct tcgagaccac cctgatcccc accctggcca 660
tcatcacccg ctggggcaac cagcccgagc gcctgaacgc cggcacctac ttcctgttct 720
acaccctggt gggcagcctg cccctgctga tcgccctgat ctacacccac aacaccctgg 780
gcagcctgaa catcctgctg ctgaccctga ccgcccagga gctgagcaac agctgggcca 840
acaacctgat gtggctggcc tacaccatgg ccttcatggt gaagatgccc ctgtacggcc 900
tgcacctgtg gctgcccaag gcccacgtgg aggcccccat cgccggcagc atggtgctgg 960
ccgccgtgct gctgaagctg ggcggctacg gcatgatgcg cctgaccctg atcctgaacc 1020
ccctgaccaa gcacatggcc taccccttcc tggtgctgag cctgtggggc atgatcatga 1080
ccagcagcat ctgcctgcgc cagaccgacc tgaagagcct gatcgcctac agcagcatca 1140
gccacatggc cctggtggtg accgccatcc tgatccagac cccctggagc ttcaccggcg 1200
ccgtgatcct gatgatcgcc cacggcctga ccagcagcct gctgttctgc ctggccaaca 1260
gcaactacga gcgcacccac agccgcatca tgatcctgag ccagggcctg cagaccctgc 1320
tgcccctgat ggccttctgg tggctgctgg ccagcctggc caacctggcc ctgcccccca 1380
ccatcaacct gctgggcgag ctgagcgtgc tggtgaccac cttcagctgg agcaacatca 1440
ccctgctgct gaccggcctg aacatgctgg tgaccgccct gtacagcctg tacatgttca 1500
ccaccaccca gtggggcagc ctgacccacc acatcaacaa catgaagccc agcttcaccc 1560
gcgagaacac cctgatgttc atgcacctga gccccatcct gctgctgagc ctgaaccccg 1620
acatcatcac cggcttcagc agctaagagc actgggacgc ccaccgcccc tttccctccg 1680
ctgccaggcg agcatgttgt ggtaattctg gaacacaaga agagaaattg ctgggtttag 1740
aacaagatta taaacgaatt cggtgctcag tgatcacttg acagtttttt ttttttttaa 1800
atattaccca aaatgctccc caaataagaa atgcatcagc tcagtcagtg aatacaaaaa 1860
aggaattatt tttccctttg agggtctttt atacatctct cctccaaccc caccctctat 1920
tctgtttctt cctcctcaca tgggggtaca catacacagc ttcctctttt ggttccatcc 1980
ttaccaccac accacacgca cactccacat gcccagcaga gtggcacttg gtggccagaa 2040
agtgtgagcc tcatgatctg ctgtctgtag ttctgtgagc tcaggtccct caaaggcctc 2100
ggagcacccc cttccttgtg actgagccag ggcctgcatt tttggttttc cccaccccac 2160
acattctcaa ccatagtcct tctaacaata ccaatagcta ggacccggct gctgtgcact 2220
gggactgggg attccacatg tttgccttgg gagtctcaag ctggactgcc a 2345
<210> 77
<211> 2216
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> OPA1-ND6-3'UTR
<400> 77
gtgctgcccg cctagaaagg gtgaagtggt tgtttccgtg acggactgag tacgggtgcc 60
tgtcaggctc ttgcggaagt ccatgcgcca ttgggagggc ctcggccgcg gctctgtgcc 120
cttgctgctg agggccactt cctgggtcat tcctggaccg ggagccgggc tggggctcac 180
acgggggctc ccgcgtggcc gtctcggcgc ctgcgtgacc tccccgccgg cgggatgtgg 240
cgactacgtc gggccgctgt ggcctgatga tgtatgcttt gtttctgttg agtgtgggtt 300
tagtaatggg gtttgtgggg ttttcttcta agccttctcc tatttatggg ggtttagtat 360
tgattgttag cggtgtggtc gggtgtgtta ttattctgaa ttttggggga ggttatatgg 420
gtttaatggt ttttttaatt tatttagggg gaatgatggt tgtctttgga tatactacag 480
cgatggctat tgaggagtat cctgaggcat gggggtcagg ggttgaggtc ttggtgagtg 540
ttttagtggg gttagcgatg gaggtaggat tggtgctgtg ggtgaaagag tatgatgggg 600
tggtggttgt ggtaaacttt aatagtgtag gaagctggat gatttatgaa ggagaggggt 660
cagggttgat tcgggaggat cctattggtg cgggggcttt gtatgattat gggcgttggt 720
tagtagtagt tactggttgg acattgtttg ttggtgtata tattgtaatt gagattgctc 780
gggggaatta ggagcactgg gacgcccacc gcccctttcc ctccgctgcc aggcgagcat 840
gttgtggtaa ttctggaaca caagaagaga aattgctggg tttagaacaa gattataaac 900
gaattcggtg ctcagtgatc acttgacagt tttttttttt tttaaatatt acccaaaatg 960
ctccccaaat aagaaatgca tcagctcagt cagtgaatac aaaaaaggaa ttatttttcc 1020
ctttgagggt cttttataca tctctcctcc aaccccaccc tctattctgt ttcttcctcc 1080
tcacatgggg gtacacatac acagcttcct cttttggttc catccttacc accacaccac 1140
acgcacactc cacatgccca gcagagtggc acttggtggc cagaaagtgt gagcctcatg 1200
atctgctgtc tgtagttctg tgagctcagg tccctcaaag gcctcggagc acccccttcc 1260
ttgtgactga gccagggcct gcatttttgg ttttccccac cccacacatt ctcaaccata 1320
gtccttctaa caataccaat agctaggacc cggctgctgt gcactgggac tggggattcc 1380
acatgtttgc cttgggagtc tcaagctgga ctgccagccc ctgtcctccc ttcaccccca 1440
ttgcgtatga gcatttcaga actccaagga gtcacaggca tctttatagt tcacgttaac 1500
atatagacac tgttggaagc agttccttct aaaagggtag ccctggactt aataccagcc 1560
ggatacctct ggcccccacc ccattactgt acctctggag tcactactgt gggtcgccac 1620
tcctctgcta cacagcacgg ctttttcaag gctgtattga gaagggaagt taggaagaag 1680
ggtgtgctgg gctaaccagc ccacagagct cacattcctg tcccttgggt gaaaaataca 1740
tgtccatcct gatatctcct gaattcagaa attagcctcc acatgtgcaa tggctttaag 1800
agccagaagc agggttctgg gaattttgca agttacctgt ggccaggtgt ggtctcggtt 1860
accaaatacg gttacctgca gctttttagt cctttgtgct cccacgggtc tacagagtcc 1920
catctgccca aaggtcttga agcttgacag gatgttttcg attactcagt ctcccagggc 1980
actactggtc cgtaggattc gattggtcgg ggtaggagag ttaaacaaca tttaaacaga 2040
gttctctcaa aaatgtctaa agggattgta ggtagataac atccaatcac tgtttgcact 2100
tatctgaaat cttccctctt ggctgccccc aggtatttac tgtggagaac attgcatagg 2160
aatgtctgga aaaagcttct acaacttgtt acagccttca catttgtaga agcttt 2288
<210> 78
<211> 1416
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> OPA1-ND6-3'UTR*
<400> 78
gtgctgcccg cctagaaagg gtgaagtggt tgtttccgtg acggactgag tacgggtgcc 60
tgtcaggctc ttgcggaagt ccatgcgcca ttgggagggc ctcggccgcg gctctgtgcc 120
cttgctgctg agggccactt cctgggtcat tcctggaccg ggagccgggc tggggctcac 180
acgggggctc ccgcgtggcc gtctcggcgc ctgcgtgacc tccccgccgg cgggatgtgg 240
cgactacgtc gggccgctgt ggcctgatga tgtatgcttt gtttctgttg agtgtgggtt 300
tagtaatggg gtttgtgggg ttttcttcta agccttctcc tatttatggg ggtttagtat 360
tgattgttag cggtgtggtc gggtgtgtta ttattctgaa ttttggggga ggttatatgg 420
gtttaatggt ttttttaatt tatttagggg gaatgatggt tgtctttgga tatactacag 480
cgatggctat tgaggagtat cctgaggcat gggggtcagg ggttgaggtc ttggtgagtg 540
ttttagtggg gttagcgatg gaggtaggat tggtgctgtg ggtgaaagag tatgatgggg 600
tggtggttgt ggtaaacttt aatagtgtag gaagctggat gatttatgaa ggagaggggt 660
cagggttgat tcgggaggat cctattggtg cgggggcttt gtatgattat gggcgttggt 720
tagtagtagt tactggttgg acattgtttg ttggtgtata tattgtaatt gagattgctc 780
gggggaatta ggagcactgg gacgcccacc gcccctttcc ctccgctgcc aggcgagcat 840
gttgtggtaa ttctggaaca caagaagaga aattgctggg tttagaacaa gattataaac 900
gaattcggtg ctcagtgatc acttgacagt tttttttttt tttaaatatt acccaaaatg 960
ctccccaaat aagaaatgca tcagctcagt cagtgaatac aaaaaaggaa ttatttttcc 1020
ctttgagggt cttttataca tctctcctcc aaccccaccc tctattctgt ttcttcctcc 1080
tcacatgggg gtacacatac acagcttcct cttttggttc catccttacc accacaccac 1140
acgcacactc cacatgccca gcagagtggc acttggtggc cagaaagtgt gagcctcatg 1200
atctgctgtc tgtagttctg tgagctcagg tccctcaaag gcctcggagc acccccttcc 1260
ttgtgactga gccagggcct gcatttttgg ttttccccac cccacacatt ctcaaccata 1320
gtccttctaa caataccaat agctaggacc cggctgctgt gcactgggac tggggattcc 1380
acatgtttgc cttgggagtc tcaagctgga ctgcca 1462
<210> 79
<211> 2216
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> OPA1-opt_ND6-3'UTR
<400> 79
gtgctgcccg cctagaaagg gtgaagtggt tgtttccgtg acggactgag tacgggtgcc 60
tgtcaggctc ttgcggaagt ccatgcgcca ttgggagggc ctcggccgcg gctctgtgcc 120
cttgctgctg agggccactt cctgggtcat tcctggaccg ggagccgggc tggggctcac 180
acgggggctc ccgcgtggcc gtctcggcgc ctgcgtgacc tccccgccgg cgggatgtgg 240
cgactacgtc gggccgctgt ggcctgatga tgtacgccct gttcctgctg agcgtgggcc 300
tggtgatggg cttcgtgggc ttcagcagca agcccagccc catctacggc ggcctggtgc 360
tgatcgtgag cggcgtggtg ggctgcgtga tcatcctgaa cttcggcggc ggctacatgg 420
gcctgatggt gttcctgatc tacctgggcg gcatgatggt ggtgttcggc tacaccaccg 480
ccatggccat cgaggagtac cccgaggcct ggggcagcgg cgtggaggtg ctggtgagcg 540
tgctggtggg cctggccatg gaggtgggcc tggtgctgtg ggtgaaggag tacgacggcg 600
tggtggtggt ggtgaacttc aacagcgtgg gcagctggat gatctacgag ggcgagggca 660
gcggcctgat ccgcgaggac cccatcggcg ccggcgccct gtacgactac ggccgctggc 720
tggtggtggt gaccggctgg accctgttcg tgggcgtgta catcgtgatc gagatcgccc 780
gcggcaacta agagcactgg gacgcccacc gcccctttcc ctccgctgcc aggcgagcat 840
gttgtggtaa ttctggaaca caagaagaga aattgctggg tttagaacaa gattataaac 900
gaattcggtg ctcagtgatc acttgacagt tttttttttt tttaaatatt acccaaaatg 960
ctccccaaat aagaaatgca tcagctcagt cagtgaatac aaaaaaggaa ttatttttcc 1020
ctttgagggt cttttataca tctctcctcc aaccccaccc tctattctgt ttcttcctcc 1080
tcacatgggg gtacacatac acagcttcct cttttggttc catccttacc accacaccac 1140
acgcacactc cacatgccca gcagagtggc acttggtggc cagaaagtgt gagcctcatg 1200
atctgctgtc tgtagttctg tgagctcagg tccctcaaag gcctcggagc acccccttcc 1260
ttgtgactga gccagggcct gcatttttgg ttttccccac cccacacatt ctcaaccata 1320
gtccttctaa caataccaat agctaggacc cggctgctgt gcactgggac tggggattcc 1380
acatgtttgc cttgggagtc tcaagctgga ctgccagccc ctgtcctccc ttcaccccca 1440
ttgcgtatga gcatttcaga actccaagga gtcacaggca tctttatagt tcacgttaac 1500
atatagacac tgttggaagc agttccttct aaaagggtag ccctggactt aataccagcc 1560
ggatacctct ggcccccacc ccattactgt acctctggag tcactactgt gggtcgccac 1620
tcctctgcta cacagcacgg ctttttcaag gctgtattga gaagggaagt taggaagaag 1680
ggtgtgctgg gctaaccagc ccacagagct cacattcctg tcccttgggt gaaaaataca 1740
tgtccatcct gatatctcct gaattcagaa attagcctcc acatgtgcaa tggctttaag 1800
agccagaagc agggttctgg gaattttgca agttacctgt ggccaggtgt ggtctcggtt 1860
accaaatacg gttacctgca gctttttagt cctttgtgct cccacgggtc tacagagtcc 1920
catctgccca aaggtcttga agcttgacag gatgttttcg attactcagt ctcccagggc 1980
actactggtc cgtaggattc gattggtcgg ggtaggagag ttaaacaaca tttaaacaga 2040
gttctctcaa aaatgtctaa agggattgta ggtagataac atccaatcac tgtttgcact 2100
tatctgaaat cttccctctt ggctgccccc aggtatttac tgtggagaac attgcatagg 2160
aatgtctgga aaaagcttct acaacttgtt acagccttca catttgtaga agcttt 2288
<210> 80
<211> 1416
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> OPA1-opt_ND6-3'UTR*
<400> 80
gtgctgcccg cctagaaagg gtgaagtggt tgtttccgtg acggactgag tacgggtgcc 60
tgtcaggctc ttgcggaagt ccatgcgcca ttgggagggc ctcggccgcg gctctgtgcc 120
cttgctgctg agggccactt cctgggtcat tcctggaccg ggagccgggc tggggctcac 180
acgggggctc ccgcgtggcc gtctcggcgc ctgcgtgacc tccccgccgg cgggatgtgg 240
cgactacgtc gggccgctgt ggcctgatga tgtacgccct gttcctgctg agcgtgggcc 300
tggtgatggg cttcgtgggc ttcagcagca agcccagccc catctacggc ggcctggtgc 360
tgatcgtgag cggcgtggtg ggctgcgtga tcatcctgaa cttcggcggc ggctacatgg 420
gcctgatggt gttcctgatc tacctgggcg gcatgatggt ggtgttcggc tacaccaccg 480
ccatggccat cgaggagtac cccgaggcct ggggcagcgg cgtggaggtg ctggtgagcg 540
tgctggtggg cctggccatg gaggtgggcc tggtgctgtg ggtgaaggag tacgacggcg 600
tggtggtggt ggtgaacttc aacagcgtgg gcagctggat gatctacgag ggcgagggca 660
gcggcctgat ccgcgaggac cccatcggcg ccggcgccct gtacgactac ggccgctggc 720
tggtggtggt gaccggctgg accctgttcg tgggcgtgta catcgtgatc gagatcgccc 780
gcggcaacta agagcactgg gacgcccacc gcccctttcc ctccgctgcc aggcgagcat 840
gttgtggtaa ttctggaaca caagaagaga aattgctggg tttagaacaa gattataaac 900
gaattcggtg ctcagtgatc acttgacagt tttttttttt tttaaatatt acccaaaatg 960
ctccccaaat aagaaatgca tcagctcagt cagtgaatac aaaaaaggaa ttatttttcc 1020
ctttgagggt cttttataca tctctcctcc aaccccaccc tctattctgt ttcttcctcc 1080
tcacatgggg gtacacatac acagcttcct cttttggttc catccttacc accacaccac 1140
acgcacactc cacatgccca gcagagtggc acttggtggc cagaaagtgt gagcctcatg 1200
atctgctgtc tgtagttctg tgagctcagg tccctcaaag gcctcggagc acccccttcc 1260
ttgtgactga gccagggcct gcatttttgg ttttccccac cccacacatt ctcaaccata 1320
gtccttctaa caataccaat agctaggacc cggctgctgt gcactgggac tggggattcc 1380
acatgtttgc cttgggagtc tcaagctgga ctgcca 1462
<210> 81
<211> 2642
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> OPA1-ND1-3'UTR
<400> 81
gtgctgcccg cctagaaagg gtgaagtggt tgtttccgtg acggactgag tacgggtgcc 60
tgtcaggctc ttgcggaagt ccatgcgcca ttgggagggc ctcggccgcg gctctgtgcc 120
cttgctgctg agggccactt cctgggtcat tcctggaccg ggagccgggc tggggctcac 180
acgggggctc ccgcgtggcc gtctcggcgc ctgcgtgacc tccccgccgg cgggatgtgg 240
cgactacgtc gggccgctgt ggcctgatgg ccaacctcct actcctcatt gtacccattc 300
taatcgcaat ggcattccta atgcttaccg aacgaaaaat tctaggctat atgcaactac 360
gcaaaggccc caacgttgta ggcccctacg ggctactaca acccttcgct gacgccataa 420
aactcttcac caaagagccc ctaaaacccg ccacatctac catcaccctc tacatcaccg 480
ccccgacctt agctctcacc atcgctcttc tactatggac ccccctcccc atgcccaacc 540
ccctggtcaa cctcaaccta ggcctcctat ttattctagc cacctctagc ctagccgttt 600
actcaatcct ctggtcaggg tgggcatcaa actcaaacta cgccctgatc ggcgcactgc 660
gagcagtagc ccaaacaatc tcatatgaag tcaccctagc catcattcta ctatcaacat 720
tactaatgag tggctccttt aacctctcca cccttatcac aacacaagaa cacctctggt 780
tactcctgcc atcatggccc ttggccatga tgtggtttat ctccacacta gcagagacca 840
accgaacccc cttcgacctt gccgaagggg agtccgaact agtctcaggc ttcaacatcg 900
aatacgccgc aggccccttc gccctattct tcatggccga atacacaaac attattatga 960
tgaacaccct caccactaca atcttcctag gaacaacata tgacgcactc tcccctgaac 1020
tctacacaac atattttgtc accaagaccc tacttctaac ctccctgttc ttatggattc 1080
gaacagcata cccccgattc cgctacgacc aactcatgca cctcctatgg aaaaacttcc 1140
taccactcac cctagcatta cttatgtggt atgtctccat gcccattaca atctccagca 1200
ttccccctca aacctaagag cactgggacg cccaccgccc ctttccctcc gctgccaggc 1260
gagcatgttg tggtaattct ggaacacaag aagagaaatt gctgggttta gaacaagatt 1320
ataaacgaat tcggtgctca gtgatcactt gacagttttt ttttttttta aatattaccc 1380
aaaatgctcc ccaaataaga aatgcatcag ctcagtcagt gaatacaaaa aaggaattat 1440
ttttcccttt gagggtcttt tatacatctc tcctccaacc ccaccctcta ttctgtttct 1500
tcctcctcac atgggggtac acatacacag cttcctcttt tggttccatc cttaccacca 1560
caccacacgc acactccaca tgcccagcag agtggcactt ggtggccaga aagtgtgagc 1620
ctcatgatct gctgtctgta gttctgtgag ctcaggtccc tcaaaggcct cggagcaccc 1680
ccttccttgt gactgagcca gggcctgcat ttttggtttt ccccacccca cacattctca 1740
accatagtcc ttctaacaat accaatagct aggacccggc tgctgtgcac tgggactggg 1800
gattccacat gtttgccttg ggagtctcaa gctggactgc cagcccctgt cctcccttca 1860
cccccattgc gtatgagcat ttcagaactc caaggagtca caggcatctt tatagttcac 1920
gttaacatat agacactgtt ggaagcagtt ccttctaaaa gggtagccct ggacttaata 1980
ccagccggat acctctggcc cccaccccat tactgtacct ctggagtcac tactgtgggt 2040
cgccactcct ctgctacaca gcacggcttt ttcaaggctg tattgagaag ggaagttagg 2100
aagaagggtg tgctgggcta accagcccac agagctcaca ttcctgtccc ttgggtgaaa 2160
aatacatgtc catcctgata tctcctgaat tcagaaatta gcctccacat gtgcaatggc 2220
tttaagagcc agaagcaggg ttctgggaat tttgcaagtt acctgtggcc aggtgtggtc 2280
tcggttacca aatacggtta cctgcagctt tttagtcctt tgtgctccca cgggtctaca 2340
gagtcccatc tgcccaaagg tcttgaagct tgacaggatg ttttcgatta ctcagtctcc 2400
cagggcacta ctggtccgta ggattcgatt ggtcggggta ggagagttaa acaacattta 2460
aacagagttc tctcaaaaat gtctaaaggg attgtaggta gataacatcc aatcactgtt 2520
tgcacttatc tgaaatcttc cctcttggct gcccccaggt atttactgtg gagaacattg 2580
cataggaatg tctggaaaaa gcttctacaa cttgttacag ccttcacatt tgtagaagct 2640
tt 2730
<210> 82
<211> 1842
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> OPA1-ND1-3'UTR*
<400> 82
gtgctgcccg cctagaaagg gtgaagtggt tgtttccgtg acggactgag tacgggtgcc 60
tgtcaggctc ttgcggaagt ccatgcgcca ttgggagggc ctcggccgcg gctctgtgcc 120
cttgctgctg agggccactt cctgggtcat tcctggaccg ggagccgggc tggggctcac 180
acgggggctc ccgcgtggcc gtctcggcgc ctgcgtgacc tccccgccgg cgggatgtgg 240
cgactacgtc gggccgctgt ggcctgatgg ccaacctcct actcctcatt gtacccattc 300
taatcgcaat ggcattccta atgcttaccg aacgaaaaat tctaggctat atgcaactac 360
gcaaaggccc caacgttgta ggcccctacg ggctactaca acccttcgct gacgccataa 420
aactcttcac caaagagccc ctaaaacccg ccacatctac catcaccctc tacatcaccg 480
ccccgacctt agctctcacc atcgctcttc tactatggac ccccctcccc atgcccaacc 540
ccctggtcaa cctcaaccta ggcctcctat ttattctagc cacctctagc ctagccgttt 600
actcaatcct ctggtcaggg tgggcatcaa actcaaacta cgccctgatc ggcgcactgc 660
gagcagtagc ccaaacaatc tcatatgaag tcaccctagc catcattcta ctatcaacat 720
tactaatgag tggctccttt aacctctcca cccttatcac aacacaagaa cacctctggt 780
tactcctgcc atcatggccc ttggccatga tgtggtttat ctccacacta gcagagacca 840
accgaacccc cttcgacctt gccgaagggg agtccgaact agtctcaggc ttcaacatcg 900
aatacgccgc aggccccttc gccctattct tcatggccga atacacaaac attattatga 960
tgaacaccct caccactaca atcttcctag gaacaacata tgacgcactc tcccctgaac 1020
tctacacaac atattttgtc accaagaccc tacttctaac ctccctgttc ttatggattc 1080
gaacagcata cccccgattc cgctacgacc aactcatgca cctcctatgg aaaaacttcc 1140
taccactcac cctagcatta cttatgtggt atgtctccat gcccattaca atctccagca 1200
ttccccctca aacctaagag cactgggacg cccaccgccc ctttccctcc gctgccaggc 1260
gagcatgttg tggtaattct ggaacacaag aagagaaatt gctgggttta gaacaagatt 1320
ataaacgaat tcggtgctca gtgatcactt gacagttttt ttttttttta aatattaccc 1380
aaaatgctcc ccaaataaga aatgcatcag ctcagtcagt gaatacaaaa aaggaattat 1440
ttttcccttt gagggtcttt tatacatctc tcctccaacc ccaccctcta ttctgtttct 1500
tcctcctcac atgggggtac acatacacag cttcctcttt tggttccatc cttaccacca 1560
caccacacgc acactccaca tgcccagcag agtggcactt ggtggccaga aagtgtgagc 1620
ctcatgatct gctgtctgta gttctgtgag ctcaggtccc tcaaaggcct cggagcaccc 1680
ccttccttgt gactgagcca gggcctgcat ttttggtttt ccccacccca cacattctca 1740
accatagtcc ttctaacaat accaatagct aggacccggc tgctgtgcac tgggactggg 1800
gattccacat gtttgccttg ggagtctcaa gctggactgc ca 1902
<210> 83
<211> 2642
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> OPA1-opt_ND1-3'UTR
<400> 83
gtgctgcccg cctagaaagg gtgaagtggt tgtttccgtg acggactgag tacgggtgcc 60
tgtcaggctc ttgcggaagt ccatgcgcca ttgggagggc ctcggccgcg gctctgtgcc 120
cttgctgctg agggccactt cctgggtcat tcctggaccg ggagccgggc tggggctcac 180
acgggggctc ccgcgtggcc gtctcggcgc ctgcgtgacc tccccgccgg cgggatgtgg 240
cgactacgtc gggccgctgt ggcctgatgg ccaacctgct gctgctgatc gtgcccatcc 300
tgatcgccat ggccttcctg atgctgaccg agcgcaagat cctgggctac atgcagctgc 360
gcaagggccc caacgtggtg ggcccctacg gcctgctgca gcccttcgcc gacgccatca 420
agctgttcac caaggagccc ctgaagcccg ccaccagcac catcaccctg tacatcaccg 480
cccccaccct ggccctgacc atcgccctgc tgctgtggac ccccctgccc atgcccaacc 540
ccctggtgaa cctgaacctg ggcctgctgt tcatcctggc caccagcagc ctggccgtgt 600
acagcatcct gtggagcggc tgggccagca acagcaacta cgccctgatc ggcgccctgc 660
gcgccgtggc ccagaccatc agctacgagg tgaccctggc catcatcctg ctgagcaccc 720
tgctgatgag cggcagcttc aacctgagca ccctgatcac cacccaggag cacctgtggc 780
tgctgctgcc cagctggccc ctggccatga tgtggttcat cagcaccctg gccgagacca 840
accgcacccc cttcgacctg gccgagggcg agagcgagct ggtgagcggc ttcaacatcg 900
agtacgccgc cggccccttc gccctgttct tcatggccga gtacaccaac atcatcatga 960
tgaacaccct gaccaccacc atcttcctgg gcaccaccta cgacgccctg agccccgagc 1020
tgtacaccac ctacttcgtg accaagaccc tgctgctgac cagcctgttc ctgtggatcc 1080
gcaccgccta cccccgcttc cgctacgacc agctgatgca cctgctgtgg aagaacttcc 1140
tgcccctgac cctggccctg ctgatgtggt acgtgagcat gcccatcacc atcagcagca 1200
tcccccccca gacctaagag cactgggacg cccaccgccc ctttccctcc gctgccaggc 1260
gagcatgttg tggtaattct ggaacacaag aagagaaatt gctgggttta gaacaagatt 1320
ataaacgaat tcggtgctca gtgatcactt gacagttttt ttttttttta aatattaccc 1380
aaaatgctcc ccaaataaga aatgcatcag ctcagtcagt gaatacaaaa aaggaattat 1440
ttttcccttt gagggtcttt tatacatctc tcctccaacc ccaccctcta ttctgtttct 1500
tcctcctcac atgggggtac acatacacag cttcctcttt tggttccatc cttaccacca 1560
caccacacgc acactccaca tgcccagcag agtggcactt ggtggccaga aagtgtgagc 1620
ctcatgatct gctgtctgta gttctgtgag ctcaggtccc tcaaaggcct cggagcaccc 1680
ccttccttgt gactgagcca gggcctgcat ttttggtttt ccccacccca cacattctca 1740
accatagtcc ttctaacaat accaatagct aggacccggc tgctgtgcac tgggactggg 1800
gattccacat gtttgccttg ggagtctcaa gctggactgc cagcccctgt cctcccttca 1860
cccccattgc gtatgagcat ttcagaactc caaggagtca caggcatctt tatagttcac 1920
gttaacatat agacactgtt ggaagcagtt ccttctaaaa gggtagccct ggacttaata 1980
ccagccggat acctctggcc cccaccccat tactgtacct ctggagtcac tactgtgggt 2040
cgccactcct ctgctacaca gcacggcttt ttcaaggctg tattgagaag ggaagttagg 2100
aagaagggtg tgctgggcta accagcccac agagctcaca ttcctgtccc ttgggtgaaa 2160
aatacatgtc catcctgata tctcctgaat tcagaaatta gcctccacat gtgcaatggc 2220
tttaagagcc agaagcaggg ttctgggaat tttgcaagtt acctgtggcc aggtgtggtc 2280
tcggttacca aatacggtta cctgcagctt tttagtcctt tgtgctccca cgggtctaca 2340
gagtcccatc tgcccaaagg tcttgaagct tgacaggatg ttttcgatta ctcagtctcc 2400
cagggcacta ctggtccgta ggattcgatt ggtcggggta ggagagttaa acaacattta 2460
aacagagttc tctcaaaaat gtctaaaggg attgtaggta gataacatcc aatcactgtt 2520
tgcacttatc tgaaatcttc cctcttggct gcccccaggt atttactgtg gagaacattg 2580
cataggaatg tctggaaaaa gcttctacaa cttgttacag ccttcacatt tgtagaagct 2640
tt 2730
<210> 84
<211> 1842
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> OPA1-opt_ND1-3'UTR*
<400> 84
gtgctgcccg cctagaaagg gtgaagtggt tgtttccgtg acggactgag tacgggtgcc 60
tgtcaggctc ttgcggaagt ccatgcgcca ttgggagggc ctcggccgcg gctctgtgcc 120
cttgctgctg agggccactt cctgggtcat tcctggaccg ggagccgggc tggggctcac 180
acgggggctc ccgcgtggcc gtctcggcgc ctgcgtgacc tccccgccgg cgggatgtgg 240
cgactacgtc gggccgctgt ggcctgatgg ccaacctgct gctgctgatc gtgcccatcc 300
tgatcgccat ggccttcctg atgctgaccg agcgcaagat cctgggctac atgcagctgc 360
gcaagggccc caacgtggtg ggcccctacg gcctgctgca gcccttcgcc gacgccatca 420
agctgttcac caaggagccc ctgaagcccg ccaccagcac catcaccctg tacatcaccg 480
cccccaccct ggccctgacc atcgccctgc tgctgtggac ccccctgccc atgcccaacc 540
ccctggtgaa cctgaacctg ggcctgctgt tcatcctggc caccagcagc ctggccgtgt 600
acagcatcct gtggagcggc tgggccagca acagcaacta cgccctgatc ggcgccctgc 660
gcgccgtggc ccagaccatc agctacgagg tgaccctggc catcatcctg ctgagcaccc 720
tgctgatgag cggcagcttc aacctgagca ccctgatcac cacccaggag cacctgtggc 780
tgctgctgcc cagctggccc ctggccatga tgtggttcat cagcaccctg gccgagacca 840
accgcacccc cttcgacctg gccgagggcg agagcgagct ggtgagcggc ttcaacatcg 900
agtacgccgc cggccccttc gccctgttct tcatggccga gtacaccaac atcatcatga 960
tgaacaccct gaccaccacc atcttcctgg gcaccaccta cgacgccctg agccccgagc 1020
tgtacaccac ctacttcgtg accaagaccc tgctgctgac cagcctgttc ctgtggatcc 1080
gcaccgccta cccccgcttc cgctacgacc agctgatgca cctgctgtgg aagaacttcc 1140
tgcccctgac cctggccctg ctgatgtggt acgtgagcat gcccatcacc atcagcagca 1200
tcccccccca gacctaagag cactgggacg cccaccgccc ctttccctcc gctgccaggc 1260
gagcatgttg tggtaattct ggaacacaag aagagaaatt gctgggttta gaacaagatt 1320
ataaacgaat tcggtgctca gtgatcactt gacagttttt ttttttttta aatattaccc 1380
aaaatgctcc ccaaataaga aatgcatcag ctcagtcagt gaatacaaaa aaggaattat 1440
ttttcccttt gagggtcttt tatacatctc tcctccaacc ccaccctcta ttctgtttct 1500
tcctcctcac atgggggtac acatacacag cttcctcttt tggttccatc cttaccacca 1560
caccacacgc acactccaca tgcccagcag agtggcactt ggtggccaga aagtgtgagc 1620
ctcatgatct gctgtctgta gttctgtgag ctcaggtccc tcaaaggcct cggagcaccc 1680
ccttccttgt gactgagcca gggcctgcat ttttggtttt ccccacccca cacattctca 1740
accatagtcc ttctaacaat accaatagct aggacccggc tgctgtgcac tgggactggg 1800
gattccacat gtttgccttg ggagtctcaa gctggactgc ca 1902
<210> 85
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> beta-actin-S primer
<400> 85
cgagatcgtg cgggacat 18
<210> 86
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> beta-actin-A primer
<400> 86
caggaaggag ggctggaac 19
<210> 87
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ND4-S primer
<400> 87
ctgcctacga caaacagac 19
<210> 88
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ND4-A primer
<400> 88
agtgcgttcg tagtttgag 19
<210> 89
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ND6-F primer
<400> 89
atgatgtatg ctttgtttct g 21
<210> 90
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ND6-R primer
<400> 90
ctaattcccc cgagcaatct c 21
<210> 91
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ND6-S primer
<400> 91
agtgtgggtt tagtaatg 18
<210> 92
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ND6-A primer
<400> 92
tgcctcagga tactcctc 18
<210> 93
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> beta-actin-F primer
<400> 93
ctccatcctg gcctcgctgt 20
<210> 94
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> beta-actin-R primer
<400> 94
gctgtcacct tcaccgttcc 20
<210> 95
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ND6-F primer
<400> 95
gggttttctt ctaagccttc tcc 23
<210> 96
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ND6-R primer
<400> 96
ccatcatact ctttcaccca cag 23
<210> 97
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> opt_ND6-F primer
<400> 97
cgcctgctga ccggctgcgt 20
<210> 98
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> opt_ND6-R
<400> 98
ccaggcctcg gggtactcct 20
<210> 99
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ND1-F primer
<400> 99
atggccgcat ctccgcacac t 21
<210> 100
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ND1-R primer
<400> 100
ttaggtttga gggggaatgc t 21
<210> 101
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ND1-F primer
<400> 101
aacctcaacc taggcctcct a 21
<210> 102
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ND1-R primer
<400> 102
tggcaggagt aaccagaggt g 21
<210> 103
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ND1-F primer
<400> 103
aggaggctct gtctggtatc ttg 23
<210> 104
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ND1-R primer
<400> 104
ttttaggggc tctttggtga a 21
<210> 105
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> opt-ND1-F primer
<400> 105
gccgcctgct gaccggctgc gt 22
<210> 106
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> opt-ND1-R primer
<400> 106
tgatgtacag ggtgatggtg ctgg 24
<210> 107
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ND4-S primer
<400> 107
gccaacagca actacgagc 19
<210> 108
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ND4-A primer
<400> 108
tgatgttgct ccagctgaag 20
<210> 109
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> opt-ND4-S primer
<400> 109
gcctgaccct gatcctgaac 20
<210> 110
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> opt-ND4-A primer
<400> 110
gtgcgctcgt agttgctgtt 20
<210> 111
<211> 376
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 111
gggcagtgcc tccccgcccc gccgctggcg tcaagttcag ctccacgtgt gccatcagtg 60
gatccgatcc gtccagccat ggcttcctat tccaagatgg tgtgaccaga catgcttcct 120
gctccccgct tagcccacgg agtgactgtg gttgtggtgg gggggttctt aaaataactt 180
tttagccccc gtcttcctat tttgagtttg gttcagatct taagcagctc catgcaactg 240
tatttatttt tgatgacaag actcccatct aaagtttttc tcctgcctga tcatttcatt 300
ggtggctgaa ggattctaga gaaccttttg ttcttgcaag gaaaacaaga atccaaaacc 360
agtgactgtt ctgtga 388
<210> 112
<211> 146
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 112
ggggtctttg tcctctgtac tgtctctctc cttgccccta acccaaaaag cttcattttt 60
ctgtgtaggc tgcacaagag ccttgattga agatatattc tttctgaaca gtatttaagg 120
tttccaataa aatgtacacc cctcag 150
<210> 113
<211> 1956
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 113
tgttgggtcc aagaaggaat ttctttccat ccctgtgagg caatgggtgg gaatgatagg 60
acaggcaaag agaagcttcc tcaggctagc aaaaatatca tttgatgtat tgattaaaaa 120
agcacttgct tgatgtatct ttggcgtgtg tgctactctc atctgtgtgt atgtgtgttg 180
tgtgtgtgtg tgtgtgcatg cacatatgtg ttcactctgc tactttgtaa gttttaggct 240
aggttgcttt accagctgtt tacttctttt ttgttgttgt tttgagacaa ggtttcgctc 300
tgccaccctg gctggagtgc agtggcgtga tcttggctca cggcaacctc tgcctcctgg 360
ggctcaagca attatcccac ctcagcctcc tgagcagctg ggactacagg tgcatgccac 420
aacacctggc tgatatttgt attttttgta gagacaggat tttgccaagt tgcccaggct 480
ggtcttgaac tcctaggctt aagcaatcca cccaccttgg cctcctgaag tgccaggatc 540
acagacgtga gccactacac ccagcccagc tgtttacttc tttaaccata cttttgattt 600
tattttttga ccaaaatgaa ctaacccagg taatcttcca gggaccgcaa ttccagaacc 660
tcatagtatt tcttccattt ccagcagctg attagaagtc caggatcatg tgaagtcagg 720
cagggtcaca gttcctgatg gcacattatg gacagagaat tccattttgt tttctaaccc 780
atgatgaaaa cccacgtgag tcagtgtgtg aacagggatc attaattttt tccccctagg 840
tggaaggaaa aaggcactta ctttgcaggt tacagaaatt actgggagag gatatcgtca 900
taaaaagagc caggccaaat tggaatattt ttgtgatctg catcatgatg ctgaaaatag 960
caattatttg ggaattgggt ttgaaaactg aattgttgcc agagaattaa accaggtgaa 1020
aggtcctttt gaattcagat tgtcttctga acatccaggc tgatcatctg agagcagtca 1080
aatctacttc cccaaaaaga gaccagggta ggtttatttg cttttatttt taatgtttgc 1140
ctgtgtttcc aagtgtgaac aaaacagtgt gtgatctatt cttggattca ttttgatcag 1200
tatttattca aacccagtct ctctccagga cataaaactg aaatcagata tgttcttttt 1260
aagcccaaac cctctccttt ctagatccaa cccttcaccc ctaattttat gatggctata 1320
gccatggact tccccaagaa aagatcaccc agaaataaga ccacctgtga cagttaccag 1380
cttttattca taaccttagc ttcccaacta ttgagcattt tctaaggtcc ctgctgtctt 1440
ttggtctctg gtttgatttg tggcaaacag atgaagtaac agactgctat gaaggaccac 1500
aaaaacggca gcctctggaa aaaccattag aaagtcagtg gcagatccag taaataatat 1560
cgccagcctc agcataatct gctgctgact cgattcagtg gactctaaag tgcccagcct 1620
cctgacctga gctctcctgc catctgtgag actaccagag gtcttatctg ctgtccacat 1680
ggcaactggg catgagtacc tggccacctt gcttccctct ttgcctggtc caagtgagtg 1740
tctgctgcct ctgtcctgcc ttgttttcct ggctctaaac caactccacc cactcttaat 1800
ggaaactcag tctggctttg tgtgtttctg ggaagcacat gacttctggg aatgggcaag 1860
gaagaggagt gaaacaaaaa ctgtcagcta tgtgtgcctg gtctgggatc cttctctggg 1920
tgacagtggc atcatgaatc ttagaatcag ctcccc 2020
<210> 114
<211> 411
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 114
gaatcatgca agcttcctcc ctcagccatt gatggaaagt tcagcaagat cagcaacaaa 60
accaagaaaa atgatccttg cgtgctgaat atctgaaaag agaaattttt cctacaaaat 120
ctcttgggtc aagaaagttc tagaatttga attgataaac atggtgggtt ggctgagggt 180
aagagtatat gaggaacctt ttaaacgaca acaatactgc tagctttcag gatgattttt 240
aaaaaataga ttcaaatgtg ttatcctctc tctgaaacgc ttcctataac tcgagtttat 300
aggggaagaa aaagctattg tttacaatta tatcaccatt aaggcaactg ctacaccctg 360
ctttgtattc tgggctaaga ttcattaaaa actagctgct cttaacttac a 423
<210> 115
<211> 1465
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 115
gagcactggg acgcccaccg cccctttccc tccgctgcca ggcgagcatg ttgtggtaat 60
tctggaacac aagaagagaa attgctgggt ttagaacaag attataaacg aattcggtgc 120
tcagtgatca cttgacagtt tttttttttt ttaaatatta cccaaaatgc tccccaaata 180
agaaatgcat cagctcagtc agtgaataca aaaaaggaat tatttttccc tttgagggtc 240
tttatacatc tctcctccaa ccccaccctc tattctgttt cttcctcctc acatgggggt 300
acacatacac agcttcctct tttggttcca tccttaccac cacaccacac gcacactcca 360
catgcccagc agagtggcac ttggtggcca gaaagtgtga gcctcatgat ctgctgtctg 420
tagttctgtg agctcaggtc cctcaaaggc ctcggagcac ccccttcctg gtgactgagc 480
cagggcctgc atttttggtt ttccccaccc cacacattct caaccatagt ccttctaaca 540
ataccaatag ctaggacccg gctgctgtgc actgggactg gggattccac atgtttgcct 600
tgggagtctc aagctggact gccagcccct gtcctccctt cacccccatt gcgtatgagc 660
atttcagaac tccaaggagt cacaggcatc tttatagttc acgttaacat atagacactg 720
ttggaagcag ttccttctaa aagggtagcc ctggacttaa taccagccgg atacctctgg 780
cccccacccc attactgtac ctctggagtc actactgtgg gtcgccactc ctctgctaca 840
cagcacggct ttttcaaggc tgtattgaga agggaagtta ggaagaaggg tgtgctgggc 900
taaccagccc acagagctca cattcctgtc ccttgggtga aaaatacatg tccatcctga 960
tatctcctga attcagaaat tagcctccac atgtgcaatg gctttaagag ccagaagcag 1020
ggttctggga attttgcaag ttatcctgtg gccaggtgtg gtctcggtta ccaaatacgg 1080
ttacctgcag ctttttagtc ctttgtgctc ccacgggtct gcagagtccc atctgcccaa 1140
aggtcttgaa gcttgacagg atgttttcat tactcagtct cccagggcac tgctggtccg 1200
tagggattca ttggtcgggg tgggagagtt aaacaacatt taaacagagt tctctcaaaa 1260
atgtctaaag ggattgtagg tagataacat ccaatcactg tttgcactta tctgaaatct 1320
tccctcttgg ctgcccccag gtatttactg tggagaacat tgcataggaa tgtctggaaa 1380
aagcctctac aacttgttac agccttcaca tttgtacaat tcattgattc tcttttcctt 1440
ccacaataaa atggtataca agaac 1513
<210> 116
<211> 288
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 116
gagacttgga ctcaagtcat aggcttcttt cagtctttat gtcacctcag gagacttatt 60
tgagaggaag ccttctgtac ttgaagttga tttgaaatat gtaagaattg atgatgtatt 120
tgcaaacatt aatgtgaaat aaattgaatt taatgttgaa tactttcagg cattcactta 180
ataaagacac tgttaagcac tgttatgctc agtcatacac gcgaaaggta caatgtcttt 240
tagctaattc taattaaaaa ttacagactg gtgtacaaga tacttgtg 296
<210> 117
<211> 83
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 117
cccaccaccc tggcctgctg tcctgcgtct atccatgtgg aatgctggac aataaagcga 60
gtgctgccca ccctccagct gcc 85
<210> 118
<211> 66
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 118
tttatattga actgtaaata tgtcactaga gaaataaaat atggacttcc aatctacgta 60
aactta 68
<210> 119
<211> 214
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 119
accacgatcg ttatgctgag tatgttaagc tctttatgac tgtttttgta gtggtataga 60
gtactgcaga atacagtaag ctgctctatt gtagcatttc ttgatgttgc ttagtcactt 120
atttcataaa caacttaatg ttctgaataa tttcttacta aacattttgt tattgggcaa 180
gtgattgaaa atagtaaatg ctttgtgtga ttga 220
<210> 120
<211> 286
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 120
tcttggaata taaagaattt cttcaggttg aattacctag aagtttgtca ctgacttgtg 60
ttcctgaact atgacacatg aatatgtggg ctaagaaata gttcctcttg ataaataaac 120
aattaacaaa tactttggac agtaagtctt tctcagttct taatgataat gcagggcact 180
tactagcata agaattggtt tgggatttaa ctgtttatga agctaacttg atttccgtgt 240
tttgttaaaa tttcattgtt ctagcacatc tttaactgtg atagtt 294
<210> 121
<211> 721
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 121
gagacgtgca cttggtcgtg cgcccaggga ggaagccgca ccaccagcca gcgcaggccc 60
tggtggagag gcctccctgg ctgcctctgg gaggggtgct gccttgtaga tggagcaagt 120
gagcactgag ggtctggtgc caatcctgta ggcacaaaac cagaagtttc tacattctct 180
atttttgtta atcatcttct ctttttccag aatttggaag ctagaatggt gggaatgtca 240
gtagtgccag aaagagagaa ccaagcttgt ctttaaagtt actgatcaca ggacgttgct 300
ttttcactgt ttcctattaa tcttcagctg aacacaagca aaccttctca ggaggtgtct 360
cctaccctct tattgttcct cttacgctct gctcaatgaa accttcctct tgagggtcat 420
tttcctttct gtattaatta taccagtgtt aagtgacata gataagaact ttgcacactt 480
caaatcagag cagtgattct ctcttctctc cccttttcct tcagagtgaa tcatccagac 540
tcctcatgga taggtcgggt gttaaagttg ttttgattat gtaccttttg atagatccac 600
ataaaaagaa atgtgaagtt ttcttttact atcttttcat ttatcaagca gagacctttg 660
ttgggaggcg gtttgggaga acacatttct aatttgaatg aaatgaaatc tattttcagt 720
g 745
<210> 122
<211> 163
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 122
cagaagaagt gacggctggg ggcacagtgg gctgggcgcc cctgcagaac atgaaccttc 60
cgctcctggc tgccacaggg tcctccgatg ctggcctttg cgcctctaga ggcagccact 120
catggattca agtcctggct ccgcctcttc catcaggacc act 167
<210> 123
<211> 60
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 123
agaggacaca ctctgcaccc ccccacccca cgaccttggc ccgagcccct ccgtgaggaa 60
<210> 124
<211> 65
<212> DNA
<213> Rattus norvegicus
<400> 124
agcccttccg ccaggctgtg tgtcaggccc gtggtgggtg ttttgtagta gtgtagagca 60
ttgca 67
<210> 125
<211> 231
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 125
cttatgttct gtgcgcattc tggcaggaat tctgtctctt cagagactca tcctcaaaac 60
aagacttgac actgtgtcct tgccccagtc ctaggaactg tggcacacag agatgttcat 120
tttaaaaacg gatttcatga aacactcttg tacttatgtt tataagagag cactgggtag 180
ccaagtgatc ttcccattca cagagttagt aaacctctgt actacatgct g 237
<210> 126
<211> 28
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 126
Met Ala Ala Ser Pro His Thr Leu Ser Ser Arg Leu Leu Thr Gly Cys
1 5 10 15
Val Gly Gly Ser Val Trp Tyr Leu Glu Arg Arg Thr
20 25
<210> 127
<211> 29
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 127
Met Ser Val Leu Thr Arg Leu Leu Leu Arg Gly Leu Thr Arg Leu Gly
1 5 10 15
Ser Ala Ala Pro Val Arg Arg Ala Arg Ile His Ser Leu
20 25
<210> 128
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 128
Met Trp Arg Leu Arg Arg Ala Ala Val Ala
1 5 10
<210> 129
<211> 28
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 129
Met Ala Ala Ser Pro His Thr Leu Ser Ser Arg Leu Leu Thr Gly Cys
1 5 10 15
Val Gly Gly Ser Val Trp Tyr Leu Glu Arg Arg Thr
20 25
<210> 130
<211> 122
<212> PRT
<213> Saccharomyces cerevisiae
<400> 130
Met Ala Phe Lys Ser Phe Ile Tyr Ser Lys Gly Tyr His Arg Ser Ala
1 5 10 15
Ala Gln Lys Lys Thr Ala Thr Ser Phe Phe Asp Ser Ser Tyr Gln Tyr
20 25 30
Leu Arg Gln Asn Gln Gly Leu Val Asn Ser Asp Pro Val Leu His Ala
35 40 45
Ser His Leu His Pro His Pro Val Val Val Ala Asn Val Asn Tyr Asn
50 55 60
Asn Val Asp Asp Ile Leu His Pro His Asp Leu Asp Ser Ser Ile Asn
65 70 75 80
Asn Thr Asn Asn Pro Leu Thr His Glu Glu Leu Leu Tyr Asn Gln Asn
85 90 95
Val Ser Leu Arg Ser Leu Lys Gln Gln Gln Ser Thr Asn Tyr Val Asn
100 105 110
Asn Asn Asn Asn Asn Gln His Arg Tyr Tyr
115 120
<210> 131
<211> 174
<212> PRT
<213> Larimichthys crocea
<400> 131
Met Arg Lys Arg Ser Leu Arg Cys His Leu Trp Ser Ala Asn Ala Ser
1 5 10 15
Leu Ser Pro Arg Lys Asp Glu Val Thr Ser Arg Lys Glu Ser Glu Asn
20 25 30
Leu Val Lys Gly Lys Lys Asn Lys Lys Ser His Leu His Leu Leu Leu
35 40 45
Phe Thr Ala Ser Lys Ile Gly Thr Asp Ser Val Phe Asp Val Gln Lys
50 55 60
Ser Lys Glu Cys Cys Lys Glu Leu Gly Leu Leu Phe Thr Ser Leu Ile
65 70 75 80
His Ser Ile Gly Ser Phe Pro Phe Asp Glu Glu Pro Lys Ala Ala Ala
85 90 95
Val Phe Leu Pro Gly Ser Leu Pro Gln Leu Thr Val Leu Val Leu Ala
100 105 110
Pro Gly Ser Gly Ser Cys Pro Thr Gly Lys Ser Thr Pro His Leu Ala
115 120 125
Ala Ser Gly Arg Asn Ala Glu Leu Leu Arg Pro Gln Asn Ser Met Ile
130 135 140
Val Arg Gln Phe Thr Cys Arg Gly Thr Ile Ser Ser His Leu Cys Ala
145 150 155 160
His Leu Arg Lys Pro His Asp Ser Arg Asn Met Ala Arg Pro
165 170
<210> 132
<211> 56
<212> PRT
<213> Trypanosoma brucei
<400> 132
Met Leu Arg Arg Thr Ser Phe Asn Phe Thr Gly Arg Ala Met Ile Ser
1 5 10 15
Arg Gly Ser Pro Glu Trp Ser His Arg Leu Asp Leu Lys Lys Gly Lys
20 25 30
Lys Thr Thr Met Met His Lys Leu Gly Thr Ser Lys Pro Asn Asn Ala
35 40 45
Leu Gln Tyr Ala Gln Met Thr Leu
50 55
<210> 133
<211> 46
<212> PRT
<213> Neurospora crassa
<400> 133
Met Ile Ser Arg Ser Ala Leu Ser Arg Gly Ser Gln Leu Ala Leu Arg
1 5 10 15
Arg Pro Ala Ala Ala Lys Thr Ala Gln Arg Gly Phe Ala Ala Ala Ala
20 25 30
Ala Ser Pro Ala Ala Ser Tyr Glu Pro Thr Thr Ile Ala Gly
35 40 45
<210> 134
<211> 128
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 134
Met Pro Glu Leu Ile Leu Tyr Val Ala Ile Thr Leu Ser Val Ala Glu
1 5 10 15
Arg Leu Val Gly Pro Gly His Ala Cys Ala Glu Pro Ser Phe Arg Ser
20 25 30
Ser Arg Cys Ser Ala Pro Leu Cys Leu Leu Cys Ser Gly Ser Ser Ser
35 40 45
Pro Ala Thr Ala Pro His Pro Leu Lys Met Phe Ala Cys Ser Lys Phe
50 55 60
Val Ser Thr Pro Ser Leu Val Lys Ser Thr Ser Gln Leu Leu Ser Arg
65 70 75 80
Pro Leu Ser Ala Val Val Leu Lys Arg Pro Glu Ile Leu Thr Asp Glu
85 90 95
Ser Leu Ser Ser Leu Ala Val Ser Cys Pro Leu Thr Ser Leu Val Ser
100 105 110
Ser Arg Ser Phe Gln Thr Ser Ala Ile Ser Arg Asp Ile Asp Thr Ala
115 120 125
<210> 135
<211> 115
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 135
Met Tyr Arg Leu Met Ser Ala Val Thr Ala Arg Ala Ala Ala Pro Gly
1 5 10 15
Gly Leu Ala Ser Ser Cys Gly Arg Arg Gly Val His Gln Arg Ala Gly
20 25 30
Leu Pro Pro Leu Gly His Gly Trp Val Gly Gly Leu Gly Leu Gly Leu
35 40 45
Gly Leu Ala Leu Gly Val Lys Leu Ala Gly Gly Leu Arg Gly Ala Ala
50 55 60
Pro Ala Gln Ser Pro Ala Ala Pro Asp Pro Glu Ala Ser Pro Leu Ala
65 70 75 80
Glu Pro Pro Gln Glu Gln Ser Leu Ala Pro Trp Ser Pro Gln Thr Pro
85 90 95
Ala Pro Pro Cys Ser Arg Cys Phe Ala Arg Ala Ile Glu Ser Ser Arg
100 105 110
Asp Leu Leu
115
<210> 136
<211> 140
<212> PRT
<213> Schizosaccharomyces pombe
<400> 136
Met Thr Val Leu Ala Pro Leu Arg Arg Leu His Thr Arg Ala Ala Phe
1 5 10 15
Ser Ser Tyr Gly Arg Glu Ile Ala Leu Gln Lys Arg Phe Leu Asn Leu
20 25 30
Asn Ser Cys Ser Ala Val Arg Arg Tyr Gly Thr Gly Phe Ser Asn Asn
35 40 45
Leu Arg Ile Lys Lys Leu Lys Asn Ala Phe Gly Val Val Arg Ala Asn
50 55 60
Ser Thr Lys Ser Thr Ser Thr Val Thr Thr Ala Ser Pro Ile Lys Tyr
65 70 75 80
Asp Ser Ser Phe Val Gly Lys Thr Gly Gly Glu Ile Phe His Asp Met
85 90 95
Met Leu Lys His Asn Val Lys His Val Phe Gly Tyr Pro Gly Gly Ala
100 105 110
Ile Leu Pro Val Phe Asp Ala Ile Tyr Arg Ser Pro His Phe Glu Phe
115 120 125
Ile Leu Pro Arg His Glu Gln Ala Ala Gly His Ala
130 135 140
<210> 137
<211> 125
<212> PRT
<213> Glycine max
<400> 137
Met Ile Leu Cys Pro Leu Glu Ala Phe Ile Val Gln His Ile Leu Thr
1 5 10 15
Ile Ser Val Met Gly Leu Leu Ser Cys Phe Arg Ser Thr Val Leu Arg
20 25 30
Lys Cys Ser Lys Gly Ser Ser Gly Met Ser Arg Phe Leu Tyr Thr Asn
35 40 45
Asn Phe Gln Arg Asn Leu Ile Ser Ser Gly Gly Asn Glu Ser Tyr Tyr
50 55 60
Gly Tyr Phe Asn Arg Arg Ser Tyr Thr Ser Leu Tyr Met Gly Thr Gly
65 70 75 80
Thr Val Gly Gly Ile Thr Ser Ala Arg Ile Arg Val Pro Asn Val Gly
85 90 95
Cys Glu Gly Phe Met Cys Ser Ser His Leu Ser Ile Thr Gln Arg Asn
100 105 110
Ser Arg Leu Ile His Ser Thr Ser Lys Ile Val Pro Asn
115 120 125
<210> 138
<211> 107
<212> PRT
<213> Chlamydomonas reinhardtii
<400> 138
Met Ala Leu Gln Gln Ala Ala Pro Arg Val Phe Gly Leu Leu Gly Arg
1 5 10 15
Ala Pro Val Ala Leu Gly Gln Ser Gly Ile Leu Thr Gly Ser Ser Gly
20 25 30
Phe Lys Asn Gln Gly Phe Asn Gly Ser Leu Gln Ser Val Glu Asn His
35 40 45
Val Tyr Ala Gln Ala Phe Ser Thr Ser Ser Gln Glu Glu Gln Ala Ala
50 55 60
Pro Ser Ile Gln Gly Ala Ser Gly Met Lys Leu Pro Gly Met Ala Gly
65 70 75 80
Ser Met Leu Leu Gly Lys Ser Arg Ser Gly Leu Arg Thr Gly Ser Met
85 90 95
Val Pro Phe Ala Ala Gln Gln Ala Met Asn Met
100 105
<210> 139
<211> 87
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 139
Met Trp Arg Leu Arg Arg Ala Ala Val Ala Cys Glu Val Cys Gln Ser
1 5 10 15
Leu Val Lys His Ser Ser Gly Ile Lys Gly Ser Leu Pro Leu Gln Lys
20 25 30
Leu His Leu Val Ser Arg Ser Ile Tyr His Ser His His Pro Thr Leu
35 40 45
Lys Leu Gln Arg Pro Gln Leu Arg Thr Ser Phe Gln Gln Phe Ser Ser
50 55 60
Leu Thr Asn Leu Pro Leu Arg Lys Leu Lys Phe Ser Pro Ile Lys Tyr
65 70 75 80
Gly Tyr Gln Pro Arg Arg Asn
85
<210> 140
<211> 56
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 140
Met Ala Val Leu Trp Arg Leu Ser Ala Val Cys Gly Ala Leu Gly Gly
1 5 10 15
Arg Ala Leu Leu Leu Arg Thr Pro Val Val Arg Pro Ala His Ile Ser
20 25 30
Ala Phe Leu Gln Asp Arg Pro Ile Pro Glu Trp Cys Gly Val Gln His
35 40 45
Ile His Leu Ser Pro Ser His His
50 55
<210> 141
<211> 162
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 141
Met Ala Ala Ile Leu Gly Asp Thr Ile Met Val Ala Lys Gly Leu Val
1 5 10 15
Lys Leu Thr Gln Ala Ala Val Glu Thr His Leu Gln His Leu Gly Ile
20 25 30
Gly Gly Glu Leu Ile Met Ala Ala Arg Ala Leu Gln Ser Thr Ala Val
35 40 45
Glu Gln Ile Gly Met Phe Leu Gly Lys Val Gln Gly Gln Asp Lys His
50 55 60
Glu Glu Tyr Phe Ala Glu Asn Phe Gly Gly Pro Glu Gly Glu Phe His
65 70 75 80
Phe Ser Val Pro His Ala Ala Gly Ala Ser Thr Asp Phe Ser Ser Ala
85 90 95
Ser Ala Pro Asp Gln Ser Ala Pro Pro Ser Leu Gly His Ala His Ser
100 105 110
Glu Gly Pro Ala Pro Ala Tyr Val Ala Ser Gly Pro Phe Arg Glu Ala
115 120 125
Gly Phe Pro Gly Gln Ala Ser Ser Pro Leu Gly Arg Ala Asn Gly Arg
130 135 140
Leu Phe Ala Asn Pro Arg Asp Ser Phe Ser Ala Met Gly Phe Gln Arg
145 150 155 160
Arg Phe
<210> 142
<211> 117
<212> PRT
<213> Oryza sativa
<400> 142
Met Ala Leu Leu Leu Arg His Ser Pro Lys Leu Arg Arg Ala His Ala
1 5 10 15
Ile Leu Gly Cys Glu Arg Gly Thr Val Val Arg His Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Thr Cys Ser Ser Leu Val Lys Glu Asp Thr Val Ser Ser Ser Asn Leu
35 40 45
His Pro Glu Tyr Ala Lys Lys Ile Gly Gly Ser Asp Phe Ser His Asp
50 55 60
Arg Gln Ser Gly Lys Glu Leu Gln Asn Phe Lys Val Ser Pro Gln Glu
65 70 75 80
Ala Ser Arg Ala Ser Asn Phe Met Arg Ala Ser Lys Tyr Gly Met Pro
85 90 95
Ile Thr Ala Asn Gly Val His Ser Leu Phe Ser Cys Gly Gln Val Val
100 105 110
Pro Ser Arg Cys Phe
115
<210> 143
<211> 66
<212> PRT
<213> Neurospora crassa
<400> 143
Met Ala Ser Thr Arg Val Leu Ala Ser Arg Leu Ala Ser Gln Met Ala
1 5 10 15
Ala Ser Ala Lys Val Ala Arg Pro Ala Val Arg Val Ala Gln Val Ser
20 25 30
Lys Arg Thr Ile Gln Thr Gly Ser Pro Leu Gln Thr Leu Lys Arg Thr
35 40 45
Gln Met Thr Ser Ile Val Asn Ala Thr Thr Arg Gln Ala Phe Gln Lys
50 55 60
Arg Ala
65
<210> 144
<211> 44
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 144
Met Leu Ala Ala Arg Leu Val Cys Leu Arg Thr Leu Pro Ser Arg Val
1 5 10 15
Phe His Pro Ala Phe Thr Lys Ala Ser Pro Val Val Lys Asn Ser Ile
20 25 30
Thr Lys Asn Gln Trp Leu Leu Thr Pro Ser Arg Glu
35 40
<210> 145
<211> 68
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 145
Met Ala Ser Arg Val Leu Ser Ala Tyr Val Ser Arg Leu Pro Ala Ala
1 5 10 15
Phe Ala Pro Leu Pro Arg Val Arg Met Leu Ala Val Ala Arg Pro Leu
20 25 30
Ser Thr Ala Leu Cys Ser Ala Gly Thr Gln Thr Arg Leu Gly Thr Leu
35 40 45
Gln Pro Ala Leu Val Leu Ala Gln Val Pro Gly Arg Val Thr Gln Leu
50 55 60
Cys Arg Gln Tyr
65
<210> 146
<211> 67
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 146
Met Phe Ala Cys Ala Lys Leu Ala Cys Thr Pro Ser Leu Ile Arg Ala
1 5 10 15
Gly Ser Arg Val Ala Tyr Arg Pro Ile Ser Ala Ser Val Leu Ser Arg
20 25 30
Pro Glu Ala Ser Arg Thr Gly Glu Gly Ser Thr Val Phe Asn Gly Ala
35 40 45
Gln Asn Gly Val Ser Gln Leu Ile Gln Arg Glu Phe Gln Thr Ser Ala
50 55 60
Ile Ser Arg
65
<210> 147
<211> 273
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> crATP6_hsADCK3
<400> 147
Met Ala Leu Gln Gln Ala Ala Pro Arg Val Phe Gly Leu Leu Gly Arg
1 5 10 15
Ala Pro Val Ala Leu Gly Gln Ser Gly Ile Leu Thr Gly Ser Ser Gly
20 25 30
Phe Lys Asn Gln Gly Phe Asn Gly Ser Leu Gln Ser Val Glu Asn His
35 40 45
Val Tyr Ala Gln Ala Phe Ser Thr Ser Ser Gln Glu Glu Gln Ala Ala
50 55 60
Pro Ser Ile Gln Gly Ala Ser Gly Met Lys Leu Pro Gly Met Ala Gly
65 70 75 80
Ser Met Leu Leu Gly Lys Ser Arg Ser Gly Leu Arg Thr Gly Ser Met
85 90 95
Val Pro Phe Ala Ala Gln Gln Ala Met Asn Met Gly Gly Met Ala Ala
100 105 110
Ile Leu Gly Asp Thr Ile Met Val Ala Lys Gly Leu Val Lys Leu Thr
115 120 125
Gln Ala Ala Val Glu Thr His Leu Gln His Leu Gly Ile Gly Gly Glu
130 135 140
Leu Ile Met Ala Ala Arg Ala Leu Gln Ser Thr Ala Val Glu Gln Ile
145 150 155 160
Gly Met Phe Leu Gly Lys Val Gln Gly Gln Asp Lys His Glu Glu Tyr
165 170 175
Phe Ala Glu Asn Phe Gly Gly Pro Glu Gly Glu Phe His Phe Ser Val
180 185 190
Pro His Ala Ala Gly Ala Ser Thr Asp Phe Ser Ser Ala Ser Ala Pro
195 200 205
Asp Gln Ser Ala Pro Pro Ser Leu Gly His Ala His Ser Glu Gly Pro
210 215 220
Ala Pro Ala Tyr Val Ala Ser Gly Pro Phe Arg Glu Ala Gly Phe Pro
225 230 235 240
Gly Gln Ala Ser Ser Pro Leu Gly Arg Ala Asn Gly Arg Leu Phe Ala
245 250 255
Asn Pro Arg Asp Ser Phe Ser Ala Met Gly Phe Gln Arg Arg Phe Gly
260 265 270
Gly
<210> 148
<211> 132
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ncATP9_ncATP9
<400> 148
Met Ala Ser Thr Arg Val Leu Ala Ser Arg Leu Ala Ser Gln Met Ala
1 5 10 15
Ala Ser Ala Lys Val Ala Arg Pro Ala Val Arg Val Ala Gln Val Ser
20 25 30
Lys Arg Thr Ile Gln Thr Gly Ser Pro Leu Gln Thr Leu Lys Arg Thr
35 40 45
Gln Met Thr Ser Ile Val Asn Ala Thr Thr Arg Gln Ala Phe Gln Lys
50 55 60
Arg Ala Met Ala Ser Thr Arg Val Leu Ala Ser Arg Leu Ala Ser Gln
65 70 75 80
Met Ala Ala Ser Ala Lys Val Ala Arg Pro Ala Val Arg Val Ala Gln
85 90 95
Val Ser Lys Arg Thr Ile Gln Thr Gly Ser Pro Leu Gln Thr Leu Lys
100 105 110
Arg Thr Gln Met Thr Ser Ile Val Asn Ala Thr Thr Arg Gln Ala Phe
115 120 125
Gln Lys Arg Ala
130
<210> 149
<211> 119
<212> PRT
<213> Zea mays
<400> 149
Met Ala Leu Leu Arg Ala Ala Val Ser Glu Leu Arg Arg Arg Gly Arg
1 5 10 15
Gly Ala Leu Thr Pro Leu Pro Ala Leu Ser Ser Leu Leu Ser Ser Leu
20 25 30
Ser Pro Arg Ser Pro Ala Ser Thr Arg Pro Glu Pro Asn Asn Pro His
35 40 45
Ala Asp Arg Arg His Val Ile Ala Leu Arg Arg Cys Pro Pro Leu Pro
50 55 60
Ala Ser Ala Val Leu Ala Pro Glu Leu Leu His Ala Arg Gly Leu Leu
65 70 75 80
Pro Arg His Trp Ser His Ala Ser Pro Leu Ser Thr Ser Ser Ser Ser
85 90 95
Ser Arg Pro Ala Asp Lys Ala Gln Leu Thr Trp Val Asp Lys Trp Ile
100 105 110
Pro Glu Ala Ala Arg Pro Tyr
115
<210> 150
<211> 391
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ncATP9_zmLOC100282174_spilv1_ncATP9
<400> 150
Met Ala Ser Thr Arg Val Leu Ala Ser Arg Leu Ala Ser Gln Met Ala
1 5 10 15
Ala Ser Ala Lys Val Ala Arg Pro Ala Val Arg Val Ala Gln Val Ser
20 25 30
Lys Arg Thr Ile Gln Thr Gly Ser Pro Leu Gln Thr Leu Lys Arg Thr
35 40 45
Gln Met Thr Ser Ile Val Asn Ala Thr Thr Arg Gln Ala Phe Gln Lys
50 55 60
Arg Ala Met Ala Leu Leu Arg Ala Ala Val Ser Glu Leu Arg Arg Arg
65 70 75 80
Gly Arg Gly Ala Leu Thr Pro Leu Pro Ala Leu Ser Ser Leu Leu Ser
85 90 95
Ser Leu Ser Pro Arg Ser Pro Ala Ser Thr Arg Pro Glu Pro Asn Asn
100 105 110
Pro His Ala Asp Arg Arg His Val Ile Ala Leu Arg Arg Cys Pro Pro
115 120 125
Leu Pro Ala Ser Ala Val Leu Ala Pro Glu Leu Leu His Ala Arg Gly
130 135 140
Leu Leu Pro Arg His Trp Ser His Ala Ser Pro Leu Ser Thr Ser Ser
145 150 155 160
Ser Ser Ser Arg Pro Ala Asp Lys Ala Gln Leu Thr Trp Val Asp Lys
165 170 175
Trp Ile Pro Glu Ala Ala Arg Pro Tyr Met Thr Val Leu Ala Pro Leu
180 185 190
Arg Arg Leu His Thr Arg Ala Ala Phe Ser Ser Tyr Gly Arg Glu Ile
195 200 205
Ala Leu Gln Lys Arg Phe Leu Asn Leu Asn Ser Cys Ser Ala Val Arg
210 215 220
Arg Tyr Gly Thr Gly Phe Ser Asn Asn Leu Arg Ile Lys Lys Leu Lys
225 230 235 240
Asn Ala Phe Gly Val Val Arg Ala Asn Ser Thr Lys Ser Thr Ser Thr
245 250 255
Val Thr Thr Ala Ser Pro Ile Lys Tyr Asp Ser Ser Phe Val Gly Lys
260 265 270
Thr Gly Gly Glu Ile Phe His Asp Met Met Leu Lys His Asn Val Lys
275 280 285
His Val Phe Gly Tyr Pro Gly Gly Ala Ile Leu Pro Val Phe Asp Ala
290 295 300
Ile Tyr Arg Ser Pro His Phe Glu Phe Ile Leu Pro Arg His Glu Gln
305 310 315 320
Ala Ala Gly His Ala Met Ala Ser Thr Arg Val Leu Ala Ser Arg Leu
325 330 335
Ala Ser Gln Met Ala Ala Ser Ala Lys Val Ala Arg Pro Ala Val Arg
340 345 350
Val Ala Gln Val Ser Lys Arg Thr Ile Gln Thr Gly Ser Pro Leu Gln
355 360 365
Thr Leu Lys Arg Thr Gln Met Thr Ser Ile Val Asn Ala Thr Thr Arg
370 375 380
Gln Ala Phe Gln Lys Arg Ala
385 390
<210> 151
<211> 455
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> zmLOC100282174_hsADCK3_crATP6 _hsATP5G3
<400> 151
Met Ala Leu Leu Arg Ala Ala Val Ser Glu Leu Arg Arg Arg Gly Arg
1 5 10 15
Gly Ala Leu Thr Pro Leu Pro Ala Leu Ser Ser Leu Leu Ser Ser Leu
20 25 30
Ser Pro Arg Ser Pro Ala Ser Thr Arg Pro Glu Pro Asn Asn Pro His
35 40 45
Ala Asp Arg Arg His Val Ile Ala Leu Arg Arg Cys Pro Pro Leu Pro
50 55 60
Ala Ser Ala Val Leu Ala Pro Glu Leu Leu His Ala Arg Gly Leu Leu
65 70 75 80
Pro Arg His Trp Ser His Ala Ser Pro Leu Ser Thr Ser Ser Ser Ser
85 90 95
Ser Arg Pro Ala Asp Lys Ala Gln Leu Thr Trp Val Asp Lys Trp Ile
100 105 110
Pro Glu Ala Ala Arg Pro Tyr Met Ala Ala Ile Leu Gly Asp Thr Ile
115 120 125
Met Val Ala Lys Gly Leu Val Lys Leu Thr Gln Ala Ala Val Glu Thr
130 135 140
His Leu Gln His Leu Gly Ile Gly Gly Glu Leu Ile Met Ala Ala Arg
145 150 155 160
Ala Leu Gln Ser Thr Ala Val Glu Gln Ile Gly Met Phe Leu Gly Lys
165 170 175
Val Gln Gly Gln Asp Lys His Glu Glu Tyr Phe Ala Glu Asn Phe Gly
180 185 190
Gly Pro Glu Gly Glu Phe His Phe Ser Val Pro His Ala Ala Gly Ala
195 200 205
Ser Thr Asp Phe Ser Ser Ala Ser Ala Pro Asp Gln Ser Ala Pro Pro
210 215 220
Ser Leu Gly His Ala His Ser Glu Gly Pro Ala Pro Ala Tyr Val Ala
225 230 235 240
Ser Gly Pro Phe Arg Glu Ala Gly Phe Pro Gly Gln Ala Ser Ser Pro
245 250 255
Leu Gly Arg Ala Asn Gly Arg Leu Phe Ala Asn Pro Arg Asp Ser Phe
260 265 270
Ser Ala Met Gly Phe Gln Arg Arg Phe Met Ala Leu Gln Gln Ala Ala
275 280 285
Pro Arg Val Phe Gly Leu Leu Gly Arg Ala Pro Val Ala Leu Gly Gln
290 295 300
Ser Gly Ile Leu Thr Gly Ser Ser Gly Phe Lys Asn Gln Gly Phe Asn
305 310 315 320
Gly Ser Leu Gln Ser Val Glu Asn His Val Tyr Ala Gln Ala Phe Ser
325 330 335
Thr Ser Ser Gln Glu Glu Gln Ala Ala Pro Ser Ile Gln Gly Ala Ser
340 345 350
Gly Met Lys Leu Pro Gly Met Ala Gly Ser Met Leu Leu Gly Lys Ser
355 360 365
Arg Ser Gly Leu Arg Thr Gly Ser Met Val Pro Phe Ala Ala Gln Gln
370 375 380
Ala Met Asn Met Met Phe Ala Cys Ala Lys Leu Ala Cys Thr Pro Ser
385 390 395 400
Leu Ile Arg Ala Gly Ser Arg Val Ala Tyr Arg Pro Ile Ser Ala Ser
405 410 415
Val Leu Ser Arg Pro Glu Ala Ser Arg Thr Gly Glu Gly Ser Thr Val
420 425 430
Phe Asn Gly Ala Gln Asn Gly Val Ser Gln Leu Ile Gln Arg Glu Phe
435 440 445
Gln Thr Ser Ala Ile Ser Arg
450 455
<210> 152
<211> 348
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> zmLOC100282174_hsADCK3_hsATP5G3
<400> 152
Met Ala Leu Leu Arg Ala Ala Val Ser Glu Leu Arg Arg Arg Gly Arg
1 5 10 15
Gly Ala Leu Thr Pro Leu Pro Ala Leu Ser Ser Leu Leu Ser Ser Leu
20 25 30
Ser Pro Arg Ser Pro Ala Ser Thr Arg Pro Glu Pro Asn Asn Pro His
35 40 45
Ala Asp Arg Arg His Val Ile Ala Leu Arg Arg Cys Pro Pro Leu Pro
50 55 60
Ala Ser Ala Val Leu Ala Pro Glu Leu Leu His Ala Arg Gly Leu Leu
65 70 75 80
Pro Arg His Trp Ser His Ala Ser Pro Leu Ser Thr Ser Ser Ser Ser
85 90 95
Ser Arg Pro Ala Asp Lys Ala Gln Leu Thr Trp Val Asp Lys Trp Ile
100 105 110
Pro Glu Ala Ala Arg Pro Tyr Met Ala Ala Ile Leu Gly Asp Thr Ile
115 120 125
Met Val Ala Lys Gly Leu Val Lys Leu Thr Gln Ala Ala Val Glu Thr
130 135 140
His Leu Gln His Leu Gly Ile Gly Gly Glu Leu Ile Met Ala Ala Arg
145 150 155 160
Ala Leu Gln Ser Thr Ala Val Glu Gln Ile Gly Met Phe Leu Gly Lys
165 170 175
Val Gln Gly Gln Asp Lys His Glu Glu Tyr Phe Ala Glu Asn Phe Gly
180 185 190
Gly Pro Glu Gly Glu Phe His Phe Ser Val Pro His Ala Ala Gly Ala
195 200 205
Ser Thr Asp Phe Ser Ser Ala Ser Ala Pro Asp Gln Ser Ala Pro Pro
210 215 220
Ser Leu Gly His Ala His Ser Glu Gly Pro Ala Pro Ala Tyr Val Ala
225 230 235 240
Ser Gly Pro Phe Arg Glu Ala Gly Phe Pro Gly Gln Ala Ser Ser Pro
245 250 255
Leu Gly Arg Ala Asn Gly Arg Leu Phe Ala Asn Pro Arg Asp Ser Phe
260 265 270
Ser Ala Met Gly Phe Gln Arg Arg Phe Met Phe Ala Cys Ala Lys Leu
275 280 285
Ala Cys Thr Pro Ser Leu Ile Arg Ala Gly Ser Arg Val Ala Tyr Arg
290 295 300
Pro Ile Ser Ala Ser Val Leu Ser Arg Pro Glu Ala Ser Arg Thr Gly
305 310 315 320
Glu Gly Ser Thr Val Phe Asn Gly Ala Gln Asn Gly Val Ser Gln Leu
325 330 335
Ile Gln Arg Glu Phe Gln Thr Ser Ala Ile Ser Arg
340 345
<210> 153
<211> 185
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ncATP9_zmLOC100282174
<400> 153
Met Ala Ser Thr Arg Val Leu Ala Ser Arg Leu Ala Ser Gln Met Ala
1 5 10 15
Ala Ser Ala Lys Val Ala Arg Pro Ala Val Arg Val Ala Gln Val Ser
20 25 30
Lys Arg Thr Ile Gln Thr Gly Ser Pro Leu Gln Thr Leu Lys Arg Thr
35 40 45
Gln Met Thr Ser Ile Val Asn Ala Thr Thr Arg Gln Ala Phe Gln Lys
50 55 60
Arg Ala Met Ala Leu Leu Arg Ala Ala Val Ser Glu Leu Arg Arg Arg
65 70 75 80
Gly Arg Gly Ala Leu Thr Pro Leu Pro Ala Leu Ser Ser Leu Leu Ser
85 90 95
Ser Leu Ser Pro Arg Ser Pro Ala Ser Thr Arg Pro Glu Pro Asn Asn
100 105 110
Pro His Ala Asp Arg Arg His Val Ile Ala Leu Arg Arg Cys Pro Pro
115 120 125
Leu Pro Ala Ser Ala Val Leu Ala Pro Glu Leu Leu His Ala Arg Gly
130 135 140
Leu Leu Pro Arg His Trp Ser His Ala Ser Pro Leu Ser Thr Ser Ser
145 150 155 160
Ser Ser Ser Arg Pro Ala Asp Lys Ala Gln Leu Thr Trp Val Asp Lys
165 170 175
Trp Ile Pro Glu Ala Ala Arg Pro Tyr
180 185
<210> 154
<211> 455
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hsADCK3_zmLOC100282174_crATP6 _hsATP5G3
<400> 154
Met Ala Ala Ile Leu Gly Asp Thr Ile Met Val Ala Lys Gly Leu Val
1 5 10 15
Lys Leu Thr Gln Ala Ala Val Glu Thr His Leu Gln His Leu Gly Ile
20 25 30
Gly Gly Glu Leu Ile Met Ala Ala Arg Ala Leu Gln Ser Thr Ala Val
35 40 45
Glu Gln Ile Gly Met Phe Leu Gly Lys Val Gln Gly Gln Asp Lys His
50 55 60
Glu Glu Tyr Phe Ala Glu Asn Phe Gly Gly Pro Glu Gly Glu Phe His
65 70 75 80
Phe Ser Val Pro His Ala Ala Gly Ala Ser Thr Asp Phe Ser Ser Ala
85 90 95
Ser Ala Pro Asp Gln Ser Ala Pro Pro Ser Leu Gly His Ala His Ser
100 105 110
Glu Gly Pro Ala Pro Ala Tyr Val Ala Ser Gly Pro Phe Arg Glu Ala
115 120 125
Gly Phe Pro Gly Gln Ala Ser Ser Pro Leu Gly Arg Ala Asn Gly Arg
130 135 140
Leu Phe Ala Asn Pro Arg Asp Ser Phe Ser Ala Met Gly Phe Gln Arg
145 150 155 160
Arg Phe Met Ala Leu Leu Arg Ala Ala Val Ser Glu Leu Arg Arg Arg
165 170 175
Gly Arg Gly Ala Leu Thr Pro Leu Pro Ala Leu Ser Ser Leu Leu Ser
180 185 190
Ser Leu Ser Pro Arg Ser Pro Ala Ser Thr Arg Pro Glu Pro Asn Asn
195 200 205
Pro His Ala Asp Arg Arg His Val Ile Ala Leu Arg Arg Cys Pro Pro
210 215 220
Leu Pro Ala Ser Ala Val Leu Ala Pro Glu Leu Leu His Ala Arg Gly
225 230 235 240
Leu Leu Pro Arg His Trp Ser His Ala Ser Pro Leu Ser Thr Ser Ser
245 250 255
Ser Ser Ser Arg Pro Ala Asp Lys Ala Gln Leu Thr Trp Val Asp Lys
260 265 270
Trp Ile Pro Glu Ala Ala Arg Pro Tyr Met Ala Leu Gln Gln Ala Ala
275 280 285
Pro Arg Val Phe Gly Leu Leu Gly Arg Ala Pro Val Ala Leu Gly Gln
290 295 300
Ser Gly Ile Leu Thr Gly Ser Ser Gly Phe Lys Asn Gln Gly Phe Asn
305 310 315 320
Gly Ser Leu Gln Ser Val Glu Asn His Val Tyr Ala Gln Ala Phe Ser
325 330 335
Thr Ser Ser Gln Glu Glu Gln Ala Ala Pro Ser Ile Gln Gly Ala Ser
340 345 350
Gly Met Lys Leu Pro Gly Met Ala Gly Ser Met Leu Leu Gly Lys Ser
355 360 365
Arg Ser Gly Leu Arg Thr Gly Ser Met Val Pro Phe Ala Ala Gln Gln
370 375 380
Ala Met Asn Met Met Phe Ala Cys Ala Lys Leu Ala Cys Thr Pro Ser
385 390 395 400
Leu Ile Arg Ala Gly Ser Arg Val Ala Tyr Arg Pro Ile Ser Ala Ser
405 410 415
Val Leu Ser Arg Pro Glu Ala Ser Arg Thr Gly Glu Gly Ser Thr Val
420 425 430
Phe Asn Gly Ala Gln Asn Gly Val Ser Gln Leu Ile Gln Arg Glu Phe
435 440 445
Gln Thr Ser Ala Ile Ser Arg
450 455
<210> 155
<211> 455
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> crATP6 _hsADCK3_zmLOC100282174_hsATP5G3
<400> 155
Met Ala Leu Gln Gln Ala Ala Pro Arg Val Phe Gly Leu Leu Gly Arg
1 5 10 15
Ala Pro Val Ala Leu Gly Gln Ser Gly Ile Leu Thr Gly Ser Ser Gly
20 25 30
Phe Lys Asn Gln Gly Phe Asn Gly Ser Leu Gln Ser Val Glu Asn His
35 40 45
Val Tyr Ala Gln Ala Phe Ser Thr Ser Ser Gln Glu Glu Gln Ala Ala
50 55 60
Pro Ser Ile Gln Gly Ala Ser Gly Met Lys Leu Pro Gly Met Ala Gly
65 70 75 80
Ser Met Leu Leu Gly Lys Ser Arg Ser Gly Leu Arg Thr Gly Ser Met
85 90 95
Val Pro Phe Ala Ala Gln Gln Ala Met Asn Met Met Ala Ala Ile Leu
100 105 110
Gly Asp Thr Ile Met Val Ala Lys Gly Leu Val Lys Leu Thr Gln Ala
115 120 125
Ala Val Glu Thr His Leu Gln His Leu Gly Ile Gly Gly Glu Leu Ile
130 135 140
Met Ala Ala Arg Ala Leu Gln Ser Thr Ala Val Glu Gln Ile Gly Met
145 150 155 160
Phe Leu Gly Lys Val Gln Gly Gln Asp Lys His Glu Glu Tyr Phe Ala
165 170 175
Glu Asn Phe Gly Gly Pro Glu Gly Glu Phe His Phe Ser Val Pro His
180 185 190
Ala Ala Gly Ala Ser Thr Asp Phe Ser Ser Ala Ser Ala Pro Asp Gln
195 200 205
Ser Ala Pro Pro Ser Leu Gly His Ala His Ser Glu Gly Pro Ala Pro
210 215 220
Ala Tyr Val Ala Ser Gly Pro Phe Arg Glu Ala Gly Phe Pro Gly Gln
225 230 235 240
Ala Ser Ser Pro Leu Gly Arg Ala Asn Gly Arg Leu Phe Ala Asn Pro
245 250 255
Arg Asp Ser Phe Ser Ala Met Gly Phe Gln Arg Arg Phe Met Ala Leu
260 265 270
Leu Arg Ala Ala Val Ser Glu Leu Arg Arg Arg Gly Arg Gly Ala Leu
275 280 285
Thr Pro Leu Pro Ala Leu Ser Ser Leu Leu Ser Ser Leu Ser Pro Arg
290 295 300
Ser Pro Ala Ser Thr Arg Pro Glu Pro Asn Asn Pro His Ala Asp Arg
305 310 315 320
Arg His Val Ile Ala Leu Arg Arg Cys Pro Pro Leu Pro Ala Ser Ala
325 330 335
Val Leu Ala Pro Glu Leu Leu His Ala Arg Gly Leu Leu Pro Arg His
340 345 350
Trp Ser His Ala Ser Pro Leu Ser Thr Ser Ser Ser Ser Ser Arg Pro
355 360 365
Ala Asp Lys Ala Gln Leu Thr Trp Val Asp Lys Trp Ile Pro Glu Ala
370 375 380
Ala Arg Pro Tyr Met Phe Ala Cys Ala Lys Leu Ala Cys Thr Pro Ser
385 390 395 400
Leu Ile Arg Ala Gly Ser Arg Val Ala Tyr Arg Pro Ile Ser Ala Ser
405 410 415
Val Leu Ser Arg Pro Glu Ala Ser Arg Thr Gly Glu Gly Ser Thr Val
420 425 430
Phe Asn Gly Ala Gln Asn Gly Val Ser Gln Leu Ile Gln Arg Glu Phe
435 440 445
Gln Thr Ser Ala Ile Ser Arg
450 455
<210> 156
<211> 285
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hsADCK3_zmLOC100282174
<400> 156
Met Ala Ala Ile Leu Gly Asp Thr Ile Met Val Ala Lys Gly Leu Val
1 5 10 15
Lys Leu Thr Gln Ala Ala Val Glu Thr His Leu Gln His Leu Gly Ile
20 25 30
Gly Gly Glu Leu Ile Met Ala Ala Arg Ala Leu Gln Ser Thr Ala Val
35 40 45
Glu Gln Ile Gly Met Phe Leu Gly Lys Val Gln Gly Gln Asp Lys His
50 55 60
Glu Glu Tyr Phe Ala Glu Asn Phe Gly Gly Pro Glu Gly Glu Phe His
65 70 75 80
Phe Ser Val Pro His Ala Ala Gly Ala Ser Thr Asp Phe Ser Ser Ala
85 90 95
Ser Ala Pro Asp Gln Ser Ala Pro Pro Ser Leu Gly His Ala His Ser
100 105 110
Glu Gly Pro Ala Pro Ala Tyr Val Ala Ser Gly Pro Phe Arg Glu Ala
115 120 125
Gly Phe Pro Gly Gln Ala Ser Ser Pro Leu Gly Arg Ala Asn Gly Arg
130 135 140
Leu Phe Ala Asn Pro Arg Asp Ser Phe Ser Ala Met Gly Phe Gln Arg
145 150 155 160
Arg Phe Gly Gly Met Ala Leu Leu Arg Ala Ala Val Ser Glu Leu Arg
165 170 175
Arg Arg Gly Arg Gly Ala Leu Thr Pro Leu Pro Ala Leu Ser Ser Leu
180 185 190
Leu Ser Ser Leu Ser Pro Arg Ser Pro Ala Ser Thr Arg Pro Glu Pro
195 200 205
Asn Asn Pro His Ala Asp Arg Arg His Val Ile Ala Leu Arg Arg Cys
210 215 220
Pro Pro Leu Pro Ala Ser Ala Val Leu Ala Pro Glu Leu Leu His Ala
225 230 235 240
Arg Gly Leu Leu Pro Arg His Trp Ser His Ala Ser Pro Leu Ser Thr
245 250 255
Ser Ser Ser Ser Ser Arg Pro Ala Asp Lys Ala Gln Leu Thr Trp Val
260 265 270
Asp Lys Trp Ile Pro Glu Ala Ala Arg Pro Tyr Gly Gly
275 280 285
<210> 157
<211> 394
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hsADCK3_zmLOC100282174_crATP6
<400> 157
Met Ala Ala Ile Leu Gly Asp Thr Ile Met Val Ala Lys Gly Leu Val
1 5 10 15
Lys Leu Thr Gln Ala Ala Val Glu Thr His Leu Gln His Leu Gly Ile
20 25 30
Gly Gly Glu Leu Ile Met Ala Ala Arg Ala Leu Gln Ser Thr Ala Val
35 40 45
Glu Gln Ile Gly Met Phe Leu Gly Lys Val Gln Gly Gln Asp Lys His
50 55 60
Glu Glu Tyr Phe Ala Glu Asn Phe Gly Gly Pro Glu Gly Glu Phe His
65 70 75 80
Phe Ser Val Pro His Ala Ala Gly Ala Ser Thr Asp Phe Ser Ser Ala
85 90 95
Ser Ala Pro Asp Gln Ser Ala Pro Pro Ser Leu Gly His Ala His Ser
100 105 110
Glu Gly Pro Ala Pro Ala Tyr Val Ala Ser Gly Pro Phe Arg Glu Ala
115 120 125
Gly Phe Pro Gly Gln Ala Ser Ser Pro Leu Gly Arg Ala Asn Gly Arg
130 135 140
Leu Phe Ala Asn Pro Arg Asp Ser Phe Ser Ala Met Gly Phe Gln Arg
145 150 155 160
Arg Phe Gly Gly Met Ala Leu Leu Arg Ala Ala Val Ser Glu Leu Arg
165 170 175
Arg Arg Gly Arg Gly Ala Leu Thr Pro Leu Pro Ala Leu Ser Ser Leu
180 185 190
Leu Ser Ser Leu Ser Pro Arg Ser Pro Ala Ser Thr Arg Pro Glu Pro
195 200 205
Asn Asn Pro His Ala Asp Arg Arg His Val Ile Ala Leu Arg Arg Cys
210 215 220
Pro Pro Leu Pro Ala Ser Ala Val Leu Ala Pro Glu Leu Leu His Ala
225 230 235 240
Arg Gly Leu Leu Pro Arg His Trp Ser His Ala Ser Pro Leu Ser Thr
245 250 255
Ser Ser Ser Ser Ser Arg Pro Ala Asp Lys Ala Gln Leu Thr Trp Val
260 265 270
Asp Lys Trp Ile Pro Glu Ala Ala Arg Pro Tyr Gly Gly Met Ala Leu
275 280 285
Gln Gln Ala Ala Pro Arg Val Phe Gly Leu Leu Gly Arg Ala Pro Val
290 295 300
Ala Leu Gly Gln Ser Gly Ile Leu Thr Gly Ser Ser Gly Phe Lys Asn
305 310 315 320
Gln Gly Phe Asn Gly Ser Leu Gln Ser Val Glu Asn His Val Tyr Ala
325 330 335
Gln Ala Phe Ser Thr Ser Ser Gln Glu Glu Gln Ala Ala Pro Ser Ile
340 345 350
Gln Gly Ala Ser Gly Met Lys Leu Pro Gly Met Ala Gly Ser Met Leu
355 360 365
Leu Gly Lys Ser Arg Ser Gly Leu Arg Thr Gly Ser Met Val Pro Phe
370 375 380
Ala Ala Gln Gln Ala Met Asn Met Gly Gly
385 390
<210> 158
<211> 574
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ncATP9_zmLOC100282174_spilv1_GNFP_ncATP9
<400> 158
Met Ala Ser Thr Arg Val Leu Ala Ser Arg Leu Ala Ser Gln Met Ala
1 5 10 15
Ala Ser Ala Lys Val Ala Arg Pro Ala Val Arg Val Ala Gln Val Ser
20 25 30
Lys Arg Thr Ile Gln Thr Gly Ser Pro Leu Gln Thr Leu Lys Arg Thr
35 40 45
Gln Met Thr Ser Ile Val Asn Ala Thr Thr Arg Gln Ala Phe Gln Lys
50 55 60
Arg Ala Met Ala Leu Leu Arg Ala Ala Val Ser Glu Leu Arg Arg Arg
65 70 75 80
Gly Arg Gly Ala Leu Thr Pro Leu Pro Ala Leu Ser Ser Leu Leu Ser
85 90 95
Ser Leu Ser Pro Arg Ser Pro Ala Ser Thr Arg Pro Glu Pro Asn Asn
100 105 110
Pro His Ala Asp Arg Arg His Val Ile Ala Leu Arg Arg Cys Pro Pro
115 120 125
Leu Pro Ala Ser Ala Val Leu Ala Pro Glu Leu Leu His Ala Arg Gly
130 135 140
Leu Leu Pro Arg His Trp Ser His Ala Ser Pro Leu Ser Thr Ser Ser
145 150 155 160
Ser Ser Ser Arg Pro Ala Asp Lys Ala Gln Leu Thr Trp Val Asp Lys
165 170 175
Trp Ile Pro Glu Ala Ala Arg Pro Tyr Met Thr Val Leu Ala Pro Leu
180 185 190
Arg Arg Leu His Thr Arg Ala Ala Phe Ser Ser Tyr Gly Arg Glu Ile
195 200 205
Ala Leu Gln Lys Arg Phe Leu Asn Leu Asn Ser Cys Ser Ala Val Arg
210 215 220
Arg Tyr Gly Thr Gly Phe Ser Asn Asn Leu Arg Ile Lys Lys Leu Lys
225 230 235 240
Asn Ala Phe Gly Val Val Arg Ala Asn Ser Thr Lys Ser Thr Ser Thr
245 250 255
Val Thr Thr Ala Ser Pro Ile Lys Tyr Asp Ser Ser Phe Val Gly Lys
260 265 270
Thr Gly Gly Glu Ile Phe His Asp Met Met Leu Lys His Asn Val Lys
275 280 285
His Val Phe Gly Tyr Pro Gly Gly Ala Ile Leu Pro Val Phe Asp Ala
290 295 300
Ile Tyr Arg Ser Pro His Phe Glu Phe Ile Leu Pro Arg His Glu Gln
305 310 315 320
Ala Ala Gly His Ala Val Ser Gly Glu Gly Asp Ala Thr Tyr Gly Lys
325 330 335
Leu Thr Leu Lys Phe Ile Cys Thr Thr Gly Lys Leu Pro Val Pro Trp
340 345 350
Pro Thr Leu Val Thr Thr Leu Thr Tyr Gly Val Gln Cys Phe Ser Arg
355 360 365
Tyr Pro Asp His Met Lys Gln His Asp Phe Phe Lys Ser Ala Met Pro
370 375 380
Glu Gly Tyr Val Gln Glu Arg Thr Ile Phe Phe Lys Asp Asp Gly Asn
385 390 395 400
Tyr Lys Thr Arg Ala Glu Val Lys Phe Glu Gly Asp Thr Leu Val Asn
405 410 415
Arg Ile Glu Leu Lys Gly Ile Asp Phe Lys Glu Asp Gly Asn Ile Leu
420 425 430
Gly His Lys Leu Glu Tyr Asn Tyr Asn Ser His Asn Val Tyr Ile Met
435 440 445
Ala Asp Lys Gln Lys Asn Gly Ile Lys Val Asn Phe Lys Ile Arg His
450 455 460
Asn Ile Glu Asp Gly Ser Val Gln Leu Ala Asp His Tyr Gln Gln Asn
465 470 475 480
Thr Pro Ile Gly Asp Gly Pro Val Leu Leu Pro Asp Asn His Tyr Leu
485 490 495
Ser Thr Gln Ser Ala Leu Ser Lys Asp Pro Asn Glu Met Ala Ser Thr
500 505 510
Arg Val Leu Ala Ser Arg Leu Ala Ser Gln Met Ala Ala Ser Ala Lys
515 520 525
Val Ala Arg Pro Ala Val Arg Val Ala Gln Val Ser Lys Arg Thr Ile
530 535 540
Gln Thr Gly Ser Pro Leu Gln Thr Leu Lys Arg Thr Gln Met Thr Ser
545 550 555 560
Ile Val Asn Ala Thr Thr Arg Gln Ala Phe Gln Lys Arg Ala
565 570
<210> 159
<211> 810
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ncATP9_zmLOC100282174_spilv1_lcSirt5_osP0644B06.24-2_hsATP5G2_ncATP9
<400> 159
Met Ala Ser Thr Arg Val Leu Ala Ser Arg Leu Ala Ser Gln Met Ala
1 5 10 15
Ala Ser Ala Lys Val Ala Arg Pro Ala Val Arg Val Ala Gln Val Ser
20 25 30
Lys Arg Thr Ile Gln Thr Gly Ser Pro Leu Gln Thr Leu Lys Arg Thr
35 40 45
Gln Met Thr Ser Ile Val Asn Ala Thr Thr Arg Gln Ala Phe Gln Lys
50 55 60
Arg Ala Met Ala Leu Leu Arg Ala Ala Val Ser Glu Leu Arg Arg Arg
65 70 75 80
Gly Arg Gly Ala Leu Thr Pro Leu Pro Ala Leu Ser Ser Leu Leu Ser
85 90 95
Ser Leu Ser Pro Arg Ser Pro Ala Ser Thr Arg Pro Glu Pro Asn Asn
100 105 110
Pro His Ala Asp Arg Arg His Val Ile Ala Leu Arg Arg Cys Pro Pro
115 120 125
Leu Pro Ala Ser Ala Val Leu Ala Pro Glu Leu Leu His Ala Arg Gly
130 135 140
Leu Leu Pro Arg His Trp Ser His Ala Ser Pro Leu Ser Thr Ser Ser
145 150 155 160
Ser Ser Ser Arg Pro Ala Asp Lys Ala Gln Leu Thr Trp Val Asp Lys
165 170 175
Trp Ile Pro Glu Ala Ala Arg Pro Tyr Met Thr Val Leu Ala Pro Leu
180 185 190
Arg Arg Leu His Thr Arg Ala Ala Phe Ser Ser Tyr Gly Arg Glu Ile
195 200 205
Ala Leu Gln Lys Arg Phe Leu Asn Leu Asn Ser Cys Ser Ala Val Arg
210 215 220
Arg Tyr Gly Thr Gly Phe Ser Asn Asn Leu Arg Ile Lys Lys Leu Lys
225 230 235 240
Asn Ala Phe Gly Val Val Arg Ala Asn Ser Thr Lys Ser Thr Ser Thr
245 250 255
Val Thr Thr Ala Ser Pro Ile Lys Tyr Asp Ser Ser Phe Val Gly Lys
260 265 270
Thr Gly Gly Glu Ile Phe His Asp Met Met Leu Lys His Asn Val Lys
275 280 285
His Val Phe Gly Tyr Pro Gly Gly Ala Ile Leu Pro Val Phe Asp Ala
290 295 300
Ile Tyr Arg Ser Pro His Phe Glu Phe Ile Leu Pro Arg His Glu Gln
305 310 315 320
Ala Ala Gly His Ala Met Arg Lys Arg Ser Leu Arg Cys His Leu Trp
325 330 335
Ser Ala Asn Ala Ser Leu Ser Pro Arg Lys Asp Glu Val Thr Ser Arg
340 345 350
Lys Glu Ser Glu Asn Leu Val Lys Gly Lys Lys Asn Lys Lys Ser His
355 360 365
Leu His Leu Leu Leu Phe Thr Ala Ser Lys Ile Gly Thr Asp Ser Val
370 375 380
Phe Asp Val Gln Lys Ser Lys Glu Cys Cys Lys Glu Leu Gly Leu Leu
385 390 395 400
Phe Thr Ser Leu Ile His Ser Ile Gly Ser Phe Pro Phe Asp Glu Glu
405 410 415
Pro Lys Ala Ala Ala Val Phe Leu Pro Gly Ser Leu Pro Gln Leu Thr
420 425 430
Val Leu Val Leu Ala Pro Gly Ser Gly Ser Cys Pro Thr Gly Lys Ser
435 440 445
Thr Pro His Leu Ala Ala Ser Gly Arg Asn Ala Glu Leu Leu Arg Pro
450 455 460
Gln Asn Ser Met Ile Val Arg Gln Phe Thr Cys Arg Gly Thr Ile Ser
465 470 475 480
Ser His Leu Cys Ala His Leu Arg Lys Pro His Asp Ser Arg Asn Met
485 490 495
Ala Arg Pro Met Ala Leu Leu Leu Arg His Ser Pro Lys Leu Arg Arg
500 505 510
Ala His Ala Ile Leu Gly Cys Glu Arg Gly Thr Val Val Arg His Phe
515 520 525
Ser Ser Ser Thr Cys Ser Ser Leu Val Lys Glu Asp Thr Val Ser Ser
530 535 540
Ser Asn Leu His Pro Glu Tyr Ala Lys Lys Ile Gly Gly Ser Asp Phe
545 550 555 560
Ser His Asp Arg Gln Ser Gly Lys Glu Leu Gln Asn Phe Lys Val Ser
565 570 575
Pro Gln Glu Ala Ser Arg Ala Ser Asn Phe Met Arg Ala Ser Lys Tyr
580 585 590
Gly Met Pro Ile Thr Ala Asn Gly Val His Ser Leu Phe Ser Cys Gly
595 600 605
Gln Val Val Pro Ser Arg Cys Phe Met Pro Glu Leu Ile Leu Tyr Val
610 615 620
Ala Ile Thr Leu Ser Val Ala Glu Arg Leu Val Gly Pro Gly His Ala
625 630 635 640
Cys Ala Glu Pro Ser Phe Arg Ser Ser Arg Cys Ser Ala Pro Leu Cys
645 650 655
Leu Leu Cys Ser Gly Ser Ser Ser Pro Ala Thr Ala Pro His Pro Leu
660 665 670
Lys Met Phe Ala Cys Ser Lys Phe Val Ser Thr Pro Ser Leu Val Lys
675 680 685
Ser Thr Ser Gln Leu Leu Ser Arg Pro Leu Ser Ala Val Val Leu Lys
690 695 700
Arg Pro Glu Ile Leu Thr Asp Glu Ser Leu Ser Ser Leu Ala Val Ser
705 710 715 720
Cys Pro Leu Thr Ser Leu Val Ser Ser Arg Ser Phe Gln Thr Ser Ala
725 730 735
Ile Ser Arg Asp Ile Asp Thr Ala Met Ala Ser Thr Arg Val Leu Ala
740 745 750
Ser Arg Leu Ala Ser Gln Met Ala Ala Ser Ala Lys Val Ala Arg Pro
755 760 765
Ala Val Arg Val Ala Gln Val Ser Lys Arg Thr Ile Gln Thr Gly Ser
770 775 780
Pro Leu Gln Thr Leu Lys Arg Thr Gln Met Thr Ser Ile Val Asn Ala
785 790 795 800
Thr Thr Arg Gln Ala Phe Gln Lys Arg Ala
805 810
<210> 160
<211> 459
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 160
Met Leu Lys Leu Ile Val Pro Thr Ile Met Leu Leu Pro Leu Thr Trp
1 5 10 15
Leu Ser Lys Lys His Met Ile Trp Ile Asn Thr Thr Thr His Ser Leu
20 25 30
Ile Ile Ser Ile Ile Pro Leu Leu Phe Phe Asn Gln Ile Asn Asn Asn
35 40 45
Leu Phe Ser Cys Ser Pro Thr Phe Ser Ser Asp Pro Leu Thr Thr Pro
50 55 60
Leu Leu Met Leu Thr Thr Trp Leu Leu Pro Leu Thr Ile Met Ala Ser
65 70 75 80
Gln Arg His Leu Ser Ser Glu Pro Leu Ser Arg Lys Lys Leu Tyr Leu
85 90 95
Ser Met Leu Ile Ser Leu Gln Ile Ser Leu Ile Met Thr Phe Thr Ala
100 105 110
Thr Glu Leu Ile Met Phe Tyr Ile Phe Phe Glu Thr Thr Leu Ile Pro
115 120 125
Thr Leu Ala Ile Ile Thr Arg Trp Gly Asn Gln Pro Glu Arg Leu Asn
130 135 140
Ala Gly Thr Tyr Phe Leu Phe Tyr Thr Leu Val Gly Ser Leu Pro Leu
145 150 155 160
Leu Ile Ala Leu Ile Tyr Thr His Asn Thr Leu Gly Ser Leu Asn Ile
165 170 175
Leu Leu Leu Thr Leu Thr Ala Gln Glu Leu Ser Asn Ser Trp Ala Asn
180 185 190
Asn Leu Met Trp Leu Ala Tyr Thr Met Ala Phe Met Val Lys Met Pro
195 200 205
Leu Tyr Gly Leu His Leu Trp Leu Pro Lys Ala His Val Glu Ala Pro
210 215 220
Ile Ala Gly Ser Met Val Leu Ala Ala Val Leu Leu Lys Leu Gly Gly
225 230 235 240
Tyr Gly Met Met Arg Leu Thr Leu Ile Leu Asn Pro Leu Thr Lys His
245 250 255
Met Ala Tyr Pro Phe Leu Val Leu Ser Leu Trp Gly Met Ile Met Thr
260 265 270
Ser Ser Ile Cys Leu Arg Gln Thr Asp Leu Lys Ser Leu Ile Ala Tyr
275 280 285
Ser Ser Ile Ser His Met Ala Leu Val Val Thr Ala Ile Leu Ile Gln
290 295 300
Thr Pro Trp Ser Phe Thr Gly Ala Val Ile Leu Met Ile Ala His Gly
305 310 315 320
Leu Thr Ser Ser Leu Leu Phe Cys Leu Ala Asn Ser Asn Tyr Glu Arg
325 330 335
Thr His Ser Arg Ile Met Ile Leu Ser Gln Gly Leu Gln Thr Leu Leu
340 345 350
Pro Leu Met Ala Phe Trp Trp Leu Leu Ala Ser Leu Ala Asn Leu Ala
355 360 365
Leu Pro Pro Thr Ile Asn Leu Leu Gly Glu Leu Ser Val Leu Val Thr
370 375 380
Thr Phe Ser Trp Ser Asn Ile Thr Leu Leu Leu Thr Gly Leu Asn Met
385 390 395 400
Leu Val Thr Ala Leu Tyr Ser Leu Tyr Met Phe Thr Thr Thr Gln Trp
405 410 415
Gly Ser Leu Thr His His Ile Asn Asn Met Lys Pro Ser Phe Thr Arg
420 425 430
Glu Asn Thr Leu Met Phe Met His Leu Ser Pro Ile Leu Leu Leu Ser
435 440 445
Leu Asn Pro Asp Ile Ile Thr Gly Phe Ser Ser
450 455
<210> 161
<211> 174
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 161
Met Met Tyr Ala Leu Phe Leu Leu Ser Val Gly Leu Val Met Gly Phe
1 5 10 15
Val Gly Phe Ser Ser Lys Pro Ser Pro Ile Tyr Gly Gly Leu Val Leu
20 25 30
Ile Val Ser Gly Val Val Gly Cys Val Ile Ile Leu Asn Phe Gly Gly
35 40 45
Gly Tyr Met Gly Leu Met Val Phe Leu Ile Tyr Leu Gly Gly Met Met
50 55 60
Val Val Phe Gly Tyr Thr Thr Ala Met Ala Ile Glu Glu Tyr Pro Glu
65 70 75 80
Ala Trp Gly Ser Gly Val Glu Val Leu Val Ser Val Leu Val Gly Leu
85 90 95
Ala Met Glu Val Gly Leu Val Leu Trp Val Lys Glu Tyr Asp Gly Val
100 105 110
Val Val Val Val Asn Phe Asn Ser Val Gly Ser Trp Met Ile Tyr Glu
115 120 125
Gly Glu Gly Ser Gly Leu Ile Arg Glu Asp Pro Ile Gly Ala Gly Ala
130 135 140
Leu Tyr Asp Tyr Gly Arg Trp Leu Val Val Val Thr Gly Trp Thr Leu
145 150 155 160
Phe Val Gly Val Tyr Ile Val Ile Glu Ile Ala Arg Gly Asn
165 170
<210> 162
<211> 316
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 162
Met Ala Asn Leu Leu Leu Leu Ile Val Pro Ile Leu Ile Ala Met Ala
1 5 10 15
Phe Leu Met Leu Thr Glu Arg Lys Ile Leu Gly Tyr Met Gln Leu Arg
20 25 30
Lys Gly Pro Asn Val Val Gly Pro Tyr Gly Leu Leu Gln Pro Phe Ala
35 40 45
Asp Ala Ile Lys Leu Phe Thr Lys Glu Pro Leu Lys Pro Ala Thr Ser
50 55 60
Thr Ile Thr Leu Tyr Ile Thr Ala Pro Thr Leu Ala Leu Thr Ile Ala
65 70 75 80
Leu Leu Leu Trp Thr Pro Leu Pro Met Pro Asn Pro Leu Val Asn Leu
85 90 95
Asn Leu Gly Leu Leu Phe Ile Leu Ala Thr Ser Ser Leu Ala Val Tyr
100 105 110
Ser Ile Leu Trp Ser Gly Trp Ala Ser Asn Ser Asn Tyr Ala Leu Ile
115 120 125
Gly Ala Leu Arg Ala Val Ala Gln Thr Ile Ser Tyr Glu Val Thr Leu
130 135 140
Ala Ile Ile Leu Leu Ser Thr Leu Leu Met Ser Gly Ser Phe Asn Leu
145 150 155 160
Ser Thr Leu Ile Thr Thr Gln Glu His Leu Trp Leu Leu Leu Pro Ser
165 170 175
Trp Pro Leu Ala Met Met Trp Phe Ile Ser Thr Leu Ala Glu Thr Asn
180 185 190
Arg Thr Pro Phe Asp Leu Ala Glu Gly Glu Ser Glu Leu Val Ser Gly
195 200 205
Phe Asn Ile Glu Tyr Ala Ala Gly Pro Phe Ala Leu Phe Phe Met Ala
210 215 220
Glu Tyr Thr Asn Ile Ile Met Met Asn Thr Leu Thr Thr Thr Ile Phe
225 230 235 240
Leu Gly Thr Thr Tyr Asp Ala Leu Ser Pro Glu Leu Tyr Thr Thr Tyr
245 250 255
Phe Val Thr Lys Thr Leu Leu Leu Thr Ser Leu Phe Leu Trp Ile Arg
260 265 270
Thr Ala Tyr Pro Arg Phe Arg Tyr Asp Gln Leu Met His Leu Leu Trp
275 280 285
Lys Asn Phe Leu Pro Leu Thr Leu Ala Leu Leu Met Trp Tyr Val Ser
290 295 300
Met Pro Ile Thr Ile Ser Ser Ile Pro Pro Gln Thr
305 310 315
Claims (14)
1.一种重组核酸，包括：
线粒体靶向序列；
线粒体蛋白编码序列，包含与从以下组合中选出的序列至少99％相似的序列，该组合由SEQ ID NO:7、8、10和12构成；以及
3’UTR核酸序列。
2.一种重组核酸，包括：
线粒体靶向序列；
线粒体蛋白编码序列，包含与从以下组合中选出的序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相似的序列，所述组合由SEQ ID NO:7、8、10和12构成；以及
3’UTR核酸序列。
3.一种重组核酸，包括：
线粒体靶向序列，包含与从以下组合中选出的序列至少90％相似的序列，所述组合由SEQ ID NO:2、3、4和5构成的；
线粒体蛋白编码序列，其中所述线粒体蛋白编码序列编码包含线粒体蛋白的多肽；以及
3’UTR核酸序列。
4.一种重组核酸，其包含与从SEQ ID NO:2、3和4构成的组合中选出的序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的线粒体靶向序列。
5.一种包含线粒体蛋白编码序列的重组核酸，其特征在于，所述线粒体蛋白编码序列编码包含线粒体蛋白的多肽，其中所述线粒体蛋白编码序列包含与从以下组合中选出的序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相似的序列，所述组合由SEQ ID NO:7、8、10和12构成。
6.一种病毒载体，其包含权利要求1-5中任一项所述的所述重组核酸。
7.根据权利要求6所述的病毒载体，其特征在于，所述病毒载体是腺相关病毒(AAV)载体。
8.一种药物组合物，其包含腺相关病毒(AAV)，所述腺相关病毒包含权利要求1-5中任一项的所述重组核酸。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其进一步包含其药学上可接受的赋形剂。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的赋形剂包括磷酸盐缓冲盐水(PBS)、α,α-海藻糖脱水物、L-组氨酸盐酸盐一水合物、聚山梨酯20、NaCl、NaH2PO4、Na2HPO4、KH2PO4、K2HPO4、泊洛沙姆188或其任意组合。
11.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，当所述药物组合物经过五个冷冻/解冻循环后，与所述五个冷冻/融化循环之前的病毒效价相比，所述药物组合物保留了至少60％、70％、80％或90％的病毒滴度。
12.一种如权利要求8-11任一项所述的药物组合物在制备用于治疗眼部疾病的药物中的用途。
13.根据权利要求12所述的用途，其特征在于，所述眼部疾病是遗传性视神经病变(LHON)。
14.根据权利要求12或13所述的用途，其特征在于，与没有施用含有所述重组核酸的类似药物组合物相比，施用所述药物组合物产生更高的平均视力恢复水平。
Applications Claiming Priority (21)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2018107031687 | 2018-06-29 | ||
| CN201810702492.7A CN110656117A (zh) | 2018-06-29 | 2018-06-29 | 一种编码人nadh脱氢酶亚单位6蛋白的核酸及其应用 |
| CN201810703168.7A CN110724695A (zh) | 2018-06-29 | 2018-06-29 | 一种编码人nadh脱氢酶亚单位1蛋白的核酸及其应用 |
| CN2018107024927 | 2018-06-29 | ||
| CNPCT/CN2018/095023 | 2018-07-09 | ||
| PCT/CN2018/095023 WO2020010491A1 (zh) | 2018-07-09 | 2018-07-09 | 编码人nadh脱氢酶亚单位4蛋白的核酸及其应用 |
| CN201810948193.1A CN110846392A (zh) | 2018-08-20 | 2018-08-20 | 一种重组腺相关病毒或含其的试剂盒及其应用 |
| CN2018109481931 | 2018-08-20 | ||
| PCT/CN2018/103937 WO2020000641A1 (zh) | 2018-06-29 | 2018-09-04 | 编码人nadh脱氢酶亚单位蛋白的核酸及其应用 |
| CNPCT/CN2018/103937 | 2018-09-04 | ||
| CN201811221305.XA CN111073899B (zh) | 2018-10-19 | 2018-10-19 | 一种编码人nadh脱氢酶亚单位4蛋白的核酸及其应用 |
| CN201811221305X | 2018-10-19 | ||
| CN201811230856.2A CN111068071A (zh) | 2018-10-22 | 2018-10-22 | 基因治疗Leber遗传学视神经病变 |
| CN2018112308562 | 2018-10-22 | ||
| PCT/CN2018/113799 WO2020082417A1 (zh) | 2018-10-22 | 2018-11-02 | 基因治疗Leber遗传性视神经病变 |
| CNPCT/CN2018/113799 | 2018-11-02 | ||
| PCT/CN2018/118662 WO2020077756A1 (zh) | 2018-10-19 | 2018-11-30 | Nd4蛋白的编码序列及其应用 |
| CNPCT/CN2018/118662 | 2018-11-30 | ||
| PCT/CN2019/070461 WO2020037938A1 (zh) | 2018-08-20 | 2019-01-04 | 一种重组腺相关病毒或含其的试剂盒及其应用 |
| CNPCT/CN2019/070461 | 2019-01-04 | ||
| CN201980003485.0A CN110876269B (zh) | 2018-06-29 | 2019-07-01 | 治疗遗传性视神经病变的组合物和方法 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201980003485.0A Division CN110876269B (zh) | 2018-06-29 | 2019-07-01 | 治疗遗传性视神经病变的组合物和方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113528510A true CN113528510A (zh) | 2021-10-22 |
Family
ID=69717600
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110786772.2A Pending CN113528510A (zh) | 2018-06-29 | 2019-07-01 | 治疗遗传性视神经病变的组合物和方法 |
| CN201980003485.0A Active CN110876269B (zh) | 2018-06-29 | 2019-07-01 | 治疗遗传性视神经病变的组合物和方法 |
| CN202110786630.6A Pending CN113476484A (zh) | 2018-06-29 | 2019-07-01 | 治疗遗传性视神经病变的组合物和方法 |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201980003485.0A Active CN110876269B (zh) | 2018-06-29 | 2019-07-01 | 治疗遗传性视神经病变的组合物和方法 |
| CN202110786630.6A Pending CN113476484A (zh) | 2018-06-29 | 2019-07-01 | 治疗遗传性视神经病变的组合物和方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (3) | CN113528510A (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP7067744B2 (ja) * | 2016-06-30 | 2022-05-16 | 株式会社ヘリオス | 移植用媒体 |
| CN113025633A (zh) * | 2019-12-09 | 2021-06-25 | 武汉纽福斯生物科技有限公司 | 编码人nadh脱氢酶亚单位1蛋白的核酸及其应用 |
| KR20240042489A (ko) * | 2021-08-06 | 2024-04-02 | 우한 뉴로프스 바이오테크놀로지 리미티드 컴퍼니 | Nd4 돌연변이에 의해 야기되는 레베르 유전성 시신경병증을 치료하기 위한 조성물 및 방법 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1880008E (pt) * | 2005-05-03 | 2015-08-27 | Inserm Inst Nat De La Santé Et De La Rech Médicale | Expressão de proteína mitocondrial através de uma abordagem alotópica melhorada |
| KR101378194B1 (ko) * | 2005-12-20 | 2014-03-27 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 안정한 단백질 제제 |
| CN102634527B (zh) * | 2012-04-11 | 2013-11-06 | 华中科技大学同济医学院附属同济医院 | 重组人nadh脱氢酶亚单位4基因及其表达载体构建方法 |
| US10266845B2 (en) * | 2013-02-08 | 2019-04-23 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Enhanced AAV-mediated gene transfer for retinal therapies |
| CN104450747B (zh) * | 2014-09-23 | 2018-02-09 | 武汉纽福斯生物科技有限公司 | 用于治疗Leber遗传性视神经病变的重组腺相关病毒‑NADH脱氢酶亚单位4基因全长以及药剂 |
| SG10201907399RA (en) * | 2015-02-10 | 2019-09-27 | Genzyme Corp | Enhanced delivery of viral particles to the striatum and cortex |
-
2019
- 2019-07-01 CN CN202110786772.2A patent/CN113528510A/zh active Pending
- 2019-07-01 CN CN201980003485.0A patent/CN110876269B/zh active Active
- 2019-07-01 CN CN202110786630.6A patent/CN113476484A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN113476484A (zh) | 2021-10-08 |
| CN110876269A (zh) | 2020-03-10 |
| CN110876269B (zh) | 2021-07-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2764587C2 (ru) | Способы и композиции для лечения хореи гентингтона | |
| KR102652994B1 (ko) | 조절성 폴리뉴클레오티드 | |
| KR20220007056A (ko) | 뇌에서 증진된 특이성을 갖는 바이러스 조성물 | |
| CN110876269B (zh) | 治疗遗传性视神经病变的组合物和方法 | |
| CN112584874A (zh) | 用于治疗莱伯氏遗传性视神经病变的组合物和方法 | |
| AU2021204690A1 (en) | Compositions and methods for treating Leber's hereditary optic neuropathy | |
| CN114929872A (zh) | 用nadh脱氢酶蛋白治疗莱伯遗传性视神经病变的组合物和方法 | |
| KR20230093241A (ko) | 글루코실세라미데이스 베타 결핍증과 관련된 신경 장애의 치료를 위한 조성물 및 방법 | |
| WO2020001657A1 (en) | Compositions and methods for treating leber's hereditary optic neuropathy | |
| CN116024266A (zh) | 用于治疗由于nd4突变造成的莱伯氏遗传性视神经病变的组合物和方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |