CN113521083A - 瑞德西韦在制备抗牛流行热病毒药物中的应用 - Google Patents

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程凯慧
于志君
杨宏军
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Poultry Research Institute Shandong Academy of Agricultural Sciences
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Institute Animal Science and Veterinary Medicine of Shandong AAS
Poultry Research Institute Shandong Academy of Agricultural Sciences
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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及瑞德西韦在制备抗牛流行热病毒药物中的应用。本发明首次发现化合物瑞德西韦能够有效抑制BEFV的增殖，且对细胞的毒性相对较小，经实验证明，瑞德西韦对BHK‑21细胞的半数细胞毒性浓度(CC50)是50μM，而对BEFV病毒的半数有效浓度(EC50)为25μM；瑞德西韦对BEFV的治疗指数为2，表明其具有开发成抗BEFV药物的前景，为瑞德西韦开辟了新的药物用途，也为开发高效特异的抗BEFV药物奠定实验基础并提供新的视野。

Description

瑞德西韦在制备抗牛流行热病毒药物中的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及瑞德西韦在制备抗牛流行热病毒药物中的应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
牛流行热(bovine ephemeral fever，BEF)又名牛暂时热、牛三日热，是由牛流热病毒(bovine ephemeral fever virus，BEFV)引起的一种牛急性热性传染病。该病发病突然、传播迅速,以高热、呼吸促迫、行走障碍或瘫痪等为主要特征。BEFV广泛流行于非洲、亚洲和大洋洲等许多国家和地区。近年来在我国频繁发生，我国26省份牛群BEFV感染情况显示部分地区的阳性率高达81％。我国河南地区自1983年至今有8次较大的BEF流行，其中最近的报道为2011年，发病率为30％，死亡率为5％，同期在我国山东地区也报道了该病的流行，2014年农业部印发的《牛羊常见疫病防控技术指导意见》，牛流行热被列为牛的重点防控疫病。但是由于BEFV发病率高，死亡率低，未能引起牧场的足够重视。目前国内BEFV疫苗免疫覆盖率并不高，实际生产中抵御牛流行热发生的能力不足，为养牛业带来极大不确定性，在预警和风险评估中存在一定得滞后性。这主要体现在缺乏有效的预警监测技术、缺少高效特异的抗牛流行热病毒药物两个方面。本发明提供能有效抑制BEFV的有效化合物，为规模化奶牛场BEFV防控提供配套技术。
瑞德西韦是一种核苷类似物，具有抗病毒活性，在已有的实验室研究中，其对丝状病毒(埃博拉等)、沙粒病毒(Lassa热病毒等)、冠状病毒(SARS和MERS等)，都具有一定抑制效果。2016年USAMRIID和吉利德合作发表的Nature文章报道了瑞得西韦的作用机制、恒河猴PK/PD及在体抗埃博拉病毒效果，表明该药物在体外对MERS病毒抑制率很高。为了进一步扩大莫匹罗星在医药领域中的应用，探究莫匹罗星的对于其他病毒的治疗用途将具有重要价值。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明提供瑞德西韦在制备抗BEFV药物中的应用，本发明首次证实瑞德西韦能够有效抑制BEFV的增殖，且对细胞的毒性较小，因此具有开发成抗BEFV药物的前景。
本发明所述的瑞德西韦(Remdesivir)，是一种核苷类似物，结构式如式(Ⅰ)所示，具有抗病毒活性，在HAE细胞中，对SARS-CoV和MERS-CoV的EC50值为74nM，在延迟脑肿瘤细胞中，对鼠肝炎病毒的EC50值为30nM。本发明提供了瑞德西韦在制备抗牛流行热病毒药物中的应用，该应用是首次公开的，与已知的临床用药用途不同。
Figure BDA0003229249480000021
本发明建立了BEFV在细胞水平上药物筛选体系，发现化合物瑞德西韦能够有效抑制BEFV的增殖，且对细胞的毒性相对较小，经实验证明，瑞德西韦对BHK-21细胞的半数细胞毒性浓度(CC50)是50μM，而对BEFV病毒的半数有效浓度(EC50)为25μM；瑞德西韦对BEFV的治疗指数为2，表明其具有开发成抗BEFV药物的前景。
具体地，本发明具有如下所示的技术方案：
本发明第一方面提供瑞德西韦或包含瑞德西韦的组合物或其制剂在制备预防和/或治疗与BEFV相关的疾病的药物中的应用。
进一步的，所述与BEFV相关的疾病为牛流行热病。
瑞德西韦或包含瑞德西韦的组合物或其制剂在制备抗BEFV药物中的应用。
所述抗BEFV包括以下一种或多种作用：
(1)抑制BEFV病毒增殖；
(2)灭活BEFV病毒；
(3)阻止BEFV对细胞的吸附作用；
(4)阻断BEFV在细胞内的复制。
所述抗BEFV药物中，瑞德西韦的药物浓度不低于25μM。
本发明第二方面提供一种抗BEFV的药物制剂，所述药物制剂由瑞德西韦与至少一种其它非药物活性成分组成。
所述非药物活性成分包括药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。
所述非药物活性成分包括：
药学上相容的无机或有机酸或碱、聚合物、共聚物、嵌段共聚物、单糖、多糖、离子和非离子型表面活性剂或脂质；
药理上无害的盐(优选氯化钠)、调味剂、维生素(优选维生素A或维生素E、生育酚或维生素原)、抗氧化剂(优选抗坏血酸)，以及稳定剂和/或防腐剂。
所述药物制剂的给药剂型包括：液体剂型、固体剂型、外用制剂和喷剂；
优选的，包括以下剂型：真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混旋剂型、片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂、包合物、填埋剂、贴剂、擦剂。
本发明第三方面提供一种抗BEFV的药物组合物，所述药物组合物由瑞德西韦与至少一种其它药物活性成分组成。
本发明的一个或多个实施方式至少具有以下有益效果：
本发明首次发现化合物瑞德西韦能够有效抑制BEFV的增殖，且对细胞的毒性相对较小，经实验证明，瑞德西韦对BHK-21细胞的半数细胞毒性浓度(CC50)是50μM，而对BEFV病毒的半数有效浓度(EC50)为25μM；瑞德西韦对BEFV的治疗指数为2，表明其具有开发成抗BEFV药物的前景，为瑞德西韦开辟了新的药物用途，也为开发高效特异的抗BEFV药物奠定实验基础并提供新的视野。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为本发明瑞德西韦抗BEFV损伤细胞的作用图；
其中：其中图1A为病毒对照组；图1B为BHK-21正常细胞组；图1C为感染细胞药物试验组(使用25μM瑞德西韦)；
图2为实施例2中瑞德西韦对BHK-21细胞的半数细胞毒性浓度(CC50)图；
图3为实施例3中瑞德西韦对BEFV的半数有效浓度(EC50)图；
图4为实施例4中瑞德西韦不同时间点给药对BEFV抑制的效果图；
图5为实施例5中瑞德西韦对BEFV直接杀伤作用效果图。
图6实施例5瑞德西韦对BEFV吸附的阻断作用效果图。
图7实施例5瑞德西韦对BEFV复制的阻断作用效果图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
正如背景技术所介绍的，现有技术中公开了瑞德西韦对于多种病毒都具有一定抑制效果，为了进一步扩大莫匹罗星在医药领域中的应用，探究莫匹罗星的对于其他病毒的治疗用途将进一步提升瑞德西韦的应用价值。
因此，本发明提供瑞德西韦在制备抗牛流行热病毒药物中的应用。
具体地，
本发明第一方面提供瑞德西韦或包含瑞德西韦的组合物或其制剂在制备预防和/或治疗与BEFV相关的疾病的药物中的应用。
根据本发明，“预防和/或治疗”的概念表示任一适用于治疗与BEFV相关疾病的措施，或者对于这种表现的疾病或所表现出来的症状进行预防性治疗，或者避免这种疾病的复发，例如在结束了治疗时间段之后的复发或对已经发作的疾病的症状进行治疗，或预先介入性的防止或抑制或减少该类疾病或症状的发生。
进一步的，所述与BEFV相关的疾病为牛流行热病。
瑞德西韦或包含瑞德西韦的组合物或其制剂在制备抗BEFV药物中的应用。
“抗BEFV药物”表示一种物质，其对BEFV具有明显的抑制杀灭作用，对病毒的直接杀灭、吸附阻断、复制阻断方面都有很好的效果。
所述抗BEFV包括以下一种或多种作用：
(1)抑制BEFV病毒增殖；
(2)灭活BEFV病毒；
(3)阻止BEFV对细胞的吸附作用；
(4)阻断BEFV在细胞内的复制。
所述抗BEFV药物中，瑞德西韦的药物浓度不低于25μM。
作为其它药物活性成分的替代或补充，瑞德西韦(Remdesivir)还可以与其它非药物活性成分组合使用。
本发明第二方面提供一种抗BEFV的药物制剂，所述药物制剂由瑞德西韦与至少一种其它非药物活性成分组成。
所述非药物活性成分包括药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。
进一步的，所述非药物活性成分包括：
药学上相容的无机或有机酸或碱、聚合物、共聚物、嵌段共聚物、单糖、多糖、离子和非离子型表面活性剂或脂质；
药理上无害的盐(优选氯化钠)、调味剂、维生素(优选维生素A或维生素E、生育酚或维生素原)、抗氧化剂(优选抗坏血酸)，以及稳定剂和/或防腐剂。
所述药物制剂可以以单位剂量形式给药；所述药物制剂的给药剂型包括：液体剂型、固体剂型、外用制剂和喷剂；
优选的，包括以下剂型：真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混旋剂型、片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂、包合物、填埋剂、贴剂、擦剂。
施用瑞德西韦与其它至少一种药物活性成分的组合时，可以增强抗BEFV的作用。因此，本发明第三方面提供一种抗BEFV的药物组合物，所述药物组合物由瑞德西韦与至少一种其它药物活性成分组成。
其中，瑞德西韦取不低于半数有效浓度(EC50)的药物浓度，瑞德西韦对BEFV的半数有效浓度(EC50)为25μM；瑞德西韦对BEFV的治疗指数为2。当然，当瑞德西韦与其他具有抑制和/或杀灭或者协助抑制和/或杀灭BEFV等与本发明内容中所提及的相同应用的药物或活性成分联合使用时，其药物浓度理论上可以低于上述半数有效浓度，但也不排除特殊的例外情况。
所述其它药物活性成分包括具有抑制和/或杀灭BEFV或者协助抑制和/或杀灭BEFV的物质。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本发明的技术方案。需要说明的是，本申请实施例中使用的BEFV由山东省农业科学院奶牛研究中心分离获得，具体分离及鉴定方法如下：
通过RT-PCR对疑似牛流行热奶牛抗凝血样品进行检测，选取阳性样品颅内接种3日龄乳鼠，7日后乳鼠死亡，鼠脑组织通过PCR鉴定出BFFV目的条带，乳鼠颅内重复接种3次，乳鼠发病死亡时间明显提前。选取阳性脑组织接种BHK-21细胞，盲传3代后出现明显细胞病变，特异性引物扩增获得目的条带，测序结果与牛流行热病毒序列一致，表明成功分离到一株牛流行热病毒。
实施例1病毒TCID50的测定
将BHK-21细胞(山东省农业科学院奶牛研究中心保存)消化后以每孔1×105个/mL的细胞密度接种到96孔细胞培养板中，放入37℃，5％CO2的细胞培养箱中培养成单层细胞后，弃去孔内细胞生长液，将BEFV连续10倍稀释的病毒稀释液(稀释度分别为10-1～10-10)接种于长满单层细胞的96孔板，每孔100μL，放入37℃、5％CO2的培养箱中继续培养，并逐日观察细胞的CPE情况，以及详细记录细胞病变孔数。同时设置正常细胞对照组和空白对照组，每组设3个重复，待不再继续发生细胞病变时判定结果。细胞病变孔是以上的细胞发生病变对应的细胞孔，并按Karber法计算病毒TCID50。
表1 TCID50 of BEFV
Figure BDA0003229249480000061
注：TCID50，Tissue culture infective dose，半数组织培养感染剂量，又称50％组织细胞感染量；即指能在培养板孔或试管内引起半数细胞病变或死亡(cytopathiceffect,CPE)所需的病毒量。
结果：在显微镜下的形态学观察发现48h时不同浓度的病毒稀释液均造成了细胞病变，细胞的折光性发生改变，单层结构被破坏，细胞出现坏死，逐渐呈拉网状并形成空泡，有的细胞裂解脱落成碎片状，72h后各孔的细胞病变不再继续，统计出不同浓度的CPE孔数,并计算出不同浓度的CPE比率，并按Karber法计算BEFV的TCID50值：
LgTCID50＝L-D(S-0.5)
(L:最高稀释度的对数；D:稀释度对数之间的差；S阳性孔比率总和)
LgTCID50＝L-D(S-0.5)＝-1-1×(2.67-0.5)＝-3.17
TCID50＝10-3.17/0.1mL
即将该病毒稀释103.17接种100μL可使50％的细胞发生病变。
实施例2瑞德西韦对BHK-21细胞的毒性实验：
BHK-21细胞是BEFV的易感细胞。因此，首先检测瑞德西韦对BHK-21细胞的细胞毒性，具体实验步骤如下：
(1)在96孔板内接种100μL细胞(BHK-21 1×104个/孔)。
(2)培养至BHK-21单层后，进行下一步加药分析。弃去培养基，每孔加100μL含不同药物浓度的2％FBS DMEM，每个浓度做3个平行。同时对照孔：加100μL 2％FBS DMEM培养基。调零孔：不铺细胞。
(3)在37℃，5％CO2条件下培养72h后，按CCK-8试剂盒说明书操作，用酶标仪测定450nm处的OD值。
(4)37℃，5％CO2条件下继续培养1h后，在450nm测定吸光值。将正常生长细胞的A450nm设为100％细胞对照。
(5)分析数据，利用GraphPad Prism5计算瑞德西韦的半数细胞毒性浓度(CC50)值。其结果如图2所示。
结果：瑞德西韦出现剂量依赖关系，即随着药物浓度的增加，则表现出细胞病变较为明显。经统计学分析，确定瑞德西韦半数中毒浓度为50μM。
实施例3瑞德西韦对BEFV的抑制实验：
(1)在96孔板的每个孔中接种1×104个BHK-21细胞，37℃，5％CO2培养箱中过夜培养；
(2)弃去培养基，每孔加入100μL 100TCID50的BEFV稀释液(用2％FBS DMEM细胞长满后加入病毒稀释液，按照50μM初始浓度，两倍浓度梯度稀释加药，5％CO2培养箱中培养；
(3)72h后，按CCK-8试剂盒说明书操作，用酶标仪测定450nm处的OD值。
(4)分析数据，病毒抑制率(％)＝(药物处理组D450nm值-病毒对照组D450nm值)/(正常细胞对照组D450nm值-病毒对照组D450nm值)×100％，用GraphPad Prism5软件得化合物的半数有效浓度(EC50)值。其结果如图3所示。然后按公式TI＝CC50/EC50，计算相应的治疗指数TI值。
结果：通过CCK-8试剂盒检测细胞活力，可以计算出药物对BEFV的有效抑制率。从结果可以看出，瑞德西韦在安全浓度范围内，其有效抑制率随着药物浓度的增加而增大，呈一定的量效关系。通过分析软件，对BEFV的半数有效浓度(EC50)为25μM。瑞德西韦对BEFV的治疗指数为2。
实施例4作用机制的初步研究
通过不同的给药时间，即对应的时刻是先给药后感染病毒(0h之前)、先感染病毒后给药(0h之后)、病毒和药物同时加入细胞(0h)三个时间点，将待测化合物加入到接种了BEFV的BHK-21细胞中，进而初步判断瑞德西韦的作用时期。具体实验步骤如下：
(1)在96孔板的每个孔中接种1×104个BHK-21细胞，37℃，5％CO2培养箱中培养。
(2)根据已测得的相关药物的药效学评价结果，确定实验所需药物的浓度，并用维持培养基把药物稀释至所需浓度。
(3)细胞过夜培养后，将96孔板中第二列三个复孔的细胞上清吸走，用磷酸缓冲液清洗细胞2遍。然后加入50μL的待测药物，记为-4h。
(4)4h后，将其他孔的细胞上清全部吸走，将稀释好的BEFV稀释液加到第2～11列的每孔中，每孔加样体积为50μL。同时在第3列的三个复孔中加入50μL相应待测物，此刻记为0h。
(5)以后每隔一定时间在下一列的三个复孔中加入相应待测化合物，标记好相应时间。以第11列的BHK-21细胞作为病毒对照组。
(6)培养72h后，进行OD值测定。分析数据，得出结论，其结果如图4所示。
结果：从不同时间点给药实验结果分析可知，瑞德西韦在病毒感染细胞-4h、0h、4h、7h时加药，-4h对病毒有明显的抑制作用，0h、4h、7h时加药对病毒的抑制作用基本为零。
实施例5化合物不同时间加入对BEFV复制的影响
将瑞德西韦分别采用先加药后加病毒、先加病毒后加药、药物和病毒预先作用的3种不同作用方式进行了体外抗病毒抑制试验。
(1)药物对病毒的直接杀伤作用
将等量的100TCID50病毒液与不同浓度的药物稀释液混合均匀置于37℃、5％CO2培养箱中预先作用4h后，加入长成单层的96孔细胞培养板中，每个药液梯度100μL/孔，培养箱中作用2h，弃去上清液，加细胞维持液继续培养。本试验同时设置正常细胞对照组、病毒对照组和空白对照组，每个浓度设3个重复，72h进行细胞活力检测，用GraphPad Prism5软件得化合物的EC50。
结果：瑞德西韦与BEFV预先作用的给药方式下，通过分析软件，瑞德西韦对BEFV的作用效果如图5所示。从图5中可以看出，在这种作用式下，瑞德西韦在安全浓度范围内50μM、25μM对BEFV表现出平均27％左右的抑制作用，其他浓度抑制率基本为零，表明瑞德西韦对BEFV具有一定的直接灭活的作用，但抑制率不高。
(2)药物对BEFV吸附的阻断作用
按每孔1×104个的细胞密度将消化好的细胞接种到孔板中，待长成单层细胞后弃去上清液，将不同浓度的药物稀释液每个药液梯度100μL/孔，加入长成单层的96孔细胞培养板中，培养箱中预先作用4h后，弃去上清液，用PBS洗两遍，加入等量的100TCID50病毒液置于37℃、5％CO2培养箱中培养。本试验同时设置正常细胞对照组、病毒对照组和空白对照组，每个浓度设3个重复，72h后进行细胞活力检测，并计算该作用方式下不同浓度药物的抗病毒有效率。
结果：通过分析软件，瑞德西韦对BEFV的作用效果如图6所示，结果显示，在安全浓度范围内，25μM及以上浓度对BEFV的有效抑制率能达到30％，表明瑞德西韦能阻止BEFV对细胞的吸附作用。
(3)药物对BEFV复制的阻断作用
按每孔1×104个的细胞密度将消化好的细胞接种到孔板中，待长成单层细胞后弃去上清液，将等量的100TCID50病毒液加入长成单层的96孔细胞培养板中，置于37℃、5％CO2培养箱中预先作用1h后，然后弃去上清液，PBS将细胞洗2遍，然后加入不同浓度的药物稀释液，每个药液梯度100μL/孔，本试验同时设置正常细胞对照组、病毒对照组和空白对照组，每个浓度设3个重复，置于37℃、5％CO2培养箱中培养，72h后进行细胞活力检测，分析数据，得出结论。
结果：通过分析软件，瑞德西韦对BEFV的复制阻断作用效果如图7所示，结果显示，在安全浓度范围内，50μM、25μM、12.5μM浓度对BEFV的有效抑制率能达到40％、25％、10％，其他浓度阻断率基本为零表明瑞德西韦能部分阻断BEFV在BHK-21细胞内的复制，但阻断率比较低。
本发明应用实施例以BHK-21细胞为载体，在细胞致病模型上，采用先加药后加病毒、先加病毒后加药、病毒预先作用再加药物的3种不同作用方式进行了体外抗病毒抑制研究。发现瑞德西韦的新型抗病毒作用，对BEFV有一定的抑制作用。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.瑞德西韦或包含瑞德西韦的组合物或其制剂在制备预防和/或治疗与BEFV相关的疾病的药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述与BEFV相关的疾病为牛流行热病。
3.瑞德西韦或包含瑞德西韦的组合物或其制剂在制备抗BEFV药物中的应用。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于：所述抗BEFV包括以下一种或多种作用：
(1)抑制BEFV病毒增殖；
(2)灭活BEFV病毒；
(3)阻止BEFV对细胞的吸附作用；
(4)阻断BEFV在细胞内的复制。
5.如权利要求3所述的应用，其特征在于：所述抗BEFV药物中，瑞德西韦的药物浓度不低于25μM。
6.一种抗BEFV的药物制剂，其特征在于：所述药物制剂由瑞德西韦与至少一种其它非药物活性成分组成。
7.如权利要求6所述的药物制剂，其特征在于：所述非药物活性成分包括药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂；
优选的，所述非药物活性成分包括：
药学上相容的无机或有机酸或碱、聚合物、共聚物、嵌段共聚物、单糖、多糖、离子和非离子型表面活性剂或脂质；
药理上无害的盐、调味剂、维生素、抗氧化剂，以及稳定剂和/或防腐剂。
8.如权利要求6所述的药物制剂，其特征在于：所述药物制剂的给药剂型包括：液体剂型、固体剂型、外用制剂和喷剂；
优选的，给药剂型包括：真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混旋剂型、片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂、包合物、填埋剂、贴剂、擦剂。
9.一种抗BEFV的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物由瑞德西韦与至少一种其它药物活性成分组成。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于：所述其它药物活性成分包括具有抑制和/或杀灭BEFV或者协助抑制和/或杀灭BEFV的物质。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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