CN113509443B - 一种含soluplus的固分体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物制备技术领域，具体涉及一种含soluplus的固分体及其制备方法，采用以下原辅料制备而成：瑞戈非尼、Soluplus、丙酮、无水乙醇，利用上述原辅料通过喷雾干燥制备固分体能够增加瑞戈非尼无定型固体分散体的动态溶解度，解决喷雾干燥下使用聚维酮K25制备含瑞戈非尼固分体的低溶解度问题。

Description

一种含soluplus的固分体及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制备技术领域，尤其涉及一种含soluplus的固分体及其制备方法。
背景技术
目前瑞戈非尼(Regorafenib)作为新型的口服多激酶抑制剂，被FDA分别于2012年和2013年批准用于治疗转移性结肠癌、直肠癌以及胃肠间质瘤，其化学名称为4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰脲]-3-氟苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺。拜耳在中国专利CN201380049461.1中描述，瑞戈非尼与聚乙烯吡咯烷酮(又叫聚维酮，缩写PVP，型号25，PVP25或者PVPK25)的固分体制备，需要用到流化床真空制粒机进行固分体的制备。但是国内目前尚无流化床真空制粒机设备。如果采用现有的普通流化床制备的瑞戈非尼无定型固体分散体的溶解度较低且固分体的稳定性较差。本发明重在提供一种高溶解度，且稳定的Soluplus固体分散体及其制备方法，仅需采用国内商业化可得的喷雾干燥或者热熔挤出设备即可。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含soluplus的固分体及其制备方法，旨在增加瑞戈非尼无定型固体分散体溶解性和稳定性，解决原研PVP25固分体制备需要的国内不易得的设备，即流化床真空制粒机的技术问题。
为实现上述目的，本发明采用的一种含soluplus的固分体，包含以下组分：
瑞戈非尼、Soluplus，采用喷雾干燥设备，以丙酮和无水乙醇混合溶剂做溶剂。
本发明包括一种含soluplus的固分体制备方法，包括如下步骤，
将丙酮和无水乙醇按比例配成混合物，所述混合物在搅拌状态下缓慢加入Soluplus，待其充分溶解后，将定量的所述瑞戈非尼加入其中并保持搅拌状态直至溶液澄清，得到混合液；
将混合液通过使用喷雾干燥机制备固体分散体，待喷雾干燥完成，将所得固分体粉末进行真空干燥；
制得含soluplus的固分体粉末。
其中，在“将混合液通过使用喷雾干燥机制备固体分散体，待喷雾干燥完成，将所得固分体粉末进行真空干燥”中，所述方法还包括，
固分体采用热熔挤出工艺或喷雾干燥工艺或流化床制粒工艺制备，优选采用喷雾干燥干燥的工艺制备瑞戈非尼和Soluplus比例为1:2～8。
其中，在“将丙酮和无水乙醇按比例配成混合物，所述混合物在搅拌状态下缓慢加入Soluplus，待其充分溶解后，将定量的所述瑞戈非尼加入其中并保持搅拌状态直至溶液澄清，得到混合液”中，所述方法还包括，
瑞戈非尼和Soluplus比例为1:3～6。
其中，在“将丙酮和无水乙醇按比例配成混合物，所述混合物在搅拌状态下缓慢加入Soluplus，待其充分溶解后，将定量的所述瑞戈非尼加入其中并保持搅拌状态直至溶液澄清，得到混合液”中，所述方法还包括，
瑞戈非尼和Soluplus比例为1:4～6。
其中，在“制得含soluplus的固分体粉末”中，所述方法还包括，
用于瑞戈非尼片的制备。
其中，在“固分体采用热熔挤出工艺或喷雾干燥工艺或流化床制粒工艺制备，优选采用喷雾干燥干燥的工艺制备瑞戈非尼和Soluplus比例为1:2～8”中，所述方法还包括，
固分体采用热熔挤出工艺。
其中，在“固分体采用热熔挤出工艺或喷雾干燥工艺或流化床制粒工艺制备，优选采用喷雾干燥干燥的工艺制备瑞戈非尼和Soluplus比例为1:2～8”中，所述方法还包括，
固分体采用热熔挤出工艺。
其中，在“固分体采用喷雾干燥工艺”中，所述方法还包括，
喷雾干燥采用无水乙醇和丙酮混合溶剂制得澄清溶液。
本发明的一种含soluplus的固分体及其制备方法，制备过程中，将丙酮和无水乙醇按预设比例配成混合物，所述混合物在搅拌状态下缓慢加入所述soluplus，将处方量的瑞戈非尼加入，过程中保持搅拌状态直至溶液完全澄清，保障后续固分体能形成完全。如果不溶清，适当增加溶剂量即可。
将固分体混合物采用喷雾干燥机进行喷干，设置喷雾干燥进风温度50℃-60℃，氮气压力40％-50％，风机频率75％-85％，泵转速15％，收集干燥后的固分体颗粒进行动态溶解度的对比研究。
通过对比研究发现，含soluplus固分体的动态溶解度要明显高于采用文献报道的同样制备的含聚乙烯吡咯烷酮固分体。且soluplus固分体的稳定性较佳，不需要真空流化床设备，一般的喷雾干燥设备即可。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明的含soluplus的固分体制备方法的流程图。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的示例在附图中示出，其中自始至终相同或类似的标号表示相同或类似的元件或具有相同或类似功能的元件。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“长度”、“宽度”、“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“顶”、“底”“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。此外，在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
本发明提供了一种含soluplus的固分体，包含以下组分：
瑞戈非尼和Soluplus。采用喷雾干燥设备，以丙酮和无水乙醇混合溶剂做溶剂。
请参阅图1，一种含soluplus的固分体制备方法，包括如下步骤：
S101：将丙酮和无水乙醇按比例配成混合物，所述混合物在搅拌状态下缓慢加入Soluplus，待其充分溶解后，将定量的所述瑞戈非尼加入其中并保持搅拌状态直至溶液澄清，得到混合液；
S102：将混合液通过使用喷雾干燥机制备固体分散体，待喷雾干燥完成，将所得固分体粉末进行真空干燥；
S103：制得含soluplus的固分体粉末。
进一步地，在“将混合液通过使用喷雾干燥机制备固体分散体，待喷雾干燥完成，将所得固分体粉末进行真空干燥”中，所述方法还包括，
固分体采用热熔挤出工艺或喷雾干燥工艺或流化床制粒工艺制备，优选采用喷雾干燥干燥的工艺制备瑞戈非尼和Soluplus比例为1:2～8。
进一步地，在“将丙酮和无水乙醇按比例配成混合物，所述混合物在搅拌状态下缓慢加入Soluplus，待其充分溶解后，将定量的所述瑞戈非尼加入其中并保持搅拌状态直至溶液澄清，得到混合液”中，所述方法还包括，
瑞戈非尼和Soluplus比例为1:3～6。
进一步地，在“将丙酮和无水乙醇按比例配成混合物，所述混合物在搅拌状态下缓慢加入Soluplus，待其充分溶解后，将定量的所述瑞戈非尼加入其中并保持搅拌状态直至溶液澄清，得到混合液”中，所述方法还包括，
瑞戈非尼和Soluplus比例为1:4～6。
进一步地，在“制得含soluplus的固分体粉末”中，所述方法还包括，
用于瑞戈非尼片的制备。
进一步地，在“固分体采用热熔挤出工艺或喷雾干燥工艺或流化床制粒工艺制备，优选采用喷雾干燥干燥的工艺制备瑞戈非尼和Soluplus比例为1:2～8”中，所述方法还包括，
固分体采用热熔挤出工艺。
进一步地，在“固分体采用热熔挤出工艺或喷雾干燥工艺或流化床制粒工艺制备，优选采用喷雾干燥干燥的工艺制备瑞戈非尼和Soluplus比例为1:2～8”中，所述方法还包括，
固分体采用热熔挤出工艺。
进一步地，在“固分体采用喷雾干燥工艺”中，所述方法还包括，
喷雾干燥采用乙醇和丙酮混合溶剂制得澄清溶液。无水乙醇和丙酮的比例和总用量，可以根据溶清和喷雾干燥情况进行适当调整。
在本实施方式中，喷雾干燥设备型号：BuchIB-290
实施例1、瑞戈非尼：Soluplus为1:4固分体的制备
Figure BDA0003162205960000051
将处方量的丙酮及无水乙醇混合均匀，向其中缓慢加入处方量的Soluplus边加边搅拌，待其完全溶解后继续加入处方量的瑞戈非尼，继续搅拌至完全溶解，备用。
将上述的固分体溶液采用喷雾干燥机进行喷雾干燥，收集干燥后的颗粒即得。喷雾干燥参数为：
进风温度℃ 泵转速％ 氮气压力％ 风机频率％
60 15 45 80
实施例2、瑞戈非尼：Soluplus为1:6固分体的制备
Figure BDA0003162205960000052
将处方量的丙酮及无水乙醇混合均匀，向其中缓慢加入处方量的Soluplus边加边搅拌，待其完全溶解后继续加入处方量的瑞戈非尼，继续搅拌至完全溶解，备用。
将上述的固分体溶液采用喷雾干燥机进行喷雾干燥，收集干燥后的颗粒即得。喷雾干燥参数为：
进风温度℃ 泵转速％ 氮气压力％ 风机频率％
50～60 15 45 80
实施例3、瑞戈非尼聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)固分体制备(对比实施例)
Figure BDA0003162205960000061
将处方量的丙酮及无水乙醇混合均匀，向其中缓慢加入处方量的聚维酮边加边搅拌，待其完全溶解后继续加入处方量的瑞戈非尼，继续搅拌至完全溶解，备用。
将上述的固分体溶液采用流化床(重庆精工，DPL-II)喷雾制备固分体，收集干燥后的颗粒即得。流化床制粒参数为：
进风温度℃ 泵流速/rpm 物料温度℃ 干燥温度℃
50～90 5-15 38-45 50～90
实施例4、动态溶解度检测
将上述制备的固分体样品进行动态溶解度的测定。取相当于120mg瑞戈非尼的固分体加入到20ml的介质中，采用恒温振荡器进行振摇，分别在0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0小时取样检测。样品先离心，然后取上清液稀释后后，采用HPLC进行含量分析，最终的动态溶解度的结果汇总如下表1。
表1.pH2.0介质中不同固分体动态溶解度(单位：μg/ml)
Figure BDA0003162205960000062
Figure BDA0003162205960000071
从表1结果中可以看出，含聚维酮K25的处方在1h时动态溶解度即出现明显的下降，而含Soluplus的处方在6h内动态溶解度均未出现明显的下降，且Soluplus固分体动态溶解度明显好于PVPK25。
将上述固分体在不同pH介质中的动态溶解度数据汇总如下表2。
表2.不同比例Soluplus固分体在不同介质中的动态溶解度(单位:μg/ml)
Figure BDA0003162205960000072
从表2结果中可以看出，当瑞戈非尼与Soluplus比例为1:6时，在pH4.5介质中的动态溶解度相对比例为1:4时具有明显提高，且在6h内未出现明显降低，两种不同比例在pH2.0及Fassif介质中无明显差异，但在pH6.8介质中瑞戈非尼与Soluplus比例为1:4时，动态溶解度优于瑞戈非尼与Soluplus比例为1:6的处方。
表3.pH2.0介质中自研及参比制剂动态溶解度对比(单位：μg/ml)
Figure BDA0003162205960000073
Figure BDA0003162205960000081
从表3结果中可以看出，采用普通流化床制备的含聚维酮K25的处方在1h时动态溶解度即出现明显的下降，而原研参比制剂研细粉末的动态溶解度在2～3h时才开始出现明显下降，由于国内设备的差异，自研与参比制剂存在较大差距。
实施例5、Soluplus固分体稳定性考察
将上述制备的固分体进行30℃及加速(40℃+75％RH)条件下稳定性留样考察，将考察结果汇总如下所示。
表4.API:Soluplus＝1:4固分体稳定性考察结果(pH4.5介质；单位:μg/ml)
保存条件 - 室温 30℃ 40℃/75％RH
时间,h 0天 30天 30天 30天
0.5 1076.41 536.51 593.71 377.47
1.0 1089.42 571.50 624.55 388.31
2.0 1129.91 612.06 677.40 434.91
3.0 1127.03 560.82 618.59 378.45
4.0 1137.34 572.85 617.84 382.28
表5.API:Soluplus＝1:6固分体稳定性考察结果(pH4.5介质；单位:μg/ml)
Figure BDA0003162205960000082
Figure BDA0003162205960000091
从表4和表5结果中可以看出，当瑞戈非尼与Soluplus比例为1:4时，室温、高温30℃及加速条件下放置30天，动态溶解度明显降低；当瑞戈非尼与Soluplus比例为1:6时，室温、30℃及40℃加速条件下放置30天，动态溶解度未出现明显降低，且含量在4h内未出现明显下降
以上所揭露的仅为本发明一种较佳实施例而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，本领域普通技术人员可以理解实现上述实施例的全部或部分流程，并依本发明权利要求所作的等同变化，仍属于发明所涵盖的范围。

Claims (3)

1.一种含soluplus的固分体制备方法，其特征在于，包括如下步骤，
将丙酮和无水乙醇按比例配成混合物，所述混合物在搅拌状态下缓慢加入Soluplus，待其充分溶解后，将定量的所述瑞戈非尼加入其中并保持搅拌状态直至溶液澄清，其中，瑞戈非尼和Soluplus比例为1:4～6，得到混合液；
将混合液采用热熔挤出工艺或喷雾干燥工艺或流化床制粒工艺制备成固体分散剂。
2.如权利要求1所述的含soluplus的固分体制备方法，其特征在于，所述方法还包括，
用于瑞戈非尼片的制备。
3.一种含soluplus的固分体，其特征在于，采用权利要求1-2任一所述的含soluplus的固分体制备方法制备得到。
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